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Verfahren zur Herstellung einer anisotropen, mikroporösen polymeren
Niederdruckmembran. insbesondere für die Hämo di alyse (Zusatz zu Patent .............
(DT-OS 1 794 191)) Die Erfindung betrifft eine Verbesserung des durch die DT-OS
1 794 191 bekanntgewordenen Gegenstands in bezug auf das Membran-Herstellungsverfahren.
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Gegenstand der DE-OS ist ein Verfahren zur Herstellung einer für Ultrafiltrations-
und reverse Osmose-Prozesse verwendbaren, integrierten, polymeren, mikroporösen,
flu#ssigkeitsdurchlässigen Membran, dessen Besonderheit darin besteht, daß man 1)
einen Gießlack eines Polymers in einem organischen Lösungsmittel filmartig vergießt,
2) vorzugsweise eine Seite der Filmschicht mit einem Verdünnungsmittel in Berührung
bringt, das sich durch hochgradige Verträglichkeit mit dem Polymerlösungsmittel
und andererseits ausreichend geringe Verträglichkeit mit dem Polymer auszeichnet,
um eine sofortige Ausfällung des Polymers bei Berührung mit ihm zu bewirken, und
3) das Verd#nnungsmittel so lange mit der Membran in Berührung läßt, bis praktisch
alles Lösungsmittel
durch das Verdünnungsmittel ersetzt ist. Der
Polymer-Gießlack besteht dabei aus der Lösung verschiedenartiger, membranbildender
Polymere einschließlich Polysulfonen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
Die nach diesem Verfahren hergestellten Membranen besitzen jedoch eine hohe Ultrafiltrationsdurchflußrate
von mehr als 10 3 cm3/( cm2 x min x mm Hg) und sind daher nicht für die Hämodialyse
geeignet, wo eine Membran mit niedriger Durchflußrate, niedrigem dialytischen Widerstand
gegenüber Salz und hohem dialytischen Widerstand für größere Moleküle (Proteine
und dgl.) erforderlich ist.
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Die Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Herstellung einer für
die Hämodialyse geeigneten Membran, dessen Besonderheit darin besteht, daß mindestens
90% des Verdünnungsmittels entfernt werden und die Membran sodann mit Verdünnungsmittel
wiederbefeuchtet wird, um so eine Membran zu schaffen, deren dialytischer Widerstand
gegenüber Salz weniger als etwa 50 min/cm und deren Ultrafiltrationsdurchflußrate
zwischen etwa 3 x 10 5 cm3/(cm2 x min x mm Hg) und 1 x 10 6 cm3/ (cm2 x min x mm
Hg) beträgt.
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Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt
werden kann, daß das Verdünnungsmittel vor der Membranwiederbenetzung zu nur 90%
entfernt wird, entzieht man vorzugsweise etwa 95% von ihm.
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Die Membran kann dann in einem Autoklaven sterilisiert werden.
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Ihre Dicke beträgt vorzugsweise weniger als 0,15 mm, ist aber groß
genug, um die Menbran auch ohne Unterstützung handhaben zu können. Sie kann als
Dünnschicht oder als Hohlrohr mit innenseitiger Sperrschicht ausgebildet sein. Als
Hohlrohr besitzt sie vorzugsweise einen Innendurchmesser von etwa 0,076 -
Pos76
mm und eine Wanddicke von höchstens etwa 2a5 /u.
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Das Dialyseverfahren als solches ist üblicher Art. Die zu dialysierende
Flüssigkeit strömt längs der sperrschichtseitigen Membranfläche entlang, wobei ihre
dialysierbaren Bestandteile durch die Membran hindurch in das an deren anderer Seite
befindliche Lösungsmittel übergehen. Bei der Hämodialyse besteht dieses Lösungsmittels
typischerweise aus einer wäßrigen Lösung von Salz und Glucose derart gewählter Konzentration,
daß einerseits die gewünschte endgültige Salzkonzentration im Blut erreicht wird
und andererseits bestimmte Mikrosolute, wie Harnstoff, Kreatinin und dgl. herausgelöst
werden. Durch Anwendung eines Druckgefälles - von typischerweise 200 - 300 mm Hg
- längs der Strömungsbahn der zu dialysierenden Flüssigkeit wird auch eine Ultrafiltration
von etwas Wasser aus dem Blut durch die Membran hindurch in die Salzlösung erreicht.
Die dialysierte Flüssigkeit wird getrennt von dem Dialysat, d.h. den dialysierten
Bestandteilen und dem Lösungsmittel, gesammelt.
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Bei einer speziellen Hämodialyse-vorrichtung sind eine Vielzahl von
Hohlrohrmembranen der beschriebenen Art parallel geschaltet, und das Blut wird axial
durch sie hindurch gefördert. Die dialysierbaren Blutbestandteile wandern dabei
durch die Membranwände hindurch in eine mit den Membranaußenwänden in Berührung
stehende Salzlösung.
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Es wird angenommen, daß der überraschend niedrige dialytische Widerstand
für Salz bei solchen anisotropen Membranen zumindest zum Teil auf den Lösungsmittelstrom
durch die poröse Membranstützschicht als auch längs ihrer Außenseite zurückzuführen
ist, wobei eine Salzdiffusionsweglänge geschaffen wird, die wesentlich kleiner als
die Membrange samtdicke sein kann.
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Das "Polysulfon"-Polymer der Membran kennzeichnet sich durch eine
Kette aus im wesentlichen sich wiederholenden Struktureinheiten
deren ~-Gruppen aus Phenyl, Diphenyl oder ähnlichen aromatischen Resten bestehen.
Der Ausdruck "Polysulfon" soll dabei im erweiterten Sinne gelten, also nicht nur
Polymere, die auch Alkylgruppen in der Kette enthalten, siehe die Ausführungsbeispielen
sondern auch solche umfassen, die nur Arylgruppen in der Kette enthalten und manchmal
als "Polyarylsulfone" bezeichnet werden.
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Ein brauchbares Polysulfon ist das unter der Handelsbezeichnung "P
1700" von der Firma Union Carbide gelieferte Polymer mit einer linearen Kette der
allgemeinen Formel
mit Sn gleich 50 - 80.
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Sin anderes brauchbares Polysulfon wird von der Firma 3M Company unter
der Handelsbe#eichnung ~1Astrel #P 360 Plastic" vertrieben. Es weist durch Sauerstoff
und Sulfongruppen verbundene Arylgruppen, wie Diphenyl und Phenyl, auf, enthält
jedoch zeine Alkyl-C-H-Bindungen in der Kette. Solche "Polyarylsulfon"-Polymere
be 3it zen im allgemeinen sehr gute chemische und thermische Stabilitat sowie eine
ausgezeichnete Kombination
vonZähigkeit und Biegsamkeit. Das genannte
"Astrel ~ 360 Plastic11-Polyarylsulfon weist einen Druckmodul von 23900 kg/cm2 (bei
228°C5sowie einen Biegemodul von 27800 kg/cm2 bei 22s8°C und von 17740 kg/cm2 bei
26000 auf.
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Brauchbare Polysulfone besitzen vorzugsweise auch eine Eigenviskosität
von etwa 0s38 - 0,5 (gemessen als 1%0ige Lösung in N,N'-Dimethylformamid (DES) bei
25°C).
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Im folgenden sind bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand
einer Zeichnung naher erläutert. Es zeigen: Fig. 1 einen schematischen Teilschnitt
durch eine Hämodialysevorrichtung mit einer erfindungsgemäß hergestellten Membran,
Fig. 2 einen schematischen Schnitt längs der Linie 2-2 in Fig. 1 und Fig. 3 eine
teilweise weggebrochene, schaubildliche Darstellung einer abgewandelten Hämodialysevorrichtung
mit ebenfalls erfindungsgemäß hergestellten Membranen.
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Die in Fig. 1 und 2 in vereinfachter Form dargestellte Hämodialysevorrichtung
10 weist eine auf noch zu beschreibende.
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Weise hergestellte anisotrope Polysulfon-Membran 12 auf, die zwischen
zwei Piffelplatten 16 und 14 mit der letzteren zugewandter Sperrschichtfläche 18
eingebaut ist. Die Membran 12 legt zusammen mit der Platte 14 eine Vielzahl von
engen Flüssigkeitsströmungs-Kanälen 20 und mit der Platte 16 eine Vielzahl solcher
Kanäle 22 fest. Ein Einlaß 24 und ein Auslaß 26 in Platte 14 kommunizieren mit den
Einlaß- bzw. Auslaßenden der Kanäle 20, während ein Einlaß 28 und ein Auslaß 30
in
der Platte 16 mit den Einlaß- bzw. Auslaßenden der Kanäle 22 in Verbindung stehen.
Die zu dialysierende Flüssigkeit, z.B. Blut, fließt über Einlaß 24 zu und strömt
durch die Kanäle 20 an der Membran-Sperrschichtfläche 18 entlang, während ein Lösungsmittel,
zdB. Wasser, über Einlaß 28 zutritt und an der anderen Membranfläche entlang die
Kanäle 22 durchströmt. Dialysierbare Blutbestandteile, z.B. Salz, wandern aus der
Kanalzone 20 durch die Membran 12 hindurch in das in den Kanälen 22 befindliche
Lösungsmittel.
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Anisotrope Membranen aus Polysulfonen und anderen Polymeren sind im
Hauptpatent (DD OS 1 794 191) offenbart. Sie bestehen aus einer dünnen Sperrschicht
von typischerweise etwa 0,1 - 5 /u Dicke, die eine Vielzahl von Poren mit einem
Durchmesser von 1 - 1000 m/u aufweist, und einer Stützschicht von derart offenporigem
Gefüge, daß sie einer hydraulischen Durchströmung der Membran keinen nennenswert
höheren Gesamtwiderstand entgegensetzt. Stützschicht und Sperrschicht bilden zusammen
ein Stück in Form einer kontinuierlichen, ununterbrochenen Polnerphase. Diese Membranen
werden - wie eingangs bereits erwähnt#- dadurch hergestellt, daß man das membranbildende
Polymer in einem geeigneten orgaiiischen Lösungsmittel auflöst, diese Lösung zu
einem Film vergießt, vorzugsweise dessen eine Seite mit einem Verdünnungsmittel
in Berührung bringt, das sich durch hochgradige Mischbarkeit mit dem organischen
Lösungsmittel und andererseits ausreichend geringe Verträglichkeit mit der Gießlösung
auszeichnet> um eine schnelle Ausfällung des Polymers zu bewirken, und das Verdünnungsmittel
so lange mit der Membran in Berührung läßt, bis es praktisch alles Lösungsmittel
ersetzt hat. Diese Membranen werden für Ultrafiltration oder 'IRückosmose"-Trennverfahren
verwendet und besitzen eine Ultrafiltrationsdurchflußrate von mehr als 10 3 cm3/(cm2
x min x mm Hg),
die hoch über der für Hämodialyse geeigneten liegt,
obgleich ihr dialytischer Widerstand für Salz brauchbar niedrig ist.
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Uberraschenderweise hat es sich nun herausgestellt, daß dann, wenn
man eine Polysulfonmembran zunächst nach dem Verfahren gemäß Stammpatent (DT-OS
1 794 191) herstellte danach ihr zunächst mindestens 90% des Verdünnungsmittols
entzieht und sie dann erneut befeuchtet, ihre Ultral-iltrationsdurchflußrate unter
3 x 10 cn'3/(cm2 x min x mm Hg) absinkt, jedoch immer noch über etwa 1 x 1016 cm3/(cm2
x min - mm Hg) bleibt, ohne daß dabei eine wesentliche Erhöhung des dialytischen
Widerstands für Salz eintritt. Auf diese Weise kommen mithin die Dialyseeigenschaften
der Membran unerwarteterweisf verbessert werden. Dieses Ergebnis ist besonders überraschend
im Hinblick auf die völlig verschiedenen Eigenschaften, die einerseits für Ültrafiltrationsmembranen,
bei denen die Porengröße eigenschaftsbestimmend ist, und andererseits für Dialysemembranen
erforderlich sind, bei denen die Porosität oder Porenzahl eigenschaftsbestimmend
sind. Trotzdem besitzt die Membran immer noch eine brauchbar niedrige Ultrafiltrationsdurchflußrate
für den zwar geringen, aber tatsächlich stattfindenden Wasserdurchfluß, wie er bei
gewissen Hämodialyseverfahren wünschenswert ist. Außerdem können die erfindungsgemäß
hergestellten, getrockneten Polysulfon und Polyarylsulfon-Membranen im Gegensatz
zu Cellulosehydrat (11Cellophan11)-Foli:en ohne jegliche Einbuße an ihren Dialyseeigenschaften
in einem Autoklaven sterilisiert werden.
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Zur Herstellung solcher Membranen sollte die Polymerlösung etwa 5
- 20 Gewichtsteile Polymer enthalten. Zu den üblichen, brauchbaren organischen Lösungsmitteln
für Polysulfone und Polyarylsulfone gehören u.a. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid,
N,N'-Dimethylformamid (DMF), D}FO-Aceton-Gemische, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrothiophen,
Formamid
sowie deren Gemische untereinander. Man kann der Polymerlösung
Zusätze in Form von bis zu 10 - 15% eines anorganischen Salzes, wie z.B0 Zinkchlorid,
beigeben, braucht dies aber nicht, Das Polymer wird zweckmäßig bei Temperaturen
von etwa 60 -8000 aufgelöst, sofern seine Löslichkeit im betreffenden Lösungsmittel
nicht noch höhere Temperaturen erforderlich machen sollte.
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Ein Film aus der erhaltenen Lösung wird mit Hilfe einer Gardner-#akel
auf einer Glasplatte ausgestrichen, deren Ränder mit Klebeband abgedeckt sind und
von den Filmrandzonen überlappt werden. Dabei dringt die Filmlösung in das Klebeband
ein und verankert den Film etwas an ihm, wodurch ein Eindringen von Flüssigkeit
unter ihn während des nachfolgenden Wasch-oder Ausfällschritts verhindert wird.
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Den Film läßt man eine Minute lang stehen, damit sich etwa beim Ausstreichen
entstandene Unregelmäßigkeiten glätten können, taucht in dann 15 min lang in 2500
warmes Wasser und nimmt ihn als Membran von der Glasplatte ab, die schließlich in
die gewünschte, geeignete Form zerschnitten wird.
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Die Membran wird dann getrocknet, bis mindestens 90% und vorzugsweise
etwa 95 oder noch mehr Wasser aus ihr entfernt sind. Nach Wiederbefeuchtung ist
sie für die Dialyse verwendbar.
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Rohrmembranen können nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden,
indem die Polymerlösung strangverpreßt und dabei gleichzeitig ein Strom eines Verdünnungsmittels,
wie Wasser, in das Rohrinnere eingeleitet wird. Anschließend wird das Rohr in ein
Wasserbad
eingetaucht, mit Wasser gewaschen und durch Erwärmung auf z.B. lQO°CFim Vakuum getrocknet.
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Beispiel 1 Es wurde eine Gießlösung aus 74 g eines Polysulfon-Polymers
(in Form des Handelsprodukts 11Astrel~360 Plastic" der Firma 3M Company) und 30
g Zinkchlorid in 296 g N,N1-Dimethylformamid (DMF) zubereitet. Dabei wurdeszunächst
das Zinkchlorid im DMF aufgelöst, die so erhaltene trübe Lösung durch Zugabe von
acht Tropfen konzentrierter Salzsäure geklärt und schließlich das Polymer in diesem
Gemisch aufgelöst. Diese Lösung wurde auf erwähnte Weise mittels einer Gardner-Rakel
zu einem Film von etwa 0,18 mm Naßdicke ausgestrichen, der nach 15 min langem Eintauchen
in 25 0g warmes Wasser eine 0»14 mm dicke Membran zurückließ. Der dialytische Widerstand
dieser Membran gegenüber Natriumchlorid (in 1 gew.-°/Oiger wäßriger Lösung) betrug
25,3 min/cm laut Bestimmung nach dem von Babb u.a. in "The Determination of Membrane
Permeabilities and Solute Diffusivities with Application to Hemodialysis" in Chem.
Eng. Progress Symposium Series, 64, Kr 84, Seiten 59 - 68 (1968), beschriebenen
Verfahren. Außerdem besaß die Membran eine Ultrafiltrationsclurchflußrate von mehr
als 10 3 cm3/( cm2 x min x mm Hg), gemessen in einer Ultrafiltrationszelle vom Handelstyp
"Amicon # Model 75" bei 0,49 kg/cm2 in einem Eünfminutenversuch.
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Die Membran wurde 16 std lang unter Umgebungsbedingungen (d.h.
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Atmosphärendruck und etwa 25°C-Raumtemperatur) getrocknet, um ihr
etwa 95% oder noch mehr Wasser zu entziehen. Der erneut nach vorerwähnter Methode
ermittelte dialytische Widerstand betrug dann 35,5 min/cm und die Ultrafiltrationsdurchflußrate
2,5 x 10 -5 cm3/(cm2x min x mm Hg). Diese beiden Meßwerte
änderten
sich nicht, nachdem die Membran 28 min lang bei 111°C im Autoklaven behandelt und
abgekühlt worden war.
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Zu Vergleichszwecken wurden der dialytische Widerstand und die Ultrafiltrationsdurchflußrate
einer Cellulosehydrat-Membran (Handelsprodukt "Visking Dialysis Grade Tubing", D.W.T.
1,6 mils = 0,04 mm) in gleicher Weise, wie oben beschrieben, zu 37 min/cm bzw. 1,2
x 10 6 cm3/(cm2 x min x mm Hg) ermittelt.
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Die vereinfachte Hämodialysevorrichtung 40 gemäß Fig. 3 weist ein
etwa 254 x 19 x 22,2 mm großes Polycarbonat-Gehäuse 42 auf, in welchem zwei aus
geeigneter, aushärtbarer Vergußmasse bestehende Sammelkammern 44, 46 angeordnet
sind. In ihnen sind die Enden einer Vielzahl von anisotropen hohlrohrförmigen Polysulfon-Membranen
48 befestigt, die dazwischen ohne Halterung sind. Die Rohrenden sind in der Kammer
44 nach einem in Stirnplatte 51 vorgesehenen Einlaßverteiler 50 hin und in der Kammer
46 nach einem in Stirnplatte 53 vorgesehenen Auslaßverteiler 52 hin offen. Der Verteiler
50 weist einen Einlaßstutzen 54 und Verteiler 52 einen Auslaßstutzen 56 auf. Fernerhin
sind im Gehäuse 42 am einen Ende ein radialer Zulaß 58 und am anderen Ende ein radialer
Zulaß 60 vorhanden.
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Die Rohrmembranen 48 können einen Innendurchmesser von etwa 0,076
- 76 mm und eine Wanddicke von höchstens etwa2,5 /u besitzen und ihre Sperrschicht
befindet sich je an der lnnenfläche.
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Die zu dialysierende Flüssigkeit tritt in den Einlaß 54 und Verteiler
50 in das Hohlrohr-Membransystem ein und durchfließt
es axial.
Ein Lösungsmittel für ihre dialysierbaren Bestandteile durchströmt in beliebiger
Richtung den Gehäuseraum zwischen den Zulässen 58 und 60 und umspült dabei die Membranaußenwände.
Dabei wandern die dialysierbaren Bestandteile aus der dialysierbaren Flüssigkeit
durch die Membran wände hindurch in das Lösungsmittel hinein.
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Beispiel 2 Die Gießlösung gemäß Beispiel 1 wurde durch eine Düse von
0,5 mm Durchmesser nebst 0>23 mm dickem Kern strangverpreßt, wobei durch den
Kern Wasser geleitet wurde, um eine Hohlraummembran in Faserform zu bilden, die
dann in# einen Waserbehälter eingetaucht, auf eine Spule at#fgewickelt, auf ihr
16 std lang gewaschen, danach 2 std lang bei 10000 im Vakuum getrocknet und schließlich
in 305 mm lange Enden geschnitten wurde. Ein Bündel aus 1000 solcher Faserenden
wurde in das Polycarbonat-Gehäuse 42 gemäß Fig. 3 eingesetzt. Das Bundel wurde dann
endseitig durch Zusammenquetschen verschlossen und zunächst an dem einen und anschließend
am anderen Ende je in eine flüssige Vergußmasse folgender Zusammensetzung eingebracht:
Dow-Corning 382 Medical Grade Silastic - 50 Gew.-% Dow-Corning 360 Medical Fluid
- 50 Gew.-% Dow-Corning Katalysator für 382 Silastic - 0,15 Gew.-,% die dann etwa
2 std lang bei Rawntemperatur ausgehärtet wurde. Zum Schluß wurden die Enden des
Faserbündels mit einem scharfen Messer bündig mit dem Ende des. Gehäuses 42 abgeschnitten.
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Der dialytische Widerstand dieser Vorrichtungseinheit gegenüber Natriumchlorid
wurde nach dem vorerwähnten Babb-Verfahren gemessen, indem das Faserbündel innenseitig
und axial mit einer 1%igen wäßrigen Lösung durchspült und außenseitig mit Wasser
umspült wurde. Der dialytische Widerstand wurde mit 4108 mardom ermittelt. Die Ultrafiltrationsdurchflußrate
andererseits ergab sich zu 2,5 x 10 -5 cm³/(cm² x min x mm Hg) mit Wasser als Meßmedium
bei einem Einlaßdruck von 0,50 kg/cm2 und einem Auslaßdruck von 0 kg/cm2 (d.h. einem
durchschnittlichen Druck von 0,25 kg/cm2). 28 min langes Behandeln der Vorrichtungseinheit
bei 111°C im Autoklaven nebst anschließender Abkühlung ergab keine Veränderungen
im dialytischen Widerstand bzw. in der Wasserdurchflußrate.
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Zu Vergleichszwecken wurde eine andere Einheit auf die oben beschriebene
Weiser jedoch ohne Trocknung der Fasern hergestellt. Diese Einheit zeigte eine Ultrafiltrationsdurchflußrate
von mehr als 10-3 cm³/cm² x min x mm Hg) und einen di-Slytischen Widerstand für
Natriumchlorid von 19,9 min/cm.
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Beispiel 3 Es wurde sns Gioßlösung aus 2200 Gewicht steilen des Polysulfon-Polymers
gemäß Beispiel 1, 400 Gewichtsteilen Formamid und 10300 Gewichtsteilen N-Methylpyrrolidon
zubereitet und nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 zu Hohlrohrmembranen verformt.
Bei Verwendung als Bündel in einer der Einheit gemäß Fig 3 entsprechenden Vorrichtung
und nach dem Trocknen besaßen diese Fasern einen dialytischen Widerstand für Natriumchlorid
von weniger als etwa 50 minium und eine Ultrafiltrationsdurchflußrate zwischen etwa
1 x 10 6 und 3 x 10 5 c/ (cm2 x min x mm Hg).