DE60311240T2

DE60311240T2 - Filter zur Entfernung von Substanzen aus Blutprodukten

Info

Publication number: DE60311240T2
Application number: DE60311240T
Authority: DE
Inventors: Laura Zambianchi; Paolo Bonaguidi; Giorgio Mari
Original assignee: Fresenius Hemocare Italia SRL
Current assignee: Fresenius Hemocare Italia SRL
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2003-07-03
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2023-07-04
Also published as: EP1493458B1; CN1816361A; EP1493458A1; US7736516B2; DE60311240D1; CN100591370C; JP4571940B2; JP2007527257A; ES2280656T3; US20060169635A1; WO2005002647A1; JP2010234079A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Mikrofilter zum Entfernen von Partikeln aus Blut oder Blutkomponenten und genauer auf einen Leukozytenfilter, der zur Verwendung in Blutreinigungsvorrichtungen, wie z.B. Blutbeutelsystemen, angepasst ist, welche herkömmlicherweise zur Trennung von Vollblut in Leukozyten-abgereicherte Hämokomponenten eingesetzt werden.
Die Blutfilter, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, umfassen typischerweise ein Gehäuse mit Einlass- und Auslassöffnungen und zumindest ein poröses Element innerhalb des Gehäuses, welches zwischen der Einlass- und der Auslassöffnung eingefügt ist.
Das poröse Element besteht üblicherweise aus einem Gewebe, das durch eine oder mehrere Schichten eines Filtermaterials, typischerweise eines Faservlieses, gebildet sein kann, welche aneinandergeklebt sein können oder nicht.
Gemäß dem Stand der Technik können die porösen Elemente aus jeglichem, mit Blut kompatiblem Material hergestellt sein, das in der Lage ist, Fasern, einschließlich natürlicher oder synthetischer Fasern, zu bilden.
Die bevorzugten Materialien sind synthetische Polymere, wie z.B. insbesondere Polyolefine, Polyester und Polyamide.
Faserförmige Leukozytenfilter sind im Stand der Technik wohlbekannt und z.B. in der EP-A-0 313 348 und in der EP-A-0 397 403 beschrieben.
Bevorzugte Materialien zur Verwendung in Leukozytenfiltern sind synthetische Harze, die dazu angepasst sind, durch Schmelzblasen zu sehr feinen Fasern (mit einem Durchmesser von vorzugsweise kleiner 3 μm) verarbeitet zu werden.
Das bevorzugte Material, das derzeit verwendet wird, ist Polybutylenterephthalat (PBT). Die Oberflächeneigenschaften des verwendeten Fasermaterials können geändert werden, um dessen Benetzbarkeit oder dessen kritische Benetzungsoberflächenspannung (CWST), die ein Maß für die Hydrophilie des Materials darstellt, zu erhöhen.
Zu diesem Zweck wurden Fasern eines hydrophoben Harzes, wie z.B. PBT, mit einem hydrophileren Polymer, wie z.B. insbesondere hydrophilen Acrylpolymeren oder -copolymeren oder hydrophilen Polyurethanen, beschichtet.
Das für die Fasern verwendete Polymermaterial kann auch hydrophiler gemacht werden, indem das Polymermaterial, insbesondere PBT, mit Verbindungen, die eine ethylenisch ungesättigte Gruppe, wie z.B. eine mit Hydroxylgruppen kombinierte Acrylkomponente oder Methylacrylat oder Methylmethacrylat und Kombinationen davon, enthalten, oberflächenveredelt wird, wie in der EP-A-0 313 348 beschrieben wird.
Ein Filter mit höherer Hydrophilie verbessert im Allgemeinen die Gewinnung von Blutplättchen, wie in der US 5 580 465 und in der US 4 618 533 beschrieben wird.
Die US 5 162 102 beschreibt ein medizinisches Instrument, einschließlich eines Filterteils, umfassend ein Siebnetz, das aus einem hydrophoben synthetischen Harz, wie z.B. Polypropylen, Polyethylen und Polyester, gebildet ist, welches mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, wie z.B. vorzugsweise mit Blockcopolymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid, beschichtet ist.
Die EP-A-1 156 067 beschreibt einen Blutfilter, der ein Filtermaterial aufweist, bei dem es sich vorzugsweise um ein Faservlies aus Polyethylenterephthalat (PET) oder Polybutylenterephthalat (PBT) handelt, welches mit einem Copolymer, das Alkoxyalkyl(meth)acrylat umfasst, und einem Comonomer, das eine copolymerisierbare funktionelle Gruppe, wie z.B. Amino, Pyridyl, Aziridin und Imidazolyl, aufweist, oberflächenbeschichtet ist.
Der Blutfilter wird als besonders geeignet zum Erzielen hoher Entfernungsraten bei Leukozyten und Blutplättchen, verbunden mit einer geringen Aktivierung von Blutkomponenten, beschrieben.
Die EP-A-1 262 204 beschreibt einen Blutfilter zum selektiven Entfernen von Leukozyten, der ein Polymer mit einer hydrophoben strukturellen Einheit und einer hydrophilen strukturellen Einheit und ein poröses Substrat umfasst.
Beispiele für hydrophobe Monomere zum Bilden der hydrophoben strukturellen Einheiten umfassen esterartige Monomere, wie z.B. Methacrylsäureester und Acrylsäureester.
Die bevorzugten hydrophilen Monomere zum Bilden der hydrophilen strukturellen Einheiten sind N,N'-disubstituierte Acrylamide und N,N'-disubstituierte Methacrylamide.
Auch in diesem Fall wird das beschriebene Polymer auf ein Substrat geschichtet, das vorzugsweise aus Fasern, wie z.B. PET-Fasern, gebildet ist.
Die US-A-6 166 168 beschreibt ein Polyalkylether/Polyarylethersulfon- oder -keton-Copolymer und ein spezifisches Polyetherester-Copolymer, einschließlich hydrophiler und hydrophober Segmente, als geeignet zur Herstellung eines medizinischen Materials, das in Kontakt mit Blut zu verwenden ist; es gibt jedoch keinen Hinweis auf die Verwendung dieses Materials als Mikrofilter zum Entfernen von Partikeln aus Blut oder Blutkomponenten, wie z.B. zum Entfernen von Leukozyten.
Als eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung wurden Polymermaterialien identifiziert, die zur Herstellung des porösen Elements einer Blutfiltervorrichtung besonders geeignet sind.
Das identifizierte Polymermaterial kann z.B. durch Schmelzblasen zu feinen Fasern verarbeitet werden, welche die passende Hydrophilie (CWST) zur Verwendung in einem Blutfilter aufweisen, und zwar ohne Bedarf an einer zusätzlichen Oberflächenbeschichtung oder Oberflächenveredelung.
In Anbetracht der obenstehend erwähnten Aufgabe stellt die Erfindung einen Mikrofilter zum Entfernen von Substanzen aus Blutflüssigkeiten bereit, welcher ein aus einem Polymermaterial gefertigtes poröses Filterelement umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymermaterial ein Polyetherester-Copolymer mit hydrophilen und hydrophoben Segmenten umfasst.
Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Filtrieren von Blutflüssigkeiten, insbesondere zur Leukozytenentfernung, unter Verwendung des neuartigen erfindungsgemäßen Filters und auf eine Blutbehandlungs- oder -reinigungsvorrichtung, insbesondere eine Blutbeutelvorrichtung für die Trennung von Blut in Leukozyten-abgereicherte Blutkomponenten, einschließlich des erfindungsgemäßen Filters, gerichtet.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den angeschlossenen Ansprüchen definiert.
Das für den erfindungsgemäßen Filter verwendete Polyetherester-Copolymer wird durch Polykondensation von zumindest einem Alkylenglykol, zumindest einer aromatischen Dicarbonsäure oder einem Ester davon und einem Polyalkylenoxidglykol in der Schmelze erhalten. Das Alkylenglykol kann 2–4 Kohlenstoffatome enthalten, und das bevorzugte Glykol ist Butylenglykol.
Insbesondere Terephthalsäure, 1,4-Naphthalindicarbonsäure und 4,4'-Diphenyldicarbonsäure sind für die Verwendung als aromatische Dicarbonsäure geeignet.
Bevorzugte Polyalkylenoxidglykole umfassen Polybuylenoxidglykol, Polypropylenoxidglykol und Polyethylenoxidglykol oder Kombinationen davon; besonders bevorzugt ist ein Blockcopolymer von Polypropylenoxid (PPO)/Polyethylenoxid (PEO).
Das resultierende Polymer weist ein Grundgerüst auf, das aus einem harten (hydrophoben) Segment von Struktureinheiten, das vom Alkylenglykol (vorzugsweise 1,4-Butandiol) und von der aromatischen Dicarbonsäure (vorzugsweise Terephthalsäure oder Dimethylterephthalat) abgeleitet ist, und einem weichen hydrophilen Segment, das von einem Polyalkylenoxidglykol abgeleitet ist, aufgebaut ist.
Eine sich daraus ergebende bevorzugte Polymerstruktur ist:
die jedoch nicht als die vorliegende Erfindung einschränkend gedeutet werden sollte.
Geeignete Polyalkylenoxidglykole sind im Handel erhältlich, wie z.B. Pluronic PE6002^TM, das aus Polypropylenoxid mit Ethylenoxidglykolendgruppen besteht, von Basf (Ethylenoxid: Propylenoxid = 36/64 – Gewichtsverhältnis).
Die für den erfindungsgemäßen Filter verwendeten Copolyetherester sind im Handel erhältlich oder können gemäß bekannten Polykondensationsverfahren, vorzugsweise gemäß dem in der US 6 441 125 beschriebenen Verfahren, durch Polykondensation der obenstehend erwähnten Komponenten in der Schmelze hergestellt werden, und zwar in Gegenwart eines Katalysators, der auf einer Kombination von Titan und einem zweiwertigen Metall in einer einzigen Verbindung oder einer Kombination von Titan und ein zweiwertiges Metall enthaltenden Verbindungen beruht, wobei das Molekülverhältnis von Titan zum zweiwertigen Metall vorzugsweise geringer als 1,5 ist.
Bei den zweiwertigen Metallen handelt es sich bevorzugt um Erdalkalimetalle, vorzugsweise Magnesium; Titan liegt vorzugsweise in Form einer organischen Metallverbindung, wie z.B. eines Titanalkoxids oder Titanesters, vor.
Aus hydrophilen Copolymerfasern gefertigte Leukozytenfilter wurden bisher nicht vorgeschlagen, da angenommen wurde, dass die Eigenschaften von Copolymeren für das „Schmelzblasverfahren", welches das Erhalten feiner Fasern ermöglicht, ungeeignet wären.
Als Ergebnis der Erfindung wurde festgestellt, dass der hier beschriebene Copolyetherester durch Schmelzblasen verarbeitet werden kann, um Fasern mit einem Durchmesser im Bereich von weniger als 6 μm und vorzugsweise weniger als 3 μm zu erhalten, wobei der bevorzugte mittlere Durchmesser im Bereich von 1,8 bis 2,2 μm liegt.
Es wurde festgestellt, dass zum Verbessern der Verarbeitbarkeit durch Schmelzblasen und zum Erhalten von Fasergeweben, die Eigenschaften aufweisen, welche für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Filter geeignet sind, die Menge des Polyalkylenoxidglykols im Copolyetherester vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-% oder von 0,03 bis 6 Gew.-%, bezogen auf Polyethylenoxid, liegt.
Durch Veränderung der Menge an Polyalkylenoxid im Copolymer und/oder des Gewichtsverhältnisses zwischen Polypropylenoxid und Polyethylenoxid (wenn das Blockcopolymer PPO/PEO verwendet wird) ist es möglich, Fasergewebe zu erhalten, die durch eine CWST im Bereich zwischen 54 und 80 Dyn/cm gekennzeichnet sind, was für die Filtration von Vollblut oder Blutkomponenten nützlich ist.
Das mit dem Polymermaterial erhaltene Fasergewebe weist textile Eigenschaften auf, die jenen des PBT-Gewebes ähnlich sind.
Im Rahmen der Erfindung wird auch die Verwendung von Polymermischungen in Betracht gezogen, die das (zuvor beschriebene) Polyetherester-Copolymer und ein thermoplastisches Polymer, das für die Verarbeitung durch Schmelzblasen geeignet ist, insbesondere einen aromatischen Polyester, vorzugsweise PET oder PBT, umfassen.
In den Polymermischungen kann das Gewichtsverhältnis zwischen der Copolyesterether-Komponente und dem aromatischen Polyester (vorzugsweise PBT) von 1:99 bis 99:1 reichen; bevorzugte Polymermischungen umfassen bis zu 40 Gew.-% Copolyesterether, bezogen auf die Summe von Copolyesterether und aromatischem Polyester.
Fasern, die aus Copolyetherester oder Polymermischungen, wie beschrieben, hergestellt sind, erfordern keine zusätzliche Oberflächenbeschichtung oder -veredelung; die Verwendung von Fasern, die oberflächenbehandelt oder -veredelt sind, um ihre Hydrophilie weiter zu erhöhen, ist jedoch im Umfang der Erfindung enthalten.
Der erfindungsgemäße Filter kann bei jeder Anwendung in Bezug auf die Filtration von Blut und Blutkomponenten, insbesondere für die Entfernung von Leukozyten, vorteilhaft eingesetzt werden; die Möglichkeit, die kritische Benetzungsoberflächenspannung durch Veränderung der Menge an Polyalkylenoxid im Copolyetherester zu modifizieren, erlaubt die erfindungsgemäße Produktion einer Filtervorrichtung, einschließlich einer Mehrzahl von Filterelementen, die jeweils aus einer Mehrzahl von Schichten eines Filtermaterials gefertigt sind, wobei die Filterelemente eine unterschiedliche Hydrophilie und insbesondere eine vom Einlass zum Auslass der Filtervorrichtung abnehmende Hydrophilie (Abnahme der CWST) aufweisen, wie in der TO2002A000820 beschrieben wird.
Beispiel 1 (vergleichend)
Fasergewebematerial

Poly(butylenterephthalat) (PBT).

Fasergewebeherstellung
Das Fasergewebe wird aus schmelzgeblasenen Fasern mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 1,8 bis 2,2 μm hergestellt.
Filterherstellung
40 Schichten des Fasergewebes werden in einem herkömmlichen Gehäuse (Oberflächenbereich 50 cm²) mit einer Einlass- und einer Auslassöffnung eingefügt.
Beispiel 2
Fasergewebematerial
Das Fasergewebematerial ist ein Copolyetherester A, der durch Polykondensation erhalten wird und die folgende Zusammensetzung (Gew.-%) aufweist:

– Terephthalsäure: 60%
– Butandiol: 39%
– Blockcopolymer Polypropylenoxid (PPO)/Polyethylenoxid (PEO): 1% Der PEO-Gehalt beträgt 0,3%.

Fasergewebeherstellung
Das Fasergewebe wird aus schmelzgeblasenen Fasern mit demselben mittleren Durchmesser wie in Beispiel 1 hergestellt. Die CWST des Fasergewebes beträgt 54 Dyn/cm.
Filterherstellung
40 Schichten des Fasergewebes werden in demselben Gehäuse (Oberflächenbereich 50 cm²) mit einer Einlass- und einer Auslassöffnung wie in Beispiel 1 eingefügt.
Beispiel 3
Fasergewebematerial
Das Fasergewebematerial wird erhalten, indem PBT und ein Copolyetherester B in einem Gewichtsverhältnis von 70/30 vermischt werden.
Der Copolyetherester B wird durch Polykondensation erhalten und weist die folgende Zusammensetzung (Gew.-%) auf:

– Terephthalsäure: 32%
– Butandiol: 15%
– Blockcopolymer Polypropylenoxid (PPO)/Polyethylenoxid: 53% Der PEO-Gehalt im Gemisch beträgt 4,4%.

Fasergewebeherstellung
Das Fasergewebe wird aus schmelzgeblasenen Fasern mit demselben Durchmesser wie in Beispiel 1 hergestellt. Die CWST des Fasergewebes beträgt 72 Dyn/cm.
Filterherstellung
40 Schichten des Fasergewebes werden in demselben Gehäuse (Oberflächenbereich 50 cm²) mit einer Einlass- und einer Auslassöffnung wie in Beispiel 1 eingefügt.
Blutfiltration
Vollblut (Umfang: 450–550 ml) von zufälligen Spendern wurde in einem PVC-Beutel mit 70 ml CPD gesammelt. Alle Vollblutspenden wurden unter 1,4-Butandiolplatten auf 20–24°C abgekühlt. Die Filtration erfolgte durch Schwerkraft. Die Zellkonzentration im Blut wurde vor der Filtration und nach der Filtration durch ein automatisches Analysegerät bestimmt, um den gesamten Prozentsatz der Blutplättchen (PLT)-Entfernung zu ermitteln. Die weißen Blutkörperchen (WBCs) im filtrierten Blut wurden in einem Nageotte-Hämozytometer gezählt.
Tabelle 1. Filtrationsergebnisse
In Tabelle 1 werden die Filtrationsergebnisse verglichen, die mit reinem PBT (Beispiel 1) und mit dem hydrophilen Copolyetherester, der unterschiedliche Mengen an PEO enthält (Beispiele 2–3), erzielt werden. Das Einbringen von PEO in das Fasermaterial (Beispiel 2) erhöht die Fähigkeit des Filtermaterials, Leukozyten zu entfernen. Durch die Erhöhung der PEO-Menge im Copolyetherester (Beispiel 3) erhöht sich die PLT-Rückgewinnung, und aus diesem Grund ist es möglich, dieses Fasermaterial in Anwendungen einzusetzen, bei denen die Rückgewinnung von PLT wichtig ist.

Claims

Mikrofilter zum Entfernen von Partikeln aus Blut oder Blutkomponenten, umfassend ein poröses Element aus einem Polymermaterial, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymermaterial ein Polyetherester-Copolymer mit hydrophilen und hydrophoben Segmenten umfasst.
Mikrofilter gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymermaterial ein Gemisch ist, das den Polyetherester und einen aromatischen Polyester, vorzugsweise Polybutylenterephthalat, umfasst.
Mikrofilter gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch bis zu 40 Gew.-% Polyetherester umfasst.
Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyetherester-Copolymer hydrophobe Segmente von Struktureinheiten aufweist, die von einem Alkylenglykol und zumindest einer aromatischen Dicarbonsäure oder deren Ester abgeleitet sind, sowie hydrophile Segmente, die von zumindest einem Polyalkylenoxidglykol abgeleitet sind.
Mikrofilter gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei der aromatischen Dicarbonsäure oder deren Ester um Terephthalsäure oder einen Alkylester davon handelt.
Mikrofilter gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das Alkylenglykol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenglykol, Propylenglykol und Butylenglykol.
Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Polyalkylenoxidglykol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenoxidglykol, Polypropylenoxidglykol und den Blockcopolymeren Propylenoxid/Ethylenoxid.
Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Copolyetherester 0,1 bis 20 Gew.-% Polyalkylenoxidglykol umfasst.
Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse Element aus Fasern des Polymermaterials gefertigt ist.
Mikrofilter gemäß Anspruch 9, wobei das poröse Element ein Faservlies aus dem Polymermaterial umfasst.
Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das poröse Element aus schmelzgeblasenen unbeschichteten Fasern des Polyetherester-Copolymers oder der Polymermischung gefertigt ist.
Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das poröse Element eine CWST im Bereich von 50 bis 80 Dyn/cm aufweist.
Verfahren zum Entfernen von Substanzen aus Blutprodukten, umfassend das Durchleiten der Blutprodukte durch einen Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
Verfahren gemäß Anspruch 13 zum Entfernen von Leukozyten aus Blutprodukten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Vollblut, Blutplättchen-reichem Plasma, gepackten roten Blutkörperchen, Blutplättchenkonzentrat und Plasma.
Blutreinigungsvorrichtung, umfassend einen Mikrofilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
Blutreinigungsvorrichtung gemäß Anspruch 15, bestehend aus einer Blutbeutelvorrichtung für die Trennung von Blut in Leukozyten-abgereicherte Blutkomponenten, umfassend einen ersten Beutel, der über eine Fluid-Strömungsverbindung mit einem zweiten Beutel verbunden ist, und zwar durch einen Leukozytenfilter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.