DE3856540T3

DE3856540T3 - Vorrichtung und Verfahren zur Verminderung des Leukocytengehalts von Blutprodukten

Info

Publication number: DE3856540T3
Application number: DE3856540T
Authority: DE
Inventors: David B. Roslyn Estates Pall
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1987-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2008-10-21
Also published as: ES2067476T3; GB8824581D0; EP0620017A3; EP0620017B2; CN1098945A; IN172156B; DE3856540T2; EP0313348B1; CA1325974C; DE3856587T2; NO994959L; EP0313348B2; ATE116864T1; KR950005186B1; EP0313348A3; ES2067476T5; ES2249538T3; GR3015682T3; ATE311932T1; CN1033942A

Description

TECHNISCHES GEBIET:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verarmen des Leukozytengehaltes von Blutprodukten, insbesondere von menschlichen gepackten roten Blutzellen unter Einschluss von Zellen, die vor der Transfusion für eine beliebige Zeitspanne bis zu ihrer zulässigen Lagerungsdauer gelagert worden sind, und eine Vorrichtung zur Durchführung dieser Verarmung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist seit 50 Jahren oder mehr üblich, Vollblut, und in neuerer Zeit auch Blutkomponenten, von einem oder mehreren Spendern an andere Personen zu transfundieren. Im Verlauf der Zeit und mit der Sammlung von Daten aus Forschung und Klinik ist die Transfusionspraxis stark verbessert worden. Ein Aspekt der gegenwärtigen Praxis ist, dass Vollblut selten verabreicht wird; vielmehr werden den Patienten, die rote Blutzellen benötigen, gepackte rote Zellen (nachstehend PRC) gegeben, und den Patienten, die Blutplättchen benötigen, wird Blutplättchenkonzentrat gegeben. Diese Komponenten werden aus dem Vollblut durch Zentrifugieren abgetrennt, wobei das Verfahren als ein drittes Produkt Plasma liefert, aus dem verschiedene weitere nützliche Komponenten erhalten werden.
Zusätzlich zu den drei vorstehend genannten Komponenten enthält Vollblut weiße Blutzellen (die zusammenfassend als Leukozyten bekannt sind) verschiedenen Typs, von denen die wichtigsten Granulozyten und Lymphozyten sind. Die weißen Blutzellen sorgen für einen Schutz gegen bakterielle und virale Infektionen.
Mitte bis Ende der 70er Jahre hat eine Anzahl von Forschern vorgeschlagen, Granulozyten aus Spenderblut abzutrennen und Patienten zu transfundieren, denen Granulozyten fehlen, z.B. Patienten, deren eigene Zellen von einer Infektion überwältigt wurden. In den daraufhin folgenden Untersuchungen wurde deutlich, dass diese Praxis im allgemeinen schädlich ist, da bei Patienten, die eine derartige Transfusion erhielten, hohes Fieber auftrat, sich bei den Patienten weitere abträgliche Reaktionen zeigten und die transfundierten Zellen im Allgemeinen abgestoßen wurden. Ferner kann die Transfusion von Spendeleukozyten enthaltenden gepackten Zellen oder Vollblut für den Empfänger auf andere Weise schädlich sein. Einige Viruserkrankungen, die durch Transfusionstherapie induziert werden, z.B. die Viruskrankheit Zytomegalie oder Einschlusskörperchenkrankheit, bei der es sich um eine lebensbedrohende Infektion, die Neugeborene und geschwächte Erwachsene betrifft, handelt, werden durch die Infusion von homologen Leukozyten übertragen. Ein weiteres lebensbedrohendes Phänomen, das abwehrgeschwächte Patienten betrifft, ist die "Graft versus host disease" (GVH; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion); eine Erkrankung, bei der die transfundierten Leukozyten tatsächlich eine irreversible Schädigung von Organen des Blutempfängers, einschließlich der Haut, des Magen-Darm-Traktes und des Nervensystems, verursachen. Gegen konventionelle Transfusionen von roten Zellen ist auch der Vorwurf erhoben worden, dass sie die Überlebenschance von Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff wegen einer malignen Erkrankung des Dickdarms unterziehen, ungünstig beeinflussen. Man nimmt an, dass diese ungünstige Wirkung durch die Transfusion von Mitteln, welche von den roten Blutzellen des Spenders verschieden sind, einschließlich der Spenderleukozyten, vermittelt wird.
Die Entfernung von Leukozyten bis auf ausreichend niedrige Werte, um die unerwünschten Reaktionen zu verhindern, insbesondere bei gepackten roten Zellen, unter Einschluss derjenigen, die für eine relativ lange Zeitspanne gelagert worden sind, ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Bei den gegenwärtig angewandten Zentrifugationsverfahren zur Trennung von Blut in die drei Grundfraktionen (gepackte rote Zellen, Blutplättchenkonzentrat und Plasma) sind die Leukozyten in wesentlichen Mengen in den beiden Fraktionen gepackte rote Blutzellen und Blutplättchenkonzentrat enthalten. Es ist nun allgemein anerkannt, dass es sehr wünschenswert wäre, die Leukozytenkonzentration dieser Blutkomponenten auf ein möglichst niedriges Niveau zu verringern. Es gibt zwar kein festes Kriterium, es ist jedoch allgemein anerkannt, dass viele unerwünschte Wirkungen der Transfusion geeignet verringert werden könnten, wenn der Leukozytengehalt um einen Faktor von etwa 100 oder mehr vor der Verabreichung an den Patienten verringert werden könnte. Dies entspricht ungefähr einer Verringerung des Gesamtgehalts an Leukozyten in einer einzigen Einheit von PRC (die Menge an PRC, die von einer einzigen Blutspende erhalten wird) auf weniger als 0,1 × 10⁹.
Definitionen für eine Einheit von Blut und eine Einheit von gepackten roten Zellen:
Blutbanken in den Vereinigten Staaten nehmen üblicherweise etwa 450 ml Blut von einem Spender in einen Beutel ab, der üblicherweise ein gerinnungshemmendes Mittel enthält, um eine Gerinnung des Blutes zu verhindern. Hierin wird die Menge an Blut, die bei einer derartigen Spende abgenommen wird, als eine Einheit an Vollblut definiert.
Vollblut wird nur selten als solches verwendet; statt dessen werden die meisten Einheiten einzeln durch Zentrifugation oder durch Absetzen unter Einwirkung der Schwerkraft behandelt, um eine Einheit an Konzentrat von roten Zellen im Blutplasma zu erhalten, die hierin als PRC (gepackte rote Zellen) bezeichnet wird. Das Volumen einer Einheit PRC variiert erheblich in Abhängigkeit vom Hämatokrit (Volumenprozent an roten Zellen) im entnommenen Blut, wobei dieser Wert üblicherweise im Bereich von 37 bis 54 % liegt; und vom Hämatokrit der PRC, der üblicherweise im Bereich von 70 % bis 80 liegt. Die meisten PRC-Einheiten liegen im Bereich von 250 bis 300 ml, Variationen unter oder über diese Werte sind jedoch nicht unüblich.
Entnommenes Vollblut kann alternativ durch Abtrennen der roten Zellen aus dem Plasma und Resuspendieren in einer physiologischen Lösung behandelt werden. Es ist eine Anzahl an physiologischen Lösungen im Gebrauch. Die so behandelten roten Zellen können vor der Verwendung für eine längere Zeitspanne gelagert werden, und bei einigen Patienten können gewisse Vorteile mit der Entfernung des Plasmas verbunden sein. "Adsol" ist die Handelsbezeichnung für ein derartiges System. Ähnliche Produkte werden in Europa und in anderen Teilen der Welt verwendet.
Hierin umfasst der Ausdruck "Blutprodukt" auf Hemmung der Gerinnung behandeltes Vollblut, gepackte rote Zellen, die daraus erhalten wurden, und rote Zellen, die vom Plasma getrennt und in einem physiologischen Fluid resuspendiert wurden.
In anderen Teilen der Welt als den Vereinigten Staaten nehmen Blutbanken und Krankenhäuser möglicherweise weniger oder mehr als etwa 450 ml Blut ab; hierin ist eine "Einheit" jedoch gemäß der Praxis in den Vereinigten Staaten definiert, und eine Einheit von PRC oder von roten Zellen in physiologischem Fluid ist die Menge, die aus einer Einheit Vollblut stammt.
Hierin bezieht sich PRC auf das vorstehend beschriebene Blutprodukt und auf ähnliche Blutprodukte, die nach anderen Verfahren erhalten werden und ähnliche Eigenschaften aufweisen.
Bisher verfügbare Mittel zur Entfernung von Leukozyten aus PRC
Das "Spin-Filter"-System zum Erhalt von an Leukozyten verarmten gepackten roten Zellen wird von Parravicini, Rebulla, Apuzzo, Wenz und Sirchia in Transfusion 1984; 24:508-510 beschrieben, und es wird von Wenz in CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 1986, 24:1-20, mit anderen Verfahren verglichen. Dieses Verfahren ist günstig und kann relativ billig durchgeführt werden; es wurde und wird auch weiterhin extensiv verwendet. Zwar beträgt die Wirksamkeit der Leukozytenentfernung im Allgemeinen 90 % oder mehr; dies ist jedoch nicht ausreichend, um ungünstige Reaktionen bei einigen Patienten zu verhindern.
Es stehen Zentrifugationsverfahren zur Verfügung, die niedrigere Leukozytenwerte in roten Zellen erzeugen; dabei handelt es sich jedoch um Laborverfahren, deren Durchführung sehr kostspielig ist, und die Sterilität des Produktes ist so beschaffen, dass es innerhalb von 24 Stunden verwendet werden muss.
Weitere Verfahren zur Verarmung des Leukozytengehaltes, wie das Waschen mit Kochsalzlösung und die Deglycerinisierung gefrorener roter Zellen, wurden und werden angewandt; sie sind jedoch mit Nachteilen hinsichtlich eines wirtschaftlichen, hochzuverlässigen Services behaftet und können nicht am Krankenbett angewandt werden.
Es ist eine Anzahl von Vorrichtungen vorgeschlagen worden, bei denen Fasern in Gehäuse gepackt werden und Vollblut durchgeleitet wird, um Mikroaggregate und einen Anteil des Gehalts an weißen Zellen zu entfernen. Bei allen diesen Vorrichtungen ist es erforderlich, Kochsalzlösung vor oder nach der Verwendung oder sowohl vor als auch nach der Verwendung anzuwenden. Ferner sind diese Vorrichtungen schlecht geeignet für die Verwendung in Verbindung mit PRC, wobei sie frühzeitig Verstopfung zeigen und selten oder nie in der Lage sind, die Leukozyten bis auf unter 0,1 × 10⁹ pro Einheit PRC oder Vollblut zu entfernen. Keine dieser Vorrichtungen ist ideal für die Verwendung am Krankenbett.
In einer Vorrichtung zur Verarmung des Leukozytengehalts erwünschte Charakteristika
Eine ideale Vorrichtung zur Verarmung des Leukozytengehalts sollte billig sein, relativ klein sein und zur Abgabe von Blut an den Patienten innerhalb von etwa 30 Sekunden nach Verbinden des Beutels mit roten Zellen mit der Vene des Patienten befähigt sein. Die Vorrichtung sollte dann an den Patienten mindestens eine Einheit (das Produkt einer einzelnen Blutspende) an roten Zellen abgeben, in der der Leukozytengehalt vermindert ist, so dass er insgesamt nicht mehr als 0,1 × 10⁹, vorzugsweise weniger als 0,1 × 10⁹ beträgt. Die Fähigkeit zur Abgabe einer vollen zweiten Einheit an gepackten roten Zellen unter Aufrechterhaltung des hohen Wirkungsgrades in Bezug auf die Entfernung von Leukozyten ist ebenfalls wünschenswert. Ferner würde diese ideale Vorrichtung – wegen der hohen Kosten und der begrenzten Verfügbarkeit von roten Blutzellen – den höchstmöglichen Anteil an roten Zellen, der ursprünglich im Beutel vorhanden war, abgeben. Die Vorrichtung wäre auf ähnliche Weise wirksam für Blutprodukte, die für eine relativ lange Zeitspanne bis einschließlich zu dem Datum, an dem die Haltbarkeit endet, gelagert worden sind. Eine derartige Vorrichtung ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Vorrichtungen, die bisher entwickelt worden sind, um zu versuchen, diese Aufgabe zu lösen, basieren auf der Verwendung von gepackten Fasern und werden allgemein als Filter bezeichnet. Es scheint jedoch, dass Verfahren, die eine Filtration auf der Basis einer Trennung nach Größe nutzen, aus zwei Gründen nicht erfolgreich sein können. Erstens reichen die verschiedenen Typen von Leukozyten von Granulozyten und Makrozyten, die größer als 15 μm sein können, bis zu Lymphozyten, die im Bereich von 5 bis 7 μm und größer sind. Zusammen stellen Granulozyten und Lymphozyten den größten Anteil aller Leukozyten in normalem Blut dar. Rote Blutzellen weisen einen Durchmesser von etwa 7 μm auf, d.h. ihre Größe liegt zwischen der der beiden Hauptkomponenten, die entfernt werden müssen. Zweitens können sich alle diese Zellen verformen, so dass sie durch viel kleinere Öffnungen treten können, als ihrer normalen Größe entspricht. Demgemäß und aufgrund der Beobachtung durch mikroskopische Untersuchung, dass Leukozyten an verschiedenen Oberflächen adsorbiert werden, ist allgemein anerkannt, dass die Entfernung von Leukozyten mehr durch Adsorption als durch Filtration erreicht wird.
Es sind Versuche unternommen worden, die Leukozytenkonzentration im Blut zu verringern, indem Blut verschiedenen Oberflächen, einschließlich Polyamid, Polyester, Acrylharzen, Cellulosematerialien (z.B. Baumwolle), Celluloseacetat und siliconisierter Glaswolle, ausgesetzt wird. Die bislang zur Verfügung stehenden Vorrichtungen auf Faserbasis waren aus den vorstehenden Gründen bestenfalls teilweise erfolgreich. Aus der Erörterung der mit den früheren Vorrichtungen verbundenen Probleme ergibt sich, in welcher Art und Weise die Vorrichtung und das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung überlegen sind.
Rückgewinnung von Blutkomponenten
Im vorhergehenden Abschnitt wurde Bezug darauf genommen, dass es wünschenswert ist, einen hohen Anteil der gepackten roten Zellen, die der Trennvorrichtung zugeführt werden, zurückzugewinnen. Es gibt mehrere Ursachen für eine verminderte Rückgewinnung der roten Zellen:

(a) Verluste infolge Holdup innerhalb der verbindenden Schläuche und der Tropfkammer;
(b) Verluste infolge Flüssigkeit, die nach Abschluss der Transfusion noch in der Vorrichtung selbst verbleibt; und
(c) Verluste infolge Adsorption an den Oberflächen der Vorrichtung oder infolge eines mechanischen Festhaltens innerhalb der Vorrichtung.
(d) Verluste infolge Verstopfung des Filters vor Abschluss des Durchleitens von ein oder zwei Einheiten Blut.

Die Verluste aufgrund von Ursache (a) können durch Verwendung einer Vorrichtung minimiert werden, bei der es bei Verwendung am Krankenbett lediglich erforderlich ist, den Einlass mit dem Blutbeutel und den Auslass mit einer Tropfkammer, die mit der Vene des Patienten verbunden ist, zu verbinden, wobei auf diese Weise die Verwendung von Nebenverbindungen vermieden wird, die z.B. erforderlich sind, wenn Kochsalzlösung zum Priming verwendet wird. Verluste können ferner verringert werden, wenn die Vorrichtung so ausgelegt ist, dass sie die Verwendung einer relativ kleinen Tropfkammer erlaubt. Verluste aufgrund von Ursache (b) werden allgemein als "Holdup-Volumen" (auch "Restvolumen" oder "Rückhaltevolumen" genannt), gemessen in Milliliter, bezeichnet und in dieser Form hierin angegeben. Verluste aufgrund von Ursache (c) werden gegebenenfalls als Verluste infolge Adsorption angegeben. Im Hinblick auf Verluste infolge Ursache (d) ist eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung, die während der Verabreichung von zwei Einheiten von PRC nicht verstopft oder sehr selten verstopft, selbst wenn die PRC die zulässige Lagerdauer erreicht oder nahezu erreicht haben. Allgemeiner ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung zur Ver armung des Leukozytengehalts mit der höchstmöglichen Rückgewinnung von roten Zellen.
Kapazität
So, wie sie nach Abtrennung aus Vollblut nach gegenwärtiger Blutbankpraxis vorliegen, enthalten gepackte rote Zellen nicht nur einen Anteil an Leukozyten, die im Blut, wie es dem Spender entnommen wird, enthalten sind, sondern auch einige Blutplättchen (die dazu neigen, sehr adhäsiv zu sein), Fibrinogen, Fibrinstränge, winzige Fettkügelchen und zahlreiche weitere Komponenten, die normalerweise in geringen Anteilen vorhanden sind. Ebenfalls vorhanden sind Faktoren, die zum Zeitpunkt, zu dem das Blut entnommen wird, zugesetzt werden, um eine Gerinnung zu verhindern, und Nährstoffe, die dazu beitragen, die roten Zellen während der Lagerung zu konservieren.
Während des Zentrifugationsverfahrens, bei dem die roten Zellen konzentriert und teilweise von den restlichen Komponenten abgetrennt werden, besteht die Tendenz zur Mikroaggregatbildung in PRC. Diese Mikroaggregate können einige rote Zellen zusammen mit Leukozyten, Blutplättchen, Fibrinogen, Fibrin und andere Komponenten umfassen. Gele, welche durch Fibrinogen und/oder Fibrin gebildet werden können, sind häufig in PRC vorhanden, die von Blutbanken hergestellt werden.
Die Gele sind in einem gewissen Maße viskos, und, obwohl sie flüssig sind, bilden sie eine getrennte gelatineartige Phase im Blutplasma. Wenn sie einmal durch Filtration abgetrennt sind, können Gele in einem gebrauchten Filter durch ihre Tendenz, in strangartigen Formen zu kohärieren, wenn sie unter einem Mikroskop bei 30- bis 50facher Vergrößerung manipuliert werden, identifiziert werden.
Gepackte rote Zellen können gekühlt und für eine Verwendung innerhalb einer Zeitspanne von 21 bis 42 Tagen oder mehr, abhängig vom verwendeten Additivsystem, gelagert werden. Für PRC mit gerinnungshemmendem CPDA-1-Zusatz beträgt die zulässige Lagerdauer in den USA 35 Tage. Während der Lagerung nehmen Anzahl und Größe der Mikroaggregate mit der Zeit zu. Ferner bilden sich im Allgemeinen gelartige Körperchen, die Fibrinogen, denaturiertes Protein und denaturierte Nucleinsäuren umfassen können und die oftmals etwas enthalten, was bei mikroskopischer Untersuchung als Leukozytenaggregate erscheint. Gelegentlich können kleine Fettkügelchen, die im Blut vorhanden sind, wenn es entnommen wird, unter Bildung größerer Kügelchen koaleszieren.
Wenn die Leukozytenverarmungsvorrichtung eine poröse Struktur umfasst, dann neigen Mikroaggregate, Gele und gelegentlich Fettkügelchen dazu, sich auf oder innerhalb der Poren anzusammeln, was eine Blockierung hervorruft und den Durchfluss hemmt.
In der Krankenhauspraxis wird bei Transfusionen am Krankenbett üblicherweise die Schwerkraft genutzt, wobei nicht mehr als 0,1 bis 0,14 kg/cm² entwickelt werden, um den Fluss von dem Vorratsbeutel über die Vorrichtung zur Leukozytenentfernung in den Patienten zu induzieren. Aus diesem Grund ist ein besonders wichtiges Merkmal einer Trennvorrichtung ihre Beständigkeit gegenüber Verstopfung.
Wegen der unüblichen und hochvariablen Kombination von Gerinnungsfaktoren ist die Erfahrung eines Fachmanns auf dem Gebiet des Filterentwurfs ungenügend, wenn sie auf die Entfernung der vorstehend angegebenen unerwünschten Komponenten aus PRC angewandt wird, und es sind neue, erfinderische Ansätze erforderlich, um ein wirksames Vorfilter zu entwerfen, insbesondere für die Fälle, in denen die PRC für eine relativ lange Zeitspanne gelagert worden sind.
Die beste der zur Zeit der Entwicklung der vorliegenden Erfindung auf dem Markt befindlichen Vorrichtungen wurde von ihrem Hersteller als mit einer Kapazität für eine Einheit PRC mit gerinnungshemmendem CPDA-1-Zusatz und mit einem Blut-Holdup-Volumen von ca. 64 cm³ eingestuft. Die gleiche Vorrichtung wurde als zur Verwendung mit zwei Einheiten eines Blutproduktes eingestuft, welches durch Zentrifugieren von Plasma befreit und anschließend in einer physiologischen Lösung resuspendiert wurde. Vorläufer dieser Vorrichtung vom gleichen Hersteller wiesen ein Blutprodukt-Holdup-Volumen von etwa 52 cm³ auf; diese Vorrichtungen werden jedoch nicht mehr vertrieben und sind wegen übermäßig großer Verstopfungshäufigkeit durch die größere Vorrichtung ersetzt worden.
Erfindungsgemäße Vorrichtungen können so ausgebildet sein, dass sie eine beliebige erforderliche Anzahl an Einheiten von PRC abgeben, während ein mittlerer Entfernungswirkungsgrad von mehr als ca. 99,5 %, vorzugsweise mehr als ca. 99,9 % aufrechterhalten wird. Eine derartige Einheit, z.B. eine, die sich zur Verarbeitung von vier Einheiten von PRC eignet, hätte jedoch ein solches Innenvolumen, dass 30 bis 50 % der roten Zellen infolge Holdup innerhalb der Vorrichtung verlorengingen, wenn die Vorrichtung zur Verarbeitung von einer einzigen Einheit von PRC eingesetzt würde. Meistens benötigt ein Patient eine oder zwei Einheiten von PRC. Daher wird eine Vorrichtung mit einer Größe, um eine einzelne Einheit PRC mit einem Wirkungsgrad von mehr als 99,9 % zu verarbeiten, die jedoch imstande ist, eine zweite Einheit durchzuleiten, während ein hoher Wirkungsgrad aufrechterhalten wird, als sehr nützliche und wirtschaftliche Größe angesehen und als eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung gewählt. Wie nachstehend erörtert, ist es diese Größe der Vorrichtung (die als "Erwachsenengröße" bezeichnet wird), auf die Bezug genommen wird, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Vorrichtungen sind zwar prinzipiell auf die vorstehend angegebene Hauptaufgabe gerichtet, durch proportionale Änderung der Abmessungen können jedoch Einrichtungen erhalten werden, die sich für die Verwendung von größeren oder kleineren Mengen von PRC eignen. Eine Version der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die als "pädiatrische" Größe bezeichnet wird, mit ungefähr der Hälfte der Fläche und daher mit der halben Kapazität der Erwachsenenvorrichtung, ist während der Entwicklung der Erfindung aus Gründen des ökonomischen Umgangs mit dem/den für die Tests verwendeten Vollblut bzw. PRC und weil ein Bedarf an einer derartigen Einheit in der Krankenhauspraxis besteht, extensiv genutzt worden.
Die Mikroaggregate, die Verstopfung verursachen, variieren in ihrer Größe von ca. 200 μm abwärts und variieren in Menge und Größenverteilung mit dem Alter sowie statistisch von einer Einheit gepackter roter Zellen zur nächsten. Die Gele variieren im Hinblick sowohl auf Festigkeit als auch auf Menge. Große Fettkügelchen treten in einem kleinen, jedoch wesentlichen Anteil an Proben gepackter roter Zellen auf. Hämatokrit (Volumenprozent roter Zellen) und Viskosität können jeweils über einen weiten Bereich variieren. Diese Variabilität der Charakteristika machen die Ursachen und das Einsetzen von Verstopfungen von einer Einheit an Blut zur nächsten überaus variabel. Unter diesen Umständen schöpft die Entwicklung eines Vorfilters zwar zum Teil aus der Wissenschaft und der Erfahrung der Fachleute auf dem Gebiet der Filtration; Zufall und Intuition spielen jedoch bei der Erzielung eines wirksamen Vorfilters ebenfalls eine große Rolle.
Der Entwurf eines wirksamen Gelvorfiltersystems mit kleinem Volumen, welches zur Lösung der Aufgabe, einen hohen Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung zu erzielen, beiträgt, während das System bei Verwendung einer Einheit gepackter roter Zellen selten oder nie verstopft und in der großen Mehrzahl der Fälle alle zwei Einheiten durchlässt, sei es frisch abgenommenes oder älteres Blut, ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Für eine wichtige Gruppe von Patienten, nämlich diejenigen, wie z.B. die von Thalassämie betroffenen, die von regelmäßig wiederholten Transfusionen abhängig sind, um am Leben zu bleiben, erkennen Ärzte einen besonderen Bedarf an einem hohen Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung und für die Verwendung von relativ frischen PRC. Bei Transfusion von PRC, die weniger als 5 Tage alt sind, benötigt ein Thalassämie-Patient zwei oder drei Einheiten PRC in Intervallen von 3 Wochen; wenn jedoch ältere PRC verwendet werden, dann sind Transfusionen in häufigeren Intervallen erforderlich. Einige Ärzte, deren Patientenliste an Thalassämie Leidende umfasst, verwenden kein Blut, das älter als 5 Tage ist. Für derartige Anwendungen sind die Charakteristika des Filters in Bezug auf die Entfernung von Gelen und Mikroaggregaten weniger kritisch, so dass ein Filter entworfen werden kann, welches ein kleineres PRC-Holdup aufweist und zu geringeren Kosten herstellbar ist.
Für die allgemeinere Anwendung, bei der ein sehr großer Anteil der PRC mehr als 15 bis 35 Tage oder mehr vor der Verwendung gelagert worden ist, ist es kritisch, dass das Filter zuverlässig seine angegebene Kapazität mit einer Häufigkeit von nahezu 100 % liefert unter Aufrechterhaltung eines hohen Wirkungsgrades und eines niedrigen Holdup. Misslingt das vollständige Hindurchleiten einer zweiten Einheit, so kommt dies teuer in Bezug auf den PRC-Verlust, die Zeit des pflegerischen/technischen Personals und des Arztes und kann für den Patienten schädlich sein.
Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Produkte auf die Verwendung von sowohl frischen als auch älteren PRC gerichtet.
Leichtes und schnelles Priming
Gebrauchsfreundlichkeit ist eine wichtige Charakteristik jedes Systems zur Verarmung des Leukozytengehaltes. Wie im Vorstehenden gesagt, ist die Leichtigkeit des Priming ein besonders wichtiger Faktor für Leukozytenverarmungsvorrichtungen. Der Ausdruck "Priming" (auch als "Aktivierung" oder "Inbetriebnahme" bezeichnet) betrifft das Einsetzen oder den Beginn des Flusses von PRC aus dem Beutel durch das Filter in die Tropfkammer. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, diese Zeit unter ca. 30 Sekunden zu halten. Eine kurze Primingperiode ist stets erwünscht, um Arbeitszeit des pflegerischen/technischen Personals zu sparen. Sie kann sogar lebensrettend sein, wenn eine rasche Verabreichung erforderlich ist, z.B. wenn ein ernsthafter Blutverlust unerwartet während eines chirurgischen Eingriffs auftritt.
Vorbereitung von Leukozytenverarmungsvorrichtungen vor dem Priming
Eine Anzahl von Vorrichtungen, die gegenwärtig verwendet werden, verlangen eine Vorbehandlung vor dem Durchleiten von Blut, die üblicherweise im Durchleiten von physiologischer Kochsalzlösung, die in die Vene des Patienten abgegeben werden kann oder auch nicht, besteht.
Es ist klar, dass die Notwendigkeit eines solchen Schrittes aus den vorstehend dargelegten Gründen sehr unerwünscht ist.
Die Gründe für die Anwendung derartiger Vorbehandlungen variieren. Sie umfassen die Entfernung von Säurehydrolysat, das sich während der Dampfsterilisation von Vorrichtungen, welche Celluloseacetatfasern enthalten, entwickelt, die Sicherstellung der Freiheit von Fremdstoffen, welche in natürli chen Fasern vorhanden sein können, und die Verhinderung einer Hämolyse (Verlust der Integrität der roten Blutzellen mit anschließendem Verlust ihres Inhalts in das externe Medium), wenn die Fasern hygroskopisch sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist eine Leukozytenverarmungsvorrichtung, die keine Vorbehandlung vor der Verwendung am Krankenbett erfordert.
Definition des Porendurchmessers
"Porendurchmesser" unter 25 μm werden nach dem modifizierten OSU F2-Test bestimmt, wie er in dem Abschnitt mit der Überschrift "Beispiele" beschrieben wird. Über 25 μm wurde eine mikroskopische Beobachtung durchgeführt, um den ungefähren Durchmesser von kugelförmigen Teilchen abzuschätzen, die von einem porösen Medium zurückgehalten würden.
Definition von Element und integralem Element
Das Wort "Element" wie im Vorstehenden und wie im Allgemeinen hierin verwendet, bezeichnet einen Teil der Gesamtanordnung, der aus einem porösen Medium mit Vliescharakter (im Folgenden auch kurz "Vlies" genannt) in Form von einer oder mehreren Lagen, die aneinander gebunden sein können oder auch nicht, besteht, der jedoch eine definierte Funktion innerhalb der Filteranordnung erfüllt. Jede der Lagen wird, im Allgemeinen durch Heißkompression, auf Erhalt einer kontrollierten Dichte und Porengröße entweder als einzige Lage oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen Lagen vorgeformt.
Der Ausdruck "integrales Element" bezeichnet einen Teil der Gesamtanordnung, der eine oder mehrere Lagen porösen Vlieses umfasst, wobei (wenn mehr als eine Lage vorhanden ist) die Lagen aneinander gebunden sind. Ein integrales Element ist eine unitäre, vollständige Struktur mit eigener Integrität, in sich abgeschlossen und unabhängig von anderen Elementen bis zum Zusammenbau.
Benetzung von Fasermedien
Wenn eine Flüssigkeit in Kontakt mit der Aufstromoberfläche eines porösen Mediums gebracht wird und eine kleine Druckdifferenz angewandt wird, dann kann eine Strömung in und durch das poröse Medium auftreten oder auch nicht. Eine Bedingung, unter der keine Strömung auftritt, ist die, dass die Flüssigkeit das Material, aus dem die poröse Struktur hergestellt ist, nicht benetzt.
Es kann eine Reihe von Flüssigkeiten hergestellt werden, wobei jede eine um ca. 3 dyn/cm höhere Oberflächenspannung gegenüber der vorhergehenden aufweist. Ein Tropfen jeder der Flüssigkeiten kann dann auf eine poröse Oberfläche aufgebracht und beobachtet werden, um zu bestimmen, ob er rasch absorbiert wird oder auf der Oberfläche verbleibt. Zum Beispiel wurde bei Anwendung dieser Technik auf eine poröse Polytetrafluorethylen-(PTFE-)Filterschicht mit 0,2 μm eine unmittelbar erfolgende Benetzung beobachtet für eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 26 dyn/cm. Die Struktur blieb jedoch unbenetzt, wenn eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 29 dyn/cm aufgebracht wurde.
Ein ähnliches Verhalten wird für poröse Medien beobachtet, die unter Verwendung anderer synthetischer Harze hergestellt werden, wobei die Werte für Benetzung/keine Benetzung hauptsächlich von den Oberflächencharakteristika des Materials, aus dem das poröse Medium hergestellt ist, und in zweiter Linie von den Porengröße-Charakteristika des porösen Mediums abhängen. Zum Beispiel wurden Faserschichten von Polyester (insbesondere Polybutylenterephthalat), nachstehend "PBT"), die Porendurchmesser von weniger als ca. 20 μm aufweisen, von einer Flüssigkeit benetzt, die eine Oberflächenspannung von 50 dyn/cm aufweist; sie werden jedoch nicht benetzt von einer Flüssigkeit, die eine Oberflächenspannung von 54 dyn/cm hat.
Um dieses Verhalten eines porösen Mediums zu charakterisieren, wurde der Ausdruck "kritische Benetzungsoberflächenspannung" (CWST) definiert, wie nachstehend beschrieben werden wird. Der CWST-Wert eines porösen Mediums kann bestimmt werden durch individuelles, vorzugsweise tropfenweises Auftragen einer Reihe von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannun gen, die um 2 bis 4 dyn/cm variieren, auf die Oberfläche des Mediums und anschließendes Beobachten der Absorption oder Nichtabsorption der einzelnen Flüssigkeiten. Der CWST-Wert eines porösen Mediums in Einheiten von dyn/cm ist definiert als der Mittelwert der Oberflächenspannung der Flüssigkeit, die absorbiert wird, und der Flüssigkeit mit der benachbarten Oberflächenspannung, die nicht absorbiert wird. In den Beispielen der beiden vorhergehenden Abschnitte betrugen die CWST-Werte also 27,5 bzw. 52 dyn/cm.
Für die Messung des CWST-Wertes wird eine Reihe von Standardflüssigkeiten zur Untersuchung mit Oberflächenspannungen, die aufeinanderfolgend um 2 bis 4 dyn/cm variieren, vorbereitet. Zehn Tropfen von jeweils mindestens zwei der Standardflüssigkeiten mit aufeinanderfolgenden Oberflächenspannungen werden unabhängig auf repräsentative Teile des porösen Mediums aufgebracht und 10 Minuten dort belassen. Die Beobachtung wird nach 10 Minuten durchgeführt. Benetzung ist als eine Aufnahme in das poröse Medium oder eine offensichtliche Benetzung des porösen Mediums durch mindestens 9 von 10 Tropfen innerhalb von 10 Minuten definiert. Nicht-Benetzung ist als Nicht-Absorption oder Nicht-Benetzung durch mindestens 9 der 10 Tropfen innerhalb von 10 Minuten definiert. Die Untersuchung wird unter Verwendung von Flüssigkeiten mit sukzessiv höheren und niedrigeren Oberflächenspannungen fortgesetzt, bis das Paar aus einer benetzenden und einer nicht-benetzenden Flüssigkeit identifiziert wird, die am engsten benachbart hinsichtlich der Oberflächenspannung sind. Der CWST-Wert liegt dann innerhalb dieses Bereichs, und günstigerweise wird der Mittelwert der beiden Oberflächenspannungen als eine einzige Zahl verwendet, um den CWST-Wert zu spezifizieren.

Geeignete Lösungen mit variierender Oberflächenspannung können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden; bei den Lösungen, die in der Entwicklung des hierin beschriebenen Produktes verwendet wurden, handelt es sich jedoch um folgende:

Lösung oder Fluid	Oberflächenspannung, dyn/cm
Natriumhydroxid in Wasser	94-110
Calciumchlorid in Wasser	90-94
Natriumnitrat in Wasser	75-87
Reines Wasser	72,4
Essigsäure in Wasser	38 bis 69
Ethanol in Wasser	22 bis 35
n-Hexan	18,4
FC77 (Firma 3M Corp.)	15
FC84 (Firma 3M Corp.)	13

Benetzung von Fasermedien mit Blut
In gepackten Zellen sowie in Vollblut sind die roten Zellen in Blutplasma suspendiert, das eine Oberflächenspannung von 73 dyn/cm aufweist.
Wenn also gepackte rote Zellen oder Vollblut in Kontakt mit einem porösen Medium gebracht werden, dann tritt eine spontane Benetzung auf, wenn das poröse Medium einen CWST-Wert von 73 dyn/cm oder darüber aufweist.
Der Hämatokrit ist der von roten Zellen eingenommene Volumenprozentanteil. Der Hämatokrit von gepackten roten Zellen liegt üblicherweise im Bereich von 70 bis 80 % 70 bis 80 % des Volumens von gepackten roten Zellen bestehen also aus den roten Zellen selbst, und deshalb beeinflussen die Oberflächencharakteristika der roten Zellen das Benetzungsverhalten von PRC.
Dies gilt auch für Vollblut, bei dem der normale Hämatokrit im Bereich von 37 bis 54 % angesiedelt ist. Die Oberflächenspannung der Oberflächen der roten Zellen wird in der Literatur mit 64,5 dyn/cm angegeben. ("Measurement of Surface Tensions of Blood Cells & Proteins", A.W. Neumann et al., Annals N.Y.A.S., 1983, S. 276-297.)
Die Vorteile, die durch eine Vorbehandlung von Fasern zur Erzielung von CWST-Werten, die höher sind als die natürlichen CWST-Werte von synthetischen Fasern, erzielt werden, umfassen:

(a) Wenn das Priming aus irgendeinem Grund mit Drücken durchgeführt wird, die niedriger sind als die in dieser Studie angewandten 0,2 kg/cm², z.B. durch Schwerkraft, wird die Zeit zum Erzielen des Priming wesentlich verringert. Bei 0,2 kg/cm² ist die Reduzierung jedoch so klein, dass sie schwierig zu messen ist.
(b) Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, dass Fasermedien, die daraufhin behandelt worden sind, die Faseroberflächen in einen bestimmten Bereich von CWST-Werten zu überfähren, im Hinblick auf den Zeitaufwand für das Priming, den Wirkungsgrad und die Beständigkeit gegenüber Verstopfung ein besseres Verhalten zeigen als Fasermedien mit CWST-Werten außerhalb dieser Bereiche.
(C) Synthetische Fasermedien, deren CWST-Werte durch Pfropfen angehoben wurden, weisen eine überlegene Faser-zu-Faser-Bindung auf und werden aus diesem Grund für die Verwendung bei der Herstellung der vorgeformten Elemente, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden, bevorzugt.
(d) Teile von nicht-modifizierten Filtern können unbenetzt bleiben, wodurch eine Durchströmung dieser Bereiche gehemmt wird.
(e) Für Vorrichtungen, die unter Verwendung von nicht-modifizierten synthetischen Fasern hergestellt wurden, wird von ihren Herstellern empfohlen, sie vor der Verwendung mit Kochsalzlösung zu spülen. Dieser Schritt ist unerwünscht, weil er Blutverlust infolge Holdup innerhalb der komplexen Schlauchanordnung, die erforderlich ist, verursacht, die Kosten, die Betriebszeit und die Komplexität des Betriebs erhöht und die Wahrscheinlichkeit, dass Sterilität verlorengeht, vergrößert.
(f) Bei Blut ist Gerinnung beobachtet worden, wenn es nicht-modifizierten synthetischen Fasern ausgesetzt wurde.

Die EP-A3-0155003 offenbart eine Filtereinheit zum Entfernen von Leukozyten aus einer Leukozyten enthaltenden Suspension, umfassend einen Behälter mit einem Einlass und einem Auslass, der mit einem von Fasern gebildeten Nonwoven-Textil gepackt ist. Die Fasern haben einen mittleren Durchmesser von 0,3 μm bis weniger als 3,0 μm und eine Rohdichte von 0,01 g/cm² bis 0,7 g/cm². Die mittlere Distanz zwischen benachbarten Fasern ist definiert durch eine Gleichung, welche einen mittleren Faserdurchmesser, die Dichte der Fasern und die Rohdichte des Filters umfasst.
Die FR-A-2477882 offenbart ein Material zum Trennen von Granulocyten, umfassend Fasern, welche ein Fettsäurederivat tragen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung bereit zum Verarmen des Leukozytengehaltes eines Blutproduktes, umfassend ein Filterelement, welches von synthetischen Fasern gebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Element ein integrales vorgeformtes Mehrlagenelement (12) von synthetischen Fasern umfasst, wobei die Oberflächen der Fasern einen modifizierten CWST-Wert von 55 dyn/cm bis 80 dyn/cm aufweisen, wobei jede der Lagen auf eine kontrollierte Dichte und Porengröße vorgeformt ist, entweder als eine Einzellage oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen Lagen, und wobei die Lagen aneinander gebunden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren bereit zum Verarmen des Leukozytengehaltes eines Blutproduktes, umfassend das Durchleiten des Blutproduktes durch eine Vorrichtung in Einklang mit der Erfindung und Verarmen der Leukozyten aus dem Blutprodukt.
Wesentliche und neuartige Merkmale der vorliegenden Erfindung, welche zur Erzielung eines hohen Wirkungsgrades und einer hohen Kapazität für die Leukozytenentfernung beitragen und den Blutverlust innerhalb der Vorrichtung auf ein Minimum reduzieren, umfassen:

(a) Bisher offenbarte Vorrichtungen verwenden eine relativ kleine Querschnittsfläche senkrecht zum Strömungspfad, und folglich ist der Flüssigkeitsströmungspfad durch das Filtermedium relativ länger. Die bevorzugten Vorrichtungen gemäß vorliegender Erfindung weisen eine größere Quer schnittsfläche senkrecht zu dem Strömungspfad auf, und dementsprechend ist der Strömungspfad durch das Filtermedium kürzer. Die so erzielte größere Filterfläche an der Aufstromoberfläche hilft, Verstopfung durch PRC oder Blut mit relativ großen Mengen an Gelen und Mikroaggregaten zu verhindern.
(b) Um die größere Querschnittsfläche wirtschaftlich und praktisch zu machen und um den erforderlichen Grad an Vorfiltration zu erzielen, wird jede der porösen Komponenten der bevorzugten Vorrichtung in Einklang mit der vorliegenden Erfindung vor dem Zusammenbau auf eng kontrollierte Abmessungen und Dichten vorgeformt, um im Ganzen oder teilweise ein integrales Element, in sich abgeschlossen und unabhängig von anderen Elementen bis zum Zusammenbau zu einer Vorrichtung in Einklang mit der vorliegenden Erfindung, zu bilden.

Aufgrund des in Vorrichtungen, welche gepackte Fasern verwenden, infolge des Packens entwickelten Druckes weisen die bisher verwendeten Vorrichtungen einen kleineren Querschnitt und eine größere Tiefe als die erfindungsgemäßen Produkte auf. Das Vorformen eliminiert den auf die Einlass- und die Auslassfläche des Gehäuses wirkenden Druck, der einem gepackten Fasersystem inhärent ist, wobei sich durch das Vorformen auch die Möglichkeit ergibt, dass ein Element, z.B. das Vorfilter der ersten Stufe der zusammengebauten Vorrichtung, mehr oder weniger komprimierbar ist und dennoch eine niedrigere oder höhere Dichte aufweist als das nachfolgende. Diese Anordnung trägt zu einer längeren Nutzungsdauer bei.
Indem die Verwendung von dünnwandigeren Spritzgussgehäusen erlaubt wird, macht das Vorformen die Verwendung von Leukozytenverarmungsvorrichtungen mit größerer Querschnittsfläche praktikabler, welche eine längere Nutzungsdauer, gekoppelt mit mindestens gleichem und üblicherweise besserem Leukozytenentfernungswirkungsgrad, gleicher oder besserer Rückgewinnung von roten Zellen und weniger Holdup aufweisen im Vergleich mit Vorrichtungen, die Fasern oder Faservliese nutzen, welche beim Zusammenbauen in ein Gehäuse gepackt werden. Das Vorformen leistet ferner einen großen Beitrag zur Verringerung des Innenvolumens der Filteranordnung, was wiederum eine Verringerung des Blutverlustes infolge Holdup innerhalb der Filteranordnung bewirkt, zu einem höheren Entfernungswirkungsgrad und zu der Fähigkeit, ein größeres PRC-Volumen zu verarbeiten, bevor Verstopfung eintritt.
Es sind Vorrichtungen offenbart und zum Teil hergestellt worden, umfassend verschiedene kommerziell hergestellte gewebte und nicht-gewebte (Nonwoven-)Medien als Vorfilter zusammen mit einer aus Fasermatten bestehenden feinporigeren letzten Stufe, alle in ein Kunststoffgehäuse gepackt. Diese Vorrichtungen haben nicht die effiziente Vorfiltration und Filtration gezeigt, welche durch Vorformen möglich gemacht wird. Keine dieser Vorrichtungen hat vorgeformte Elemente verwendet und auch kein im Ergebnis dem Heißvorformen gleichkommendes Mittel genutzt, welches effiziente Porendurchmesser bei höheren Dichten erreicht, und somit für gleiche Ergebnisse ein kleineres Volumen einnimmt und ein kleineres Blut-Holdup zeigt. Dies spiegelt sich wider in der komparativen Leistung der jetzt vertriebenen Vorrichtung, die den erfindungsgemäßen Produkten am nächsten kommt; diese Vorrichtung verwendet ein schmelzgeblasenes Faservlies, das leicht identifizierbar ist als in der Form vorliegend, in der es aus der Maschine kommt, also nicht nach irgendeinem Verfahren vorgeformt. Dieses Produkt weist im Vergleich zu dem erfindungsgemäßen Produkt etwa das zweifache Holdup-Volumen auf, hat einen wesentlich geringeren Wirkungsgrad und wird in den Vereinigten Staaten als ein Produkt eingestuft, das nur eine Einheit PRC durchlässt, verglichen mit zwei.

(c) Das vorgeformte Element, das in der Aufstromposition der Anordnung von vorgeformten Faserelementen lokalisiert ist, im Folgenden als das "Gelvorfilter" bezeichnet, hat als seine Hauptfunktion die Entfernung von Gelen, die in einem wesentlichen Anteil der PRC-Einheiten, wie sie von den Blutbanken geliefert werden, vorliegen. Das außerordentlich effektive Gelvorfilter ermöglicht die Verwendung von Vorrichtungen mit einem kleineren Innenvolumen, mit weniger Blutverlust infolge internen Holdup.

Während der Gelgehalt einer spezifischen Einheit von PRC schwierig zu quantifizieren ist, ist es für den Fachmann dennoch ohne weiteres ersichtlich, dass PRC, die für mehr als 10 bis 15 Tage gelagert worden sind, wesent lich mehr Gele enthalten als PRC, die für weniger als 5 Tage gelagert worden sind. Mit größer werdendem Gelgehalt muss auch das Volumen des Gelvorfilters, das zur Entfernung und Aufnahme der Gele bereitgestellt ist, größer werden. Für die vorliegende Erfindung haben wir zwei Typen von Gelvorfiltern bereitgestellt, wobei ein Filter eine einzige Lage zur Verwendung in Verbindung mit relativ frischen PRC umfasst und ein zweites Filter zwei oder mehr Lagen zur Verwendung mit älteren PRC umfasst. Die mit der Einzellage versehenen Filteranordnungen geben, wenn sie in Verbindung mit frischen PRC verwendet werden, stets eine Einheit PRC ab und versagen nur selten darin, eine zweite Einheit abzugeben, bevor Verstopfung eintritt. Das mehrlagige Gelvorfilter verhält sich ähnlich für älteres Blut, welches seine Haltbarkeitsgrenze nahezu oder bereits ganz erreicht hat. Diese Gelvorfilter stellen einen wesentlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.

(d) Während das Gelvorfilter außerordentlich effizient ist in der Entfernung von Gelen mit einem sehr kleinen Anstieg des Druckabfalls und auch Mikroaggregate entfernt, die häufig in den Gelen suspendiert vorliegen, entfernt es bestenfalls einen kleinen Anteil der Mikroaggregate, die nicht innerhalb der Gele enthalten sind.

Die Entfernung dieser frei suspendierten Mikroaggregate wird durch eine Ein-, Zwei- oder Mehrlagen-Vorfiltration unter Verwendung von Filtermedien mit sukzessive kleineren Porendurchmessern erzielt, und auf diese folgt eine Lage, deren Hauptzweck die Entfernung von Leukozyten ist, hierin gelegentlich auch als das "Adsorptionselement" bezeichnet. Das resultierende, dem Abstromelement zugeführte Fluid ist im Wesentlichen frei von Gelen und Mikroaggregaten und teilweise befreit von Leukozyten.

(e) Eine überraschende Entdeckung war, dass das Abstromelement (Adsorptionselement oder kurz auch "letztes" Element) Leukozyten aus der Suspension nach zwei Mechanismen entfernt, die gleichzeitig wirken. Ein Mechanismus beruht auf der Adsorption von Leukozyten an den Faseroberflächen; der zweite Mechanismus beruht auf Filtration. Der erstgenannte Mechanismus ist wirksam aufgrund der Größe der Faseroberfläche. Der zweite Mechanismus hängt in der Hauptsache davon ab, dass der Porendurchmesser des Filtermediums innerhalb oder unterhalb eines spezifischen Bereichs gehalten wird.
(f) Modifizierung der Faseroberflächen, um ein leichtes Benetzen mit den PRC zu fördern. Das Priming des Filters, d.h. das Induzieren eines Stroms von PRC durch das Filter, ist komplexer und schwieriger, als es auf den ersten Blick erscheinen mag.

Wenn der CWST-Wert der Faseroberfläche zu niedrig ist, wie z.B. der einer nicht-modifizierten synthetischen Faser, dann ist ein relativ höherer Druck erforderlich, um das Hindurchströmen der PRC zu erzwingen. Noch ernster ist, dass Bereiche des Filtermediums dazu neigen, unbenetzt zu bleiben, was Fluss der PRC verhindert. Ferner kann Gerinnung auftreten, insbesondere bei feineren Fasern mit großer Oberfläche und bei älterem Blut.
Aus Gründen, die nicht gut verstanden sind, werden bei einigen Filtern, die CWST-Werte von über ca. 90 dyn/cm haben, längere Primingzeiten beobachtet. Da es keinen theoretischen Grund zu geben scheint, warum der CWST-Wert des Filtermediums die Oberflächenspannung von Wasser (73 dyn/cm) wesentlich überschreiten sollte, scheint es ratsam, den CWST-Wert innerhalb eines Bereiches zu halten, der etwas oberhalb des CWST-Wertes einer unbehandelten Polyesterfaser (52 dyn/cm) und unterhalb ca. 75 dyn/cm liegt. Nichtsdestoweniger haben Filter mit CWST-Werten im Bereich von bis zu und über 90 dyn/cm gut funktioniert.

(g) Das Gehäuse, in dem die Elementanordnung dicht angeordnet wird, ist in einzigartiger Weise ausgebildet, um einen komfortablen Gebrauch, rasches Priming und effiziente Luftverdrängung zu erzielen, wobei letzteres zu verbessertem Wirkungsgrad, längerer Nutzungsdauer und einer weiteren Reduzierung des PRC-Holdup führt.
(h) Die seitlichen Abmessungen der Elemente sind größer als die entsprechenden Innenabmessungen des Gehäuses, in das sie eingesetzt werden. Wenn die Elemente z.B. Scheibenform aufweisen, dann wird der Scheibenaußendurchmesser 0,1 bis 1 % größer gemacht als der Gehäuseinnendurchmesser. Dies sorgt für sehr wirksame Abdichtung durch Bildung eines Presssit zes ohne Verlust an wirksamer Fläche der Elemente und trägt weiter zu einer Minimierung des Blut-Holdup-Volumens der Anordnung bei, verglichen mit einer Kompressionsdichtung um den Umfang der Filterelementanordnung, die einen Fluss im komprimierten Bereich blockiert.

KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN:
1 ist ein Querschnitt einer beispielhaften Verarmungsvorrichtung, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
2 ist ein Aufriss der inneren Oberfläche des Einlassabschnitts der in 1 gezeigten Verarmungsvorrichtung.
3 ist ein Aufriss der inneren Oberfläche des Auslassabschnitts der in 1 gezeigten Verarmungsvorrichtung.
4 ist ein Querschnitt des in 3 gezeigten Auslassabschnitts.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG:
Material zur Verwendung bei der Konstruktion von Vorrichtungen zur Entfernung von Leukozyten
Es können eine Reihe von Ausgangsmaterialien in Betracht gezogen werden, die von Fasern verschieden sind; z.B. könnten poröse Medien aus einer Harzlösung gegossen werden, um poröse Membranen herzustellen, oder es könnten gesinterte Pulvermedien verwendet werden. Im Hinblick auf Kosten, Zweckmäßigkeit, Flexibilität und Leichtigkeit der Herstellung und Kontrolle, sind jedoch Fasern das bevorzugte Ausgangsmaterial.
Um gutes Priming mit vollständiger Benetzung des Fasermediums und in Abwesenheit eines absichtlich zur Herabsetzung der Oberflächenspannung des Blutproduktes zugesetzten oberflächenaktiven Mittels zu erzielen, erscheint es auf den ersten Blick nach grundlegenden Betrachtung der physikalischen Chemie, dass Vorrichtungen für Blutkomponenten aus Materialien hergestellt werden sollten, die CWST-Werte aufweisen, die etwa gleich der Oberflächenspannung von Wasser sind, z.B. im Bereich von 70 bis 75 dyn/cm oder höher. Praktische Überlegungen gebieten die Verwendung von kommerziell erhältlichen Fasern. Synthetische Harze, aus denen Fasern kommerziell hergestellt werden, umfassen Polyvinylidenfluorid, Polyethylen, Polypropylen, Celluloseacetat, Nylon 6 und Nylon 66, Polyester, Polyacrylnitril und Polyaramid. Eine wichtige Charakteristik von Harzen ist ihre kritische Oberflächenspannung (Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion", Adv. Chem. Ser., 43, 1-51, 1964). Diese Harze weisen kritische Oberflächenspannungen (Y_c) auf, die im Bereich von weniger als 25 bis zu 45 dyn/cm angesiedelt sind. Die Erfahrung hat gezeigt, dass erwartet werden kann, dass der CWST-Wert von Filtermedien in dem Porengrößenbereich, wie er für die erfindungsgemäßen Produkte erforderlich ist, um weniger als etwa 10 dyn/cm höher als der Y_c-Wert des festen Kunststoffes liegt. So beträgt zum Beispiel für Polytetrafluorethylen der Y_c-Wert 18 und der CWST-Wert beträgt 27,5, während für eine Polyester-PBT-Fasermatte Y_c 45 beträgt und der CWST-Wert 52 beträgt. Es wurde keine geeignete kommerziell erhältliche synthetische Faser gefunden, die einen CWST-Wert von mehr als ca. 52 dyn/cm aufweist.
In den USA werden bei Transfusionen am Krankenbett PRC mit einer solchen Rate verabreicht, dass zwei Einheiten in 1,5 bis 4 Stunden infundiert werden. Wir haben beobachtet, dass bei Verwendung von unmodifiziertem schmelzgeblasenem Polyester als Filter Klumpenbildung der PRC innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 3 Stunden auftreten und das Filter vollständig blockieren kann.
Einige natürliche Fasern weisen CWST-Werte von mehr als 52 auf, wobei jedoch natürliche Fasern mit einem Durchmesser von weniger als ca. 15 μm nicht generell kommerziell erhältlich sind. Vliese aus synthetischen Fasern mit Durchmessern von weniger als ca. 5 μm können nach dem Schmelzblasverfahren hergestellt werden, und im Vergleich mit natürlichen Fasern verlangen derartige Fasern ein Drittel oder weniger an Masse, um die gleiche Faseroberfläche für die Adsorption von Leukozyten bereitzustellen, und nehmen entsprechend weniger Volumen ein, wenn sie zu Filtern mit einem gegebenen Porendurchmesser verarbeitet werden. Aus diesem Grund eignen sich natürliche Fasern nicht gut für die Herstellung von Leukozytenentfernungsvor richtungen mit optimal niedrigem Holdup-Volumen. Zum Beispiel weist eine kommerziell erhältliche Vorrichtung auf Basis von gepackten Baumwollfasern, die derzeit zur Leukozytenverarmung verwendet wird, ein Primingvolumen von über 75 ml auf, was mehr als dem Zweifachen des Volumens der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen bevorzugten Erwachsenenvorrichtung entspricht. Ferner fordern die Hersteller dieser Vorrichtung, Kochsalzlösung vor und nach dem Durchleiten von PRC durchzuleiten, und die Vorrichtung ist nicht zur Verwendung am Krankenbett geeignet. Ferner muss auf diese Weise behandeltes Blut innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Die Technik der Oberflächenpfropfung ist seit 25 Jahren oder mehr Gegenstand umfangreicher Forschungsarbeiten. Zahlreiche Veröffentlichungen in der wissenschaftlichen Literatur und eine große Anzahl von Patenten beschreiben eine Reihe von Verfahren und Vorgehensweisen, um auf diese Weise eine Oberflächenmodifizierung zu erreichen. Bei einem derartigen Verfahren wird eine Reihe von Monomeren verwendet, die eine acrylische Gruppe zusammen mit einer zweiten Gruppe umfassen, die so ausgewählt sein kann, dass sie von hydrophil (z.B. -COOH oder -OH) bis hydrophob (z.B. gesättigte Ketten wie -CH₂CH₂CH₃) variiert, und diese sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt worden. Wärme, UV und andere Reaktionsaktivierungsmethoden können angewandt werden, um die Reaktion zu initiieren und zu vollenden. Eine Strahlungspfropfung mit einer Cobaltquelle ist jedoch als sehr günstig ausgewählt worden und wird in der vorliegenden Erfindung verwendet, um den CWST-Wert von Fasermatten zu modifizieren. Durch empirische Auswahl können Gemische von Monomeren oder einzelne Monomere gefunden werden, die zu einer Fasermatte von Polybutylenterephthalat führen, bei der der CWST-Wert von 52 auf einen beliebigen gewünschten Wert bis zu einer Höhe, die nach dem vorstehenden Verfahren noch gemessen werden kann, erhöht ist. Die obere Grenze ist durch das Fehlen von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen bei Raumtemperatur von mehr als ca. 110 dyn/cm gegeben.
Bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden Vorrichtungen unter Verwendung von Medien hergestellt, bei denen eine Pfropfung durch Verbindungen erzielt wurde, welche eine ethylenisch ungesättigte Gruppe, z.B. eine acrylische Gruppe, in Kombination mit einer Hydroxylgruppe, z.B. 2-Hydroxyethylmethacrylat oder "HEMA"), enthalten. Ein zweites Acryl-Monomer, wie Methylacrylat (MA) oder Methylmethacrylat (MMA), die tendenziell bewirken, dass die gepfropften porösen Vliese einen niedrigeren CWST-Wert aufweisen, können in Kombination mit HEMA verwendet werden, und durch Variieren der Anteile können beliebige CWST-Werte zwischen 35 bis 45 bis über 110 dyn/cm erhalten werden. Die so hergestellten Vorrichtungen unterscheiden sich von Vorrichtungen, welche unter Verwendung von mit oberflächenaktiven Mitteln behandelten Komponenten hergestellt wurden, darin, dass die oberflächenaktiven Mittel durch Flüssigkeit, welche durch die Vorrichtung passiert, entfernt werden, während die durch Pfropfung erreichte Änderung von Oberflächencharakteristika permanent ist und durch eine beliebige Menge an Flüssigkeit, die durch die Vorrichtung passiert, nicht beseitigt oder verändert wird und auch die physikalischen Eigenschaften der Flüssigkeit, insbesondere die Oberflächenspannung, nicht verändert werden.
Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die niedriger als der CWST-Wert des porösen Mediums sind, werden das Medium benetzen, und wenn das Medium durchgehende Poren aufweist, dann werden sie ohne weiteres hindurchfließen. Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die höher sind als der CWST-Wert, strömen bei kleinen Druckdifferenzen überhaupt nicht; sie strömen aber dann, wenn der Druck in ausreichendem Maß erhöht wird. Wenn die Oberflächenspannung der Flüssigkeit nur geringfügig über dem CWST-Wert liegt, dann ist der erforderliche Druck klein. Wenn umgekehrt die Differenz zwischen dem CWST-Wert und der Oberflächenspannung der Flüssigkeit groß ist, dann ist der Druck, der erforderlich ist, um eine Strömung zu induzieren, höher.
Es wurde gefunden, dass, wenn eine Flüssigkeit unter Druck gezwungen wird, durch eine Fasermatte zu passieren, die einen CWST-Wert aufweist, welcher um 15 bis 20 dyn/cm niedriger als die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ist, die Gefahr besteht, dass der Strom in einer unregelmäßigen Weise erfolgt, so dass einige Bereiche der Matte trocken bleiben. Dies ist bei einer Leukozytenverarmungsvorrichtung in hohem Maße unerwünscht, und zwar erstens, weil der Druckabfall höher ist, was früher zu Verstopfungen führt; zweitens, weil der gesamte Strom nur durch einen Teil der verfügbaren Fläche tritt, was wiederum die Wahrscheinlichkeit von Verstopfungen erhöht; und drittens, weil nur ein Teil der für die Adsorption von Leukozyten oder für die Zurückhaltung von Leukozyten durch Filtration verfügbaren Faseroberfläche für diesen Zweck verwendet wird und infolgedessen die Leukozytenentfernung weniger effizient ist.
Lösungen zu den Problemen der schlechten Benetzung synthetischer Fasern und des damit verbundenen langsamen Priming
Die Charakteristika der Faseroberfläche können nach einer Anzahl von Methoden modifiziert werden, z.B. durch chemische Reaktion, einschließlich einer nassen oder trockenen Oxidation, durch Beschichten der Oberfläche unter Deposition eines Polymeren darauf und durch Pfropfreaktionen, welche mit Hilfe einer Energiequelle, z.B. mit Wärme, einem Van der Graff-Generator, UV-Licht oder verschiedenen anderen Formen von Strahlung, unter denen die y-Strahlung besonders geeignet ist, aktiviert werden.
Beispielhaft für diese verschiedenen Methoden sei genannt, dass Edelstahlfasern durch Oxidation an der Luft bei ca. 370 °C unter Bildung einer dünnen Oxidoberflächenhaut wasserbenetzbar gemacht, d.h. mit einem Y_c Wert größer als 72 dyn/cm ausgestattet werden können. Synthetische organische Fasern und Glasfasern können mit Polymeren beschichtet werden, die an einem Ende oder nahe einem Ende eine reaktive (z.B. eine Epoxid-)Gruppe) und am anderen Ende eine hydrophile Gruppe aufweisen. Während die vorstehenden Verfahren und andere Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Oberflächenmodifizierung bekannt sind, zur Verwendung kommen können, weist das Strahlungspfropfen, wenn es unter geeigneten Bedingungen durchgeführt wird, den Vorteil auf, dass eine beträchtliche Flexibilität besteht hinsichtlich der Arten von Oberflächen, die modifiziert werden können, hinsichtlich des weiten Bereiches an Reaktanden, die für die Modifizierung zur Verfügung stehen, und hinsichtlich der Systeme, die für die Aktivierung der erforderlichen Reaktion zur Verfügung stehen. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Schwerpunkt auf die y-Strahlungspfropfung gelegt worden wegen der Fähigkeit, synthetische organische Fasermedien mit CWST-Werten über den gesamten Bereich von 50 bis gut über 75 dyn/cm herzustellen. Die Produkte sind sehr stabil, weisen nicht nachweisbar geringe Werte an wässrigen extrahierbaren Bestandteilen auf, wobei zusätzlich eine verbesserte Haftung zwischen den Fasern erhalten wird, wenn sie in vorgeformten Vorfiltrations- oder Adsorptionselementen verwendet werden.
Alternative Wege, um die schlechten Benetzungscharakteristika von synthetischen Fasern zu bekämpfen, umfassen die Änderung der Oberflächenspannung des Plasmas, in dem die roten Zellen suspendiert sind, oder die Änderung der Oberflächencharakteristika der roten Zellen. Dies kann z.B. durch Bereitstellen eines oberflächenaktiven Mittels oder eines löslichen Materials, welches die Oberflächenspannung der Suspension von roten Zellen herabsetzt, in der Leukozytenverarmungsvorrichtung erreicht werden.
Das bei der Herstellung von Testvorrichtungen für die Beispiele 1 bis 106 verwendete Gelvorfilterelement wurde mit einer Lösung eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels imprägniert, welches eine Oberflächenspannung von 48,5 bis 51,5 dyn/cm in durchströmenden PRC induzierte. Die Beispiele 107 und folgende wurden ohne oberflächenaktives Mittel durchgeführt.
Auswahl des Faserdurchmessers für die Verwendung in Vorrichtungen zur Leukozytenverarmung
Wie im Abschnitt mit der Überschrift "In einer Vorrichtung zur Verarmung des Leukozytengehalts erwünschte Charakteristika" festgestellt, wird die Adsorption von Leukozyten an Faseroberflächen allgemein als der Mechanismus zur Leukozytenentfernung anerkannt. Da die Oberfläche eines gegebenen Gewichts an Fasern umgekehrt proportional zum Durchmesser der Fasern ist und die Leukozytenentfernung durch Adsorption an den Faseroberflächen ein wesentlicher Mechanismus für die Leukozytenverarmung ist, ist zu erwarten, dass feinere Fasern eine höhere Kapazität aufweisen und dass die Menge, gemessen als Gewicht an Fasern, die erforderlich ist, um einen gewünschten Wirkungsgrad zu erzielen, geringer ist, wenn die verwendeten Fasern einen kleineren Durchmesser aufweisen.
Aus diesem Grund besteht ein Trend zur Verwendung von feineren Fasern für die Leukozytenverarmung. Historisch sind mit dem Fortschritt der zur Erzeugung von Fasern mit kleinerem Durchmesser erforderlichen Technologie die Fasern bald darauf in Gehäuse gepackt und/oder für die Leukozytenverarmung vorgeschlagen worden.
Auswahl des Fasermaterials für die Verwendung in Vorrichtungen zur Leukozytenverarmung
Eine Anzahl von allgemein verwendeten Fasern, einschließlich Polyester-, Polyamid- und Acrylfasern, eignen sich für die Strahlungspfropfung, weil sie eine geeignete Beständigkeit gegenüber Degradation durch y-Strahlung bei den für die Pfropfung erforderlichen Werten aufweisen und weil sie Gruppen enthalten, mit denen verfügbare Monomere während oder nach der Bestrahlung reagieren können.
Wie vorstehend angemerkt, sollten die Faserdurchmesser so klein wie möglich sein. Synthetische Fasern, die durch einen herkömmlichen Spinndüsenextrusionsprozess und Verstrecken hergestellt werden, sind derzeit nicht mit einem Durchmesser von weniger als ca. 6 μm verfügbar.
Das Schmelzblasen, wobei geschmolzenes Harz durch einen Hochgeschwindigkeitsgasstrom in Fasern aufgelöst und als Nonwoven mit Vliescharakter aufgefangen wird, wird seit den sechziger und siebziger Jahren in der Produktion angewandt und ist im Laufe der Jahre im Hinblick auf die untere Grenze des Faserdurchmessers, mit dem Vliese erzeugt werden können, allmählich erweitert worden. In den letzten Jahren sind Vliese mit Faserdurchmessern von weniger als 3 μm erzielt worden, und in jüngster Zeit sind Vliese guter Qualität mit einem mittleren Faserdurchmesser von weniger als 2 μm erzeugt worden.
Einige Harze eignen sich besser für das Schmelzblasen feiner Fasern als andere. Harze, die sich gut eignen, umfassen Polypropylen, Polymethylpenten, Nylon 6, Polyester vom Typ PET (Polyethlyenterephthalat) und Polyester vom Typ PBT (Polybutylenterephthalat). Weitere, bisher nicht untersuchte, können möglicherweise gefunden werden. Von den oben angeführten Harzen ist der Polyester vom Typ PBT ein bevorzugtes Material, weil er sich für die Strahlungspfropfung und für die anschließende Überführung in vorgeformte Elemente mit kontrollierter Porengröße durch Heißpressen eignet.
Der Polyester vom Typ PBT ist das Harz, welches hauptsächlich für die Entwicklung der erfindungsgemäßen Produkte verwendet wurde, und ist das Harz, welches, mit Ausnahme der Gelvorfilter, für die Beispiele verwendet wurde. Es versteht sich jedoch, dass andere Harze gefunden werden können, die zu Fasern verarbeitet und als matten- oder vliesartige Gebilde aufgefangen werden, deren Faserdurchmesser so klein wie 1,5 μm oder kleiner sind, und dass derartige Produkte, gegebenenfalls mit ihrem CWST-Wert auf den optimalen Bereich eingestellt, sich gut für die Herstellung gleich gut wirksamer, aber noch kleinerer Leukozytenverarmungs-Vorrichtungen eignen könnten. Ähnlich können auch Glasfasern, geeignet behandelt, Vorrichtungen mit sehr geringem Blut-Holdup möglich machen.
Die kritische Oberflächenspannung (Yc) von PBT ist mit 45 dyn/cm angegeben worden, und sein CWST-Wert, in der Form einer feinen Fasermatte, wurde zu 52 dyn/cm gemessen.
Verwendung eines vernadelten Vlieses in den Gelvorfiltern
Es können verschiedene Wege beschritten werden, um Nonwovens mit Vliescharakter zu bilden. Die Fasern können nach der Extrusion aus geschmolzenen Kunststoff in Luft suspendiert werden und aus dem Luftstrom auf einem bewegten Band oder einer Trommel abgelegt werden, und zwar während sie sich noch im erweichten Zustand befinden oder nachdem die Fasern gehärtet worden sind. Nach einem anderen System werden die Fasern als kontinuierliche Filamente extrudiert und gezogen, die dann auf Längen von ca. 2 bis 6 cm geschnitten oder gerissen werden, gefolgt von Suspendieren in Luft und Ablegen auf einem bewegten Band oder einer Trommel. Die Oberfläche, auf der die Fasern abgelegt werden, bewegt sich im Allgemeinen mit Geschwindigkeiten von ca. 10 bis 1000 m/min in Maschinenrichtung; als Folge dieser linearen Bewegung neigen die Fasern in dem Vlies zu einer Orientierung mehr oder weniger parallel zueinander und ganz allgemein auch parallel zur Ebene des Vlieses; sie können daher als "planar parallel" klassifiziert werden.
"Vernadelte Vliese", auch als "genadelte Vliese" oder "Nadelvliese" bekannt, werden erzeugt durch Weiterverarbeiten eines planar-parallelen Vlieses durch Passage des Vlieses durch eine Maschine, welche eine große Anzahl von rasch sich hin- und herbewegenden, mit mehreren Widerhaken ausgestattete Nadeln aufweist, die stochastisch an Fasern angreifen und sie durch die Dicke des Vlieses ziehen oder drücken, wodurch Fasern von einer Seite zur gegenüberliegenden Seite gezogen werden, wo sie mit Fasern dieser Seite verschlungen werden.
Mehrfache Wasserstrahlen werden ebenfalls genutzt, um eine Verwirbelung der Fasern über die gesamte Dicke des Vlieses zu erreichen; das Produkt dieser Verfahren (und anderer Verfahren, die bestehen oder möglicherweise entwickelt werden) wird nachstehend als "vernadelt" bezeichnet.
Vernadelte Vliese sind luftig, da sie mit einer sehr geringen Dichte hergestellt werden (oftmals im Bereich eines Hohlraumvolumens von ca. 95 bis ca. 99 %), und sie sind relativ dick (oftmals über ca. 3 bis 5 mm). Bei mikroskopischer Betrachtung weist ihre Struktur das Erscheinungsbild einer Anordnung von Knäueln mit statistischen Durchmessern auf, wobei viele der Knäuel mit der Knäuelachse parallel zur Ebene des Vlieses ausgerichtet sind und erkennbar ist, dass sie Blutgelen, die zu kugelförmiger Gestalt neigen, leichten Zugang zum inneren Bereich des Vlieses bieten. Diese Struktur steht im starken Gegensatz zu der Orientierung eines planar-parallelen Nonwoven-Vlieses, worin die Fasern parallel zur Ebene des Vlieses sind und die dazu neigen, selbst wenn sie recht grob sind, kugelförmige Gele an oder nahe der Oberfläche des Vlieses zurückzuhalten.
Blutgele scheinen also ohne weiteres befähigt zu sein, in die sehr offene Oberfläche der Knäuel eines genadelten Nonwoven einzudringen, während ein Eindringen in ein Nonwoven mit Fasern, die parallel zum Vlies orientiert sind, schwieriger ist. Ferner scheint es so zu sein, dass Gele, wenn sie einmal in ein genadeltes Vlies eingedrungen sind, die Neigung zeigen, durch kleinere Poren wirksam zurückgehalten zu werden, deren Vorhandensein bei mikroskopischer Betrachtung leicht erkennbar ist. In der Tat erlaubt die gekräuselte Faserstruktur leichten Zutritt und gute Rückhaltung, während Strukturen, welche relativ gerade Fasern umfassen, keinen leichten Zutritt gestatten und daher rasch verstopfen, wenn Gele sich an ihrer Aufstromoberfläche ansammeln.
Wenn gelbefrachtetes Blut durch ein vernadeltes Filtermedium strömt, trifft es stochastisch auf kleinere Poren, und diese sind in einer ausreichenden Zahl vorhanden, so dass sie den Nettoeffekt zeigen, alle oder nahezu alle Gele innerhalb des Mediums zu sammeln. Dies geschieht mit einem sehr geringen Anstieg des Druckabfalls, da die größeren Poren offen bleiben, um freien Durchgang für den Strom der in Plasma suspendierten roten Zellen bereitzustellen.
Ungeachtet der Tatsache, ob diese Konzepte des Filtrationsmechanismus gültig sind oder nicht, ist experimentell gefunden worden, dass die vernadelten Nonwovens in besonderer (und unerwarteter) Weise wirksam sind, Gelen den Zutritt zu erlauben und sie dann zurückzuhalten, während sie Blut oder PRC mit einem sehr kleinen oder vernachlässigbaren Anstieg des Druckabfalls hindurchströmen lassen.
Im Verlauf der Entwicklung der vorliegenden Erfindung und vor der ersten Verwendung vernadelter Vlies in den erfindungsgemäßen Beispielen wurden Hunderte von Tests durchgeführt, mit dem Ziel, konsistent die Passage von zwei Einheiten PRC mit einem Blut-Holdup-Volumen zu erzielen, welches mit dem der Beispiele vergleichbar ist. Bei diesen Tests wurden 15 oder mehr separate Lagen Medium verwendet, mit gestuften Porengrößen, die in 7 bis 10 Stufen von über 50 μm bis herab zu 5 bis 10 μm variierten. Diese Tests benutzten planar-parallele Nonwoven-Medien und keiner der Tests war erfolgreich.
Die Verwendung von vernadelten Vliesen machte die Entwicklung der erfindungsgemäßen Filter möglich, die zur konsistenten Verarbeitung älteren Blutes mit einem hohen Wirkungsgrad, ohne Verstopfung und mit einem Holdup-Volumen von weniger als 30 bis 35 cm³ befähigt sind.
Zwar mögen vom Nadeln verschiedene Methoden existieren oder in der Zukunft entwickelt werden, mit denen Medien erzeugt werden, die bei mikroskopischer Untersuchung ähnlich zu den in der vorliegenden Erfindung verwendeten vernadelten Medien sind; es versteht sich jedoch, dass diese unter den Ausdruck "vernadelt", wie er hierin gebraucht wird, fallen.
Ein weiter Bereich an Fasern, Faserkombinationen und/oder Bindemitteln kann verwendet werden, um das genadelte Vlies zu bilden. Von diesen können beliebige verwendet werden, solange sie (a) einer nachfolgenden kontrollierten Verdichtung durch Heißkompression oder andere Mittel und Wege zugänglich sind und (b) unter Verwendung von Materialien und unter Bedingungen erzeugt werden, die für die Verwendung in einer Vorrichtung zum Verarbeitung von menschlichem Blut geeignet sind.
Die in den Gelvorfiltern in den erfindungsgemäßen Beispielen verwendeten Vliese wurden unter Verwendung von vernadelten Fasern mit einem nicht-ionischen Gleitmittel-Finish (Freudenberg Non-Woven Ltd. Partners, Grade P14, mit einem Nenngewicht von 80 g/m²) geformt, in dessen Folge eine Oberflächenspannung von 48 dyn/cm gemessen wurde, wenn eine Scheibe von 32 cm² in 300 ml entmineralisiertes Wasser getaucht wurde. Wenn aus derartigen Fasern hergestellte Gelvorfilter zum Verarbeiten von PRC verwendet wurden, dann wurde die Oberflächenspannung des Plasmas des PRC-Abflusses aus der Vorrichtung von ca. 73 dyn/cm auf 48,5 bis 51,5 dyn/cm verringert. Ähnliche Oberflächenspannungsdaten wurden mit anderen oberflächenaktiven Mittel, einschließlich Tween 80 von ICI, Pluronic L101 und Pluronic F68 von BASF-Wyandotte, erzielt, die alle physiologisch akzeptabel sind für die Verwendung in Parenteralia. Vor der Verwendung in den Beispielen 107 und folgende wurde das im vernadelten Medium vorhandene oberflächenaktive Mittel durch Waschen mit Detergens und Spülen mit Wasser entfernt.
Das Mikroaggregat-Element
Die Hauptfunktion des Elements, das dem Gelvorfilter folgt, liegt in der Entfernung von Mikroaggregaten. Eine Nebenfunktion ist die Entfernung eines Teils der Leukozyten durch Adsorption.
Für diese Zwecke ist es bevorzugt, zwei, drei oder mehr Lagen eines schmelzgeblasenen Vlieses zu kombinieren. Die Lagen, die dieses Element bilden, können separat vorgeformt und benachbart zueinander angeordnet werden, oder sie können zu einem einzigen Element vorgeformt werden, oder sie können mit dem Adsorptionselement unter Bildung eines einzigen integralen Elementes kombiniert werden.
Das Adsorptionselement
Die Hauptfunktion dieses Elementes besteht darin, den größten Anteil der Faseroberfläche bereitzustellen, an der Leukozyten durch Adsorption entfernt werden. Die Herstellung erfolgt günstigerweise durch Vorformen einer Anzahl von Lagen eines Vlieses von Fasern relativ kleineren Durchmessers, um ein integrales Element zu bilden, oder es kann, wie oben erwähnt, mit dem Mikroaggregat-Element kombiniert werden, um ein einziges integrales Element zu bilden, welches das Adsorptionselement und das Mikroaggregat-Element umfasst.
Filter-Adsorber-Anordnung
Eine "Filter-Adsorber-Anordnung" wird erhalten, wenn ein Gelvorfilter in der richtigen Reihenfolge mit einem Mikroaggregat-Element und einem Adsorptionselement zusammengesetzt wird. Alle diese Komponenten können getrennt vorgeformt werden, oder sie können zu integralen Unteranordnungen in beliebiger günstiger Kombination geformt sein.
Beschreibung einer beispielhaften Verarmungsvorrichtung
Wie in den 1 bis 4 gezeigt, umfasst eine beispielhafte Verarmungsvorrichtung 10 allgemein ein Gehäuse 11 und eine Filter-Adsorber-Anordnung 12. Das Gehäuse 11 weist einen Einlass 13 und einen Auslass 14 auf und definiert einen Fluidströmungspfad zwischen dem Einlass 13 und dem Auslass 14. Die Filter-Adsorber-Anordnung 12 ist innerhalb des Gehäuses 11 quer zu dem Fluidströmungspfad angeordnet und dient zur Abtrennung unerwünschter Substanzen, wie Gele, Fettkügelchen, Aggregate und Leukozyten, aus einem Fluid, z.B. einer Suspension von gepackten roten Zellen, welches das Gehäuse 11 durchströmt.
Es wurden zwei Größen der Verarmungsvorrichtung untersucht, die sich nur im Hinblick auf die Fläche, durch die die Suspension gepackter roter Zellen geleitet wird, unterscheiden. Die kleinere, definiert als pädiatrische Größe, weist eine effektive Fläche von 32 cm² auf, und die größere, definiert als Erwachsenengröße, weist eine effektive Fläche von 62 cm² auf. Bei beiden sind scheibenförmige Filter-Adsorber-Anordnungen 12 in zylindrischen Gehäusen untergebracht.
Gehäuse können so ausgeführt werden, dass sie verschiedene Formen von Filter-Adsorber-Anordnungen aufnehmen können. Eine derartige Form ist zum Beispiel quadratisch. Diese und andere mögliche Formen sind im Prinzip alle funktional, sofern eine geeignete Strömungsfläche bereitgestellt wird.
Eine quadratische Filter-Adsorber-Anordnung würde in der Theorie eine wirtschaftlichere Nutzung des Materials erlauben, sie wäre jedoch weniger zuverlässig, wenn eine Presssitzdichtung in der nachstehend für Gehäuse, die mit scheibenförmigen Filter-Adsorber-Anordnungen ausgestattet sind, beschriebenen Weise verwendet wird. Wenn die Abdichtung durch randliche Kompression über die Peripherie erhalten wird, geht ein wesentlicher Teil der effektiven Fläche an der Abdichtung verloren. Aus diesen Gründen werden zylindrische Gehäuse mit scheibenförmigen Filter-Adsorber-Anordnungen, die mit einer Presssitzdichtung zusammengesetzt sind, bevorzugt; andere Formen können jedoch verwendet werden. Kreisförmige Gehäuse mit einer effektiven Querschnittsfläche von 32 und 62 cm² sind bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung verwendet worden.
Gehäuse können aus beliebigen geeigneten undurchlässigen Materialien hergestellt sein, einschließlich eines undurchlässigen thermoplastischen Materials. Zum Beispiel kann das Gehäuse vorzugsweise aus einem transparenten oder durchscheinenden Polymer, z.B. Acrylharz oder Polycarbonatharz, durch Spritzgießen hergestellt sein. Ein derartiges Gehäuse lässt sich nicht nur einfach und wirtschaftlich fertigen, sondern es erlaubt auch die Beobachtung des Durchtritts des Fluids durch das Gehäuse. Die Gehäuse sind so gestaltet, dass sie einem normalen Missbrauch während des Betriebs sowie Innendrücken bis zu ca. 3 psi (0,2 kg/cm²) widerstehen. Dies erlaubt eine leichtge wichtige Konstruktion, was ein wünschenswertes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, ermöglicht durch die Verwendung vorgeformter Filter-Adsorber-Anordnungen. Der erforderliche Kraftaufwand zum Komprimieren der Fasern einer effizient gestalteten Filter-Adsorber-Anordnung durch Packen von Fasern in ein Gehäuse, ist so hoch wie 68 kg für eine Scheibe von 62 cm² oder ca. 1,1 kg/cm², was eine schwerere, sperrigere und teurere Gehäusekonstruktionen verlangt.
Während das Gehäuse in vielfältiger Form ausgeführt sein kann, ist das Gehäuse 11 der beispielhaften Trennvorrichtung 10 bevorzugt in zwei Abschnitten ausgebildet, d.h. einem Einlassabschnitt 15 und einem Auslassabschnitt 16. Der Einlassabschnitt 15 umfasst eine kreisförmige Einlassplatte 20, und die innere Oberfläche der kreisförmigen Einlassplatte 20 definiert eine Wand 21, die der Aufstromoberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 gegenüberliegt.
Der Einlass 13 führt das Fluid zu einem Einlassplenum 22 zwischen der Wand 21 und der Aufstromoberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12. Gemäß einem Aspekt der Erfindung führt der Einlass 13 das Fluid dem Einlassplenum 22 an oder nahe dem Boden des Gehäuses 11 zu, wie in den 1 und 2 gezeigt.
Der Einlass kann auf verschiedene Weise ausgestaltet sein. Der Einlass 13 der beispielhaften Trennvorrichtung 10 umfasst jedoch eine longitudinale Einlassrippe 23. Die Einlassrippe 23 erstreckt sich entlang der äußeren Oberfläche der kreisförmigen Einlassplatte 20 parallel zu einer diametralen Achse A des Gehäuses 11, welches im Gebrauch so angeordnet ist, dass die diametrale Achse A im Wesentlichen vertikal ausgerichtet ist. Das obere Ende der Einlassrippe 23 kann als ein Ansatz zur Aufnahme eines Hohldorns 24 ausgebildet sein, der zum Einstechen in den Boden eines das Fluid enthaltenden Beutels, z.B. eines Blutbeutels, verwendet wird. Der Einlass 13 umfasst ferner einen Einlassdurchgang 25, der gegen das obere Ende des Hohldorns 24 offen ist, sich durch den Hohldorn 24 und die Einlassrippe 23 erstreckt und mit dem Einlassplenum 22 am Boden des Einlassabschnittes 15 in Verbindung steht.
Die Wand 21 der kreisförmigen Einlassplatte 20 umfasst eine Mehrzahl von im Wesentlichen konzentrischen kreisförmigen Rippen 26, die konzentrische kreisförmige Rillen 27 bilden. Die Rippen 26 liegen an der Aufstromoberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 an. Wie in 2 gezeigt, enden die Rippen 26 im unteren Teil des Einlassabschnitts 15, wobei sie einen Durchgang oder Zugang 30 definieren. Der Zugang 30 erstreckt sich zwischen dem Einlassdurchgang 25 und jeder kreisförmigen Rille 27, wodurch Fluid von dem Einlassdurchgang 25 zu den kreisförmigen Rillen 27 fließen kann. Zusammen definieren die kreisförmigen Rillen 27 und der Zugang 30 das Einlassplenum 22, welches das über den Einlassdurchgang 25 zugeführte Fluid über die gesamte Aufstromoberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 verteilt. Um zu verhindern, dass Aggregate oder andere große Hindernisse den Strom an oder nahe der Verbindung des Einlassdurchgangs 25 und des Einlassplenums 22 blockieren, und um gleichzeitig das Holdup-Volumen des Gehäuses 11 zu minimieren, ist die Tiefe des Einlassplenums 22 am Boden des Gehäuses 11 am größten, um dann entlang der senkrechten Achse A bis auf einen Minimumwert bei der waagrechten Mittellinie des Gehäuses 11 abzunehmen.
Der Auslassabschnitt 16 des Gehäuses 11 schließt eine kreisförmige Auslassplatte 31 und eine zylindrische Hülse 32 ein, die sich von der Peripherie der kreisförmigen Auslassplatte 31 zur Peripherie der kreisförmigen Einlassplatte 20 erstreckt. Die zylindrische Hülse 32 ist vorzugsweise integral mit der kreisförmigen Auslassplatte 31 geformt und mit der kreisförmigen Einlassplatte 20 auf eine beliebige geeignete Art und Weise, z.B. mittels eines Klebstoffs oder durch Ultraschallschweißen, verbunden.
Die innere Oberfläche der kreisförmigen Auslassplatte 31 definiert eine Wand 33, die der Abstromoberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 gegenüberliegt. Die Wand 33 umfasst eine Mehrzahl von im Wesentlichen konzentrischen kreisförmigen Rippen 34, die konzentrische kreisförmige Rillen 35 definieren. Die Rippen 34 liegen an der Abstromoberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12 an. Die kreisförmigen Rillen 35 definieren zusammen ein Auslassplenum 36, worin sich das durch die Filter-Adsorber-Anordnung tretende Fluid sammelt. Die Tiefe des Auslassplenums 36 wird so gering wie möglich gehalten, um das Holdup-Volumen innerhalb des Gehäuses 11 auf ein Minimum zu reduzieren, ohne den Fluidstrom zu stark zu begrenzen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung umfasst die Wand 33 ferner einen Durchgang, z.B. einen Spalt 40, der mit dem Auslass 14 am oder nahe dem oberen Teil des Auslassabschnitts 16 in Verbindung steht. Der Spalt 40, der Fluid von jeder der kreisförmigen Rillen 35 sammelt und das Fluid zum Auslass 14 kanalisiert, erstreckt sich vorzugsweise vom unteren zum oberen Teil des Auslassabschnitts 16 entlang der senkrechten Achse A. Bei der beispielhaften Trennvorrichtung 10 bleibt die Breite des Spalts 40 konstant; die Tiefe des Spalts 40 aber, die größer ist als die Tiefe des Auslassplenums 36, nimmt vom unteren zum oberen Teil des Auslassabschnitts 16 entlang der senkrechten Achse A zu. Alternativ kann die Höhe geringer sein als der Durchmesser des Gehäuses, die Breite kann variieren oder die Tiefe kann konstant bleiben. Zum Beispiel kann sich der Spalt vom oberen Teil des Gehäuses entlang der vertikalen Achse A in einem Abstand im Bereich von ca. 80 % des Innendurchmessers des Gehäuses erstrecken.
Der Auslass 14 kann verschiedenartig ausgebildet sein. Der Auslass 14 der beispielhaften Verarmungsvorrichtung 10 umfasst jedoch eine longitudinale Auslassrippe 41, die sich entlang der äußeren Oberfläche der Auslassplatte 31 parallel zu der senkrechten Achse A erstreckt. Das untere Ende der Auslassrippe 41 kann als Schlauchverbinder oder als Ansatz zur Aufnahme eines Schlauchverbinders oder einer anderen Einrichtung ausgebildet sein. Der Auslass 14 umfasst ferner einen Auslassdurchgang 42, der mit dem Spalt 40 an oder nahe dem oberen Teil des Gehäuses 11 in Verbindung steht, sich durch die Auslassrippe 41 erstreckt und gegen das untere Ende der Auslassrippe 41 offen ist.
Wenn Blut durch die Vorrichtung zu strömen beginnt, sie vom Boden her füllt und im oberen Teil austritt, wird die Luft verdrängt und strömt in Richtung des Auslassdurchgangs 42 und aus diesem heraus. Durch sorgfältigen Entwurf der beispielhaften Vorrichtung ist es möglich geworden, die Situation, dass Flüssigkeit die benachbart zu dem Auslassdurchgang 42 liegende Fläche 43 erreicht, bevor die gesamte Luft aus den inneren Teilen der Gehau seanordnung verdrängt worden ist, zu reduzieren, aber nicht vollständig auszuschließen. Bei Fehlen des Spalts 40 würde dieser zurückbleibende Luftstrom etwas rote Zellen enthaltende Suspension in das Auslassrohr 42 tragen. Der Spalt 40 erlaubt es dem so getragenen Blut in den Spalt zu strömen, wo die Luft schadlos von der Flüssigsuspension getrennt wird. Die Luft steigt dann schadlos, vor dem steigenden Fluidpegel in dem Spalt 40 zum Auslass 14 und wird nahezu vollständig ausgestoßen, bevor der Flüssigkeitspegel den oberen Teil des Auslassplenums 36 und den Auslassdurchgang 42 erreicht. Auf diese Weise wird das Gehäuse 11 der beispielhaften erfindungsgemäßen Verarmungsvorrichtung 10 sehr effizient von Luft befreit. So wird z.B. bei einer Verarmungsvorrichtung mit einem Innendurchmesser von 8,9 cm, einem anfänglichen Luftvolumen von 36 cm³ und einem Spalt, der 8 cm hoch, 0,73 cm breit, im unteren Teil 0,2 cm tief und im oberen Teil 0,33 cm tief ist, das Restvolumen an Luft, welches durch den Auslass tritt, nachdem 1 oder 2 cm³ Blut durch den Auslass getreten sind, auf weniger als 0,1 cm³ geschätzt.
Um die Bedeutung des Spaltes und der Konfiguration des Strömungspfades zu verstehen, wird der äquivalente Vorgang an einer konventionellen Leukozytenverarmungseinheit beschrieben.
In konventionellen Einheiten tritt Fluid im oberen Teil des Gehäuses ein und im unteren Teil aus. Das Gehäuse einer derartigen Einheit ist typischerweise Ober einen Kunststoffschlauch zwischen einen Blutbeutel stromaufwärts des herkömmlichen Gehäuses und einer transparenten Tropfkammer stromabwärts des herkömmlichen Gehäuses und von dort zum Patienten geschaltet. Während des Priming wird das Gehäuse zusammen mit der Tropfkammer umgedreht, und Blut wird durch das herkömmliche Gehäuse in die Tropfkammer getrieben. Dies hat den Nachteil, dass Druckhöhe verlorengeht und – was noch ernster ist – dass Fluid den Auslass des herkömmlichen Gehäuses erreicht und in die Tropfkammer eintritt, während noch so viel wie 1 bis 2 cm³ oder mehr an Luft in dem herkömmlichen Gehäuse eingeschlossen sind. Wenn sich 3 bis 4 cm³ Fluid in der Tropfkammer gesammelt haben, werden dieselbe und das Gehäuse in ihre normale Position zurückgebracht, wobei ein Fluidreservoir im unteren Teil der Tropfkammer und ein Luftraum oberhalb des Fluidreservoirs verbleiben.
Die transparente Tropfkammer hat die Funktion, eine Beobachtung der Tropfrate durch den Luftraum zu ermöglichen, um so einen Anhalt für die Regulierung des Stroms zu haben. Sie hat ferner eine zweite Funktion, die darin besteht zu verhindern, dass von dem herkömmlichen Gehäuse her eintretende zurückgebliebene Luft den Patienten erreicht. Stattdessen verdrängt die zurückgebliebene Luft ein äquivalentes Volumen an Fluid in dem Reservoir der Tropfkammer. Das Reservoir muss jedoch groß genug sein, um sicherzustellen, dass die zurückgebliebene Luft das Fluid niemals vollständig verdrängt. Andernfalls kann die Luft in die Vene des Patienten gelangen.
Systeme, die es erlauben, dass ein signifikantes Volumen an Luft, z.B. 1 bis 2 cm³, die Tropfkammer erreicht, nachdem diese zurück in ihre normale Position gebracht wurde, neigen dazu, dies in nicht-reproduzierbarer Weise zu tun. Je größer das Volumen an zurückgebliebener Luft, umso größer ist also das Volumen an Fluid, welches im Reservoir der Tropfkammer gesammelt werden muss. Am Ende der Verabreichung bleibt ein großer Teil dieses Volumens in der Tropfkammer zurück und wird somit vergeudet. Da viele der Fluide, die einem Patienten verabreicht werden, z.B. Fluide, welche Blutkomponenten wie rote Zellen enthalten, vielfach schwierig zu erhalten und überaus teuer sind, kann vergeudetes Fluid sehr kostspielig sein. Indem die Luftverdrängung maximiert und damit die Verwendung eines kleineren Reservoirs in der Tropfkammer möglich wird, verringert die erfindungsgemäße Verarmungsvorrichtung wesentlich die Menge an Fluid, die während der Verabreichung vergeudet wird.
Die Filter-Adsorber-Anordnung 12 umfasst vorzugsweise eine Anzahl individuell vorgeformter Lagen, wie nachfolgend unter der Überschrift "Herstellung von Faserelementen" beschrieben. In der Entwicklungsphase wurden Gehäuse zum Testen konstruiert, welche die vorstehend beschriebene grundlegende Innenkonfiguration aufwiesen, die jedoch darüber hinaus variabel hinsichtlich der Dicke der Filter-Adsorber-Anordnung waren. Auf diese Weise war es möglich, Filter-Adsorber-Anordnungen zu testen, die in der Gesamtdicke variierten. In jedem Fall wurde der Abstand zwischen den Spitzen der Rippen 26, 34 des Einlass- und Auslassabschnittes so eingestellt, dass sie der nominellen Gesamtdicke der Filter-Adsorber-Anordnung entsprachen.
Um für einen Presssitz der Filter-Adsorber-Anordnung 12 innerhalb des Gehäuses 11 zu sorgen, wurden die Filter-Adsorber-Elemente aus großen vorkomprimierten Platten auf einen Durchmesser 0,1 bis 1 % größer als der Innendurchmesser der zylindrischen Hülse 32 geschnitten. Die Filter-Adsorber-Elemente wurden auf eine solche Weise geschnitten, dass die wahre geradzylindrische Form an ihren äußeren Rändern gewahrt wurde. Dies, gekoppelt mit dem leichten Übermaß, sorgt für gute randliche Abdichtung, d.h. einen Presssitz, zwischen den äußeren Rändern der Filter-Adsorber-Anordnung 12, bestehend aus den verschiedenen Filter-Adsorber-Elementen, und der inneren Peripherie des Gehäuses 11, bei 100 %iger Ausnutzung der vollen Fläche und des vollen Volumens der Filter-Adsorber-Anordnung 12, wodurch das Holdup-Volumen minimiert wird.
Es wird gezeigt, dass die durch den Presssitz erhaltene randliche Abdichtung allein schon ausreichend ist; die Bedeutung der Bereitstellung hoher Zuverlässigkeit in Produktionseinheiten ist jedoch so groß, dass eine Zusatzabdichtung als wünschenswert angesehen werden mag. Eine derartige Abdichtung kann ein Paar von nach innen gerichteten Flanschen mit einer Breite von 1 bis 1,5 mm umfassen, die so bemessen sind, dass das Filtermedium zwischen diesen peripheren Flanschen um 20 bis 60 % komprimiert wird. Anordnungen mit und ohne diese Zusatzabdichtung sind bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung verwendet worden.
Herstellung von Faserelementen
Die Faserelemente, welche in die oben beschriebenen Gehäuse eingesetzt werden, umfassen eine Anzahl von diskreten einzelnen Elementen, die jeweils eine oder mehrere Funktionen erfüllen. In einer bevorzugten Konfiguration der erfindungsgemäßen Leukozytenverarmungsvorrichtung und in der Reihenfolge der Fluidströmungsrichtung, umfassen diese Lagen:

1. Ein erstes Element wird als Gelvorfilter bezeichnet. Ein hoher Anteil der Vollblut- und PRC-Proben enthält Gele, die Filtermedien sehr wirkungsvoll verstopfen. Diese Gele bilden eine Phase, die vom Blutplasma, in dem suspendiert sind, verschieden ist, und die damit nicht mischbar ist, und sie weisen, visuell erkennbar, eine höhere Viskosität auf. Das Verfahren nach dem Stand der Technik, um der Verstopfung von Filtern zu begegnen, besteht in der Vergrößerung der Poren auf der Aufstromseite des Filters, gefolgt von sukzessiv, kontinuierlich oder schrittweise, variierenden kleineren Poren; dieses Verfahren war jedoch aus Gründen, die nicht vollständig verstanden werden, unwirksam, wenn es vor der Entwicklung des erfindungsgemäßen Gelvorfilters angewendet wurde.

Wir haben entdeckt, dass ein sehr wirksames Gelentfernungsfilter hergestellt werden kann durch die Verwendung eines nach dem Vernadelungsverfahren hergestellten Nonwoven-Vlieses als Ausgangsmaterial, welches einen mittleren Faserdurchmesser zwischen 10 und 40 μm, bevorzugt zwischen 15 und 30 μm, mehr bevorzugt zwischen 20 und 25 μm aufweist. Vernadelte Vliese werden unter Verwendung einer Anzahl von Nadeln mit mehreren Widerhaken erzeugt, wobei die Widerhaken sowohl aufwärts als auch abwärts ausgerichtet sind, was bewirkt, dass die Fasern die Form von unregelmäßigen Schleifen, Kreisen und Spiralen annehmen, durchsetzt mit einer Reihe weiterer unregelmäßiger Formen. Allgemein liegt der größere Teil der Fasern in Gestalt unregelmäßiger Formen mit sehr wenigen geraden Abschnitten vor. Es scheint, dass Gele leicht in diese Art von Vlies eindringen und wirksam innerhalb des Vlieses zurückgehalten werden, wie durch mikroskopische Untersuchung nach den Tests erkennbar ist.
Vernadelte Vliese mit diesen Charakteristika werden im Allgemeinen dicker hergestellt als für die Gelentfernung erwünscht, und für optimale Ergebnisse müssen sie auf eine kontrollierte kleinere Dicke komprimiert werden. Es wurde entdeckt, dass so hergestelltes Textilmaterial nicht nur besonders wirksam bei der Zurückhaltung von Gelen sind, sondern dass sie dabei auch nur einen relativen kleinen Raum innerhalb des Filtergehäuses einnehmen. Das auf diese Weise erzielte kleinere Gehäuse hat weniger Blut-Holdup, was den PRC-Verlust um ca. 50 % senkt im Vergleich mit Filtern, die mit einer konventionellen Vorfiltration ausgestattet sind.
Mikroaggregate werden von dem Gelvorfilter zwar nicht direkt durch Filtration aufgefangen; die Gele, die es zurückhält, enthalten jedoch vielfach eine wesentliche Anzahl von Mikroaggregaten in einem weiten Größenbereich, und diese werden zusammen mit den Gelen wirksam zurückgehalten.
Das Gelvorfilter wird mit einer geringen Dichte erzeugt, so dass es ein sehr großes Hohlraumvolumen aufweist, und wenn es mit Fasern erzeugt wird, deren Durchmesser kleiner als 30 bis 50 μm ist, ist es leicht komprimierbar. Vliese, die unter Verwendung von Fasern mit wesentlich weniger als 10 bis 20 μm hergestellt werden, können dazu neigen, übermäßig komprimierbar zu sein, und zwar bis zu einem solchen Punkt, wo schon wenige Zoll Druckhöhe während des Blutflusses bewirken könnten, dass ein teilweise mit Gelen gefülltes Vlies komprimiert wird und dadurch der Porendurchmesser des Vlieses auf einen unwirksamen Bereich reduziert wird. Bei Herstellung mit Fasern deutlich über 30 bis 50 μm verschlechtert sich die Leistung hinsichtlich der Gelentfernung, da die offene Fläche bei gleicher Porengröße kleiner ist, verglichen mit Vliesen, die unter Verwendung von feineren Fasern hergestellt werden.
Bevorzugte Materialien zur Herstellung der Gelvorfilter sind Polyethy-lenterephthalat (PET) und Polybutylenterephthalat (PBT). Das PET-Vlies wurde in Form eines Vlieses mit einem mittleren Faserdurchmesser von 23 μm bei einem Gewicht von 7 bis 9 mg/cm² verwendet, während es sich bei dem letztgenannten Vlies (PBT-Vlies) um ein schmelzgeblasenes Vlies mit einem Faserdurchmesser von 20 μm und einem Gewicht pro cm² von etwa 8 mg handelte.
Wie gekauft wies das PET-Medium eine zu geringe Dichte auf und der Porendurchmesser war größer als erwünscht. Um dem abzuhelfen, wurden die Vliese auf eine kleinere Dicke heißkomprimiert. Da die Vliese sehr komprimierbar sind, wurde eine Dickenkontrolle eingeführt mit Hilfe einer Messung, die als "Herausfall-Test" bezeichnet wird und wobei wie folgt vorgegangen wird:
Eine Scheibe mit einem Durchmesser von 6,41 cm wird im Schnabel einer Schieblehre gehalten, wobei der Schnabel senkrecht nach unten weist. Der Schnabel wird dann langsam geöffnet. Die Einstellung der Schieblehre, bei der die Scheibe fällt, ist die "Herausfalldicke" der Scheibe.
Für die Beispiele 1 bis 106 wurde eine einzige Lage von PET-Medium verwendet, wobei das oberflächenaktive Mittel/Gleitmittel auf den Fasern belassen wurde. Dieses wurde unter Verwendung des Herausfalltests auf einen Wert von 0,18 bis 0,22 cm komprimiert. Ein Zwischenraum von 0,9 mm wurde beim Einsetzen in das Filtergehäuse zugeteilt. Die Beispiele 107 bis 168 sind ähnlich, ausgenommen, dass das oberflächenaktive Mittel vor der Heißkompression entfernt wurde.
Für die Beispiele 169 und folgende wurde Folgendes verwendet:

(a) Stromaufwärts: eine Lage aus PET, heißkomprimiert auf einen nominellen Herausfall-Wert von 0,075 cm.
(b) Stromabwärts, in der angegebenen Reihenfolge: eine Lage PET zusammen mit einer Lage PBT-Medium, beide heiß zusammenkomprimiert unter Bildung einer integralen Lage mit einem nominellen Herausfallwert von 0,10 cm.
(c) Beim Einsetzen in das Filtergehäuse betrug der der Anordnung nach (a) und (b) zugeteilte Raum 0,15 cm.

2. Das zweite Element ist das Mikroaggregat-Entfernungselement mit der Funktion, Aggregate, die sich insbesondere in älteren PRC bilden, zu entfernen.

Das bevorzugte Material zur Herstellung dieses Elementes ist ein schmelzgeblasenes PBT-Vlies.
Zur Verwendung in den Beispielen 1 bis 168 umfasste dieses Element – wenn nichts anderes angegeben – in der Reihenfolge der Strömungsrichtung, Folgendes: Eine vorgeformte Lage, hergestellt unter Verwendung von drei Lagen eines Vlieses mit einem mittleren Faserdurchmesser von 15, 10 bzw. 7 μm.
Eine einzige vorgeformte Lage aus einem Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 4,5 μm.
Eine einzige vorgeformte Lage aus einem Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 4,5 μm und einer Dichte größer als die der vorhergehenden Lage.
Wie in den Beispielen 169 und folgende verwendet, umfassten die Mikroaggregat-Entfernungselemente Folgendes, angegeben in der Reihenfolge der Strömungsrichtung:
Eine erste, zweite und dritte Lage mit einem mittleren Faserdurchmesser von 3,5, 3,0 bzw. 2,6 μm, heißkomprimiert beim Zusammenbau mit dem nachstehend beschriebenen Adsorptionselement, um ein integrales Element zu bilden. Die Dichte nach der Kompression ist gegenüber den Beispielen 1 bis 168 geringer.

3. Das dritte Element (Adsorptionselement) hat als Hauptfunktion die Entfernung von Leukozyten, und zwar in erster Linie durch Adsorption und in zweiter Linie durch Filtration.

Für die Beispiele 1 bis 168 wurde dieses Element hergestellt unter Verwendung von mehreren Lagen von Fasern mit 2,6 oder 4,5 μm, welche durch Heißkompression integral gebunden wurden. Für die Beispiele 169 und folgende wurde dieses Element hergestellt unter Verwendung von vier Lagen 2,4 μm-Faservlies, die mit den Mikroaggregatentfernungslagen verbunden wurden, um eine integrale Anordnung aus den 7 Lagen zu bilden.
Die vorstehend und in den Beispielen angegebenen Werte können innerhalb bestimmter Grenzen variiert werden, während die Ziele der Erfindung erfüllt werden. Um zu bestimmen, ob eine besondere Variante zu einem voll äquivalenten Produkt führt, sind Tests erforderlich. Es versteht sich daher, dass, während die genauen Faserdurchmesser, Gewichte, Dichten, Dicken und Anzahl der Lagen etwas variiert werden können, während äquivalente oder möglicherweise sogar bessere Resultate erzielt werden können, das hierin Offenbarte als Richtschnur für den Entwurf einer Vorrichtung zu verstehen ist.
Pfropfung verbessert die Haftung während der Heißkompression
Heißkomprimierte Elementvorformlinge, hergestellt unter Verwendung von schmelzgeblasenen Fasermatten, die zur Anhebung ihrer CWST-Werte um 5 oder mehr dyn/cm oberflächenmodifiziert wurden, sind fühlbar besser im Hinblick auf Festigkeit und Beständigkeit gegenüber Durchscheuern, wenn sie mit Scheiben verglichen werden, die durch Heißkompression mit anschließender Strahlungspfropfung erzeugt werden. Eine Pfropfung vor der Heißkompression wird aus diesem Grunde bevorzugt; brauchbare Elemente können jedoch auch durch Heißkompression mit anschließender Pfropfung hergestellt werden.
In den erfindungsgemäßen Beispielen wurde die Heißkompression zur Bildung der integralen Elemente verwendet, die in Kombination für Vorfiltration, Gelentfernung und Adsorption sorgen; es ist jedoch auch möglich, die integralen Elemente auf anderen Wegen zu erhalten, z.B. durch Harzbindung, und eine Vorrichtung, bei der diese oder ähnliche Alternativen genutzt werden, fällt unter den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Schmelzgeblasene Fasern werden für die Verwendung in allen mit Ausnahme der ersten Lage dieser Vorrichtungen bevorzugt. Sollten feinere schmelzgeblasene oder andere feine Fasern, z.B. Fasern, die durch mechanische Fibrillierung von Fasern mit größerem Durchmesser gewonnen werden, in der Zukunft verfügbar werden, so fällt deren Verwendung in Elementen für Leukozytenverarmungsvorrichtungen unter den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Randlich dichtes Einsetzen der vorgeformten Elemente in das Gehäuse
Das Gehäuse ist vorzugsweise im Wesentlichen scheibenförmig, genauer gesagt, weist es zum Teil die Form eines geradzylindrischen Elementes auf. Die vorgeformten Elemente werden ebenfalls in geradzylindrischer Form hergestellt, und zwar mit Abmessungen, die 0,1 bis 1 % größer sind als die innere Oberfläche des Gehäuses. Beim Zusammenbau wird eine gute Abdichtung ohne nachweisbaren Bypass während des Betriebs erzielt.
CWST-Werte der Elemente
Das Gelvorfilterelement (erstes Element) kann ohne Nachteil einen niedrigen CWST-Wert aufweisen, in der Tat seine Funktion in diesem Zustand sogar besser erfüllen. Die Ergebnisse von Tests, bei denen ausreichend PRC durch eine Vorrichtung geleitet wird, um eine Verstopfung oder fast eine Verstopfung zu verursachen, gefolgt von Zerlegen, Untersuchen und Messen des Druckabfalls der einzelnen Lagen, zeigen, dass – wenn überhaupt – nur eine geringe Verbesserung durch Erhöhung des CWST-Wertes dieser Lage erzielt werden kann. Der Adsorptionsabschnitt wird auf einen CWST-Wert zwischen 55 und 80 dyn/cm, mehr bevorzugt zwischen 59 und 73 dyn/cm, noch mehr bevorzugt zwischen 62 und 68 dyn/cm modifiziert.
Rückgewinnung der roten Zellen
Es wurden keine signifikanten Änderungen im Hämatokrit detektiert, wenn die Hämatokrit-Werte für die PRC im Beutel mit denen des Abflusses aus den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verglichen wurden.
Eine gewisse Menge an zulaufendem Blut oder PRC geht infolge Holdup innerhalb der Verarmungsvorrichtung verloren. Dieser Verlust wird als Holdup-Volumen angegeben.
Charakterisierung von porösen Medien durch physikalische Charakteristika
Es sind Formeln vorgeschlagen worden, um den Porendurchmesser vorherzusagen. Diese Formeln ziehen typischerweise den Faserdurchmesser, die Rohdichte (scheinbare Dichte) und die Faserdichte heran. Mit einer derartigen Formel wird z.B. der mittlere Abstand zwischen den Fasern berechnet. Der mittlere Abstand zwischen den Fasern kann jedoch kein aussagekräftiger Prädiktor für die Leistung sein, da es in einem beliebigen Flüssigkeitsströmungspfad die größte auftretende Pore oder die größten auftretenden Poren sind, die die Leistung bestimmen, und dies gilt insbesondere für verformbare "Partikel", wie Leukozyten. Bei einer Fasermatte, wie sie z.B. durch Schmelzblasen her gestellt wird, liegen die Fasern parallel zur Ebene der Oberfläche, sind aber ansonsten wirr abgelegt, und die Porengrößenverteilung ist ziemlich breit. Andere Wege zur Bildung von Fasermatten, z.B. durch Ablegen mit Luft oder die Bildung auf einem Fourdrinier-Sieb, erzeugen ebenfalls breite Porengrößenverteilungen. Es ist klar, dass unter diesen Umständen der mittlere Abstand zwischen den Fasern ein schlechter Prädiktor für die Leistung ist. Eine Reihe weiterer Formeln wurde vorgeschlagen, welche die Berechnung von Porendurchmessern aus Daten über den Faserdurchmesser, die Faserdichte und die Rohdichte erlauben, aber in mehr als vierzig Jahren des Ersinnens von Mitteln und Wegen zur Herstellung und Anwendung von Filtermedien hat die betreffende Anmelderin keine Formel nützlich gefunden, um a priori den effektiven Porendurchmesser von Filtern für Flüssiganwendungen zu berechnen.
Die Messung der Faseroberfläche, z.B. durch Gasadsorption – üblicherweise als "BET"-Messung bezeichnet – stellt eine nützliche Technik dar, weil die Oberfläche ein direktes Maß für den Anteil der Faseroberfläche ist, der für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption zur Verfügung steht. Die Oberfläche von schmelzgeblasenen PBT-Vliesen kann zur Berechnung des mittleren Faserdurchmessers verwendet werden:
Gesamtes Faservolumen in
(wobei 1,38 = Faserdichte von PBT in g/cm³) also
Die Faseroberfläche ist πdL = Af (2)
Division von (1) durch (2):
und
oder (0,345A_f)^–1
wobei L = Gesamtlänge der Faser pro Gramm;
d = mittlerer Faserdurchmesser in cm
und A_f = Faseroberfläche in cm²/g.
Wenn d die Einheit μm aufweist, dann weist A_f die Einheit m²/g (Quadratmeter/Gramm) auf, die nachstehend verwendet wird.
Eine zweite Charakteristik, die notwendig ist, um ein poröses Medium geeignet zu beschreiben, so dass es reproduzierbar ist, ist sein Porendurchmesser (Dp). Wir haben zu diesem Zweck einen modifizierten OSU-F2-Test verwendet; dieser Test und die Art seiner Anwendung werden im folgenden Abschnitt unter der Überschrift "Beispiele" beschrieben.
Weitere Charakteristika, die ein poröses Medium beschreiben, umfassen die scheinbare (Roh-)Dichte (ρ) in Gramm/Kubikzentimeter (g/cm³), die Faserdichte (ebenfalls in g/cm³), die Dicke (t) der Elemente des Mediums, spezifiziert in Zentimeter (cm), die verfügbare Querschnittsfläche für den Strom durch das Filterelement (A_c) in Quadratzentimeter (cm²) [32 oder 62 cm² für alle Beispiele] und den CWST-Wert in dyn/cm. Die Spezifizierung dieser Parameter definiert ein Filter oder Filter-Adsorber-Element mit vorhersagbarem Verhalten, wenn es zur Leukozytenverarmung verwendet wird:

(a) A_f, die Faseroberfläche pro Gramm, wenn multipliziert mit dem Gewicht (A_c × t × ρ) des Filters, ist die innerhalb des Filters für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption verfügbare Faseroberfläche.
(b) Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Filter, welches zwei Einheiten von PRC ohne Verstopfung hindurchtreten lässt. Mit zuneh mender Querschnittsfläche A_c verringert sich die Durchflussrate pro Einheitsfläche, so dass die Neigung zu Verstopfung geringer ist.
(c) Dp und t definieren den Wirkungsgrad, mit dem Leukozyten durch Filtration entfernt werden.

Ein Faser-Filter-Adsorber-Element zur Leukozytenverarmung ist definiert durch Spezifizierung der Dichte der Fasern, aus dem es hergestellt ist, sowie über A_c, A_f, Dp, ρ, t und seinen CWST-Wert für jede Komponente oder jede Unteranordnung von Komponenten.
Wir haben entdeckt, dass bei einem Faserfilter zur Leukozytenverarmung die Leukozytenentfernung teilweise durch Adsorption und teilweise durch Filtration erfolgt. Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, dass durch sorgfältiges Definieren und Kontrollieren von Dp und durch Bereitstellen einer Vorfiltration in neuartiger, aber gut definierter Weise ein Filter erzielt werden kann, welches im Vergleich mit einem Filter, das hauptsächlich auf Adsorption beruht, ein wesentlich geringeres Volumen aufweist. Dies verringert das PRC- oder Blut-Holdup-Volumen, wodurch die wichtige Ökonomie der PRC-Nutzung erreicht wird, während zugleich ein höherer Wirkungsgrad und eine bessere Kapazität im Vergleich mit den besten ähnlichen Vorrichtungen, die bislang verfügbar sind, bereitgestellt werden.
Während bisher verfügbare Vorrichtungen nahezu vollständig oder größtenteils auf Adsorption beruhten und relativ größer waren, beruhen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, mit Dp als grundlegende Richtschnur für den Entwurf, vergleichsweise wesentlich mehr auf Filtration, und als eine Folge davon sind sie kleiner.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung.
Beispiele
In diesen Beispielen verwendete PRC und Vollblut stammen von Blutbanken, welche den Standards der American Association of Blond Banks genügen. Die Proben mit Zusatz von CPDA-1-Antikoagulans stammten vom Greater N.Y. Blond Program in Melville, N.Y., und die rote Zellen, suspendiert in phy siologischem Fluid unter Verwendung des Adsol-Antikoagulanssystems, stammten von den American Red Cross Blood Services, Rochester Region, Rochester, N.Y. Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden die Tests in den Beispielen mit PRC durchgeführt.
Es konnte kein Blutprodukt, einschließlich PRC, von der Blutbank in weniger als zwei Tagen nach seiner Entnahme erhalten werden, da dies die minimale Zeitspanne ist, die erforderlich ist, um auf das Vorhandensein von infektiösen Agenzien zu testen.
Alle Leukozytenzählungen wurden mittels konventionellen Kammerzählungen von gut ausgebildeten Technikern durchgeführt, und die angegebenen Daten sind die Mittelwerte von mindestens zwei Zählungen durch verschiedene Techniker. Beim Testen von Vorrichtungen mit Erwachsenengröße wurden zwei Beutel von PRC oder Vollblut in Serie verwendet; das Gewicht (oder Volumen) des Bluts wird als Gesamtwert für die beiden Beutel angegeben, aber die Leukozytenzahlen vor und nach der Verarbeitung werden für jeden Beutel getrennt angegeben. Für die Einheiten mit pädiatrischer Größe wurde ein einziger Beutel PRC oder Vollblut verwendet, und die Leukozytenzählungen vorher und nachher werden getrennt für die erste Hälfte des Beutelinhalts und für eine zweite Probe, welche die zweite Hälfte des Beutels repräsentiert, angegeben.
Die Verwendung von automatischen Zählvorrichtungen für die an Leukozyten verarmten Filterabflüsse liefert inkorrekte Ergebnisse, weil die Zählautomaten für einen Betrieb im Bereich normaler Leukozytengehalte von Vollblut und normalen PRC ausgelegt sind. Der normale Betriebsbereich der Zählautomaten ist daher 10- bis 1000fach höher als die Niveaus, die in den vorliegenden Beispielen erreicht werden; dementsprechend sind die Daten von Zählautomaten bei diesen geringen Niveaus nicht zuverlässig. Die Zählungen wurden daher manuell unter Anwendung normaler Kammerzähltechnik durchgeführt.
Die beutel-(d.h. zufluss-)bezogenen Zählungen wurden unter Verwendung eines Zählers vom Typ Model ZM Coulter Counter durchgeführt. Zur Hämatokrit-Bestimmung wurden die konventionellen Zentrifugalmethoden verwendet.
Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden die Primingzeiten bestimmt unter Beaufschlagung des Blut- oder PRC-Beutels mit einem Druck von ca. 0,2 kg/cm², und zwar entweder von Hand oder mit einer Druckmanschette. Ein Druck von ca. 0,2 kg/cm² wurde durch Tests als der Druckbereich ermittelt, der sich ergibt, wenn der Blutbeutel durch drei willkürlich ausgewählte Labortechniker mit der Hand zusammengedrückt wird.
Die Primingzeit ist als die Zeit definiert, die erforderlich ist, um das Testgehäuse mit Fluid zu füllen, und die das Fluid benötigt, um die umgedrehte Tropfkammer zu 1/3 (ca. 3 ml) zu füllen.
Für die Beispiele 1 bis 168 wurde die Druckhöhe während der Tests nach Bedarf so eingestellt, dass ein Fluss von 4 cm³/min für die Erwachsenenvorrichtung (62 cm²) und von 2 cm³min für die pädiatrische Vorrichtung (32 cm²) aufrechterhalten wurde. Wenn während eines Tests der erforderliche Druck zum Aufrechterhalten des erforderlichen Flusses von 4 oder 2 cm³/min 100 cm Fluiddruckhöhe oder ca. 0,1 kg/cm² erreichte, wurde er bei diesem Druck gehalten, bis der Durchfluss auf unter 1 bzw. 0,5 cm³/min fiel, und zu diesem Zeitpunkt wurde der Test beendet. Wenn also der schließlich erreichte Durchfluss für ein Erwachsenenfilter mit mehr als 1 cm³/min oder für eine Einheit pädiatrischer Größe mit mehr als 0,5 cm³/min angegeben wird, dann wurde alles Blut aus dem Beutel abgezogen und die Vorrichtung verstopfte nicht. Wenn die Durchflussrate während eines Tests auf oder unter die vorstehend angegebenen Grenzen fiel, dann wurde die Vorrichtung als verstopft angesehen, und es wird das Restgewicht des Beutels angegeben.
Für die Beispiele 169 bis 210 wurde die Druckhöhe während der Tests nach Bedarf so eingestellt, dass ein Fluss von 6 cm³/min aufrechterhalten wurde. Wenn während eines Tests der erforderliche Druck zum Aufrechterhalten einer Durchflussrate von 6 cm³/min 115 cm Fluiddruckhöhe oder ca. 0,11 kg/cm² erreichte, wurde er bei diesem Druck gehalten, bis der Durch fluss auf unter 1 cm³/min fiel, und zu diesem Zeitpunkt wurde der Test beendet. Wenn das im Beutel verbleibende PRC-Volumen weniger als 30 cm³ betrug, dann wurde das Filter als ein Filter betrachtet, das mit Erfolg diese Einheit von PRC durchgelassen hat, da dies durch Tests als das wahrscheinliche Ergebnis bei der Verwendung am Krankenbett ermittelt wurde.
Jedem Beutel Blut oder PRC wurden minimale Proben von ca. 5 ml entnommen, um die Zulaufcharakteristika zu bestimmen. Bei Verwendung von mehr als einer Einheit Blut oder PRC wurden diese Einheiten nacheinander abgegeben, und es wurden jeweils einzeln Proben entnommen und untersucht.
Die Leukozytenzählungen (WBC) werden pro Mikroliter (1 Mikroliter entspricht 1 mm³) Fluid angegeben. Verdünnungen für das Zählen variierten von 1 Zählung = 100 WBC für relativ frisches Blut bis 1 Zählung = 50 WBC für Tests unter Verwendung von Blut, das mehr als 10 bis 14 Tage alt war.
Die in den Beispielen verwendeten Elemente lagen, sofern nichts anderes angegeben ist, in Scheibenform vor mit 64,1 mm Durchmesser zur Verwendung in der Vorrichtung mit pädiatrischer Größe und 88,9 mm Durchmesser beim Einbau zur Verwendung in der Vorrichtung mit Erwachsenengröße. Die gestapelten Lagen von Elementen mit einer Gesamtdicke von t_e wurden in ein Gehäuse wie vorstehend beschrieben mit einem Zwischenraum t_h zwischen den Flächen der zwei Plenumräume, d.h. zwischen den Spitzen der Rippen 26 der Einlassplatte 20 und den Spitzen der Rippen 34 der Auslassplatte 31 wie in 1 gezeigt eingesetzt. Nach Anstechen des Blutbeutels wurden die Filter durch Priming vorbereitet, wobei auf den Beutel ein manueller Druck angewendet wurde oder eine auf einen Druck von ca. 0,2 kg/cm² eingestellte Blutdruckmanschette verwendet wurde; danach wurde das Vollblut oder die gepackten roten Zellen durch die Wirkung der Schwerkraft passieren gelassen, und Produkt-Assays wurden auf die im vorgehenden Teil dieses Abschnitts beschriebene Art und Weise durchgeführt.
Verluste an roten Zellen infolge Adsorption waren, sofern nichts anderes angegeben ist, zu gering, um detektiert zu werden. Für die Beispiele 169 bis 210 können die Verluste infolge Holdup als (47^th + 12)cm³ berechnet werden.
Porendurchmesser von Filtermedien wurden unter Anwendung des modifizierten OSU F2-Verfahrens bestimmt und werden als derjenige Durchmesser eines harten Teilchens angegeben, bei dem 99,9 % der auftreffenden Teilchen entfernt wurden. Der für die Porengrößenmessungen verwendete F2-Test ist eine modifizierte Version des F2-Tests, der in den siebziger Jahren an der Oklahoma State University (OSU) entwickelt wurde. Bei dem OSU-Test wird eine Suspension einer künstlichen Verunreinigung in einem geeigneten Testfluid durch das Testfilter geleitet, während kontinuierlich Proben von dem Fluid stromaufwärts und stromabwärts des untersuchten Filters genommen werden. Die Proben werden in automatischen Teilchenzählern auf ihren Gehalt an fünf oder mehr vorab gewählten Teilchendurchmessern analysiert, und das Verhältnis von Aufstrom- zu Abstromzählung wird automatisch aufgezeichnet. Dieses Verhältnis ist in der Filterindustrie als Beta-Verhältnis bekannt.
Das Beta-Verhältnis für jeden der fünf oder mehr untersuchten Durchmesser wird als Ordinate gegen den Teilchendurchmesser auf der Abszisse aufgetragen, in der Regel auf einem Graphen, in dem die Ordinate einen logarithmischen Maßstab und die Abszisse einen log²-Maßstab aufweist. Eine glatte Kurve wird dann zwischen den Punkten gezogen. Das Beta-Verhältnis für einen beliebigen Durchmesser innerhalb des untersuchten Bereichs kann dann aus dieser Kurve abgelesen werden. Der Wirkungsgrad bei einem besonderen Teilchendurchmesser wird aus dem Beta-Verhältnis nach folgender Formel berechnet: Wirkungsgrad (%) = 100(1-1/Beta)
Wenn z.B. Beta = 1000, dann ist Wirkungsgrad = 99,9 %.
Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeuten die Rückhalteraten, die in den hierin präsentierten Beispielen angegeben sind, die Teilchendurchmesser, bei denen Beta = 1000; der Wirkungsgrad bei den angegebenen Rückhalteraten beträgt also 99,9 %.
In dem modifizierten F2-Test wurden Wirkungsgrade im Porendurchmesserbereich von 1 bis 20 bis 25 μm bestimmt, wobei als Testverunreinigung eine wässrige Suspension von AC-Feinteststaub, einem natürlichen siliciumhaltigen Staub, geliefert von der AC Spark Plug Company, verwendet wurde. Vor der Verwendung wurde eine Suspension des Staubes in Wasser gemischt, bis die Dispersion stabil war. Die Testströmungsrate betrug 44 bis 100 l/min/ft² Filterfläche, ein Bereich, über den die Resultate unbeeinflusst sind.
Die für die Beispiele 1 bis 168 geltenden Daten sind wie folgt präsentiert:

a) Daten, welche die Art der Herstellung und die adsorptiven und Filtrationsfähigkeiten der Beispiele betreffen, sind in Tabelle A dargestellt.
b) Das während der Verarbeitung von Blutprodukten durch die Filter beobachtete Verhalten ist in den Tabellen 1 bis 16 angegeben.

Die Daten von Tabelle A sind wie folgt präsentiert:
Spalte A gibt die Nummern der Beispiele und der Tabellen an, in denen die Blutdaten präsentiert sind.
Spalte B gibt die Abfolge der mehrfachen individuellen Filterelemente an, die in den einzelnen Testanordnungen verwendet wurden. Das Aufstrom-Gelvorfilterelement (Nr. 1) in den Beispielen 1 bis 168 umfasst, sofern nichts angegeben ist, acrylisch gebundenes, vernadeltes PET. Die übrigen Elemente sind alle aus schmelzgeblasenem PBT hergestellt. Das Mikroaggregat-Entfernungselement umfasst Lagen 2a, 2b, 2c, 3 und 4, wobei 2a, 2b und 2c unter Bildung einer Unteranordnung zusammen heißkomprimiert und die Lagen 3 und 4 getrennt heißkomprimiert wurden. Lage 5 ist das Adsorptionselement, als einzelne Lage durch Heißkompression gebildet.
Spalte C gibt die Faseroberflächen in der Einheit m²/g an. Spalte D gibt die scheinbaren (Roh-)Dichten der Elemente in der Einheit g/cm³ an. Spalte E gibt die Elementdicke in cm an. Spalte F gibt die Faseroberflä che in der Einheit m² für jedes der Elemente an (A_t = A_f × ρ × t × 62).
Spalte G gibt den Faserdurchmesser Dp an, berechnet aus der BET-Messung der Oberfläche (Faserdurchmesser = (0,345A_f)^–1 μm), mit Ausnahme des Gelvorfilters, der mikroskopisch geschätzt wurde. Spalte H gibt die Porengröße an, wie durch den modifizierten OSU F2-Test bestimmt, in μm, ebenfalls mit Ausnahme des Porendurchmessers des Gelvorfilters, der mikroskopisch geschätzt wurde. Spalte I gibt die CWST-Werte für jede Lage an.
Alle folgenden Beispiele mit Filterelementen zur Leukozytenverarmung mit einem CWST-Wert außerhalb des CWST-Bereichs wie in Anspruch 1 definiert, werden als außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
Die Beispiele 1 bis 18 wurden wie in Tabelle A angegeben ausgeführt. Die angegebenen CWST-Werte sind die Werte von Medien, deren Oberfläche nicht verändert worden ist.
Die in Tabelle 2 präsentierten Beispiele 19 bis 34 wurden auch unter Verwendung von fünf Lagen durchgeführt. Von diesen war die erste Lage identisch mit der der Beispiele 1 bis 18; das Mikroaggregat-Filter war identisch mit dem der Beispiele 1 bis 18, ausgenommen, dass es auf einen CWST-Wert von 59 dyn/cm strahlungsgepfropft war. Der fünfte Vorformling war identisch mit dem der Beispiele 1 bis 18, mit der Ausnahme, dass er auf einen CWST-Wert von 65 dyn/cm strahlungsgepfropft war.
Die in Tabelle 3 präsentierten Beispiele 35 bis 38 wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 19 bis 34 ausgeführt, mit der Ausnahme, dass die Lagen Nr. 3 und 4 auf einen CWST-Wert von 75 anstelle von 59 strahlungsgepfropft waren und der Test mit Vollblut mit CPDA-1-Zusatz durchgeführt wurde. Der mittlere Wirkungsgrad für die zweite Einheit ist im Vergleich mit den in den Beispielen 19 bis 34 erhaltenen Ergebnissen wesentlich verringert (die Wirkungsgrade, die mit Vollblut und mit PRC erzielt werden, können sinnvoll verglichen werden, weil Vollblut eine verdünnte Form von PRC ist).
Die Beispiele 39 bis 42, präsentiert in Tabelle 4, wurden unter Verwendung von gepackten roten Zellen getestet und illustrieren die Wirkung der Erhöhung des CWST-Wertes der Elemente der Beispiele 19 bis 34. Das Mikroaggregat-Entfernungselement hatte einen CWST-Wert von 81, während das Adsorptionselement einen CWST-Wert von 75 dyn/cm aufwies. Im Vergleich mit den Beispielen 19 bis 34 sind sowohl die Kapazität als auch der Wirkungsgrad verringert.
Die in Tabelle 5 präsentierten Beispiele 43 und 44 illustrieren die Wirkung einer Erhöhung des CWST-Wertes der Mikroaggregat-Entfernungs- und Adsorptionselemente für die Vorrichtungen der Beispiele 19 bis 34 weiter. Die Beispiele 43 und 44 sind identisch mit den Beispielen 19 bis 34, mit der Ausnahme, dass der CWST-Wert der zweiten Lage 81 dyn/cm beträgt, die dritte und die vierte Lage CWST-Werte von 77 dyn/cm aufweisen und das Adsorptionselement einen CWST-Wert von 81 dyn/cm aufweist. Die Daten zeigen, dass der Wirkungsgrad für die zweite Einheit von PRC stark verringert ist.
Die in Tabelle 6 präsentierten Beispiele 45 bis 48 wurden unter Verwendung der Konfigurationen der Beispiele 19 bis 34 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Faseroberflächen der zweiten, dritten, vierten und fünften Lage auf einen CWST-Wert von mehr als 94 dyn/cm modifiziert worden waren. Die Daten zeigen, dass sowohl Wirkungsgrad als auch Kapazität gegenüber den in Tabelle 2 für die Beispiele 19 bis 34 angegebenen Werten verringert sind.
Die Beispiele 1 bis 18 von Tabelle 1, die Beispiele 19 bis 34 von Tabelle 2, die Beispiele 35 bis 38 von Tabelle 3, die Beispiele 39 bis 42 von Tabelle 4, die Beispiele 43 bis 44 von Tabelle 5 und die Beispiele 45 bis 48 von Tabelle 6 wurden alle unter Verwendung der gleichen grundlegenden Konstruktion durchgeführt, jedoch mit CWST-Werten, die von 52 (unmodifiziert) bis hin zu mehr als 94 dyn/cm variierten.
Die erhaltenen Ergebnisse variieren von nicht ganz optimal bei 52 dyn/cm über optimal bei 59 bis 65 dyn/cm bis hin zu etwas weniger effektiv im Hinblick sowohl auf Wirkungsgrad als auch auf Kapazität für CWST-Werte im Bereich von 65 bis 75 bis größer als 95 dyn/cm. Die Beispielgruppe 19 bis 34 repräsentiert eine bevorzugte Konfiguration der vorliegenden Erfindung.
Nichtsdestotrotz sei daran erinnert, dass alle diese Beispiele allen derzeit erhältlichen Vorrichtungen für die Verabreichung von roten Zellen am Krankenbett überlegen sind.
Die Beispiele 49 bis 52, präsentiert in Tabelle 7, wurden bis auf die folgenden Ausnahmen in der gleichen Weise hergestellt wie die Beispiele für die pädiatrische Größe aus der Gruppe 19 bis 34: In Beispiel 49 wurde das Gelvorfilterelement weggelassen. In Beispiel 50 wurde auch die zweite Lage weggelassen. In Beispiel 51 wurde die dritte Lage zusätzlich zu den beiden vorherigen weggelassen. In Beispiel 52 wurde nur das Adsorptionselement verwendet. Wie aus Tabelle 7 ersichtlich, verringerte sich das Volumen, das durchgeleitet wurde, bevor Verstopfung auftrat, mit Entfernung der einzelnen Lagen von einem Mittelwert von 308 ml auf 116, 46, 35 bzw. 34 ml. Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen gestuftporigen Vorfiltrationssystems wird dadurch klar verdeutlicht.
Die Beispiele 53 bis 56, präsentiert in Tabelle 8, waren Teil einer Untersuchung zur Bestimmung des bevorzugten Dickenbereichs des Gelvorfilterelementes, dessen Aufgabe es ist, Gele und sehr große Aggregate zusammen mit kleineren Aggregaten, die in den Gelen suspendiert sind, zu entfernen. Bei diesen Beispielen wurde ein sehr luftiges, vernadeltes Nonwoven eingesetzt, hergestellt unter Verwendung von Fasern mit ca. 23 μm, heiß vorkomprimiert auf eine proportional kleinere Dicke und dann weiter komprimiert auf die angegebenen Dicken beim Zusammenbau. Die Daten von Tabelle 8 können mit den Beispielen 19 bis 34 verglichen werden, die bis auf die Dicke des Vorfilterelements in der gleichen Weise hergestellt wurden. Die Daten zeigen einen Verlust an Kapazität bei Dicken von und unterhalb 0,56 mm.
Die Beispiele 19 bis 34 weisen eine Gelvorfilterelementdicke von 0,90 mm auf. Eine Anzahl von Tests, die mit 0,65 und 1,14 mm durchgeführt wurden, zeigen fast gleiche Ergebnisse. Basierend auf diesen Daten liegt der bevorzugte Bereich bei über ca. 0,6 mm.
Das obere Ende des Bereichs wurde über den Test mit 1,14 mm hinaus nicht untersucht. Auf der Basis der mikroskopischen Untersuchung nach dem Test glauben wir, dass wesentlich dickere erste Lagen von bis zu 2 oder 3 mm wahrscheinlich mit sehr guten Resultaten verwendet werden können. Derartige relativ große Dicken sind aber nicht wünschenswert, da sie zu einem erhöhten Holdup führen würden. Beispielsweise führt bei dem in diesen Tests verwendeten Gehäuse mit Erwachsenengröße (62 cm² effektive Fläche) die Erhöhung der Dicke um 1 mm zu einer Erhöhung des Holdup-Volumens um 6,2 cm³. Jede Erhöhung ist sehr unerwünscht.
Es wurden Tests unter Verwendung des Aufbaus der Beispiele 19 bis 34 durchgeführt, wobei das Gelvorfilterelement mit der gleichen Dichte, jedoch unter Verwendung eines Ausgangsgewichts von 11 mg/cm² hergestellt wurde und dann mittels mikroskopischer Untersuchung nach dem Test mit dem Element von 8,8 mg/cm² verglichen wurde. Es wurde festgestellt, dass das 11 mg-Element, welches 25 % dicker ist, mehr Raum für das Auffangen von Gelen bereitstellt als nötig, und auf dieser Basis liegt das bevorzugte Gewicht bei Verwendung von PET-Fasern mit 23 μm bei 8,8 mg/cm². Geringere Gewichte können verwendet werden, jedoch mit dem Risiko, dass nicht die Kapazität bereitgestellt wird, um zwei PRC-Einheiten ohne Verstopfung durchtreten zu lassen, was ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt.
Es können auch andere Faserdurchmesser als 23 μm für das Gelvorfilter verwendet werden, solange der mittlere Porendurchmesser in dem gewünschten Bereich bleibt. Bei Verwendung von Fasern mit einem mittleren Durchmesser, der von ca. 23 μm verschieden ist, kann das Gewicht W pro Einheitsfläche zur Bereitstellung eines annähernd gleichen Porendurchmessers mit ausreichender Genauigkeit für Fasern des Durchmessers d nach folgender Formel berechnet werden:
und 20 < d < 26
Mittel und Wege, um Porendurchmesser in dem Bereich, in dem das Gelvorfilter wirksam ist, zu messen, sind nicht ohne weiteres verfügbar. Ein befriedigender Weg, um festzustellen, dass ein gegebenes Material, welches auf eine Dicke von 0,9 mm komprimiert wurde, einen Porendurchmesser innerhalb des gewünschten Bereichs des Gelvorfilters in Einklang mit der vorliegenden Erfindung aufweist, benutzt die folgende Vorgehensweise:
Das zu untersuchende Material, hergestellt mit einem Gewicht von 8,8 mg/cm², wird durch Eintauchen in eine Lösung von Isopropylalkohol benetzt; anschließend wird das Material in eine Halterung gebracht, in der die Testdicke 0,075 cm beträgt und in der Luftdruck angewandt werden kann, während der Luftstrom überwacht wird. Für eine Funktion innerhalb der im Vorstehenden diskutierten Parameter sollte der bei einer Luftströmungsrate von 0,5 cm/s entwickelte Druck in einen Bereich von ca. 3,5 bis ca. 8,5 cm Wassersäule und vorzugsweise in den Bereich zwischen ca. 4 und ca. 6,5 cm Wassersäule fallen.
Beispiel 57 ist auf eine Maßnahme gerichtet, mit der die Beständigkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtungen gegenüber Verstopfung weiter erhöht werden kann. Dies kann dadurch erreicht werden, dass die Porengröße des Mikroaggregatentfernungselementes mehr kontinuierlich als stufenweise variiert wird.
Die Beispiele 58 bis 65 wurden hergestellt wie in Tabelle A angegeben, und ihr Verhalten bei der Verarbeitung von PRC ist in Tabelle 9 dargestellt. Die ersten vier Lagen sind identisch mit den ersten vier Lagen der Beispiele 19 bis 34. Das Adsorptionselement besteht aus 5 Lagen von PBT-Fasern mit 4,5 μm, strahlungsgepfropft auf einen CWST-Wert von 59 dyn/cm und anschließend heiß vorkomprimiert unter Bildung eines einzigen Vorformlings mit einer Dicke von 0,251 cm und einer Dichte von 0,252 g/cm³ und, bei der Erwachsenengröße, mit einer BET-Faseroberfläche von 1,77 m² und einer F2-Porengröße oder einem mittleren Porendurchmesser von 6,9 μm. Die gesamte Faseroberfläche der fünf Lagen betrug 4,07 m². Das Gesamtvolumen der fünf Lagen betrug 33,3 cm³.
Die ebenfalls in Tabelle 9 präsentierten Beispiele 66 bis 73 waren ähnlich den Beispielen 58 bis 65, ausgenommen, dass die dritte vorgeformte Lage hergestellt wurde unter Verwendung von Fasern mit 4,5 μm, komprimiert auf eine Dicke von 0,069 cm und eine Dichte von 0,18 g/cm³, mit einem geschätzten F2-Porendurchmesser von 15 μm, und dass die vierte Lage hergestellt wurde unter Verwendung von Fasern mit 4,5 μm, vorkomprimiert auf eine Dicke von 0,061 cm und eine Dichte von 0,21 g/cm³, mit einem geschätzten F2-Porendurchmesser von 12 μm. Das Adsorptionselement, umfassend fünf Lagen eines Vlieses mit 4,5 μm Durchmesser, strahlungsgepfropft auf einen CWST-Wert von 59 dyn/cm, wurde zu einem einzigen Vorformling mit einer Dicke von 0,277 cm und einer Dichte von 0,229 g/cm³ und einem F2-Porendurchmesser von 7,4 μm heißkomprimiert. Die resultierenden Daten zeigt Tabelle 9.
Die Daten für die Beispiele 58 bis 65 und 66 bis 73 werden mit denen der Beispiele 19 bis 34 und 96 bis 97 in Tabelle 10 verglichen. Die Leistung im Hinblick auf den Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung der Beispiele 19 bis 34 ist den Beispielen 58 bis 65 klar überlegen, die wiederum den Beispielen 66 bis 73 überlegen sind. Dies ist überraschend, weil die für die Leukozytenentfernung durch Adsorption zur Verfügung stehende Oberfläche in der Gruppe 58 bis 65 und in der Gruppe 66 bis 73 identisch ist, d.h. beide haben 4,07 m² Faseroberfläche. Der signifikante Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen von Beispielen besteht darin, dass der Porendurchmesser des Elements Nr. 5 der Beispiele 58 bis 65 (6,9 μm) kleiner ist als derjenige der Beispiele 66 bis 73 (7,4 μm). Es ist also erkennbar, dass der kleinere Porendurchmesser den Wirkungsgrad verbessert. Diese Schlussfolgerung bestätigt sich, wenn man die Beispiele der Gruppe 19 bis 34 mit den Beispielen der Gruppe 58 bis 65 vergleicht. Die Oberfläche der Beispielgruppe 19 bis 34 beträgt 3,29 m² nach BET-Oberflächenmessung, d.h. die Oberfläche ist kleiner als die in der Beispielgruppe 66 bis 73 (4,07 m²). Dennoch zeigen die Beispiele der Gruppe 19 bis 34 einen besseren Wirkungsgrad. Auch hier ist die Porengröße des Abstromelementes der Beispielgruppe 19 bis 34 (6,1 μm) kleiner als die der Beispielgruppe 66 bis 73 (6,9 μm). Es kann daher der Schluss gezogen werden, dass die kleinere Porengröße des Adsorptionselementes der Gruppe 19 bis 34 der Faktor ist, der die überlegene Leistung des Elementes im Vergleich mit Elementen größeren Porendurchmessers begründet.
Anhand der Beispiele 96 und 97, die sowohl in Tabelle 10 wie auch in Tabelle 15 gezeigt sind, wird der Einfluss der Porengröße des Abstromelementes weiter belegt. Wie in den Tabellen A und 10 und in dem beschreibenden Absatz zu Tabelle 15 angegeben, unterscheidet sich die Struktur der Beispiele 96 und 97 von derjenigen der Beispiele 58 bis 65 nur darin, dass:

(a) das Adsorptionselement weniger Fasern enthält und die Elementanordnung eine Gesamtoberfläche von 3,13 m² aufweist;
(b) der mittlere Porendurchmesser des Adsorptionselementes 6,6 μm beträgt.

Trotz der wesentlich kleineren Faseroberfläche, die für die Adsorption zur Verfügung steht, und ihrer kleineren Dicke (0,145 bis 0,251 cm), zeigen die Beispiele 96 und 97 wesentlich bessere Leistungen als die Beispiele 58 bis 65. Die Verbesserung kann ihre Ursache nur im kleineren Porendurchmesser der Beispiele 96 und 97 haben.
Die in Tabelle 13 dargestellten Beispiele 103 bis 106 wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 19 bis 34 von Tabelle 2 hergestellt, ausgenommen, dass das Adsorptionselement auf eine größere Dichte und einen kleineren Dp-Wert (Porendurchmesser) komprimiert wurde. Vier Tests mit jeder Dichte aus dieser Gruppe wurden unter Verwendung von PRC durchgeführt, die von Blut stammten, welches 2 bis 4 Tage vor dem Test entnommen worden war. Die Neigung dieser relativ frischen PRC, Verstopfungen zu verursachen, ist geringer als bei altem Blut, wie es mindestens teilweise für die an anderer Stelle beschriebenen Tests verwendet wurde.
Die Daten aus Tabelle 13 zeigen, dass bei Verwendung von frischem Blut Porengrößen so klein wie ca. 4 μm verwendet werden können und dabei gleichzeitig das Ziel, zwei Einheiten von PRC durchzulassen, bevor Verstopfung eintritt, erfüllt werden kann. Nebenbei bemerkt zeigten alle Tests in dieser Reihe eine 100 %ige Leukozytenentfernung.
Für die Verwendung in Verbindung mit PRC, welche von Blut stammen, das ca. 4 Tage oder weniger vor seiner Verwendung zur Transfusion entnommen wurde, wird also eine untere Grenze von 4 μm bevorzugt, und noch mehr bevorzugt wird eine untere Grenze von 4,2 μm.
Der Porendurchmesser kann also den Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung stark beeinflussen. Dies war eine überraschende Feststellung, da es im Gegensatz zu der Annahme steht, dass die Leukozytenentfernung durch Fasermedien nur eine Funktion der Oberfläche ist. Wie oben erwähnt, während Granulozyten größer als rote Zellen sind, sind Lymphozyten, die im normalen Vollblut 20 bis 40 % aller Leukozyten ausmachen, hinsichtlich ihrer Größe vergleichbar mit den roten Zellen.
Durch Ausnutzung dieser Entdeckung ist es möglich geworden, das Blut-Holdup-Volumen um ca. 8 % gegenüber den Beispielen 58 bis 65 und um ca. 16 % gegenüber den Beispielen 66 bis 73 zu reduzieren. Dies sind signifikante Reduzierungen, durch die in der Tat die Kosten für die Transfusion einer einzigen Einheit um ca. 3 bis 6 US-Dollar oder mehr, bezogen auf die derzeitigen Krankenhauskosten und Blutbankpreise, gesenkt werden.
Die Beispiele 74 bis 78, präsentiert in Tabelle 11, wurden durchgeführt bei einer Strömungsrate von 4 cm³/min PRC in Filtergehäusen mit einer effektiven Strömungsfläche von 32 cm², diesbezüglich also identisch mit der pädiatrischen Größe der Vorrichtung, jedoch mit einer Strömungsrate und einer Gesamtmenge an Fasermedium äquivalent zu der in den Einheiten in Erwachsenengröße der Beispiele 19 bis 34 (eine bevorzugte Konfiguration) enthaltenen. Erreicht wurde dies durch die Verwendung von 8 Lagen wie folgt: die erste und die zweite Lage waren jeweils identisch mit der ersten Lage der Gruppe 19 bis 34. Die dritte Lage war ähnlich zur zweiten Lage der Gruppe 19 bis 34, verwendete jedoch ein Medium mit jeweils 15 mg/cm² von Fasern mit einem Durchmesser von 15, 10 und 7 μm, die abgelegt und zu einer 0,15 cm dicken Scheibe heißgeformt wurden. Die vierte, die fünfte, die sechste und die siebte Lage waren ähnlich zu den Lagen mit den Nummern 3 und 4 der Beispiele 19 bis 34, mit der Ausnahme, dass sie zu Vorformlingen der Dichte 0,18, 0,20, 0,22 bzw. 0,23 g/cm³ komprimiert wurden. Die achte und letzte Lage war hinsichtlich Faserdurchmesser und Dichte identisch mit der Gruppe 19 bis 34, es wurde jedoch das doppelte Gewicht an Fasern zu einem Vorformling mit der zweifachen Dicke, d.h. 0,304 cm, komprimiert. Die aus Tests dieser Anordnungen unter Verwendung von PRC erhaltenen Resultate sind in Tabelle 11 gezeigt. Es wird ersichtlich, dass die Kapazität für frisches Blut ausreichend ist, wenn auch nur knapp, dass sie aber völlig unzureichend ist für Blut, welches mehr als ein paar Tage alt ist. Vergleicht man diese Daten mit denjenigen der Beispiele 19 bis 34, werden die Vorteile sichtbar, die sich durch die Verwendung der gleichen Gesamtmenge und des gleichen Typs der einzelnen Fasermedien in einer Vorrichtung mit einer größeren Querschnittsfläche ergeben.
Die in Tabelle 12 dargelegten Beispiele 79 bis 85 zeigen Daten, die bei Verwendung von "Adsol-Blut" erhalten werden. Mit Ausnahme dieser Gruppe von Beispielen waren alles Vollblut und alle gepackten roten Zellen, die in den Beispielen verwendet wurden, mit CPDA-1 behandeltes Blut. CPDA-1 ist eine Kombination von Antikoagulantien und Nährstoffen, die die Zeitspanne, während der die roten Zellen wirksam bleiben, wenn sie einem Patienten übertragen werden, verlängern soll. In CPDA-1-Vollblut oder CPDA-I-PRC sind die roten Zellen im Plasma suspendiert; aufgrund der höheren Konzentration an roten Zellen in PRC (Hämatokrit im Allgemeinen im Bereich von 70 bis 80 %), ist deren Viskosität recht hoch, und aus diesem Grund ist tendenziell die Kapazität für PRC geringer als die Kapazität für Vollblut, dessen Hämatokrit niedriger und dessen Viskosität viel niedriger ist.
In den letzten Jahren ist eine neue Klasse von Blutprodukten entwickelt worden, in denen nach Zentrifugation zum Konzentrieren der roten Zellen auf nahezu 100 % diese in Kochsalzlösung resuspendiert werden, welche Konservierungsmittel enthält, was die Haltbarkeit der roten Zellen um ca. 7 Tage im Vergleich mit dem CPDA-1-System verlängert. Diese Klasse von Blutprodukten wird definiert als "Produkte, in denen die roten Zellen in einem physiologischen fluiden Medium suspendiert sind". Das Adsol-System ist ein derartiges System, das derzeit in den USA Eingang in gewisse Verwendungen gefunden hat und als repräsentativ für andere in den USA, Europa und Japan angesehen werden kann.
Da diese Art von Blutprodukt nur einen sehr geringen Anteil des ursprünglichen Plasmas enthält und die roten Zellen in dem niedrigviskosen physiologischen Fluid resuspendiert sind, sind die Viskositäten sogar niedriger als die von Vollblut. In den Beispielen 79 bis 85 wurde die Form von Vorrichtung verwendet, die in den Beispielen 66 bis 73 eingesetzt wurde, wobei alle mit Vorrichtungen für den pädiatrischen Einsatz ausgeführt wurden. Die Daten zeigen fehlerlose Leistungen mit Adsol-Blut, ungeachtet der Tatsache, dass es sich bei den Vorrichtungen 79 bis 85 und 66 bis 73 nicht um die am meisten bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung handelt.
Vorrichtungen mit der Konfiguration nach Beispiel 19 bis 34, 58 bis 65, 66 bis 73 und andere wurden unter Verwendung von Vollblut mit CPDA-1-Antikoagulans eingesetzt. Das Verhalten hinsichtlich Kapazität und Wirkungsgrad war im Wesentlichen ähnlich zu den Daten, die für das Adsol-Produkt berichtet werden.
Die Beispiele 86 bis 95 sind in Tabelle 14 aufgezeigt. Beispiel 90 wurde nicht wirklich durchgeführt; die eingetragenen Daten sind Mittelwerte der Beispiele 19 bis 34. Die Beispiele 86 bis 89 und 91 bis 95 wurden durchgeführt, und sie sind ähnlich zu Beispiel 90 mit der Ausnahme, dass die Dichten und Dicken des Adsorptionselements bei gleichbleibendem Gewicht variiert wurden. Wie aus Tabelle 14 erkennbar, ist der Porendurchmesser eine kritische Determinante des Wirkungsgrades, der für die erste Einheit von PRC von 87 % bei einem Porendurchmesser von 7 μm über 99,2 % bei 6,2 μm bis hin zu 100 % bei 6,1 μm variiert. Der Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung für die zweite Einheit von PRC ändert sich in paralleler Weise von etwa 70 % bei 6,7 bis 7 μm über 99,6 % bei 6,1 μm in 100 % bei 6,0 μm. Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass für das Adsorptionselement einer Vorrichtung, die unter Verwendung von 25 mg/cm² an Fasern mit einem Durchmesser von 2,6 μm hergestellt wurde, eine bevorzugte obere Grenze für den Porendurchmesser bei ca. 6,7 μm liegt, wobei eine mehr bevorzugte Grenze bei 6,3 μm liegt.
Unterhalb ca. 6,1 μm Porendurchmesser zeigen alle Beispiele dieser Gruppe einen Wirkungsgrad der Leukozytenentfernung von im Wesentlichen 100 % für zwei Einheiten PRC, und obgleich ein paar Fälle von Verstopfungen auftraten, ergeben sich zufriedenstellende Daten bei so kleinen Werten wie 5,5 μm. Ein bevorzugter Bereich des Porendurchmessers beträgt also ca. 5,5 bis 6,7 μm, und ein mehr bevorzugter Bereich beträgt ca. 5,8 bis 6,3 μm.
Die Beispiele 96 bis 101 sind in Tabelle 15 präsentiert und in Tabelle A beschrieben. Diese Beispiele wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 58 bis 73 hergestellt, ausgenommen, dass die Abstromlage unter Verwendung von drei anstelle von fünf Lagen von Fasern mit 4,5 μm hergestellt wurde, die auf die angegebenen Dichten und Dicken heiß vorkomprimiert wurden. Die Gesamtoberfläche der fünf Elemente in der verwendeten pädiatrischen Größe betrug 1,51 m², was zu Vergleichszwecken (siehe Tabelle 10) einen berechneten Wert von 3,13 m² für die Erwachsenengröße ergibt. Wie aus Tabelle 15 ersichtlich, werden Entfernungswirkungsgrade von 100 % sowohl für die erste als auch für die zweite Einheit bei Porendurchmessern unter ca. 6,6 μm erzielt; dies kann in Tabelle 10 mit dem Einsetzen eines geringeren Wirkungsgrades bei einer Dichte von 0,255 g/cm³ und einem Porendurchmesser von 6,9 μm für die Beispiele 58 bis 65 und mit dem noch geringeren Wirkungsgrad bei einer Dichte von 0,229 g/cm³ und einem Porendurchmesser von 7,4 μm der Beispiele 66 bis 73 verglichen werden. Aus diesen Daten ist erkennbar, dass ein bevorzugter Wert für die obere Grenze des Porendurchmessers ca. 7,5 bis 8 μm beträgt und ein mehr bevorzugter 6,6 μm beträgt. Unterhalb 6,6 μm bleiben die Wirkungsgrade bei 100 %, die Häufigkeit der Verstopfungen nimmt jedoch erkennbar zu, und als eine Folge davon beträgt eine bevorzugte untere Grenze ca. 5 bis 5,5 μm, und eine mehr bevorzugte Grenze beträgt 6 bis 6,5 μm.
Zusammengenommen weisen die Beispiele 19 bis 34, 58 bis 65, 66 bis 73, 86 bis 95 und 96 bis 101 auf einen bevorzugten F2-Porendurchmesserbereich von 5,0 bis 8 μm und einen mehr bevorzugten Bereich von 6 bis 6,7 μm hin. Diese bevorzugten Grenzen werden nachstehend ausführlicher erörtert.
Die bevorzugten Grenzen für den Porendurchmesser
Aus der Übersicht der Daten der Beispiele 1 bis 107 wurde eine Reihe von Schlussfolgerungen gezogen, um den bevorzugten Bereich des Porendurchmessers zu definieren.

(a) Basierend auf den Beispielen 102 bis 106 von Tabelle 13, wobei nur mit frischen PRC getestet wurde, wurde eine untere Grenze von 4 μm bevorzugt, wobei 4,2 μm mehr bevorzugt wurden.
(b) Basierend auf den Beispielen 86 bis 95 nach Tabelle 14 wurde eine obere Grenze von 6,7 μm als bevorzugt gesehen, wobei 6,3 μm mehr bevorzugt wurden. Als untere Grenze wurden 5,5 μm bevorzugt, wobei 5,8 μm mehr bevorzugt wurden.
(c) Die in Tabelle 10 präsentierten Daten legen einen Bereich, der nicht enger ist als 6,1 bis 6,6 μm als den am meisten bevorzugten nahe; weiter: weil die Resultate für die Beispiele 66 bis 73 von Tabelle 9 weit besser sind als die für irgendein zum Zeitpunkt des Schreibens erhältliches Produkt, ist eine weniger bevorzugte obere Grenze von 7,4 μm gerechtfertigt.
(d) Schließlich zeigt eine Übersicht der Beispiele 19 bis 34, 58 bis 65, 66 bis 73, 86 bis 95 und 96 bis 100 zusammengenommen einen bevorzugten Bereich von 5 bis 8 μm und einen mehr bevorzugten Bereich von 6 bis 6,7 μm.

Was die untere Grenze anbelangt, so sollte, weil einige Ärzte bevorzugen, nur frisches Blut für Patienten, wie z.B. Patienten mit Erkrankungen wie Thalassämie, zu verwenden, ein bevorzugtes unteres Ende des Porendurchmessers bei 4 μm liegen.
Zusammengenommen mit den anderen, im Vorstehenden aufgezeigten Betrachtungen beträgt ein bevorzugter Bereich 4 bis 8 μm. Der untere Teil dieses Bereichs wird für die Verwendung in Verbindung mit frisch entnommenen PRC bevorzugt, während der obere Teil für die Verwendung mit älteren PRC bevorzugt wird.
Die in den Beispielen 107 bis 168 (siehe Tabelle 16) verwendeten Vorrichtungen wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 19 bis 34 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das zur Herstellung des Gelvorfilters verwendete Medium gewaschen und gespült wurde und deshalb kein oberflächenaktives Mittel enthielt. Die Beispiele 107 bis 119 wurden ohne Oberflächenmodifizierung hergestellt und hatten einen CWST-Wert von 52 dyn/cm. Die Beispiele 120 bis 168 umfassten Elemente, die, mit Ausnahme des Gelvorfilters, strahlungsgepfropft waren (unter Verwendung von Gemischen von HEMA und MA und einer kleinen Menge tert-Butylalkohol zur Unterstützung der Benetzung), um ihre CWST-Werte über den Bereich von 63 bis 109 dyn/cm zu modifizieren. Abgesehen von der Abwesenheit des oberflächenaktiven Mittels im Fall des Gelvorfilters und den variierten CWST-Werten waren die Beispiele 120 bis 168 hinsichtlich der Konstruktion gleich den Beispielen 19 bis 34.
Die Beispiele 107 bis 168 zeigten alle eine 100 %ige Leukozytenentfernung für die erste durchgeleitete Einheit von PRC, und der mittlere Wirkungsgrad für die zweite Einheit in jeder der in Tabelle 16 aufgeführten Gruppe überstieg 96 %.
Aus Tabelle 16 wird ersichtlich, dass Verstopfungen vor Passage von zwei Einheiten mit größerer Häufigkeit auftreten, wenn der CWST-Wert des Filtermediums unter 75 dyn/cm liegt. Dies kann in Beziehung zur Oberflächenspannung von PRC gesetzt werden, die, wie bereits erwähnt, mit 73 dyn/cm für das Plasma und mit 64,5 dyn/cm für die rote Zellen angegeben wird.
Basierend auf den Daten von Tabelle 16 liegt ein bevorzugter Wert für den CWST-Wert des Filtermediums bei über 63 dyn/cm; ein mehr bevorzugter Wert liegt über 70 dyn/cm und ein noch mehr bevorzugter Wert liegt über 75 dyn/cm. Es möge jedoch beachtet werden, dass die Daten für alle Beispiele besser sind als für irgendein Produkt, das gegenwärtig auf dem Markt ist.
Im Verlauf der Herstellung der Beispiele 1 bis 210 wurden Filteranordnungen mit CWST-Werten von 54 dyn/cm hergestellt und mit zufriedenstellenden Ergebnissen getestet; CWST-Werte, die sich nur um zwei Einheiten von denen unbehandelter PBT-Fasern unterscheiden, wurden jedoch als mar ginal im Hinblick auf die Aufrechterhaltung konsistenter Leistung betrachtet, so dass 54 dyn/cm einen weniger bevorzugten CWST-Wert darstellen.
Das vernadelte Vlies, welches in den Beispielen 169 und folgende zur Verwendung kam, wurde vor der Verwendung gewaschen, um das Fasergleitmittel zu entfernen, mit Wasser gespült und anschließend getrocknet. Das schmelzgeblasene Vlies wurde, sofern nichts anderes angegeben ist, strahlungsgepfropft, um einen CWST-Wert von 64 dyn/cm zu erhalten.
Die Dicke der Vorformlinge wurde unter Verwendung eines Amboss mit einem Durchmesser von 7,7 cm und bei einem angewandten Druck von 4,3 g/cm² gemessen.
Die Filteranordnungen, welche in den in Tabelle 17 präsentierten Beispielen 169 bis 186 verwendet wurden, umfassten drei Vorformlinge.
Für Vorformling Nummer 1 wurde das vorstehend beschriebene vernadelte Nonwoven mit Vliescharakter mit 23 μm auf eine Dicke von 0,076 cm heißkalandriert. Für Vorformling Nummer 2 wurde eine Lage von einem genadelten Nonwoven mit Vliescharakter mit einem mittleren Faserdurchmesser von 23 μm und mit 0,0077 g/cm² über ein nichtgepfropftes schmelzgeblasenes Vlies mit einem mittleren Faserdurchmesser von 20 μm und mit 0,0081 g/cm² gelegt, und die beiden Lagen wurden zu einer Anordnung mit einer Dicke von 0,102 cm heißkalandriert. Die obengenannten zwei Vorformlinge wurden in der angegebenen Reihenfolge kombiniert, mit Isopropylalkohol vorbenetzt, und sodann wurde Luft mit 0,5 cm/s hindurchgeleitet; der Druckabfall für 10 solcher Anordnungen war in einem Bereich von 5 bis 7 cm Wassersäule angesiedelt.
Für Vorformling Nummer 3 wurden sieben Lagen von schmelzgeblasenem Vlies verwendet. Der Reihe nach waren dies: eine Lage mit Fasern mit einem Durchmesser von 3,5 μm bei 0,0069 g/cm²; eine Lage mit Fasern mit einem Durchmesser von 3,0 μm bei 0,0052 g/cm²; eine Lage mit Fasern mit einem Durchmesser von 2,6 μm bei 0,0063 g/cm²; und vier Lagen mit Fasern mit einem Durchmesser von 2,4 μm bei 0,0061 g/cm² pro Lage, wobei alle sieben Lagen beim Zusammenbau auf eine Dicke von 0,296 cm kalandriert wurden, was eine mittlere Dichte von 0,145 g/cm³ ergab.
Bei der vorstehenden Konstruktion bilden der erste und der zweite Vorformling zusammen ein erstes Element, das als Gelvorfilterelement bezeichnet wird. Die ersten drei Lagen des dritten Vorformlings bilden das Mikroaggregat-Entfernungselement, wobei dieses Element jedoch auch zur Entfernung von Leukozyten durch Adsorption beiträgt. Die letzten vier Lagen des dritten Vorformlings bilden das Adsorptionselement.
Um die Bestimmung des Porendurchmessers der drei Lagen, die das Mikroaggregat-Element bilden, und des Porendurchmessers des Adsorptionselementes zu ermöglichen, wurde jede der drei Mikroaggregat-Lagen vor der Heißkompression mit einer Lage einer offenporigen nicht-gepfropften Trennscheibe unterlegt. Die Trennscheiben mit einer Dicke von 0,004 cm hatten einen mittleren Porendurchmesser größer als ca. 100 μm, so dass sie keinen signifikanten Einfluss auf die Leistung der Anordnung hatten außer einer Dickenzunahme von 3 × 0,004 = 0,012 cm. So hergestellte Filteranordnungen wurden in allen Beispielen 169 bis 210 verwendet. Auf diese Weise ließen sich die Lagen leicht trennen, um ihre Porendurchmesser nach dem OSU-F2-Test zu bestimmen. Die Lagen Nummer 1, 2 und 3 des dritten Vorformlings wiesen Porendurchmesser von ca. 19, 16 bzw. 13 μm auf, und die restliche Gruppe von vier Lagen variierte im Porendurchmesser von 6,5 bis 8,2 μm unter sechs Probengruppen. Die drei Vorformlinge hatten nach dem Zusammensetzen eine Gesamtdicke t_e von 0,474 cm, und diese wurden in ein Gehäuse mit einem Rippe-zu-Rippe-Abstand t_h von 0,444 cm eingesetzt, wobei die Elementanordnung auf 0,444 cm zusammengedrückt wurde.
Die in Tabelle 17 präsentierten Beispiele 169 bis 174 wurden unter Verwendung von 24 Tage alten PRC durchgeführt. Alle sechs Tests erfüllten erfolgreich das im Vorstehenden angegebene Kriterium (d.h. weniger als 30 cm³ Restvolumen bei einer Druckhöhe von 115 cm Wassersäule und einer Strömungsrate < 1 cm³/min).
Die Beispiele 175 bis 180 wurden mit PRC mit einem mittleren Alter von 34,5 Tagen durchgeführt; fünf der sechs Tests erfüllten das Abschlusskriterium.
Die Beispiele 181 bis 186, durchgeführt mit 2 Tage alten PRC, erfüllten das Abschlusskriterium, und – was noch wichtiger ist – zeigen einen Wirkungsgrad von 100 % für die Leukozytenentfernung bei der ersten Einheit und einen mittleren Wirkungsgrad von 98,8 % für die zweite Einheit.
Die Beispiele 1 bis 168 beschreiben Vorrichtungen zur Verwendung für die Entfernung von Leukozyten aus PRC, wobei diese Beispiele jedoch hauptsächlich auf die Verwendung von relativ frischen (vor kurzem entnommenen) PRC gerichtet sind, und sie eignen sich besser für Anwendungen, bei denen frische PRC verwendet werden. Von mehr als 100 Einheiten von PRC, die als in den Beispielen 1 bis 168 verwendet angegeben sind, wurden nur sechs mehr als 20 Tage alte Einheiten mit Filtern der Art, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet. Von den sechs verstopften zwei, welche 29 und 30 Tage alte PRC verwendeten, vor Abschluss der Abgabe von zwei Einheiten.
Gemäß der Praxis der US-Krankenhäuser dürfen PRC mit CPDA-1-Antikoagulans-Zusatz nach Lagerung für bis zu 35 Tage verwendet werden. Personen, die die Praxis in den US-Krankenhäusern kennen, wurden nach dem Anteil an verwendeten CPDA-1-PRC gefragt, die älter als 15 bis 20 Tage sind; der Mittelwert ihrer Schätzungen betrug 40 %. Dieselben Fachleute schätzten, dass bei ca. 80 % aller Transfusionen zwei Einheiten von PRC verwendet werden, während beim Rest nur eine verwendet wird. Für die meisten Krankenhäuser ist es weniger praktisch, zwei Arten von Leukozyten-Verarmungsvorrichtungen, nämlich eine für frischere und eine für ältere PRC, führen zu müssen. Um also praktischer zu sein, sollte eine Vorrichtung, die zur Verwendung in Krankenhäusern am Krankenbett gedacht ist, bestenfalls einen sehr kleinen Anteil von Fällen aufweisen, in denen die Vorrichtung vor Abgabe von zwei vollen Einheiten von Blut verstopft, selbst wenn diese Einheiten kurz vor dem oder bereits am Verfallsdatum, nach dem sie für Transfusionen nicht mehr verwendet werden können, stehen. Dieselbe Vorrichtung muss einen hohen Entfernungswirkungsgrad in Verbindung mit PRC beliebigen Alters aufweisen, vorzugsweise über 99,5 bis 99,9 % für die erste durchgeleitete Einheit und über 95 bis 99 % für die zweite durchgeleitete Einheit.
Die für die Beispiele 1 bis 168 verwendeten Testartikel sind ähnlich den Testartikeln der Beispiele 169 bis 210, insofern als vernadelte Nonwovens gleichen Faserdurchmessers und Gewichts zur Herstellung des Gelvorfilters verwendet werden, und die schmelzgeblasenen Komponenten sind bezüglich des Porengrößenbereichs und der CWST-Werte im Wesentlichen ähnlich, unterscheiden sich aber im Hinblick auf die Art der Verwendung dieser Komponenten.
Das Gelvorfilter der Beispiele 1 bis 168 verwendet eine einzelne Lage von einem vernadelten Nonwoven, während die Komponenten des Gelvorfilters in Einklang mit den Beispielen 169 bis 210 bevorzugt zwei Lagen von einem vernadelten Nonwoven zusätzlich zu einer dritten Lage von einem schmelzgeblasenen Vlies verwenden. Ferner sind die Dichten der Gelvorfilter der Beispiele 169 bis 210 wesentlich größer als diejenigen der Beispiele 1 bis 168, und die Porendurchmesser sind kleiner.
In den Beispielen 187 bis 199, die in Tabelle 18 dargestellt sind, wurde der Gelvorfilter der Beispiele 1 bis 168 in Kombination mit dem Mikroaggregat-Vorfilter und den Adsorptionselementen der Beispiele 169 bis 186 getestet. Beim Einsetzen der Kombination in ein Testgehäuse mit t_h = 0,372 cm wurde das Gelvorfilterelement auf 0,09 cm zusammengedrückt, wie in den Beispielen 1 bis 168.
Die Beispiele 187 bis 198 sind also mit den Beispielen 169 bis 186 im Hinblick auf die Konfiguration des Mikroaggregat-Vorfilterelements und des Adsorptionselements identisch und unterscheiden sich nur im Hinblick auf ihre Gelvorfilter. Das mittlere Alter der PRC, die zum Testen verwendet wurden, war bei beiden im Wesentlichen gleich und betrug 29,2 zw. 29,3 Tage. Bei den Gelvorfiltern der Beispiele 169 bis 186 verstopfte nur einer von zwölf, was ein Erfolgsverhältnis von 92 % ergibt. Bei den Beispielen 187 bis 198, die mit dem Gelvorfilter der Beispiele 1 bis 168 zusammengesetzt worden waren, verstopften 5 von 12, was ein Erfolgsverhältnis von 58 % ergibt. Die Überlegen heit des Gelvorfilters der Beispiele 169 bis 186 zur Verwendung mit älteren PRC ist damit klar demonstriert.
Verglichen mit den Beispielen 1 bis 168 ist der Porendurchmesser des Adsorptionselementes der Beispiele 169 bis 198 größer, mit einem bevorzugten Porendurchmesser von mehr als 6,5 μm; die Beispiele 1 bis 168 zeigen bevorzugte Bereiche für den Porendurchmesser von mehr als 4, 5 bzw. 5,5 μm.
Der Einfluss der Verwendung von Adsorptionselementen mit kleinerem Porendurchmesser auf die Fähigkeit, erfolgreich zwei Einheiten älterer PRC durchtreten zu lassen, ist anhand der in Tabelle 19 dargestellten Beispiele 199 bis 210 aufgezeigt. Diese wurden in der gleichen Weise wie die Beispiele 169 bis 186 hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Vorformling, welcher das Mikroaggregat- und das Adsorptionselement umfasste, auf eine mittlere Dichte von 0,192 g/cm³ heißkomprimiert wurde und das Adsorptionselement einen Porendurchmesser in drei Tests von 5,1, 5,2 und 5,2 μm aufwies, was in dem bevorzugten Bereich liegt, der aus den Beispielen 1 bis 168 zur Verwendung mit frischeren PRC abgeleitet wurde.
Die t_h-Einstellung für die Gehäuse, die in den Beispielen 199 bis 210 verwendet wurden, wurden so gewählt, dass das Gelvorfilterelement beim Zusammenbau auf die gleiche Dicke zusammengedrückt wurde wie in den Beispielen 169 bis 186.
Das mittlere Alter der in den Beispielen 199 bis 210 verwendeten PRC betrug 29,2 Tage. Die Daten zeigen, dass 9 von 12 verstopften, was ein Erfolgsverhältnis von 25 % ergibt. Dem steht ein Verhältnis von 92 % für die Beispiele 169 bis 180 gegenüber, was die Erwünschtheit des größeren Porendurchmessers der Beispiele 169 bis 186 zeigt. Dementsprechend ist ein bevorzugter Porendurchmesserbereich in Einklang mit der vorliegenden Erfindung größer als 5,2 μm.
Was das obere Ende des Bereiches anbelangt, so wird angenommen, dass der Porendurchmesser des Adsorptionselementes auf gut über 10 μm erhöht werden könnte unter Beibehaltung eines im Wesentlichen gleichen Wir kungsgrades; wir haben jedoch den Durchmesserbereich oberhalb 8,2 μm nicht untersucht, weil es unerwünscht ist, den Vorteil (falls er gegeben ist) von noch weniger Verstopfungsfällen in Verbindung mit sehr altem Blut durch eine Vergrößerung des Holdup-Volumens zu erkaufen. Es versteht sich jedoch, dass eine Vorrichtung mit einer Porenöffnung größer als 8,2 μm oder größer als 10 μm in den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt.
Menschliches Blut, sei es intra- oder extrakorporal, zeigt unter bestimmten Umständen das Phänomen der "Rouleau-Bildung", ein Ausdruck, der auf den Zustand angewendet wird, bei dem die roten Zellen mit einem Durchmesser von 7,5 μm und einer Dicke von 2 bis 3 μm sich zu einer geldrollenähnlichen geometrischen Konfiguration zusammenlagern. Rouleau-Bildung tritt im menschlichen Körper tendenziell als Folge einer viralen Infektion, z.B. Influenza oder Erkältungskrankheiten, auf, und es wird teilweise die Annahme vertreten, dass das Unvermögen der "Geldrollen", die kleineren Kapillaren des Kreislaufsystems zu passieren, zu den Muskelbeschwerden beiträgt, die diese Infektionen begleiten. Im menschlichen Körper lassen Kapillaren mit einem Durchmesser von weniger als 7,5 μm unter normalen Bedingungen rote Zellen frei passieren, da sich die einzelnen Zellen ohne weiteres verformen. Wenn älteres Blut zu Rouleau-Bildung neigt, dann mag dieses Phänomen den größeren Porendurchmesser begründen, der erforderlich ist, um ein Verstopfen des erfindungsgemäßen Adsorptionselementes durch älteres Blut zu verhindern.
An früherer Stelle in dieser Anmeldung wurde bereits gesagt, dass "...allgemein anerkannt [ist], dass die Entfernung von Leukozyten mehr durch Adsorption als durch Filtration erreicht wird".

Die Offenbarungen dieser Erfindung bestätigen, dass Leukozyten durch Adsorption entfernt werden; sie führen aber auch zu der Entdeckung, dass sie, insbesondere bei relativ kürzlich entnommenen PRC, mit gleichem oder größerem Wirkungsgrad und mit verringertem Blutverlust infolge Holdup durch eine Kombination aus Adsorption und Filtration entfernt werden können, unter der Voraussetzung, dass die Porengröße des letzten Elementes der Vorrichtung im bevorzugten Durchmesserbereich liegt und dass eine geeignete Vorfiltration bereitgestellt ist, die verhindert, dass Gele, Mikroaggregate und andere Komponenten, welche in den PRC, wie sie von der Blutbank geliefert werden, vorliegen, das letzte Element erreichen.

Tabelle 10

Beispiel Nr.		19-34	96-97	58-65	66-73
Daten für stromabwärtiges Element	Faserdurchmesser, μm	2,6	4,5	4,5	4,5
	Dicke, cm	0,152	0,145	0,251	0,277
	Dichte, g/cm³	0,167	0,270	0,252	0,229
	Porendurchmesser, μm	6,1	6,6	6,9	7,4
Oberfläche, m²		3,29	3,13	4,07	4,07
Anzahl der Tests, bei denen keine 2 Einheiten durchgelassen wurden		0	0	0	1
mittlerer Wirkungsgrad für die erste Einheit, %		100	100	100	100
mittlerer Wirkungsgrad für die zweite Einheit, %		99,9	100	99,2	95,1
mittleres Rückhaltevolumen der pediatrischenVorrichtung, ml		20,8	20,4	22,3	24,2
mittleres Rückhaltevolumen der Vorrichtung mit Erwachsenengröße, cm³		36,1	35,7 *	39,2	43,3 *
Volumen der faserartigen Elemente, cm³		27,1	26,6	33,3	35,5

* Geschätzte Daten.

(Beispiel Nr.	Dichte, g/cm³	Dicke, cm	% an verstopten Tests	F2-Porendurchmesser, μm
102 *	0,17	0,152	0	6,1
103	0,19	0,137	0	4,7
104	0,21	0,124	0	4,2
105	0,23	0,112	25	3,8
106	0,25	0,102	50	3,6

* Mittelwert der Daten der Beispiele 19-34.

₁	2	3	4	5
Beispiel Nr.	CWST-Wert, dyn/cm	Anzahl der vor einer Verstopfung durchgelassenen Einheiten
		0	1	2 (keine Verstopfung)
107-119	52	1	3	9
120-125	63	0	3	12
126-140	75	1	0	14
141-156	87	0	0	16
157-168	109	0	1	11

Claims

Vorrichtung zum Verarmen des Leukozytengehaltes eines Blutprodukts, umfassend ein Filterelement, welches aus synthetischen Fasern gebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Element ein integrales vorgeformtes Mehrlagenelement (12) aus synthetischen Fasern umfasst, wobei die Oberflächen der Fasern einen modifizierten CWST-Wert von 55 dyn/cm bis 80 dyn/cm aufweisen, wobei jede der Lagen auf eine kontrollierte Dichte und Porengröße vorgeformt ist, entweder als eine Einzellage oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen Lagen, und wobei die Lagen aneinander gebunden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Modifikation eine Strahlungspfropfung ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Element (12) eine geradzylindrische Form an seinen äußeren Rändern aufweist und worin das Element in einem Gehäuse (11) mittels eines Presssitzes gesichert ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Element (12) ein gesamtes internes Hohlraumvolumen von weniger als 37 cm³ aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Fasern des Elementes (12) Polybutylenterephthalat umfassen.
Verfahren zum Verarmen des Leukozytengehaltes eines Blutproduktes, umfassend das Durchleiten des Blutproduktes durch eine Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und Verarmen der Leukozyten aus dem Blutprodukt.