ES2183827T5

ES2183827T5 - Dispositivo y metodo para el agotamiento del contenido en leucocitos de productos de sangre.

Info

Publication number: ES2183827T5
Application number: ES94201693T
Authority: ES
Inventors: David B. Pall
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1987-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2008-10-20
Also published as: ES2067476T3; GB8824581D0; EP0620017A3; EP0620017B2; CN1098945A; IN172156B; DE3856540T2; EP0313348B1; CA1325974C; DE3856587T2; NO994959L; EP0313348B2; ATE116864T1; KR950005186B1; EP0313348A3; ES2067476T5; DE3856540T3; ES2249538T3; GR3015682T3; ATE311932T1

Abstract

DISPOSITIVOS PARA EL AGOTAMIENTO DE LEUCOCITOS EN PRODUCTOS DE SANGRE, COMPRENDIENDO PREFERIBLEMENTE UN ELEMENTO POROSO CORRIENTE ARRIBA QUE INCLUYE MEDIOS PARA ELIMINACION DE GELES, AL MENOS UN ELEMENTO POROSO INTERMEDIO QUE INCLUYE MEDIOS PARA ELIMINACION DE MICROAGREGADOS, Y UN ELEMENTO CORRIENTE ABAJO QUE INCLUYE MEDIOS PARA ELIMINACION DE LEUCOCITOS TANTO POR ABSORCION COMO POR FILTRACION, PREFERIBLEMENTE CON AL MENOS UNO DE LOS ELEMENTOS HABIENDO SIDO MODIFICADO PARA UN CWST POR ENCIMA DE 53 DINAS/CM.

Description

Dispositivo y método para el agotamiento del contenido en leucocitos de productos de sangre.

Campo técnico

Este invento se refiere a un método para agotar el contenido en leucocitos de productos de sangre, particularmente de glóbulos rojos empaquetados humanos, incluyendo células que han sido almacenadas antes de una transfusión durante cualquier período de tiempo, hasta llegar a su período de tiempo de almacenamiento permisible, y a un dispositivo para efectuar ese agotamiento.

Antecedentes del invento

Durante 50 años o más, la práctica ha consistido en transfundir sangre entera, y más recientemente componentes de sangre, a partir de uno o más donantes a otras personas. Con el transcurso del tiempo y la acumulación de datos de investigación y clínicos, las prácticas de transfusión han mejorado grandemente. Un aspecto de la práctica actual consiste en que la sangre entera es raramente administrada; en vez de ello, a los pacientes que necesitan glóbulos rojos se les administran glóbulos rojos empaquetados (seguidamente denominados PRC), y a los pacientes que necesitan plaquetas se les administra un concentrado de plaquetas. Estos componentes son separados de la sangre entera por centrifugación, proporcionando el procedimiento, como un tercer producto, un plasma, a partir del cual se obtienen otros diversos componentes útiles.

Además de los tres componentes antes enumerados, la sangre entera contiene glóbulos blancos (conocidos colectivamente como leucocitos) de diversos tipos, de los cuales los más importantes son los granulocitos y los linfocitos. Los glóbulos blancos proporcionan protección contra infecciones bacterianas y víricas.

Desde la mitad hasta el final de la década de los años setenta, cierto número de investigadores propusieron que los granulocitos fueran separados de la sangre donada y transfundidos a pacientes que careciesen de ella, por ejemplo aquellos cuyas propias células habían sido abrumadas por una infección. En las investigaciones resultantes, se hizo evidente que esta práctica es generalmente perjudicial, puesto que los pacientes que recibían tal transfusión desarrollaban fiebres altas, tenían otras reacciones desfavorables, y generalmente rechazaban a las células transfundidas. Además, la transfusión de células empaquetadas, o de sangre entera, que contiene leucocitos del donante, puede ser perjudicial para el receptor de otras maneras. Algunas de las enfermedades víricas inducidas por la terapia de transfusión, por ejemplo la Enfermedad de Inclusiones Citomegálicas (causada por citomegalovirus), que es una infección amenazadora de la vida para recién nacidos y adultos debilitados, son transmitidas por medio de la infusión de leucocitos homólogos. Otro fenómeno amenazador de la vida, que afecta a los pacientes comprometidos inmunológicamente, es la enfermedad de un trasplante frente a un hospedante (GVH); que es una enfermedad en la que los leucocitos transfundidos causan realmente un daño irreversible a los órganos del receptor de la sangre, incluyendo la piel, el tracto gastrointestinal y el sistema neurológico. También se ha acusado a las transfusiones de glóbulos rojos convencionales de influir desfavorablemente sobre la supervivencia de los pacientes que han sido sometidos a una operación quirúrgica por malignidad del intestino grueso. Se cree que este efecto desfavorable es mediado por la transfusión de agentes distintos de los glóbulos rojos de un donante, incluyendo a los leucocitos de este donante.

La eliminación de leucocitos hasta niveles suficientemente bajos para evitar las reacciones indeseadas, particularmente en glóbulos rojos empaquetados, incluyendo los que han sido almacenados durante períodos de tiempo relativamente largos, es un objetivo de este invento.

En los métodos de centrifugación actualmente utilizados para separar sangre en las tres fracciones básicas (glóbulos rojos empaquetados, un concentrado de plaquetas y un plasma), los leucocitos están presentes en cantidades sustanciales tanto en los glóbulos rojos empaquetados como en las fracciones del concentrado de plaquetas. Se acepta actualmente de un modo general que sería muy deseable reducir la concentración en leucocitos de estos componentes de la sangre hasta un nivel lo más bajo que fuera posible. Aunque no hay un criterio firme, se acepta de un modo general que muchos de los efectos indeseables de una transfusión serían reducidos adecuadamente si el contenido en leucocitos fuera reducido por un factor de aproximadamente 100 o más, antes de la administración al paciente. Esto se aproxima a reducir el contenido total de leucocitos en una única unidad de PRC (la cantidad de PRC obtenida a partir de una única donación de sangre) a menos de 0,1 x 10^{9}.

Definición de una unidad de sangre, y de una unidad de glóbulos rojos empaquetados

Los bancos de sangre existentes en los Estados Unidos extraen habitualmente alrededor de 450 mililitros (ml) de sangre del donante y la introducen dentro de una bolsa que contiene usualmente un anticoagulante, para evitar que la sangre se coagule. En este contexto, la cantidad extraída durante tal donación es definida como una "unidad de sangre entera".

La sangre entera raramente se utiliza como tal; en vez de ello, la mayor parte de las unidades son elaboradas individualmente por centrifugación o mediante sedimentación por fuerza gravitatoria para producir una unidad de un concentrado de glóbulos rojos en plasma sanguíneo, que se denominan aquí como PRC (glóbulos rojos empaquetados). El volumen de una unidad de PRC varía considerablemente dependiendo del hematocrito (porcentaje en volumen de glóbulos rojos) de la sangre extraída, que usualmente está en el intervalo de 37% a 54%; y del hematocrito de los PRC, que usualmente está en el intervalo de 70% a 80%. La mayor parte de las unidades de PRC están en el intervalo de 250 a 300 ml, pero no es infrecuente una variación por debajo y por encima de estos valores.

La sangre entera extraída puede ser elaborada alternativamente separando los glóbulos rojos del plasma y volviendo a suspenderlos en una solución fisiológica. Se encuentran en utilización un cierto número de soluciones fisiológicas. Los glóbulos rojos así elaborados se pueden almacenar durante un período de tiempo prolongado antes del uso, y con algunos pacientes puede haber algunas ventajas en la eliminación de plasma. "Adsol" es el nombre registrado de uno de tales sistemas. Se utilizan en Europa y en otras partes del mundo unos productos similares.

Tal como se utiliza aquí, la expresión "producto de sangre" incluye la sangre entera sometida a tratamiento contra la coagulación (= anti-coagulada), glóbulos rojos empaquetados obtenidos a partir de ella, y glóbulos rojos separados del plasma y vueltos a suspender en un fluido fisiológico.

En otras partes del mundo distintas de los Estados Unidos de América, los bancos de sangre y los hospitales pueden extraer una cantidad mayor o menor que aproximadamente 450 ml de sangre; en la presente memoria descriptiva, sin embargo, una "unidad" es definida por la práctica de los Estados Unidos de América, y una unidad de PRC o de glóbulos rojos en un fluido fisiológico es la cantidad que se obtiene de una unidad de sangre entera.

Tal como se utiliza aquí, la abreviatura PRC se refiere al producto de sangre antes descrito y a productos de sangre similares obtenidos por otros medios y que tienen propiedades similares.

Medios disponibles con anterioridad para eliminar leucocitos a partir de PRC

El sistema de "filtración y rotación = Spin-Filter", para obtener glóbulos rojos empaquetados agotados en leucocitos, es descrito por Parravicini, Rebulla, Apuzzo, Wenz y Sirchia en Transfusion 1984; 24:508-510, y es comparado con otros métodos por Wenz en CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 1986; 24:1-20. Este método es conveniente y relativamente barato en su realización; ha sido utilizado extensamente y continúa siéndolo. No obstante, la eficacia de eliminación de leucocitos, aunque generalmente es de 90% o mejor, no es lo suficientemente alta para evitar reacciones desfavorables en algunos pacientes.

Están disponibles métodos de centrifugación que producen menores niveles de leucocitos en glóbulos rojos, pero éstos son procedimientos de laboratorio que resultan muy costosos de realizar, y la esterilidad del producto obtenido es tal que éste ha de ser utilizado dentro de un plazo de 24 horas.

Otros métodos para el agotamiento en leucocitos, tales como el lavado con una solución salina o la desglicerolización de glóbulos rojos congelados, han sido o están siendo utilizados, pero todos éstos tienen desventajas para conseguir un servicio de alta confiabilidad y económico, y no se pueden utilizar a pie de cama.

Se han propuesto cierto número de dispositivos, en los cuales se empaquetan fibras dentro de alojamientos, y se hace pasar sangre entera a través de ellos con el fin de eliminar los microagregados y una porción del contenido en glóbulos blancos. Estos dispositivos han requerido, todos ellos, que se aplique una solución salina o bien antes o bien después del uso, o tanto antes como después del uso. Además, estos dispositivos han sido malamente apropiados para utilizarse con PRC, puesto que ponen de manifiesto una coagulación temprana y, con frecuencia o siempre, resultan incapaces de eliminar leucocitos hasta por debajo de 0,1 x 10^{9} por unidad de PRC o de sangre entera. Ninguno de ellos es ideal para su uso a pie de cama.

Características deseables en un dispositivo para agotamiento de leucocitos

Un dispositivo ideal para su uso en el agotamiento de leucocitos habría de ser barato, relativamente pequeño, y capaz de suministrar sangre al paciente en el plazo de aproximadamente 30 segundos después de su conexión a la bolsa de glóbulos rojos y a la vena del paciente. El dispositivo debería suministrar entonces al paciente por lo menos una unidad (esto es, el producto de una única donación de sangre) de glóbulos rojos en los que el contenido en leucocitos hubiera sido reducido hasta un total no mayor que 1 x 10^{9}, y preferiblemente hasta un nivel menor que 0,1 x 10^{9}. La aptitud para suministrar una segunda unidad completa de glóbulos rojos empaquetados, con mantenimiento de la alta eficacia con respecto a la eliminación de leucocitos, es también deseable. Además, a causa del alto costo y de la disponibilidad limitada de los glóbulos rojos, este dispositivo ideal suministraría la mayor proporción posible de los glóbulos rojos originalmente presentes en la bolsa. El dispositivo sería similarmente eficaz para productos de sangre que hayan sido almacenados durante un período de tiempo relativamente largo, incluyendo hasta la fecha más allá de la cual su vida útil haya expirado. Dicho dispositivo es un objeto de este invento.

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Los dispositivos que se han desarrollado con anterioridad en intentos de cumplir este objetivo se han basado en el uso de fibras empaquetadas, y generalmente se han denominado "filtros". Sin embargo, podría parecer que los procedimientos que utilizan una filtración basada en la separación por tamaños no podrían tener éxito, por dos razones. En primer lugar, los diversos tipos de leucocitos fluctúan entre los granulocitos y macrocitos, que pueden tener un tamaño mayor que 15 micrómetros, hasta los linfocitos, que están en el margen de 5 a 7 micrómetros y mayor. Tomados conjuntamente, los granulocitos y linfocitos constituyen la proporción principal de todos los leucocitos existentes en la sangre normal. Los glóbulos rojos en la sangre tienen un diámetro de aproximadamente 7 micrómetros, es decir un tamaño situado entre el de los dos componentes principales que deben ser eliminados. En segundo lugar, todas estas células pueden deformarse de manera tal que pasen a través de orificios mucho más pequeños que su tamaño normal. Correspondientemente, y puesto que se puede observar por examen en microscopio que los leucocitos son adsorbidos sobre una diversidad de superficies, se ha aceptado ampliamente que la eliminación de los leucocitos se realiza por adsorción, en vez de por filtración.

Se han efectuado intentos de reducir la concentración de leucocitos en la sangre por exposición a una diversidad de superficies, incluyendo las de poliamidas, poliésteres, polímeros acrílicos, materiales celulósicos (por ejemplo algodón), acetato de celulosa y lana de vidrio siliconizada. Los dispositivos fibrosos disponibles hasta esta fecha han tenido en el mejor de los casos un éxito sólo parcial, por las razones que se describen más adelante en esta memoria. Cuando se estudien los problemas consiguientes a los dispositivos anteriores, resultará evidente la manera en que son superiores el dispositivo y el método de acuerdo con este invento.

Recuperación de los componentes de la sangre

En el párrafo precedente, se hizo referencia a la deseabilidad de recuperar una alta proporción de los glóbulos rojos empaquetados que son suministrados al dispositivo de separación. Existen varias causas de la recuperación reducida de glóbulos rojos:

(a): Pérdidas debidas a la retención dentro de la tubería de conexión y de la cámara de goteo;

(b): pérdidas debidas al líquido que queda dentro del dispositivo propiamente dicho a la conclusión de la transfusión; y

(c): pérdidas debidas a la adsorción sobre las superficies del dispositivo, o debidas al atrapamiento mecánico dentro del dispositivo.

(d): Pérdidas debidas a la obstrucción del filtro antes de que se completen los pasos de una o dos unidades de sangre.

Las pérdidas debidas a la causa (a) se pueden minimizar por utilización de un dispositivo que en su uso a pie de cama requiere solamente tener conectadas, su entrada a la bolsa de sangre, y su salida a una cámara de goteo, que a su vez está conectada con la vena del paciente, evitando con ello el uso de conexiones colaterales que son requeridas, por ejemplo, si se utiliza una solución salina para cebar. Las pérdidas pueden ser reducidas aún más si el diseño del dispositivo es tal que se permita el uso de una cámara de goteo relativamente pequeña. Las pérdidas debidas a la causa (b) son citadas generalmente, y se denominan aquí, como "volumen de retención" medido en mililitros. Las pérdidas debidas a la causa (c), si las hay, serán citadas como debidas a adsorción. En cuanto a las pérdidas debidas a la causa (d), uno de los objetivos de este invento es conseguir un dispositivo que no se obstruya, o que se obstruya muy raramente, durante la administración de dos unidades de PRC, incluso si los PRC están en o cerca de su vida en almacenamiento permisible. Más generalmente, un objetivo de este invento es un dispositivo para el agotamiento de leucocitos que tenga la más alta recuperación posible de glóbulos rojos.

Capacidad

Cuando han sido separados de la sangre entera en la práctica actual de la conservación en bancos de sangre, los glóbulos rojos empaquetados contienen no solamente una proporción de los leucocitos presentes en la sangre tal como ha sido extraída del donante, sino también algunas plaquetas (que tienden a ser muy adhesivas), fibrinógeno, hebras de fibrina, glóbulos de grasa minúsculos, y otros numerosos componentes que están presentes normalmente en pequeñas proporciones. También están contenidos unos factores que se añaden en el momento en que la sangre es extraída para evitar la coagulación, y los materiales nutritivos que ayudan a conservar los glóbulos rojos durante el almacenamiento.

Durante el proceso de centrifugación que concentra los glóbulos rojos y los separa parcialmente de los restantes componentes, hay una tendencia a que se formen microagregados en los PRC. Éstos pueden comprender algunos glóbulos rojos juntamente con leucocitos, plaquetas, fibrinógeno, fibrina y otros componentes. Unos geles, que pueden estar formados por fibrinógeno y/o fibrina, se encuentran frecuentemente presentes en los PRC producidos por bancos de sangre.

Los geles son algo viscosos y, aunque están en estado líquido, forman una fase gelatinosa separada en el plasma sanguíneo. Una vez segregados por filtración, los geles pueden ser identificados en un filtro agotado por su tendencia a cohesionarse en formas filamentosas cuando se manipulen bajo un microscopio con 30 hasta 50 aumentos.

Los glóbulos rojos empaquetados se pueden refrigerar y almacenar para su uso dentro de un período de 21 a 42 días o mayor, dependiendo del sistema de aditivos que se utilice. Para los PRC anti-coagulados con CPDA-1, el período de almacenamiento permisible en los EE.UU. es de 35 días. Durante el almacenamiento, aumentan con el transcurso del tiempo el número y el tamaño de los microagregados. Además, pueden comprender fibrinógeno, proteínas degeneradas y ácidos nucleicos degenerados, y que frecuentemente contienen lo que aparece, al examinar en microscopio, que son agregados de leucocitos. Ocasionalmente, los pequeños glóbulos de grasa, presentes en la sangre cuando ésta es extraída, pueden unirse y coalescer para formar glóbulos mayores.

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Si el dispositivo para agotamiento de leucocitos comprende una estructura porosa, los microagregados, los geles y ocasionalmente los glóbulos de grasa, tienden a reunirse sobre o dentro de los poros, causando un bloqueo que inhibe la circulación.

En la práctica de los hospitales, las transfusiones a pie de cama utilizan usualmente la fuerza gravitatoria, desarrollando no más de 0,1 a 0,14 kg/cm^{2} para inducir la circulación desde la bolsa de almacenamiento a través del dispositivo para eliminación de leucocitos hasta llegar al paciente. Por esta razón, una característica particularmente importante de un dispositivo de separación es su resistencia a obstruirse.

A causa de la combinación desusada y muy variable de los factores de obstrucción, la experiencia de una persona especializada en la técnica del diseño de filtros es inadecuada cuando se aplica a la eliminación de los componentes indeseables, antes enumerados, a partir de los PRC, y se han requerido nuevos enfoques inventivos para diseñar un prefiltro eficaz, particularmente cuando los PRC han sido almacenados durante un período de tiempo relativamente largo.

Se estimó por su fabricante que el mejor de los dispositivos existentes en el mercado durante el período de desarrollo de este invento, tenía una capacidad para PRC anti-coagulados con CPDA-1 de una unidad, con un volumen de retención de sangre de aproximadamente 64 cm^{3}. El mismo dispositivo fue considerado para su uso con dos unidades de un producto de sangre que había sido liberado de plasma por centrifugación y subsiguientemente vuelto a suspender en una solución fisiológica. Los dispositivos predecesores del mismo fabricante tenían un volumen de retención de producto de sangre de aproximadamente 52 cm^{3}; no obstante, este dispositivo ya no está siendo vendido y fue reemplazado por el dispositivo de mayor tamaño a causa de su excesiva frecuencia de obstrucciones.

Los dispositivos de acuerdo con este invento se pueden diseñar para suministrar cualquier número requerido de unidades de PRC, al mismo tiempo que se mantenga una eficacia media de eliminación mayor que aproximadamente 99,5%, preferiblemente mayor que aproximadamente 99,9%. No obstante, dicha unidad, por ejemplo, una considerada para elaborar cuatro unidades de PRC, puede tener un volumen interno tal que se podría perder hasta un 30 a 50% de los glóbulos rojos por retención dentro del dispositivo, si éste se emplease para tratar una única unidad de PRC. Lo más comúnmente, se necesitan por un paciente una o dos unidades de PRC. Por lo tanto, se considera que un dispositivo dimensionado para tratar una única unidad de PRC con una eficacia mayor que 99,9%, pero capaz de dejar pasar una segunda unidad mientras que mantiene una alta eficacia, tiene un tamaño muy útil y económico, y se ha seleccionado como un objetivo principal de este invento. Tal como se comenta seguidamente, a menos que se señale otra cosa distinta, es a este tamaño del dispositivo (que será denominado como un tamaño "para adultos") al que se está haciendo referencia.

Aunque los dispositivos aquí descritos están dirigidos principalmente al objetivo principal antes descrito, cambiando proporcionalmente las dimensiones, se puede producir un equipo apropiado para su uso con mayores o menores cantidades de PRC. Una versión del dispositivo de acuerdo con este invento, designada como de tamaño "pediátrico", con aproximadamente la mitad del área y por lo tanto la mitad de la capacidad que tiene el dispositivo para adultos, se ha utilizado extensamente durante el desarrollo de este invento, por razones de economía de la sangre entera y de los PRC que se utilizan para ensayar, y puesto que hay necesidad de una de tales unidades en la práctica hospitalaria.

Los microagregados que causan una obstrucción varían en su tamaño desde aproximadamente 200 micrómetros hacia valores inferiores, y varían en cuanto a la cantidad y a la distribución de los tamaños con la edad, así como aleatoriamente desde una unidad de glóbulos rojos empaquetados a la siguiente. Los geles varían con respecto tanto a la firmeza como a la cantidad. Los grandes glóbulos de grasa aparecen en una proporción pequeña pero significativa de las muestras de glóbulos rojos empaquetados. El hematocrito (porcentaje en volumen de glóbulos rojos) y la viscosidad pueden variar, en cada caso, a lo largo de un amplio margen. Esta variabilidad de las características constituye las causas y el comienzo de una obstrucción extremadamente variable de una unidad de sangre a la siguiente. Bajo estas circunstancias, aunque el desarrollo de un prefiltro se infiere en parte de la pericia y de la experiencia comunes a los familiarizados con el sector de la filtración, existe una gran componente de fortuna e intuición en la consecución de un prefiltro eficaz.

El diseño de un sistema de prefiltro para geles, de pequeño volumen y eficaz, que contribuirá al objetivo de conseguir una alta eficacia de eliminación de leucocitos, mientras que raramente o jamás se obstruirá en una unidad de glóbulos rojos empaquetados, y que dejará pasar la totalidad de dos unidades en la gran mayoría de los casos, ya sea con sangre recientemente extraída o con sangre más antigua, es un objetivo del invento.

Para una clase importante de pacientes, concretamente aquellos enfermos tales como los talasémicos, que son dependientes de transfusiones regularmente repetidas con el fin de mantener su vida, los médicos reconocen una necesidad especial de poder eliminar los leucocitos con alta eficacia y de usar PRC relativamente recientes. Si son transfundidos por PRC que tienen una antigüedad menor que cinco días, los talasémicos requieren dos o tres unidades de PRC a intervalos de 3 semanas, pero, si se utilizan PRC más antiguos, se necesita la transfusión a intervalos más frecuentes. Algunos médicos cuya nómina de enfermos incluye enfermos talasémicos no utilizarán sangre con una antigüedad mayor que 5 días. Para aplicaciones de este tipo, las características del filtro para eliminación de geles y microagregados son menos críticas, y se puede diseñar un filtro para que tenga una retención menor de PRC, y sea producido a menor costo.

Para la aplicación más general, en la cual se almacena una proporción muy significativa de los PRC durante más de 15 a 35 días, o incluso más tiempo, antes del uso, resulta crítico que el filtro suministre confiablemente su capacidad declarada con una frecuencia próxima al 100%, al mismo tiempo que mantenga alta eficacia y baja retención. El fallo en permitir el paso completo de una segunda unidad resulta costoso en lo que se refiere a los PRC perdidos, al tiempo del técnico-enfermero y del médico, y puede ser perjudicial para el paciente.

Correspondientemente, los productos de este invento están dirigidos al uso con PRC tanto recientes como más antiguos.

Facilidad y rapidez de cebado

La facilidad de uso es una característica importante de cualquier sistema para el agotamiento de leucocitos. Como se señala anteriormente, para los dispositivos de agotamiento de leucocitos, la facilidad de cebado es un factor particularmente importante. La palabra "cebado" se refiere al comienzo de la circulación de los PRC desde la bolsa a través del filtro hasta la cámara de goteo. Un objetivo de este invento es el de mantener este período de tiempo por debajo de aproximadamente 30 segundos. Siempre es deseable un corto período de cebado para conservar el tiempo del enfermero/técnico, pero puede resultar ahorrador de vidas cuando se requiera una administración rápida, tal como, por ejemplo, cuando se experimente inesperadamente una grave pérdida de sangre durante una operación quirúrgica.

Preacondicionamiento de los dispositivos para agotamiento de leucocitos antes del cebado

Cierto número de los dispositivos actualmente en uso requieren un pretratamiento antes de que pase la sangre por ellos, el cual consiste usualmente en hacer pasar una solución salina fisiológica, que puede o no ser suministrada a la vena de un paciente.

La necesidad de tal operación es claramente muy indeseable, por las razones que se exponen en el párrafo precedente.

Las razones de utilizar dicho pretratamiento son variables. Éstas incluyen la eliminación del material hidrolizado ácido que se desarrolla durante la esterilización con vapor de agua de los dispositivos que contienen fibras de acetato de celulosa, el aseguramiento de la ausencia de sólidos ajenos que pueden estar presentes en fibras naturales, y, si las fibras son higroscópicas, la evitación de la hemólisis (pérdida de la integridad de los glóbulos rojos con subsiguiente pérdida de su contenido hacia el medio externo).

Un objetivo de este invento es un dispositivo para el agotamiento de leucocitos, que no requiera ningún preacondicionamiento antes de su uso a pie de cama.

Definición del diámetro de poros

Por debajo de 25 micrómetros, el "diámetro de poros" es tal como se determina por el ensayo OSU F2 modificado, que se describe en el párrafo encabezado por Ejemplos. Por encima de 25 micrómetros, se utilizó una observación en microscopio para estimar el diámetro aproximado de las partículas esféricas que serían retenidas por un medio poroso.

Definición de un elemento y de un elemento integral

La palabra "elemento" tal como se utiliza con anterioridad, y generalmente tal como se utiliza en la presente memoria, designa una porción del conjunto global que consiste en una banda porosa en la forma de una o más capas que pueden o no estar unidas unas con otras, pero que desarrolla una función definida dentro del conjunto de filtro. Cada una de las capas ha sido previamente conformada, usualmente por compresión en caliente, a una densidad y a un tamaño de poros que se han controlado, o bien como una única capa, o en combinación con una o más capas adicionales.

La expresión "elemento integral" designa una porción del conjunto global que contiene una o más capas de la banda porosa, estando las capas (si hay más de una) unidas unas con otras. Un elemento integral es una estructura unitaria completa, que tiene su propia integridad, y es autónoma e independiente de los otros elementos hasta ensamblarlos.

Mojadura de medios fibrosos

Cuando un líquido se pone en contacto con la superficie situada aguas arriba de un medio poroso y se aplica una pequeña diferencia de presiones, la circulación dentro y a través del medio poroso puede o no producirse. Una condición en la cual no se produce ninguna circulación es aquélla en la que el líquido no moja al material del que está hecha la estructura porosa.

Se puede preparar una serie de líquidos, cada uno con una tensión superficial que es aproximadamente 3 dinas/cm mayor en comparación con el líquido precedente. Una gota de cada uno de ellos puede colocarse entonces sobre una superficie porosa y observarse para determinar si es absorbida rápidamente, o queda sobre la superficie. Por ejemplo, aplicando esta técnica a una lámina de filtro de poli(tetrafluoroetileno) (PTFE) poroso de 0,2 micrómetros, se observó una mojadura instantánea para un líquido con una tensión superficial de 26 dinas/cm. No obstante, la estructura permaneció sin mojar cuando se aplicó un líquido con una tensión superficial de 29 dinas/cm.

Se observa un comportamiento similar en medios porosos producidos utilizando otras resinas sintéticas, siendo los valores "mojado" - "no mojado" dependientes principalmente de las características superficiales del material del que está hecho el medio poroso y, en un grado secundario, de las características de tamaños de poros del medio poroso. Por ejemplo, unos poliésteres fibrosos (específicamente láminas de poli(tereftalato de butileno) (denominado a continuación "PBT")), que tienen diámetros de poros menores que aproximadamente veinte micrómetros, fueron mojados por un líquido con una tensión superficial de 50 dinas/cm, pero no fueron mojados por un líquido con una tensión superficial de 54 dinas/cm.

Con el fin de caracterizar este comportamiento de un medio poroso, se ha definido la expresión "tensión superficial crítica de mojadura" (CWST) como se describe seguidamente. La CWST de un medio poroso puede ser determinada aplicando individualmente a su superficie, preferiblemente gota a gota, una serie de líquidos con unas tensiones superficiales que varían en 2 a 4 dinas/cm, y observando la absorción o ausencia de absorción de cada uno de los líquidos. La CWST de un medio poroso, en unidades de dinas/cm, se define como el valor medio de la tensión superficial del líquido que es absorbido y la de un líquido con tensión superficial próxima, que no es absorbido. Por consiguiente, en los ejemplos de los párrafos precedentes, las CWST's fueron respectivamente de 27,5 a 52 dinas/cm.

Para medir la CWST, se prepara para ensayar una serie de líquidos patrones, con tensiones superficiales que varían en una manera consecutiva en 2 a 4 dinas/cm. Se colocan independientemente diez gotas de cada uno de al menos dos de los líquidos patrones con tensiones superficiales consecutivas sobre porciones representativas del medio poroso y se dejan reposar durante 10 minutos. Se hace una observación después de los 10 minutos. La mojadura es definida como la absorción dentro del medio poroso o una mojadura manifiesta del medio poroso por al menos nueve de las diez gotas en el transcurso de 10 minutos. La ausencia de mojadura es definida como la ausencia de absorción o mojadura por al menos nueve de las diez gotas en 10 minutos. El ensayo se continúa utilizando líquidos con una tensión superficial sucesivamente mayor o menor, hasta que se haya identificado un par de ellos, uno mojador y otro no mojador, que estén separados lo menos posible en cuanto a la tensión superficial. La CWST se encuentra entonces dentro de este margen y, por razones de conveniencia, el promedio de las dos tensiones superficiales es utilizado como un único número para especificar la CWST.

Se pueden preparar soluciones apropiadas con tensión superficial variable por una variedad de maneras, pero las utilizadas en el desarrollo del producto aquí descrito fueron:

Solución o fluido	Tensión superficial, dinas/cm

Hidróxido de sodio en agua	94 - 110
Cloruro de calcio en agua	90 - 94
Nitrato de sodio en agua	75 - 87
Agua pura	72,4
Ácido acético en agua	38 - 69
Etanol en agua	22 - 35
n-Hexano	18,4
FC77 (3M Corp.)	15
FC84 (3M Corp.)	13

Mojadura de medios fibrosos por sangre

En el caso de glóbulos rojos empaquetados, así como en el de sangre entera, los glóbulos rojos se suspenden en un plasma sanguíneo, que tiene una tensión superficial de 73 dinas/cm. Por lo tanto, si se ponen en contacto glóbulos rojos empaquetados o sangre entera con un medio poroso, se producirá una mojadura espontánea si el medio poroso tiene una CWST de 73 dinas/cm o mayor.

El hematocrito es el porcentaje en volumen ocupado por glóbulos rojos. El hematocrito de glóbulos rojos empaquetados varía usualmente entre 70 y 80%. Por consiguiente, del 70 a 80% del volumen de glóbulos rojos empaquetados consta de los glóbulos rojos propiamente dichos y, por esta razón, las características superficiales de los glóbulos influyen sobre el comportamiento de mojadura de los PRC. Esto es también cierto para la sangre entera, en la que el hematocrito normal fluctúa entre 37 y 54%. La tensión superficial de las superficies de los glóbulos rojos es citada en la bibliografía como de 64,5 dinas/cm ("Measurement of Surface Tensions of Blood Cells & Proteins" (medición de tensiones superficiales en células y proteínas de la sangre) por A.W. Neumann et al., de Annals N.Y.A.S. 1983, páginas 276-297.)

Los beneficios conferidos por el preacondicionamiento de las fibras a valores de CWST mayores que la CWST natural de las fibras sintéticas, incluyen:

(a) Cuando el cebado se hace, por cualquier razón, utilizando presiones menores que los 0,2 kg/cm^{2} utilizados en este estudio, por ejemplo por fuerza gravitatoria, se reduce significativamente el período de tiempo necesario para conseguir el cebado. A 0,2 kg/cm^{2}, la reducción es, sin embargo, tan pequeña que resulta difícil de medir.

(b) Un aspecto del presente invento es el descubrimiento de que los medios fibrosos tratados para convertir las superficies de las fibras en un margen particular de valores de CWST se comportan mejor con respecto al tiempo requerido para cebar, a la eficacia y a la resistencia a obstruirse que los medios fibrosos con valores de CWST situados fuera de estos márgenes.

(c) Los medios de fibras sintéticas cuyos valores de CWST han sido elevados por injerto, tienen superior unión de fibra con fibra, y por esta razón son preferidas para utilizarse en la producción de los elementos previamente conformados que se utilizan en este invento.

(d) Algunas porciones de filtros no modificados pueden quedar sin mojar, inhibiendo con ello la circulación a través de estas zonas.

(e) Se recomienda por sus fabricantes que los dispositivos que utilizan fibras sintéticas sin modificar sean anegados con una solución salina antes de su uso. Esta operación es indeseable, puesto que causa una pérdida de sangre debida a una retención dentro de la compleja disposición de tuberías que se requiere, aumenta el costo, el tiempo de funcionamiento y la complejidad de funcionamiento, y aumenta la probabilidad de que se pueda perder la esterilidad.

(f) Se ha observado que la sangre se coagula cuando es expuesta a fibras sintéticas sin modificar.

El documento de solicitud de patente europea EP-A3-0155003 describe una unidad de filtro para eliminar leucocitos a partir de una suspensión que contiene leucocitos, que comprende un recipiente con una entrada y una salida, y empaquetada con una tela no tejida formada por fibras. Las fibras tienen un diámetro medio de desde 0,3 \mum hasta menos de 3,0 \mum y una densidad aparente de 0,01 g/cm^{2} a 0,7 g/cm^{2}. La distancia media entre fibras adyacentes es definida por una ecuación que implica un diámetro medio de fibras, la densidad de las fibras y la densidad aparente del filtro.

El documento de solicitud de patente francesa FR-A-2477882 describe un material para separar granulocitos, que comprende fibras que son portadoras de un derivado de ácido graso.

De acuerdo con el invento, se crea un dispositivo para el agotamiento del contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende un elemento de filtro formado por fibras sintéticas, caracterizado porque el elemento incluye un elemento integral (12) de capas múltiples, previamente conformado, a base de fibras sintéticas, teniendo las superficies de dichas fibras una CWST modificada desde 55 dinas/cm hasta 80 dinas/cm, siendo previamente conformadas cada una de las capas a densidad y tamaño de poro controlado, bien como una sola capa o en combinación con una o más otras capas, y estando unidas dichas capas unas a otras.

El presente invento crea además un método para el agotamiento del contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende hacer pasar el producto de sangre a través de un dispositivo de acuerdo con el invento, y agotar los leucocitos a partir del producto de sangre.

Características importantes y nuevas de este invento, que contribuyen a conseguir una alta eficacia y capacidad de eliminación de leucocitos, y minimizan la pérdida de sangre dentro del aparato incluyen:

(a) Los dispositivos descritos con anterioridad han utilizado un área de sección transversal relativamente pequeña perpendicularmente a la trayectoria de circulación, y como consecuencia de ello la trayectoria de circulación del líquido a través del medio de filtro es relativamente más larga. Los dispositivos preferidos de acuerdo con este invento son mayores en área de sección transversal perpendicularmente a la trayectoria de circulación y correspondientemente la trayectoria de circulación a través de medio de filtro es más corta. El mayor área del filtro en la superficie situada aguas arriba, que así se obtiene, ayuda a impedir una obstrucción por PRC o por sangre que contenga cantidades relativamente grandes de geles y microagregados.

(b) Con el fin de hacer a la mayor área de sección transversal rentable y práctica y obtener el grado requerido de filtración previa, cada uno de los componentes porosos del dispositivo preferido de acuerdo con este invento es previamente conformado antes de la ensambladura a una dimensión y una densidad estrechamente controladas para formar en totalidad o en parte un elemento integral, autónomo e independiente otros elementos hasta ser ensamblado para formar un dispositivo de acuerdo con el presente invento.

Debido a la presión desarrollada por el empaquetamiento en dispositivos que utilizan fibras empaquetadas, los dispositivos utilizados hasta el momento actual han tenido una sección transversal menor y una profundidad mayor que los productos de este invento. La conformación previa elimina la presión en las caras de entrada y de salida del alojamiento que son inherentes en un sistema de fibras empaquetadas, la conformación previa también permite que un elemento, por ejemplo el prefiltro de la primera etapa del dispositivo ensamblado, sea más o menos comprimible, pero tenga además una densidad mayor o menor que el que le sigue. Esta disposición contribuye a una mayor duración de vida en servicio útil.

Permitiendo el uso de alojamientos moldeados por inyección de paredes más delgadas, la conformación previa hace más práctico utilizar dispositivos para agotamiento de leucocitos con mayor área en sección transversal que tengan una vida en servicio útil más larga, acoplada con una eficacia de eliminación de leucocitos al menos igual y usualmente mejor, una recuperación de glóbulos rojos igual o mejor, y menos retención, si se les compara con dispositivos que utilizan fibras o bandas fibrosas empaquetadas dentro de un alojamiento al ensamblar. La conformación previa contribuye también grandemente a reducir el volumen interno del conjunto de filtro, reduciendo por lo tanto la pérdida de sangre debida a una retención dentro del conjunto de filtro, a una mayor eficacia de eliminación, y a la capacidad de elaborar un mayor volumen de PRC antes de la obstrucción.

Se han descrito unos dispositivos, y se han producido algunos, que incorporan diversos medios tejidos y no tejidos comercialmente producidos como prefiltros juntamente con una última etapa con poros más finos, que consta de esterillas fibrosas, todas ellas empaquetadas dentro de un alojamiento de material plástico. Estos dispositivos no han hecho posible por conformación previa una prefiltración y una filtración eficaces. Ninguno de ellos ha utilizado elementos previamente conformados ni ha utilizado ningún tipo de medios de igual resultado al de la conformación previa en caliente, que consiguen unos diámetros de poros eficaces con mayores densidades, y por lo tanto, a igualdad de resultados, ocupan menos volumen y retienen menos cantidad de sangre. Esto se refleja en el comportamiento comparativo del dispositivo actualmente vendido que se aproxima más a adaptarse a los productos de este invento; este dispositivo utiliza una banda fibrosa moldeada por soplado en estado fundido, fácilmente identificable por encontrarse en la forma con la que sale de la máquina, y por lo tanto no ha sido conformada previamente por ningún método. Este producto, comparado con el producto de este invento tiene aproximadamente un volumen de retención doble, tiene una eficacia significativamente menor, y en los Estados Unidos de América se estima que deja pasar solamente una unidad de PRC, en vez de dos.

(c) El elemento previamente conformado, situado en la posición aguas arriba del conjunto de elementos fibrosos previamente conformados, que seguidamente se denomina "prefiltro para geles", tiene como su función principal la eliminación de geles que están presentes en una proporción sustancial de las unidades para PRC suministradas por los bancos de sangre. El prefiltro para geles, extraordinariamente eficaz, hace posible el uso de dispositivos con un menor volumen interno, junto con menos pérdida de sangre debida a la retención interna.

Aunque es difícil de cuantificar el contenido en gel de cualquier unidad específica de PRC, no obstante resulta fácilmente evidente para una persona que esté familiarizada con la técnica que unos PRC que se han almacenado durante más de 10 a 15 días, contienen sustancialmente más geles que unos PRC almacenados durante menos de 5 días. Según va aumentando el contenido en geles, también debe aumentar el volumen del prefiltro para geles, que se proporciona para eliminar y contener los geles. En este invento se han previsto dos tipos de prefiltros para geles, uno que comprende una única capa para utilizarse con PRC relativamente recientes, y un segundo que comprende dos o más capas para utilizarse con PRC más antiguos. Los conjuntos de filtros equipados con la única capa cuando se utilizan con PRC recientes siempre suministrarán una unidad de PRC, y sólo raramente dejarán una segunda unidad antes de obstruirse. El prefiltro para geles de capas múltiples se comporta similarmente para sangre más antigua cerca de o en su límite para pasarse de fecha. Estos prefiltros para geles constituyen un aspecto importante de este invento.

(d) Aunque el prefiltro para geles es extremadamente eficaz para eliminar geles con aumento muy pequeño en la caída de presión, y elimina igualmente microagregados que con frecuencia están presentes en estado suspendido en los geles, elimina en el mejor de los casos sólo una pequeña proporción de los microagregados que no estén contenidos dentro de los geles.

La eliminación de estos microagregados libremente suspendidos se consigue mediante una, dos o más capas de prefiltración utilizando medios de filtros con diámetros de poros cada vez mayores, y éstas son seguidas por una capa cuya finalidad principal es la de eliminar leucocitos, que algunas veces se designa esta memoria como el "elemento de adsorción". El fluido resultante suministrado al elemento situado aguas abajo está sustancialmente exento de geles y de microagregados y ha sido liberado parcialmente de leucocitos.

(e) Un descubrimiento sorprendente fue que el elemento situado aguas abajo (denominado de adsorción o, por razones de brevedad, "último") elimina los leucocitos a partir de la suspensión mediante dos mecanismos, que funcionan ambos simultáneamente. Un mecanismo actúa por adsorción de leucocitos a las superficies fibrosas; el segundo actúa por filtración. El primero de los mecanismos citados es eficaz en virtud de la cantidad de superficie de las fibras. El segundo mecanismo depende principalmente de mantener el diámetro de poros del medio de filtro dentro de o por debajo de un margen específico.

(f) Modificación de la superficie de las fibras, para favorecer una fácil mojadura por los PRC. El cebado del filtro, es decir la inducción de la circulación de PRC a través del mismo, es más complejo y más difícil que lo que podría aparecer a primera vista.

Si la CWST de la superficie de las fibras es demasiado baja, por ejemplo la de fibras sintéticas sin modificar, se requiere una presión relativamente mayor para obligar a los PRC a circular a través de ellas. Lo que es más grave, ciertas zonas del medio de filtro tienden a quedar sin mojar, impidiendo la circulación de los PRC. Además, puede producirse una coagulación, especialmente con fibras más finas, de elevada superficie específica, y con sangre más antigua.

Por razones que no son bien comprendidas, se ha observado que algunos filtros que tienen una CWST superior a aproximadamente 90 dinas/cm poseen unos tiempos de cebado más largos. Puesto que no parece que haya ninguna razón teórica para que la CWST de los medios de filtro supere grandemente a la tensión superficial del agua (73 dinas/cm) se manifiesta como aconsejable que la CWST sea mantenida dentro de un margen algo por encima de la CWST de una fibra de poliéster sin tratar (52 dinas/cm) y por debajo de aproximadamente 75 dinas/cm. No obstante, los filtros con CWST's situadas en el margen hasta y por encima de 90 dinas/cm y superiores, han funcionado bien.

(g) El alojamiento dentro del cual es cerrado herméticamente el conjunto de elementos, está diseñado singularmente para conseguir una conveniencia de uso, un cebado rápido y un despeje eficaz del aire, conduciendo esto último a una eficacia mejorada, una vida en servicio más larga y una reducción adicional en la retención de los PRC.

(h) Las dimensiones laterales de los elementos son mayores que las dimensiones interiores correspondientes del alojamiento dentro del cual son ensamblados éstos. Por ejemplo, si los elementos tienen la forma de un disco, el diámetro exterior del disco es hecho mayor en 0,1 a 1% que el diámetro interior del alojamiento. Esto proporciona un sellado muy eficaz formando un ajuste con apriete sin ninguna pérdida de área eficaz de los elementos, y contribuye adicionalmente a la minimización del volumen de retención de sangre que tiene el conjunto, comparado con un sellado por compresión en torno a la periferia del conjunto de elementos de filtro, que bloquea la circulación en la zona comprimida.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista en sección transversal de un dispositivo de agotamiento ilustrativo, que lleva a realización el presente invento.

La Figura 2 es una vista en alzado de la superficie interior de la sección de entrada del dispositivo de agotamiento mostrado en la Figura 1.

La Figura 3 es una vista en alzado de la superficie interior de la sección de salida del dispositivo de agotamiento que se muestra en la Figura 1.

La Figura 4 es una vista en sección transversal de la sección de salida mostrada en la Figura 3.

Mejor modo de llevar a cabo el invento Material para utilizarse en la construcción de dispositivos para eliminación de leucocitos

Se puede tomar en consideración una diversidad de materiales de partida distintos de fibras; por ejemplo, unos medios porosos podrían ser moldeados por colada a partir de una solución de resina para producir membranas porosas, o se podrían utilizar medios de polvos sinterizados. No obstante, las consideraciones de costo, conveniencia, flexibilidad y facilidad de fabricación y control, apuntan a las fibras como un material de partida preferido.

Con el fin de conseguir un buen cebado con el medio fibroso previamente mojado y en ausencia de un agente tensioactivo deliberadamente añadido para reducir la tensión superficial del producto de sangre, podría parecer a primera vista de una consideración elemental de las condiciones químicas y físicas implicada, que los dispositivos para componentes de sangre deberían estar hechos de materiales que tuvieran unos valores de CWST aproximadamente iguales a la tensión superficial del agua, por ejemplo en el margen de 70 a 75 dinas/cm o mayores. Las consideraciones prácticas imponen el uso de fibras comercialmente disponibles. Las resinas sintéticas, a partir de las que se preparan comercialmente las fibras, incluyen poli(fluoruro de vinilideno), polietileno, polipropileno, acetato de celulosa, Nylon® 6 y 66, poliéster, poliacrilonitrilo y poliaramida. Una característica importante de las resinas es su tensión superficial crítica (Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion" (ángulos de contacto, mojabilidad y adhesión), Adv. Chem. Ser. 43, 1-51, 1964). Estas resinas tienen unas tensiones superficiales críticas (\gamma_{c}) que fluctúan desde menos de 25 hasta 45 dinas/cm. La experiencia ha mostrado que se puede esperar que la CWST de los medios de filtro situados en el margen de tamaños de poros que se necesita para los productos de este invento sea mayor en menos de aproximadamente 10 dinas/cm que el valor de \gamma_{c} del material plástico sólido. Por ejemplo, para el poli(tetrafluoroetileno), la \gamma_{c} es de 18 y la CWST es de 27,5, mientras que para una esterilla fibrosa de poliéster PBT, la \gamma_{c} es de 45 y la CWST es de 52. No se ha encontrado ninguna fibra sintética comercialmente disponible y apropiada que tenga una CWST mayor que aproximadamente 52 dinas/cm.

En la práctica de transfusión a pie de cama en los EE.UU., los PRC se administran a un régimen tal que se infunden 2 unidades en el transcurso de 1,5 a 4 horas. Se ha observado por los autores de este invento que cuando se utiliza como un filtro un poliéster moldeado por soplado en estado fundido sin modificar, la coagulación de los PRC puede producirse dentro de un período de tiempo de 2 a 3 horas, bloqueando completamente al filtro.

Algunas fibras naturales tienen una CWST mayor que 52, pero las fibras naturales con un diámetro menor que aproximadamente 15 micrómetros no están generalmente disponibles a escala comercial. Las bandas fibrosas sintéticas que tienen un diámetro menor que aproximadamente 5 micrómetros se pueden producir mediante el procedimiento de moldeo por soplado en masa fundida, y en comparación con las fibras naturales, tales fibras requieren un tercio o menos de masa para proporcionar igual superficie específica de las fibras para la adsorción de leucocitos, y consiguientemente, ocupan menos volumen cuando son transformadas en filtros con un tamaño de poros dado. Por esta razón, las fibras naturales no son bien idóneas para fabricar dispositivos para la eliminación de leucocitos con un volumen de retención óptimamente bajo, por ejemplo, un dispositivo de fibras de algodón empaquetadas comercialmente disponible, actualmente utilizado para el agotamiento de leucocitos, tiene un volumen de cebado superior a 75 ml, que es más del doble del volumen del dispositivo para adultos preferido, que se describe en esta solicitud. Además, los fabricantes de este dispositivo requieren que se haga pasar una solución salina antes y después de que se hayan hecho pasar los PRC, y el dispositivo no es apropiado para usarse a pie de cama. Adicionalmente, la sangre así elaborada debe ser utilizada dentro del espacio de 24 horas.

La técnica de injerto superficial ha constituido el objeto de extensas investigaciones durante 25 años o más. Numerosas publicaciones en la bibliografía científica y un gran número de patentes describen una diversidad de métodos y procedimientos para conseguir una modificación de la superficie por estos medios. Uno de tales métodos emplea una variedad de monómeros que comprenden un resto acrílico conjuntamente con un segundo grupo que se puede seleccionar para variar desde restos hidrófilos (por ejemplo, -COOH ó -OH) hasta restos hidrófobos (por ejemplo, cadenas saturadas tales como -CH_{2}CH_{2}CH_{3}), y éstos se han utilizado en el procedimiento de este invento. Se pueden utilizar calor, radiaciones ultravioleta (UV) y otros medios de activación de la reacción, a fin de iniciar y completar esta reacción. Sin embargo, se ha seleccionado como el más conveniente y se ha utilizado en este invento para modificar la CWST de esterillas fibrosas, el injerto por irradiación desde una fuente de cobalto. Mediante selección por tanteo se pueden encontrar mezclas de monómeros o monómeros individuales que producirán una esterilla fibrosa de poli(tereftalato de butileno) en la que la CWST ha sido aumentada desde 52 hasta cualquier valor deseado llegando hasta uno tan alto como sea posible de medir por el método antes descrito. El límite superior es establecido por la escasez de líquidos con tensiones superficiales a temperatura ambiente que sean mayores que aproximadamente 110 dinas/cm.

Durante el desarrollo de este invento, se prepararon dispositivos que utilizaban medios en los cuales el injerto se conseguía mediante compuestos que contenían un grupo etilénicamente insaturado, tal como un resto acrílico combinado con un grupo hidroxilo (por ejemplo metacrilato de 2-hidroxi-etilo, o "HEMA"). Un segundo monómero acrílico, tal como acrilato de metilo (MA) o metacrilato de metilo (MMA), que tienda a dar lugar a que las bandas porosas injertadas tengan una menor CWST, se puede utilizar en combinación con HEMA, y haciendo variar las proporciones, se puede obtener cualquier CWST entre 35 y 45 hasta llegar a más de 110 dinas por cm. Los dispositivos así producidos se distinguen de los dispositivos preparados utilizando componentes tratados con agentes tensioactivos, en que los agentes tensioactivos son eliminados por un líquido que pasa a través del dispositivo, mientras que la alteración de las características superficiales que se obtiene mediante el injerto es permanente, y no se elimina ni altera por cualquier cantidad de líquido que pase a través del dispositivo, ni tampoco se alteran las propiedades físicas del líquido, y en particular no se altera la tensión superficial.

Los líquidos con tensiones superficiales menores que la CWST del medio poroso mojarán al medio y, si el medio tiene poros pasantes, circulará a través de él con facilidad. Los líquidos con tensiones superficiales mayores que la CWST no circularán en absoluto con bajas diferencias de presiones, pero lo harán si la presión es aumentada suficientemente. Si la tensión superficial del líquido está sólo ligeramente por encima de la CWST, la presión requerida será pequeña. A la inversa, si la diferencia entre la CWST y la tensión superficial del líquido es alta, será mayor la presión requerida para inducir la circulación.

Se ha descubierto que, cuando un líquido es obligado bajo presión a pasar a través de una esterilla fibrosa que tenga una CWST de 15 a 20 dinas/cm menor que la tensión superficial del líquido, se tiende a producir una circulación de una manera no uniforme, por lo que algunas zonas de la esterilla permanecen secas. Esto es indeseable en alto grado en un dispositivo para agotamiento de leucocitos, en primer lugar puesto que es mayor la caída de presión provocando una obstrucción más temprana, y en segundo lugar puesto que toda la circulación pasa sólo a través de una porción del área disponible, aumentando de nuevo la probabilidad de obstrucción, y en tercer lugar puesto que sólo una porción del área de la superficie de las fibras, disponible para adsorción de leucocitos o retención por filtración de los mismos, se utiliza para esta finalidad y, como resultado, es menos eficaz la eliminación de los leucocitos.

Soluciones a los problemas por mala mojadura de fibras sintéticas y consiguiente cebado lento

Las características superficiales de las fibras pueden ser modificadas por un cierto número de métodos, por ejemplo por reacción química inclusive la oxidación en húmedo o en seco, por revestimiento de la superficie mediante deposición de un polímero sobre ella, y mediante reacciones de injerto que son activadas por exposición a una fuente de energía tal como calor, un generador de Van der Graff, luz ultravioleta u otras diversas formas de radiación, entre las cuales la radiación \gamma es particularmente útil.

Como ejemplos de estos diversos métodos, unas fibras de acero inoxidable pueden ser hechas mojables con agua, es decir pueden ser provistas de una \gamma_{c} mayor que 72 dinas/cm por oxidación en aire a aproximadamente 370ºC para producir una delgada piel superficial de óxido. Las fibras orgánicas sintéticas y de vidrio se pueden revestir mediante polímeros que contienen, en o cerca de un extremo, un resto reactivo (por ejemplo, de un epóxido) y en el otro extremo un grupo hidrófilo. Aunque se pueden utilizar los métodos anteriores y otros que sean conocidos para los familiarizados con las técnicas de modificación de superficies, el injerto por irradiación, cuando se lleva a cabo en condiciones apropiadas, tiene la ventaja de que está disponible una flexibilidad considerable en las clases de superficies que se pueden modificar, en el amplio margen de reaccionantes disponibles para modificación y en los sistemas disponibles para activar la reacción requerida. En el presente invento, se ha enfocado al injerto por irradiación con rayos \gamma a causa de la capacidad de preparar medios fibrosos orgánicos sintéticos con una CWST situada dentro del pleno margen desde 50 hasta bien por encima de 75 dinas/cm. Los productos son muy estables, tienen unos niveles indetectablemente bajos de materiales extraíbles con agua y, además, se obtiene una mejorada adherencia entre fibras cuando se utilizan en elementos de prefiltración o adsorción previamente conformados.

Unos medios alternativos para hacer frente a las malas características de mojadura de las fibras sintéticas incluyen cambiar la tensión superficial del plasma en el que son suspendidos los glóbulos rojos, o cambiar las características superficiales de los glóbulos rojos. Esto puede conseguirse, por ejemplo, proporcionando en el dispositivo de agotamiento de leucocitos un agente tensioactivo o un material soluble que reduzca la tensión superficial de la suspensión de glóbulos rojos.

El elemento de prefiltro para geles utilizado para preparar dispositivos de ensayo para los Ejemplos 1-106 fue impregnado con una solución de un agente tensioactivo no iónico que inducía una tensión superficial de 48,5 a 51,5 dinas/cm en los PRC que circulaban a través de él, los Ejemplos 107 y siguientes se realizaron sin utilizar ningún agente tensioactivo.

Selección de diámetros de fibras útiles en dispositivos para el agotamiento de leucocitos

Tal como se señala en el párrafo con el encabezamiento "Características deseables en un dispositivo para agotamiento de leucocitos", la adsorción de leucocitos sobre superficies de fibras es aceptada ampliamente como el mecanismo para la eliminación de leucocitos. Puesto que el área de la superficie de un peso dado de fibras es inversamente proporcional al diámetro de las fibras, y la eliminación de los leucocitos por adsorción a las superficies de las fibras es un mecanismo importante para el agotamiento de leucocitos, ha de esperarse que las fibras más finas tendrán una mayor capacidad y que la cantidad, medida por el peso de las fibras que es necesario para conseguir una eficacia deseada, será menor si las fibras utilizadas tienen un menor diámetro.

Por esta razón, la tendencia ha consistido en utilizar fibras más finas para el agotamiento de leucocitos. Históricamente, según ha ido avanzando la tecnología necesaria para producir fibras de menores diámetros, éstas han sido pronto empaquetadas dentro de alojamientos y/o han sido propuestas para utilizarse en el agotamiento de leucocitos.

Selección de un material fibroso para utilizarse en dispositivos para agotamiento de leucocitos

Un cierto número de fibras habitualmente utilizadas, incluyendo las de poliésteres, poliamidas y polímeros acrílicos, se prestan para el injerto por irradiación debido a que tienen una adecuada resistencia a la degradación por radiación \gamma a los niveles requeridos para el injerto, y contienen grupos con los cuales los monómeros disponibles pueden reaccionar durante o después de la irradiación.

Tal como se señala anteriormente, los diámetros de fibras deberán ser lo más pequeños que sea posible. Actualmente, no están disponibles fibras sintéticas que hayan sido producidas por extrusión en hilera y estiramiento convencionales, que tengan un diámetro menor que aproximadamente 6 micrómetros.

El moldeo por soplado en estado fundido, en el cual una resina fundida es atenuada a la forma de fibras por una corriente de gas de alta velocidad y es recogida en forma de una banda no tejida, entró en fase de producción en los años de 1960 y 1970, y se ha extendido gradualmente a lo largo de los años con respecto al límite inferior del diámetro de fibras con el cual se podrían producir las bandas. En los últimos años, se han conseguido bandas con diámetros de fibras menores que tres micrómetros, y más recientemente se han producido bandas de buena calidad con diámetros medios de fibras menores que dos micrómetros.

Algunas resinas están mejor adaptadas que otras al moldeo por soplado en masa fundida de fibras finas. Las resinas que se comportan bien incluyen polipropileno, poli(metilpenteno), Nylon® 6, poliéster PET (poli(tereftalato de etileno)) y poliéster PBT (poli(tereftalato de butileno)). Se pueden hallar otras que todavía no hayan sido ensayadas. De las resinas antes enumeradas, el poliéster PBT es un material preferido puesto que también se presta al injerto por irradiación y a la conversión subsiguiente en elementos previamente conformados con un tamaño de poros controlado, mediante prensado en caliente.

El poliéster PBT ha sido la resina principal utilizada para el desarrollo de los productos de este invento y, excepto para el prefiltro para geles, es la resina utilizada en los Ejemplos. Se deberá hacer observar, sin embargo, que se pueden encontrar otras resinas que puedan ser convertidas en fibras y recogidas en la forma de esterillas o bandas con fibras que tengan un diámetro tan pequeño como el de 1,5 micrómetros o menor, y que tales productos, con su CWST ajustada si es necesario al margen óptimo, pueden ser bien idóneas para la fabricación de dispositivos de agotamiento de leucocitos igualmente eficaces pero todavía menores. Similarmente, las fibras de vidrio, apropiadamente tratadas, pueden hacer posibles dispositivos con muy baja retención de sangre.

Se ha informado que la tensión superficial crítica (\gamma_{c}) del PBT es de 45 dinas/cm y su CWST en la forma de una esterilla fibrosa fina se ha medido como de 52 dinas/cm.

Utilización de una banda agujada en los prefiltros para geles

Las bandas no tejidas se forman por una variedad de medios. Las fibras pueden ser suspendidas en aire según están siendo extrudidas desde un material plástico fundido, y recogidas desde una suspensión de aire sobre una cinta o tambor en movimiento mientras que todavía están en un estado reblandecido, o después de que las fibras se hayan endurecido. En otro sistema, las fibras son extrudidas y estiradas como filamentos continuos, que luego son cortados o rotos a longitudes de aproximadamente 2 a 6 cm, seguido por suspensión en aire y recogida sobre una cinta o un tambor en movimiento. La superficie sobre la cual las fibras se recogen está moviéndose en la dirección de la máquina, generalmente a velocidades de aproximadamente 10 a 1.000 metros/minuto; como consecuencia de este movimiento lineal, las fibras situadas dentro de la banda tienden a orientarse más o menos paralelamente unas a otras, y de manera bastante general también paralelamente al plano de la banda; por lo tanto, pueden ser clasificadas como "paralelas planas".

La expresión de bandas "agujadas", también conocidas como bandas "pinchadas con agujas" son producidas elaborando adicionalmente una banda plana-paralela haciéndola pasar a través de una máquina equipada con un gran número de agujas provistas de múltiples púas, que se mueven alternativamente con rapidez, las cuales se aplican aleatoriamente a las fibras y las empujan o tiran de ellas a través del espesor de la banda, dando lugar a que las fibras sean llevadas de una cara a la cara opuesta, en donde resultan enmarañadas con las fibras existentes en esa cara.

También se han utilizado múltiples chorros de agua para conseguir el entrelazamiento de las fibras a través del espesor de la banda y el producto de éstos (y otros métodos, si existen o pueden ser desarrollados) se denominará a continuación como habiendo sido "agujado".

Las bandas agujadas están hinchadas, puesto que son producidas con muy baja densidad (fluctuando con frecuencia en cuanto a volumen de espacios vacíos desde aproximadamente 95 hasta aproximadamente 99%), y son relativamente gruesas (con frecuencia por encima de aproximadamente 3 a 5 milímetros). Su estructura, cuando se examina por un microscopio, da el aspecto de un conjunto de espirales de diámetro aleatorio, muchas de las cuales están orientadas con el eje de la espiral paralelamente al plano de la banda, y se puede observar que ofrecen un fácil acceso a la porción interna de la banda para los geles de sangre, que tienden a ser de forma globular. Esta estructura está en fuerte contraste con la orientación de una banda no tejida plana y paralela en la que las fibras son paralelas al plano de la banda, y que tienden, incluso aunque sean bastante gruesas, a retener los geles globulares en o cerca de la superficie de la banda.

Así, los geles de sangre manifiestan ser capaces con facilidad de entrar en la superficie muy abierta de las espirales de una banda no tejida agujada, mientras que es más difícil la entrada en una banda no tejida con fibras orientadas paralelamente a la banda. También se manifiesta que una vez que los geles han entrado en una banda agujada, tienden a ser eficazmente retenidos por poros menores, de los cuales se puede observar con facilidad, mediante un microscopio, que están presentes. En efecto, la estructura fibrosa rizada permite una fácil entrada y una buena retención, mientras que las estructuras que comprenden fibras relativamente rectas no proporcionan una fácil entrada, y por lo tanto se obstruyen rápidamente cuando los geles se recogen en su superficie situada aguas arriba.

Cuando una sangre cargada con geles circula a través de un medio de filtro agujado, se encuentran aleatoriamente poros de menor tamaño, y éstos están en número suficiente para poseer el efecto neto de recoger la totalidad o casi la totalidad de los geles dentro del medio. Esto sucede con un aumento muy pequeño en la caída de presión, puesto que los poros mayores permanecen abiertos para proporcionar un paso libre para la circulación de los glóbulos rojos suspendidos en plasma.

Sean o no válidos estos conceptos del mecanismo de filtración, se ha encontrado mediante experimentos que las bandas no tejidas agujadas son peculiarmente (e inesperadamente) eficaces para permitir la entrada de geles y luego retenerlos, al mismo tiempo que permite que la sangre o los PRC circulen a través de ellos con un aumento muy pequeño o despreciable de la caída de presión.

En el curso del desarrollo de este invento, y antes del primer uso de una banda agujada en los Ejemplos de este invento, se realizaron cientos de ensayos con el objetivo de conseguir coherentemente el paso de dos unidades de PRC con un volumen de retención de sangre comparable con el de los Ejemplos. Estos ensayos utilizaron hasta 15 o más capas separadas de medio, con tamaños de poros escalonados que variaban en 7 a 10 escalones desde más de 50 micrómetros hasta llegar a 5 hasta 10 micrómetros. Estos ensayos utilizaron medios no tejidos planos y paralelos, y ninguno de ellos fue satisfactorio.

El uso de bandas agujadas hizo posible el desarrollo de los filtros de este invento, que son capaces de elaborar de una manera coherente y compatible una sangre más antigua con alta eficacia, sin obstrucción y con un volumen de retención menor que 30 a 35 cm^{3}.

Aunque pueden existir otros medios distintos del agujado, o éstos pueden desarrollarse en el futuro, que produzcan medios que, al examinarse con un microscopio, sean similares a los medios agujados que se utilizan en este invento, deberá entenderse que éstos son cubiertos.

Se pueden utilizar una amplia gama de fibras, combinaciones de fibras, y/o aglutinantes, para formar la banda pinchada con agujas. Cualquiera de éstas se puede utilizar si (a) son susceptibles de una subsiguiente compactación controlada mediante compresión en caliente o por otros medios y (b) son producidas utilizando materiales y bajo condiciones apropiadas para utilizarse en un dispositivo para elaborar sangre humana.

Las bandas utilizadas en los prefiltros para geles en los Ejemplos de este invento fueron formadas utilizando fibras pinchadas con agujas con un acabado por un lubricante no iónico (Freudenberg Non-Woven Ltd. Parthers, calidad P14 con un peso nominal de 80 gramos por metro cuadrado), en consecuencia de lo cual se midió una tensión superficial de 48 dinas/cm cuando un disco de 32 cm^{2} fue sumergido en 300 ml de agua desmineralizada. Cuando se utilizaron prefiltros preparados a partir de dichas fibras para elaborar los PRC, la tensión superficial del plasma de los PRC que fluían desde el dispositivo fue reducida desde aproximadamente 73 dinas/cm a 48,5 hasta 51,5 dinas/cm. Se obtuvieron similares datos de tensión superficial con otros agentes tensioactivos incluyendo el Tween 80 de ICI, el Pluronic L101 y el Pluronic F68 de BASF-Wyandotte, todos los cuales eran fisiológicamente aceptables para utilizarse en medios parenterales. Antes de utilizarse en los Ejemplos 107 y siguientes, el agente tensioactivo presente en el medio pinchado con agujas fue retirado mediante lavado con un detergente y enjuagado con agua.

El elemento para microagregados

La función principal del elemento que sigue al prefiltro para geles es la eliminación de microagregados. Una función subsidiaria es la eliminación por adsorción de una porción de los leucocitos.

Para estas finalidades, éste preferiblemente combina dos, tres o más capas de una banda moldeada por soplado en estado fundido. Las capas que constituyen este elemento pueden ser formadas previamente por separado y situadas adyacentemente una a otra, o pueden ser conformadas previamente a la forma de un único elemento o se pueden combinar con el elemento de adsorción para formar un único elemento enterizo e integral.

El elemento de adsorción

La función principal de este elemento es proporcionar la máxima porción de la superficie de fibras sobre la cual los leucocitos se eliminan por adsorción. Éste es fabricado de la manera más conveniente formando previamente un número de capas de una banda fibrosa de diámetro relativamente menor para formar un elemento integral, o como se ha señalado anteriormente, se puede combinar con el elemento para microagregados a fin de formar un único elemento integral que comprende el elemento de adsorción y el elemento para microagregados.

Conjunto de adsorbedor y filtro

Un conjunto de "adsorbedor y filtro" se obtiene cuando un prefiltro para geles es ensamblado en el orden correcto con un elemento para microagregados y un elemento de adsorción. Todos los elementos pueden ser conformados previamente por separado o se pueden conformar a la forma de subconjuntos integrales en cualquier combinación conveniente.

Descripción de un dispositivo de agotamiento ilustrativo

Como se muestra en las Figuras 1-4, un dispositivo 10 de agotamiento ilustrativo comprende generalmente un alojamiento 11 y un conjunto 12 de adsorbedor y filtro. El alojamiento 11 tiene una entrada 13 y una salida 14 y define una trayectoria para circulación de un fluido entre la entrada 13 y la salida 14. El conjunto 12 de adsorbedor y filtro está dispuesto dentro del alojamiento 11 a través de la trayectoria de circulación del fluido y sirve para separar sustancias indeseables, tales como geles, glóbulos de grasa, agregados, y leucocitos, desde un fluido, tal como una suspensión de glóbulos rojos empaquetados, que circula a través del alojamiento 11.

Se han ensayado dos tamaños de dispositivos de agotamiento, los cuales difieren solamente en lo que se refiere al área a través de la cual se hace pasar la suspensión de glóbulos rojos empaquetados. El más pequeño, definido como el de "tamaño pediátrico", tiene un área eficaz de 32 cm^{2}, y el mayor, definido como el de "tamaño para adultos", tiene un área eficaz de 62 cm^{2}. En ambos dispositivos, los conjuntos 12 de adsorbedor y filtro en forma de discos son acomodados dentro de alojamientos cilíndricos.

Los alojamientos se pueden diseñar para aceptar una variedad de formas de los conjuntos de adsorbedor y filtro. Una de éstas es, por ejemplo, la de un cuadrado. Esas y otras posibles formas serían en principio todas ellas capaces de funcionar, con tal de que se proporcione un área de circulación adecuada.

Un conjunto cuadrado de adsorbedor y filtro permitiría en teoría un uso más económico del material, pero sería menos confiable si se utilizase un cierre de ajuste con apriete de la manera descrita seguidamente para alojamientos equipados con conjuntos de adsorbedor y filtro en forma de discos. Si se obtiene el cierre hermético mediante compresión en los bordes en torno a la periferia, se pierde en este cierre hermético un área eficaz importante. Por estas razones, se prefieren unos alojamientos cilíndricos con conjuntos de adsorbedor y filtro en forma de discos, ensamblados con un cierre por ajuste con apriete, aunque se pueden utilizar otras formas. Se han utilizado alojamientos circulares con un área de sección transversal eficaz de 32 y 62 cm^{2} al desarrollar este invento.

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Los alojamientos pueden ser fabricados a partir de cualquier material apropiadamente impermeable, incluyendo un material termoplástico impermeable. Por ejemplo, el alojamiento puede ser fabricado preferiblemente a partir de un polímero transparente o translúcido, tal como una resina de policarbonato o acrílica, mediante moldeo por inyección. Dicho alojamiento no sólo es fabricado con facilidad y económicamente, sino que también permite la observación del paso del fluido a través del alojamiento. Los alojamientos son diseñados para resistir el maltrato normal durante el servicio, así como presiones internas hasta de aproximadamente 0,2 kg/cm^{2}. Esto permite una construcción ligera que constituye una característica deseable de este invento, que es hecha posible mediante el uso de conjuntos previamente conformados de filtro y adsorbedor. La fuerza requerida para comprimir las fibras de un conjunto de filtro y adsorbedor eficazmente diseñado, por empaquetamiento de las fibras dentro de un alojamiento, es tan elevada como la de 68 kilogramos para un disco de 62 cm^{2}, o de aproximadamente 1,1 kg/cm^{2}, requiriendo una construcción del alojamiento más pesada, voluminosa y costosa.

Aunque el alojamiento puede ser conformado en una variedad de configuraciones, el alojamiento 11 del dispositivo de separación 10 ilustrativo está conformado preferiblemente en dos secciones, a saber una sección de entrada 15 y una sección de salida 16. La sección de entrada 15 incluye una placa de entrada circular 20, y la superficie interior de la placa de entrada circular 20 define una pared 21 que se enfrenta a la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro.

La entrada 13 suministra el fluido a una cámara impelente de entrada 22 situada entre la pared 21 y la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. De acuerdo con un aspecto del invento, la entrada 13 suministra el fluido a la cámara impelente de entrada 22 en o cerca de la parte inferior del alojamiento 11, tal como se muestra en las Figuras 1 y 2.

La entrada puede estar configurada de diversas maneras. No obstante, la entrada 13 del dispositivo 10 de separación ilustrativo incluye un reborde de entrada longitudinal 23. El reborde de entrada 23 se extiende a lo largo de la superficie exterior de la placa de entrada circular 20 paralelamente a un eje diametral A del alojamiento 11, el cual, durante el uso, está colocado con el eje diametral A orientado generalmente en sentido vertical. El extremo superior del reborde de entrada 23 puede estar conformado como un casquillo para recibir una espiga hueca 24 que se utiliza para perforar el fondo de una bolsa que contiene el fluido, por ejemplo una bolsa de sangre. La entrada 13 incluye además un pasadizo de entrada 25 que se abre por el extremo superior de la espiga hueca 24, se extiende a través de esta espiga hueca 24 y del reborde de entrada 23, y comunica con la cámara impelente de entrada 22 por la parte inferior de la sección de entrada 15.

La pared 21 de la placa de entrada circular 20 incluye una pluralidad de rebordes circulares 26 generalmente concéntricos, que definen unas gargantas circulares concéntricas 27. Los rebordes 26 topan con la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. Tal como se muestra en la Figura 2, los rebordes 26 terminan en la porción inferior de la sección de entrada 15, definiendo un pasadizo o acceso 30. El acceso 30 se extiende entre el pasadizo de entrada 25 y cada garganta circular 27, permitiendo que el fluido circule desde el pasadizo de entrada 25 hasta las gargantas circulares 25. Colectivamente, las gargantas circulares 27 y el acceso 30 definen la cámara impelente de entrada 22, que distribuye el fluido suministrado por el pasadizo de entrada 25 por toda la superficie situada aguas arriba del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. Para impedir que los agregados u otras obstrucciones grandes bloqueen la circulación en o cerca de la unión del pasadizo de entrada 25 y la cámara impelente de entrada 22 y, al mismo tiempo, para minimizar el volumen de retención en el alojamiento 11, la profundidad de la cámara impelente de entrada 22 es máxima en la parte inferior del alojamiento 11 y disminuye a lo largo del eje vertical A hasta un valor mínimo en la línea horizontal de centros del alojamiento 11.

La sección de salida 16 del alojamiento 11 incluye una placa de salida circular 31 y un collarín cilíndrico 32 que se extiende desde la periferia de la placa de salida circular 31 hasta la periferia de la placa de entrada circular 20. El collarín cilíndrico 32 es preferiblemente formado de manera enteriza e integral con la placa de salida circular 31 y está unido a la placa de entrada circular 20 de cualquier manera apropiada, por ejemplo, mediante un adhesivo o mediante soldadura por ultrasonidos.

La superficie interior de la placa de salida circular 31 define una pared 33 que se enfrenta a la superficie situada aguas abajo del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. La pared 33 incluye una pluralidad de rebordes circulares 34, generalmente concéntricos, que definen gargantas circulares concéntricas 35. Los rebordes 34 topan con la superficie situada aguas abajo del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. Las gargantas circulares 35 definen colectivamente una cámara impelente de salida 36 que recoge el fluido que pasa a través del conjunto 12 de adsorbedor y filtro. La profundidad de la cámara impelente de salida 36 es hecha tan pequeña como sea posible para minimizar el volumen de retención dentro del alojamiento 11 sin restringir indebidamente la circulación del fluido.

De acuerdo con otro aspecto del invento, la pared 33 incluye además un pasadizo tal como una rendija 40 que comunica con la salida 14 en o cerca de la parte superior de la sección de salida 16. La rendija 40, que recoge fluido desde cada una de las gargantas circulares y canaliza el fluido hasta la salida 14, se extiende preferiblemente desde la parte inferior hasta la parte superior de la sección de salida 16 a lo largo del eje vertical A. En el dispositivo de separación ilustrativo 10, la anchura de la rendija 40 permanece constante pero la profundidad de esta rendija 40, que es mayor que la profundidad de la cámara impelente de salida 36, aumenta desde la parte inferior hasta la parte superior de la sección de salida 16 a lo largo del eje vertical A. Alternativamente, la altura puede ser menor que el diámetro del alojamiento, la anchura puede variar, o la profundidad puede permanecer constante. Por ejemplo, la rendija puede extenderse desde la parte superior del alojamiento a lo largo del eje vertical A por una distancia en el margen de aproximadamente 80% del diámetro interior del alojamiento.

La salida 14 puede estar configurada de diversas maneras. No obstante, la salida 14 del dispositivo de agotamiento 10 ilustrativo incluye un reborde de salida longitudinal 41 que se extiende a lo largo de la superficie exterior de la placa de salida 31 paralelamente al eje vertical A. El extremo inferior del reborde de salida 41 puede estar conformado como un conectador de tuberías o como un manguito para recibir un conectador de tuberías u otro aparato. La salida 14 incluye además un pasadizo de salida 42 que comunica con la rendija 40 en o cerca de la parte superior del alojamiento 11, se extiende a través del reborde de salida 41, y se abre por el extremo inferior del reborde de salida 41.

Cuando comienza a circular sangre a través del aparato, llenándolo desde la parte inferior y vaciándolo por la parte superior, el aire es desplazado y circula hacia y fuera del pasadizo de salida 42. Por cuidadoso diseño del aparato ilustrativo se ha hecho posible reducir, pero no eliminar por completo, la situación en la cual algo de líquido llega a la zona 43 adyacente al pasadizo de salida 42 antes de que la totalidad del aire sea despejado desde las partes interiores del conjunto de alojamiento.

En ausencia de la rendija 40, esta circulación de aire retardada y perezosa arrastraría algo de la suspensión que contiene glóbulos rojos hacia dentro del tubo de salida 42. La rendija 40 permite que la sangre así arrastrada circule dentro de la rendija, en donde el aire es separado inocuamente desde la suspensión líquida. El aire sube luego de manera inocua hasta la salida 14 más allá del nivel de fluido ascendente en la rendija 40 y es expulsado casi por completo antes de que el nivel de líquido llegue a la parte superior de la cámara impelente de salida 36 y del pasadizo de salida 42. De este modo, el aire es despejado muy eficazmente desde el alojamiento 11 del dispositivo de agotamiento 10 ilustrativo de acuerdo con el invento. Por ejemplo, en un dispositivo de agotamiento que tiene un diámetro interior de 8,9 centímetros, un volumen inicial de aire de 36 cm^{3} y una rendija con 8 centímetros de altura, 0,73 centímetros de anchura, 0,2 centímetros de profundidad en la parte inferior, y 0,33 centímetros de profundidad en la parte superior, se estima que el volumen residual de aire, que pasa a través de la salida después de que hayan pasado 1 o 2 cm^{3} de sangre a través de la salida, es menor que 0,1 cm^{3}.

Con el fin de comprender la importancia de la rendija y de la configuración de pasadizo para la circulación, se describirá el funcionamiento equivalente de una cantidad convencional de agotamiento de leucocitos.

En las unidades convencionales, el fluido entra por la parte superior del alojamiento y sale por la parte inferior. El alojamiento de dicha unidad es conectado típicamente por una tubería de material plástico entre una bolsa de sangre situada aguas arriba del alojamiento convencional y una cámara de goteo transparente situada aguas abajo del alojamiento convencional, y desde allí hasta el paciente. Durante el cebado, el alojamiento junto con la cámara de goteo es colocado en posición invertida y se obliga a la sangre a pasar a través del alojamiento convencional dentro de la cámara de goteo. Este tiene la desventaja de que se pierde algo de presión estática pero, lo que es más grave, llega fluido a la salida del alojamiento convencional y entra en la cámara de goteo mientras que todavía se atrapan hasta 1 ó 2 cm^{3} o más de aire en el alojamiento convencional. Cuando se han recogido de 3 a 4 cm^{3} de fluido en la cámara de goteo, éste y el alojamiento son devueltos a su posición normal, dejando un depósito de fluido en la parte inferior de la cámara de goteo y un espacio de aire por encima del depósito de fluido.

La cámara de goteo transparente realiza un servicio al permitir la observación del caudal de gotitas a través del espacio de aire, proporcionando de esta manera una guía para la regulación de la circulación. También desarrolla un segundo servicio, en el que el aire retrasado que entra desde el alojamiento convencional es impedido de llegar al paciente. En vez de ello, el aire retrasado desplaza un volumen equivalente de fluido en el depósito de la cámara de goteo. No obstante, el depósito debe ser suficientemente grande para asegurar que el aire retrasado jamás desplace de manera total al fluido. En caso contrario, el aire puede entrar en la vena del paciente.

Los sistemas que permiten que un volumen importante de aire, por ejemplo de 1 a 2 cm^{3}, llegue a la cámara de goteo después de que ésta haya sido devuelta a su posición normal, tienden a hacerlo de manera no reproducible. Por lo tanto, cuanto mayor sea el volumen de aire retrasado, mayor será el volumen de fluido que debe ser recogido en el depósito de la cámara de goteo. Al final de la administración, se deja gran parte de este volumen en la cámara de goteo y, por lo tanto, se desperdicia. Puesto que muchos de los fluidos administrados a un paciente, por ejemplo fluidos que contienen componentes de sangre tales como glóbulos rojos, son frecuentemente difíciles de obtener y excesivamente costosos, el fluido desperdiciado puede resultar muy costoso. Haciendo máximo el despeje de aire y permitiendo con ello el uso de un depósito de menor tamaño en la cámara de goteo, el dispositivo de agotamiento de acuerdo con el presente invento reduce significativamente la cantidad de fluido desperdiciado durante la administración.

El conjunto 12 de adsorbedor y filtro comprende preferiblemente un cierto número de capas previamente conformadas individualmente tal como se describe a continuación bajo el encabezamiento "Fabricación de elementos fibrosos". Durante la etapa de desarrollo, se construyeron alojamientos para ensayarlos, que incorporaban la configuración interna básica descrita anteriormente, pero además de ello eran variables con respecto al espesor del conjunto de adsorbedor y filtro. De esta manera, fue posible ensayar conjuntos de adsorbedor y filtro que variaban en cuanto al espesor total. En cada caso, la distancia entre las puntas de los rebordes 26, 34 de las secciones de entrada y salida fue ajustada para hacerse igual al espesor total nominal del conjunto de adsorbedor y filtro.

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Para proporcionar un ajuste con apriete del conjunto 12 de adsorbedor y filtro dentro del alojamiento 11, los elementos de adsorbedor y filtro fueron cortados a partir de grandes planchas previamente comprimidas hasta un diámetro mayor en 0,1 a 1% que el diámetro interior del collar cilíndrico 32. Los elementos de adsorbedor y filtro fueron cortados de una manera tal que se mantuviese una verdadera forma cilíndrica recta en sus bordes exteriores. Esto, acoplado con el ligero sobredimensionamiento, proporciona una buena obturación de los bordes, es decir un ajuste con apriete, entre los bordes exteriores del conjunto 12 de adsorbedor y filtro, constituidos por los diversos elementos de adsorbedor y filtro, y la periferia interior del alojamiento 11, con una utilización de 100% del área y del volumen totales del conjunto 12 de adsorbedor y filtro, haciendo mínimo con ello el volumen de retención.

Se ha mostrado que la obturación de los bordes obtenida mediante el ajuste con apriete es por sí misma adecuada, pero la importancia de proporcionar una alta confiabilidad en las unidades de producción es tal que se puede considerar deseable una obturación auxiliar. Dicha obturación puede comprender un par de pestañas enfrentadas hacia dentro con una anchura de 1 a 1,5 milímetros, dimensionadas de manera tal que compriman al medio de filtro entre estas pestañas periféricas en un 20 a 60%. Se han utilizado conjuntos con y sin esta obturación auxiliar en el desarrollo de este invento.

Fabricación de elementos fibrosos

Los elementos fibrosos que son ensamblados dentro de los alojamientos antes descritos comprenden un cierto número de elementos individuales discretos, cada uno de los cuales desarrolla una o más funciones. En una configuración preferida del dispositivo para agotamiento de leucocitos de este invento, y en el orden en el que circula el fluido, estas capas comprenden:

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1. Un primer elemento es denominado como el prefiltro para geles. Una alta proporción de las muestras de sangre entera y de PRC contienen geles, los cuales obstruyen muy efectivamente a los medios de filtro. Estos geles forman una fase que es distinta del plasma sanguíneo en el que son suspendidos, y no es miscible con él, y se observa visualmente que tienen una mayor viscosidad. El procedimiento del estado de la técnica para hacer frente a la obstrucción de los filtros consiste en ensanchar los poros de la cara del filtro situada aguas arriba, y a continuación hacer variar sucesivamente los poros menores, de una manera continua o por escalones, pero este procedimiento, por razones no comprendidas totalmente, resultaba ineficaz cuando se aplicaba, antes del desarrollo del prefiltro para geles de este invento.

Los autores del invento han descubierto que se puede producir un filtro muy eficaz para eliminación de geles, utilizando como material de partida una banda no tejida producida por el procedimiento de pinchado con agujas, con un diámetro medio de fibras comprendido entre 10 y 40 micrómetros, con preferencia entre 15 y 30 micrómetros, y con mayor preferencia entre 20 y 25 micrómetros. Las bandas agujadas se producen utilizando un cierto número de agujas con múltiples púas, estando orientadas las púas tanto hacia arriba como hacia abajo, lo cual da lugar a que las fibras adopten la forma de bucles, círculos y espirales irregulares, que se dispersan entre sí con una variedad de otras configuraciones irregulares. En general, la mayoría de las fibras tienen la forma de configuraciones irregulares con muy pocas secciones rectas. Los geles manifiestan penetrar con facilidad en este tipo de banda, y ser retenidos eficazmente dentro de esta banda, como puede observarse mediante examen bajo un microscopio después de los ensayos.

Las bandas agujadas, que tienen estas características, son hechas generalmente más gruesas que lo deseado para la eliminación de geles, y para obtener resultados óptimos deben ser comprimidas a un espesor menor controlado. Se descubrió que una tela así producida no sólo es particularmente eficaz para retener geles, sino que lo hace mientras que ocupa relativamente poco espacio dentro del alojamiento del filtro. El alojamiento más pequeño, conseguido de esta manera, retiene menos sangre, reduciendo la perdida de PRC en aproximadamente 50% en comparación con filtros acoplados con un sistema de prefiltración convencional.

Aunque el prefiltro para geles no recupera los microagregados directamente por filtración, los geles que éste retiene contienen con frecuencia un número sustancial de microagregados en una amplia gama de tamaños, y éstos son retenidos eficazmente junto con los geles.

El prefiltro para geles es producido con baja densidad con el fin de tener un volumen muy alto de espacios vacíos, y cuando se produce con fibras de diámetro menor que 30 a 50 micrómetros, es compresible con facilidad. Las bandas producidas utilizando fibras mucho menores que 10 a 20 micrómetros pueden tender a resultar excesivamente compresibles, hasta el punto de que una altura piezométrica de unas pocas decenas de milímetros durante la circulación de la sangre podría dar lugar a que una banda parcialmente rellena con geles fuera comprimida, reduciendo con ello su diámetro de poros a un margen ineficaz. Si se producen con fibras muy superiores a 30 hasta 50 micrómetros, el comportamiento para la eliminación de geles se deteriora puesto que el área abierta, a igualdad de tamaño de poros, es menor en comparación con el de las bandas producidas utilizando fibras más finas.

Los materiales preferidos para producir los prefiltros para geles son poli-(tereftalato de etileno) (PET) y poli(tereftalato de butileno) (PBT). La banda de PET ha sido utilizada en la forma de una banda con un diámetro de fibras de 23 micrómetros en un peso de 7 a 9 mg/cm^{2}, mientras que la última (la banda de PBT) era una banda moldeada por soplado en estado fundido con un diámetro del filtro de 20 micrómetros y con un peso por centímetro cuadrado de aproximadamente 8 mg.

Tal como había sido adquirido, el medio de PET tenía una densidad demasiado baja y el diámetro de poros era mayor que el deseado. Con el fin de remediar esto, las bandas fueron comprimidas en caliente hasta un espesor menor. Puesto que las bandas son muy compresibles, se realizó el control del espesor utilizando unos medios de medición designados para el "ensayo de caída hacia fuera", como sigue:

: Un disco con un diámetro de 6,41 cm es retenido en las mandíbulas de un calibre vernier, estando orientadas las mandíbulas verticalmente hacia abajo. Luego las mandíbulas son abiertas lentamente. El ajuste del vernier con el cual cae el disco, es el espesor de "caída hacia fuera" del disco.

Para los Ejemplos 1-106, se utilizó una única capa de un medio de PET con el agente tensioactivo y lubricante retenido sobre las fibras. Esta capa fue comprimida en caliente utilizando el ensayo de caída hacia fuera hasta alcanzar un valor de 0,18 a 0,22 cm. Se asignó una holgura de 0,9 mm al conjunto dentro del alojamiento del filtro. Los Ejemplos 107-168 fueron similares excepto que el agente tensioactivo había sido eliminado antes de la compresión en caliente.

Los Ejemplos 169 y siguientes se realizaron utilizando:

(a): Aguas arriba, una capa de PET comprimido en caliente hasta un valor nominal de caída hacia fuera de 0,075 cm.

(b): Aguas abajo, en el orden señalado, una capa de PET junto con una capa de medio de PBT, siendo ambas comprimidas en caliente en común para formar una capa integral con un valor nominal de caída hacia fuera de 0,10 cm.

(c): Al ensamblar dentro del alojamiento de filtro, el espacio asignado al conjunto de (a) y (b) fue de 0,15 cm.

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2. El segundo elemento es el elemento para la eliminación de microagregados, cuya función es la de eliminar los agregados que se forman particularmente en los PRC más antiguos.

El material preferido para producir este elemento es una banda de PBT moldeada por soplado en estado fundido.

Para el uso, excepto en lo que se señale en los Ejemplos 1-168, este elemento comprendía las siguientes capas, enumeradas en el orden de circulación:

Una capa previamente conformada, producida utilizando tres capas de banda con un diámetro medio de las fibras, respectivamente, de 15, 10 y 7 micrómetros.

Una única capa previamente conformada de una banda que tenía un diámetro medio de fibras de 4,5 micrómetros.

Una única capa previamente conformada de una banda con un diámetro medio de las fibras de 4,5 micrómetros y con una densidad superior a la de la capa precedente.

Tal como se utiliza en los Ejemplos 169 y siguientes, los elementos para la eliminación de microagregados comprendían las siguientes capas, enumeradas en el orden de circulación:

Unas capas primera, segunda y tercera, respectivamente con un diámetro medio de fibras de 3,5, 3,0 y 2,6 micrómetros, comprimidas en caliente al ensamblarse con el elemento de adsorción descrito seguidamente, a fin de producir un elemento integral. La densidad después de la compresión es menor en comparación con los Ejemplos 1-168.

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3. El tercer elemento (de adsorción) tiene como su función principal la eliminación de leucocitos, principalmente por adsorción y secundariamente por filtración.

Para los Ejemplos 1-168, este elemento se preparó utilizando capas múltiples de fibras de 2,6 ó 4,5 micrómetros, aglutinadas integralmente mediante compresión en caliente. Para los Ejemplos 169 y siguientes, este elemento se produjo utilizando cuatro capas de una banda fibrosa de 2,4 micrómetros, unidas conjuntamente con las capas para eliminación de microagregados a fin de formar un conjunto integral de las siete capas.

Los valores citados anteriormente y en los Ejemplos se pueden hacer variar dentro de ciertos límites al mismo tiempo que se cumpla el objetivo de este invento. Para determinar si cualquier variación particular produce un producto plenamente equivalente, se requieren ensayos. Por lo tanto, deberá entenderse que, mientras que se pueden hacer variar algo los exactos diámetros, pesos, densidades, espesores y número de capas de las fibras, al mismo tiempo que se consigan resultados equivalentes o posiblemente incluso mejores, lo que se describe aquí está destinado a constituir una guía para el diseño de un dispositivo que cumple los objetivos señalados de este invento, y que los dispositivos hechos con tales variaciones entran dentro del alcance de este invento.

El injerto mejora la adherencia durante la compresión en caliente

Unas preformas de elementos comprimidos en caliente, producidas utilizando esterillas fibrosas sopladas en estado fundido, que han sido modificadas en su superficie para aumentar sus valores de CWST por 5 o más dinas/cm, son palpablemente mejores en lo que se refiere a la firmeza y a la resistencia al deshilachamiento en comparación con discos producidos por compresión en caliente seguida por un injerto por irradiación. El injerto antes de la compresión en caliente es preferido por esta razón; no obstante, podrían producirse elementos útiles mediante una compresión en caliente seguida por un injerto.

Aunque los Ejemplos de este invento han utilizado la compresión en caliente para formar los elementos integrales que se combinan conjuntamente para proporcionar prefiltración, eliminación de geles y adsorción, sería factible formar los elementos integrales por otros medios, tales como aglutinación con una resina, y un dispositivo que utilice estas o similares alternativas está dentro del alcance de este invento.

Las fibras sopladas en masa fundida han sido preferidas para utilizarse en todas las capas, excepto la primera, de estos dispositivos. Si resultasen disponibles en el futuro fibras más finas sopladas en caliente u otras fibras finas, por ejemplo, fibras producidas por fibrilación mecánica de fibras de mayor diámetro, su utilización en elementos para dispositivos de agotamiento de leucocitos estaría dentro del alcance de este invento.

Obturación de los bordes de los elementos previamente conformados dentro del alojamiento

Se prefiere que el alojamiento tenga una forma generalmente de disco, o dicho más rigurosamente, que tenga en parte la forma de un elemento cilíndrico recto. Los elementos previamente conformados son producidos también en forma cilíndrica recta, con una dimensión que es mayor en 0,1 hasta 1% que la de la superficie interior del alojamiento. Cuando se ensamblan, se obtiene una buena obturación, sin ninguna derivación detectable durante el servicio.

CWST de los elementos

El elemento de prefiltro para geles (primero) puede tener una baja CWST sin perjuicio, y, desde luego, puede funcionar mejor en este estado. Los resultados de los ensayos en los que se hacen pasar suficientes PRC a través de un dispositivo para causar una obstrucción o casi una obstrucción, seguido por disección, inspección y ensayo de las caídas de presión de las capas individuales, indican que se puede conseguir poca mejora, si es que se puede conseguir alguna, aumentando la CWST de esta capa. La sección de adsorción se modifica preferiblemente para una CWST comprendida entre 55 y 80 dinas/cm, y más preferiblemente entre 59 y 73 dinas/cm, y todavía más preferiblemente entre 62 y 68 dinas/cm.

Recuperación de glóbulos rojos

No se detectó ningún cambio significativo en el hematocrito, cuando los valores del hematocrito para los PRC existentes dentro de la bolsa se compararon con el del efluente de los dispositivos de acuerdo con este invento.

Se pierde algo de la sangre o de los PRC que entran, debido a una retención dentro del dispositivo de agotamiento. Esta pérdida es denominada como el volumen de retención.

Caracterización de medios porosos por características físicas

Se han propuesto unas fórmulas para predecir el diámetro de los poros. Estas fórmulas utilizan típicamente el diámetro de fibras, la densidad a granel (aparente); y la densidad de las fibras. Una de tales fórmulas, por ejemplo, calcula la distancia media entre fibras. No obstante, la distancia media entre fibras no puede ser un elemento predictor significativo del comportamiento como en cualquier trayectoria de circulación de líquido, es el o los mayor(es) poro(s) que se encuentra(n) con comportamientos de control, y esto es particularmente cierto con "partículas" deformables tales como leucocitos. En una esterilla fibrosa tal como se produce mediante moldeo por soplado en masa fundida, las fibras son paralelas al plano de la superficie, pero están extendidas por lo demás de una manera aleatoria, y la distribución de tamaños de poros es bastante amplia. Otros medios para formar esterillas fibrosas, por ejemplo, la extensión con aire, o la conformación sobre un tamiz Fourdrinier, también producen amplias distribuciones de tamaños de poros. En estas circunstancias, la distancia media entre fibras es claramente un mal elemento predictor del comportamiento. Se ha propuesto una variedad de otras fórmulas para permitir el cálculo de diámetros de poros a partir de datos del diámetro de las fibras, la densidad de las fibras y la densidad a granel, pero en más de cuarenta años en los que ha diseñado y desarrollado medios para producir y aplicar medios de filtros, la presente solicitante jamás ha encontrado ninguna fórmula que sea útil para calcular a priori el diámetro eficaz de poros de los filtros para un servicio con líquidos.

La medición de la superficie específica de las fibras, por ejemplo mediante adsorción de gases - popularmente denominada medición según "BET" - es una técnica útil, puesto que la superficie especifica es una indicación directa de la extensión de la superficie de las fibras que está disponible para eliminar leucocitos por adsorción. La superficie específica de bandas de PBT moldeadas por soplado en estado fundido se puede utilizar para calcular el diámetro medio de las fibras:

Volumen total de fibras en 1 gramo = \frac{1}{1.38} cm^{3}

(en donde 1,38 = densidad de la fibras de PBT, en g/cm^{3})

y por tanto \hskip1,95cm \frac{\pi d^{2}L}{4} = \frac{1}{1.38} \hskip1cm (1)

El área de las fibras es \hskip0,4cm \pidL = A_{f} \hskip1,5cm (2)

Dividiendo (1) por (2), \hskip0,3cm \frac{d}{4} = \frac{1}{1.38A_{f}}

y \hskip0,3cm d = \frac{4}{1.38A_{f}} = \frac{2.9}{A_{f}}, \hskip0,3cm o \hskip0,3cm (0,345 A_{f})^{-1}

en donde

L = longitud total de fibra por gramo,

d = diámetro medio de fibras en centímetros y

A_{f} = superficie específica de las fibras en cm^{2}/g.

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Si las unidades para d son micrómetros, las unidades para A_{f} se convierten en m^{2}/g (metros cuadrados/gramo) que se utilizarán a continuación en esta memoria descriptiva.

Una segunda característica necesaria para describir un medio poroso adecuadamente para permitir que éste sea reproducido, es su diámetro de poros (Dp). Los autores del invento han utilizado un ensayo OSU-F2 modificado para esta finalidad; este ensayo y el modo de usarlo se describen en el siguiente párrafo, bajo el encabezamiento "Ejemplos".

Otras características que describen a un medio poroso incluyen la densidad aparente (a granel) (\rho) en gramos/centí-
metro cúbico (g/cm^{3}), la densidad de fibras (también en g/cm^{3}), el espesor (t) de los elementos del medio, especificado en centímetros (cm), el área de sección transversal disponible para la circulación a través del elemento filtrante (A_{c}) en centímetros cuadrados (cm^{2}) [32 ó 62 cm^{2} para todos los Ejemplos], y la CWST en dinas/cm. El hecho de especificar estos parámetros define un filtro de un elemento de filtro y adsorbedor de comportamiento predecible cuando se utiliza para el agotamiento de leucocitos.

(a): A_{f}, la superficie específica de las fibras por gramo, cuando se multiplica por el peso (A_{c} x t x \rho) del filtro, es la superficie específica de las fibras disponible dentro del filtro para la eliminación de leucocitos por adsorción.

(b): Un objetivo de este invento es un filtro que deje pasar dos unidades de PRC sin obstruirse. Siempre que se aumente el área de sección transversal A_{c}, el régimen de circulación por unidad de área se disminuye, por lo tanto hay menos tendencia a la obstrucción.

(c): Dp y t definen la eficacia con la que los leucocitos son eliminados por filtración.

Un elemento de filtro y adsorbedor fibroso para agotamiento de leucocitos es definido especificando la densidad de las fibras de las que éste está hecho, así como A_{c}, A_{f}, Dp, \rho, t y su CWST para cada componente o sub-conjunto de componentes.

Se ha descubierto que, en un filtro fibroso para agotamiento de leucocitos, la eliminación de los leucocitos se consigue parcialmente por adsorción y parcialmente por filtración. Un importante aspecto de este invento consiste en que definiendo y controlando cuidadosamente el Dp, y proporcionando la prefiltración de una manera nueva pero bien definida, se puede conseguir un filtro que tenga un volumen sustancialmente menor cuando se compare con un filtro dependiente principalmente de la adsorción. Éste reduce el volumen de retención de PRC o de sangre con una importante economía de uso de los PRC, al mismo tiempo que proporciona mayor eficacia y mejor capacidad en comparación con los mejores dispositivos similares que hasta ahora están disponibles.

Mientras que los dispositivos anteriormente disponibles dependían casi por completo o ampliamente de la adsorción, y eran relativamente de mayor tamaño, los dispositivos de este invento, que utilizan el valor de Dp como una guía básica del diseño, dependen de manera comparativa sustancialmente más de la filtración, y como resultado de ello son menores.

Los siguientes Ejemplos se ofrecen por vía de ilustración.

Ejemplos

Los PRC y la sangre entera que se utilizaron en estos Ejemplos se obtuvieron a partir de bancos de sangre que se adaptan a las normas de la ASOCIACIÓN AMERICANA DE BANCOS DE SANGRE (American Association of Blood Banks). Los que utilizaban el anticoagulante CPDA-1 procedían del Greater N.Y. Blood Program en Melville, N.Y., y los glóbulos rojos suspendidos en fluido fisiológico utilizando el sistema anti-coagulante Adsol se obtuvieron de los Servicios de Sangre de la Cruz Roja Americana, American Red Cross Blood Services, Rochester Region en Rochester, N.Y. A menos que se señale otra cosa distinta, los ensayos de los Ejemplos se realizaron con PRC.

Ningún producto de sangre, incluyendo los PRC, se podría obtener del banco de sangre en menos de 2 días después de haber sido extraído, puesto que éste era el período mínimo requerido para ensayarlo en cuanto a la presencia de agentes infecciosos.

Todos los recuentos de leucocitos se hicieron por recuentos en cámaras convencionales, por técnicos bien entrenados, y los datos informados son el promedio de por lo menos dos recuentos hechos por diferentes técnicos. Cuando se ensayaron dispositivos de tamaño para adultos, se utilizaron en una modalidad en serie dos bolsas de PRC o de sangre entera; el peso (o el volumen) de sangre se informa como el total para las dos, pero los recuentos de leucocitos antes y después de la elaboración son informados por separado para cada bolsa. Para unidades de tamaño pediátrico, se utilizó una única bolsa de PRC o de sangre entera, y los recuentos de leucocitos antes y después se informan por separado para la primera mitad del contenido de las bolsas, y para una segunda muestra que representa la segunda mitad de cada bolsa.

El uso de contadores automáticos para los efluentes de los filtros agotados en leucocitos proporciona resultados incorrectos, puesto que los contadores automáticos están diseñados para ser hechos funcionar en la gama de los contenidos normales de leucocitos de sangre entera y de PRC normales. Por lo tanto, el margen de funcionamiento normal de los contadores automáticos es de 10 a 1.000 veces los niveles alcanzados en los presentes Ejemplos; como consecuencia, no son confiables los datos de los contadores automáticos con estos bajos niveles. Los recuentos se efectuaron por lo tanto manualmente utilizando una técnica normal de recuento en cámaras.

Los recuentos en bolsas (es decir, influentes) se determinaron utilizando un Contador Counter Coulter modelo ZM. El método centrífugo convencional se utilizó para determinar los hematocritos.

Para los Ejemplos de este invento, se determinaron los tiempos de cebado al mismo tiempo que se aplicaba una presión de aproximadamente 0,2 kg/cm^{2} a la bolsa de sangre o de PRC, bien sea a mano, bien sea con un manguito presurizador. Se determinó mediante ensayo que una presión de aproximadamente 0,2 kg/cm^{2} era la gama de presión desarrollada con compresión manual de la bolsa de sangre por tres técnicos de laboratorio seleccionados aleatoriamente.

El tiempo de cebado es definido como el tiempo requerido para llenar el alojamiento en ensayo con el fluido, y para que el fluido llene la cámara de goteo invertida hasta un nivel de 1/3 del estado lleno (aproximadamente 3 ml).

Para los Ejemplos 1-168, la presión estática durante los ensayos fue ajustada en lo requerido para mantener el caudal de 4 cm^{3}/minuto para el dispositivo para adultos (62 cm^{2}) y de 2 cm^{3}/minuto para el dispositivo pediátrico (32 cm^{2}). Si durante un ensayo la presión requerida para mantener el caudal requerido de 4 ó 2 cm^{3}/minuto alcanzó los 100 cm de altura piezométrica de fluido, o aproximadamente 0,1 kg/cm^{2}, fue mantenida esa presión hasta que el caudal diminuyó hasta por debajo respectivamente de 1 ó 0,5 cm^{3}/minuto, en cuyo momento se determinó el ensayo. Por lo tanto, si se informa que el caudal final para un filtro para adultos ha superado los 1 cm^{3}/minuto o los 0,5 cm^{3}/minuto para una unidad de tamaño pediátrico, la totalidad de la sangre había sido retirada desde la bolsa y el dispositivo no había sido obstruido. Si el caudal durante un ensayo descendió a o por debajo de los límites antes señalados, se consideró que el dispositivo se había obstruido, y se informa el peso residual en la bolsa.

Para los Ejemplos 169-210, la altura piezométrica durante los ensayos fue ajustada en lo requerido para mantener un caudal de 6 cm^{3}/minuto. Si, durante un ensayo, la presión requerida para mantener un caudal de 6 cm^{3}/minuto alcanzó los 115 cm de altura piezométrica de fluido o aproximadamente 0,11 kg/cm^{3}, fue mantenida en esa presión hasta que el caudal descendió hasta por debajo de 1 cm^{3}/minuto, en cuyo momento se terminó el ensayo. Si el volumen de los PRC que quedaron en la bolsa era menor que 30 cm^{3}, se consideró que el filtro había dejado pasar satisfactoriamente esa unidad de PRC, puesto que se determinó por ensayo que ese era el resultado probable durante el servicio a pie de cama.

Se tomaron muestras mínimas de aproximadamente 5 ml de cada bolsa de sangre o de PRC que se utilizaron para la determinación de las características influentes. Cuando se utilizó más de una unidad de sangre o de PRC, estas unidades se suministraron secuencialmente y se muestrearon y ensayaron individualmente.

Los recuentos de leucocitos (WBC) son citados por microlitro (1 microlitro es igual a 1 mm^{3}) de fluido. Las diluciones para el recuento variaron desde 1 cómputo = 100 WBC de sangre relativamente reciente a 1 cómputo = 50 WBC para ensayos que utilizaban sangre con una antigüedad de más de 10 hasta 14 días.

Los elementos utilizados en los Ejemplos tenían forma de discos, con un diámetro de 64,1 mm, a menos que se señalase otra cosa, para utilizarse en el dispositivo de tamaño pediátrico, y con un diámetro de 88,9 mm al ensamblarse para el uso en el dispositivo de tamaño para adultos. Las capas apiladas de elementos, con un espesor total de t_{e}, fueron ensambladas dentro de un alojamiento como antes se describe con una holgura de t_{h} entre las caras de las dos cámaras impelentes, es decir entre las puntas de los rebordes 26 en la placa de entrada 20 y las puntas de los rebordes 34 en la placa de salida 31, como se muestra en la Figura 1. Después de perforar la bolsa de sangre, los filtros fueron cebados mediante presión manual aplicada a la bolsa, o con un manguito de presión de sangre presurizado a aproximadamente 0,2 kg/cm^{2}, después de lo cual la sangre entera o los glóbulos rojos empaquetados se hicieron pasar por fuerza gravitatoria y se hicieron ensayos de los productos de la manera descrita en la parte precedente de este párrafo.

Las pérdidas de glóbulos rojos debidas a adsorción fueron demasiado pequeñas para poder ser detectadas, a menos que se hiciera notar otra cosa distinta. Para los Ejemplos 169-210 se pueden calcular las pérdidas debidas a la retención como de = (47t_{h} + 12) cm^{3}.

Los diámetros de poros de los medios de filtros fueron determinados utilizando el método OSU F2 modificado, y son informados como el diámetro de una partícula dura con el cual se eliminaron el 99,9% de las partículas incidentes. El ensayo F2 utilizado para hacer las mediciones de tamaños de poros es una versión modificada del ensayo F2 desarrollado en los años 1970 en la Universidad del Estado de Oklahoma (OSU). En el ensayo OSU, una suspensión de un contaminante artificial en un apropiado fluido de ensayo se hace pasar a través del filtro de ensayo, al mismo tiempo que se sacan continuamente muestras del fluido aguas arriba y aguas abajo del filtro sometido a ensayo. Las muestras son analizadas mediante contadores automáticos de partículas en cuanto a su contenido de cinco o más diámetros preseleccionados de partículas y se registra automáticamente la relación del cómputo aguas arriba al cómputo aguas abajo. Esta relación es conocida en la industria de los filtros como la relación beta.

La relación beta para cada uno de los cinco o más diámetros ensayados se representa gráficamente en ordenadas en función del diámetro de partículas en abscisas, usualmente en un gráfico en el cual las ordenadas están en una escala logarítmica y las abscisas están en una escala de log^{2}. Se trata luego una curva uniforme y lisa entre los puntos. La relación beta para cualquier diámetro dentro del margen ensayado se puede leer a continuación a partir de esta curva. La eficacia con un particular diámetro de partículas, se calcula a partir de la relación beta mediante la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

Eficacia, tanto por ciento = 100(1-1/beta)

Como un ejemplo, si beta = 1.000, la eficacia es = 99,9%.

A menos que se señale otra cosa distinta, las calificaciones de eliminación citadas en los Ejemplos que aquí se presentan son los diámetros de partículas con los cuales beta = 1.000 y por lo tanto la eficacia con las calificaciones de eliminación es de 99,9%.

En el ensayo F2 modificado, se determinaron las eficacias dentro del margen de 1 hasta 20-25 micrómetros utilizando como contaminante de ensayo una suspensión acuosa de polvillo de ensayo fino AC, que es un polvillo silíceo natural suministrado por la AC Spark Plug Company. Antes del uso, una suspensión del polvillo en agua se entremezcló hasta que la dispersión fuera estable. El caudal de ensayo fue de 44 a 100 litros por minuto por cada 0,09 metros cuadrados de área de filtro, un margen por encima del cual los resultados no son afectados.

Los datos aplicables a los Ejemplos 1-168 se presentan como sigue:

a) Los datos pertinentes a la manera de preparación y a las capacidades de adsorción y filtración de los Ejemplos se presentan en la Tabla A.

b) El comportamiento observado cuando se elaboran productos de sangre a través de los filtros es presentado en las Tablas 1 a 16.

Los datos de la Tabla A se presentan del siguiente modo:

La columna A da una lista de los números de los Ejemplos y de los números de las Tablas en que se presentan los datos de sangre.

La columna B da una lista de la secuencia de los múltiples elementos de filtración individuales que se utilizan en cada conjunto de ensayo. El elemento de prefiltro para geles situado aguas arriba (número uno) en los Ejemplos 1-168, a menos que se señale otra cosa, comprende un material de PET pinchado con agujas aglutinado con un polímero acrílico. Todos los demás elementos son hechos de PBT moldeado por soplado en estado fundido. El elemento para eliminación de microagregados comprende las capas 2a, 2b, 2c, 3 y 4, siendo comprimidas en caliente conjuntamente 2a, 2b y 2c para formar un subconjunto, y siendo comprimidas en caliente por separado las capas 3 y 4. La capa 5 es el elemento de adsorción, formado con una única capa por compresión en caliente.

La columna C da una lista de las superficies específicas de las fibras en unidades de metros cuadrados por gramo. La columna D da una lista de las densidades aparentes (a granel) de los elementos en unidades de gramos por centímetro cúbico. La columna E da una lista de los espesores de los elementos, en centímetros. La columna F da una lista de la superficie específica de las fibras en unidades de metros cuadrados para cada uno de los elementos (A_{t} = A_{f} x \rho x t x 62). La columna G da una lista del diámetro Dp de las fibras calculado a partir de mediciones según BET de la superficie específica (diámetro de las fibras = (0,345 A_{f})^{-1} micrómetros) excepto para el prefiltro de gel, en el que fue estimado mediante un microscopio. La columna H da una lista del tamaño de poros que se determina por el ensayo OSU F2 modificado, en micrómetros, y también exceptuando el diámetro de poros del prefiltro para geles, el cual fue estimado en microscopio. La columna I da una lista de los valores de CWST para cada capa.

Todos los siguientes ejemplos con elementos de filtro para el agotamiento de leucocitos que tienen un CWST fuera del intervalo de CWST como se define en la reivindicación 1, se considera que se encuentran fuera de la presente invención.

Los Ejemplos 1-18 se realizaron tal como se indica en la Tabla A. Los valores CWST que se dan en las listas no son los de medios cuyas superficies no habían sido alteradas.

Los Ejemplos 19 a 34, presentados en la Tabla 2, se realizaron también utilizando cinco capas. De éstas la primera era idéntica a la de los Ejemplos 1 a 18; el filtro para microagregados era idéntico al de los Ejemplos 1 a 18, excepto que había sido injertado por irradiación a una CWST de 59 dinas/cm. La quinta preforma era idéntica a la de los Ejemplos 1 a 18 excepto que había sido injertada por irradiación a una CWST de 65 dinas/cm.

Los Ejemplos 35 a 38, presentados en la Tabla 3, realizados de la misma manera que los Ejemplos 19 a 34 excepto que las capas números 3 y 4 habían sido injertadas por radiación a una CWST de 75, en lugar de 59, se ensayaron utilizando sangre entera con el aditivo CPDA-1. La eficacia promedia para la segunda unidad es reducida sustancialmente en comparación con los resultados obtenidos en los Ejemplos 19 a 34 (las eficacias obtenidas con sangre entera y con PRC pueden ser comparadas significativamente puesto que la sangre entera es una forma diluida de PRC).

Los Ejemplos 39 a 42, presentados en la Tabla 4, se ensayaron utilizando glóbulos rojos empaquetados, e ilustran el efecto de aumentar la CWST de los elementos de los Ejemplos 19 a 34. El elemento para la eliminación de microagregados tenía una CWST de 81 dinas/cm, mientras que el elemento de adsorción tenía una CWST de 75 dinas/cm. Comparado con los Ejemplos 19 a 34, se reducen tanto la capacidad como la eficacia.

Los Ejemplos 43 y 44, presentados en la Tabla 5, ilustran adicionalmente el efecto de aumentar la CWST de los elementos para eliminación de microagregados y de adsorción de los dispositivos de los Ejemplos 19 a 34. Los Ejemplos 43 y 44 son idénticos a los Ejemplos 19 a 34, excepto que la CWST de la segunda capa es de 81 dinas/cm, las capas tercera y cuarta tienen una CWST de 77 dinas/cm, y el elemento de adsorción tiene una CWST de 81 dinas/cm. Los datos muestran que la eficacia para la segunda unidad de PRC es reducida grandemente.

Los Ejemplos 45 a 48, presentados en la Tabla 6, se realizaron utilizando las configuraciones de los Ejemplos 19 a 34, excepto que las superficies de las fibras de las capas, segunda, tercera, cuarta y quinta habían sido modificadas para una CWST superior a 94 dinas/cm. Los datos muestran que tanto la eficacia como la capacidad son reducidas respecto de las presentadas en la Tabla 2 para los Ejemplos 19 a 34.

Los Ejemplos 1 a 18 de la Tabla 1, los Ejemplos 19 a 34 de la Tabla 2, los Ejemplos 35 a 38 de la Tabla 3, los Ejemplos 39 a 42 de la Tabla 4, los Ejemplos 43 a 44 de la Tabla 5, y los Ejemplos 45 a 48 de la Tabla 6, se realizaron todos ellos utilizando la misma construcción básica, pero variando la CWST desde 52 (sin modificar) a más de 94 dinas/cm.

Los resultados obtenidos varían desde menos que óptimos a 52 dinas/cm, hasta óptimos a 59-65 dinas/cm, hasta algo menos eficaces con respecto tanto a la eficacia como a la capacidad para valores de CWST situados en el intervalo desde 65-75 hasta mayor que 95 dinas/cm. El grupo de Ejemplos 19 a 34 constituye una configuración preferida de este invento.

No obstante, deberá tenerse en cuenta que todos estos Ejemplos son superiores a la totalidad de los dispositivos disponibles actualmente para la administración a pie de cama de glóbulos rojos.

Los Ejemplos 49 a 52, presentados en la Tabla 7, se prepararon de la misma manera que los ejemplos para tamaño pediátrico del grupo de los Ejemplos 19 a 34 excepto en lo siguiente: En el Ejemplo 49, se omitió el elemento de prefiltro para geles. En el Ejemplo 50, se omitió también la segunda capa. En el Ejemplo 51, se omitió la tercera capa además de las dos anteriores. En el Ejemplo 52, solamente se utilizó el elemento de adsorción. Como puede observarse en la Tabla 7, el volumen que había pasado antes de la obstrucción iba siendo disminuido según se eliminaba cada capa, desde un promedio de 308 ml hasta, respectivamente, 116, 46, 35 y 34 ml. La superioridad del sistema de filtración de poros escalonados de este invento es ilustrada de esta manera con claridad.

Los Ejemplos 53 a 56, presentados en la Tabla 8, fueron parte de un estudio para determinar el margen preferido de espesores del elemento de prefiltro para geles, cuya función es la de eliminar geles y agregados muy grandes, en común con agregados menores que están suspendidos en los geles. Estos Ejemplos utilizaron una banda no tejida pinchada con agujas de elevado hinchamiento, producida utilizando fibras de aproximadamente 23 micrómetros, que habían sido precomprimidas en caliente a espesores proporcionalmente menores y luego comprimidas adicionalmente al ensamblar hasta los espesores señalados. Los datos de la Tabla 8 se pueden comparar con los Ejemplos 19 a 34, que habían sido preparados de la misma manera, excepto en lo que se relacionaba con el espesor del elemento de prefiltro. Los datos muestran una pérdida de capacidad con espesores en y por debajo de 0,56 mm.

Los Ejemplos 19 a 34 tienen un espesor del elemento de prefiltro para geles de 0,90 mm. Cierto número de ensayos realizados con 0,65 y 1,14 mm han puesto de manifiesto muy aproximadamente iguales. Basándose en estos datos, el margen preferido es superior a aproximadamente 0,6 mm.

El extremo superior del margen no ha sido explorado, más allá del ensayo a 1,14 mm. Basándose en un examen en microscopio después del ensayo, los autores del invento creen que es probable que se puedan utilizar con buenos resultados unas primeras capas considerablemente más gruesas, hasta de 2 a 3 mm. Dichos espesores relativamente grandes no son sin embargo deseables, puesto que darían como resultado una retención alimentada. Por ejemplo, en el alojamiento de tamaño para adultos utilizado en estos ensayos (62 cm^{2} de área eficaz), la adición de 1 mm de espesor aumenta el volumen de retención de 6,2 cm^{3}. Cualquier aumento es muy indeseable.

Se realizaron ensayos utilizando la complementación de los Ejemplos 19 a 34 con el elemento de prefiltro para geles, producido con la misma densidad pero utilizando un peso de partida de 11 mg/cm^{2} y luego se comparó después del ensayo bajo un microscopio con el elemento de 8,8 mg/cm^{2}. Se observó que el elemento de 11 mg, que es más grueso en un 25%, proporciona más espacio para la recogida de geles que lo que es necesario, y basado en esto, el peso preferido cuando se utiliza una fibra de PET de 23 micrómetros es 8,8 mg/cm^{2}. Se pueden utilizar pesos menores, pero con el riesgo de no proporcionar la capacidad de dejar pasar dos unidades de PRC sin obstruirse, que es un objetivo de este invento.

Se pueden utilizar diámetros de fibras distintos de 23 micrómetros para el prefiltro para geles, siempre y cuando que el diámetro medio de poros permanezca dentro del margen deseado. Si se utilizan fibras con un diámetro medio que difiera de aproximadamente 23 micrómetros, el peso W por unidad de área para proporcionar un diámetro de poros aproximadamente igual se puede calcular con adecuada exactitud para fibras de diámetro d por la formula:

W = 8,8 \frac{d^{2}}{529} mg/cm^{2}

y 20 < d < 26

No están fácilmente disponibles medios para medir con exactitud diámetros de poros dentro del intervalo en el cual el prefiltro para geles es eficaz. Unos medios satisfactorios para verificar que un material dado, que ha sido comprimido hasta un espesor de 0,9 mm, tiene un diámetro de poros dentro del margen deseado del prefiltro para geles de acuerdo con este invento, emplea el siguiente proceso:

El material que se ha de ensayar, producido hasta conseguir un peso de 8,8 mg/cm^{2}, es mojado sumergiéndolo en una solución de alcohol isopropílico y colocando luego el material en un soporte, en el cual el espesor de ensayo es de 0,075 cm y en que se puede aplicar presión de aire mientras que se vigila la circulación del aire. Con el fin de funcionar dentro de los parámetros antes comentados, la presión desarrollada con un caudal de aire de 0,5 cm/segundo deberá caer dentro del intervalo de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8,5 cm de columna de agua y preferiblemente entre alrededor de 4 y alrededor de 6,5 cm de columna de agua.

El Ejemplo 57 está dirigido a medios mediante los cuales se puede aumentar adicionalmente la resistencia a la obstrucción de los dispositivos de acuerdo con este invento. Esto se puede conseguir haciendo variar el tamaño de poros del elemento para eliminación de microagregados de una manera continua en lugar de escalonada.

Los Ejemplos 58 a 65 fueron preparados tal como se presenta en la Tabla A, y su comportamiento para la elaboración de PRC es presentado en la Tabla 9. Las primeras cuatro capas son idénticas a las primeras cuatro capas de los Ejemplos 19 a 34. El elemento de adsorción consta de cinco capas de fibras de PBT de 4,5 micrómetros injertadas por irradiación hasta una CWST de 59 dinas/cm y luego precomprimidas en caliente para formar una única preforma que tiene un espesor de 0,251 cm y una densidad de 0,252 g/cm^{3} y, en el tamaño para adultos, una superficie específica de las fibras según BET de 1,77 metros cuadrados, y una calificación F2 del tamaño de poros o diámetro medio de poros de 6,9 micrómetros. La superficie específica total de fibras de las cinco capas fue de 4,07 metros cuadrados. El volumen total de cinco capas era de 33 cm^{3}.

Los Ejemplos 66 hasta 73, también presentados en la Tabla 9, fueron similares a los Ejemplos 58 a 65 excepto que la tercera capa previamente conformada fue producida utilizando fibras de 4,5 micrómetros comprimidas hasta un espesor de 0,069 cm y una densidad de 0,18 g/cm^{3}, con una calificación F2 del diámetro de poros que se estimaba era de 15 micrómetros, y la cuarta capa fue hecha utilizando fibras de 4,5 micrómetros previamente comprimidas hasta un espesor de 0,061 cm y una densidad de 0,21 g/cm^{3}, con una calificación F2 estimada de diámetro de poros de 12 micrómetros. El elemento de adsorción, que comprendía cinco capas de una banda con un diámetro de 4,5 micrómetros injertada por irradiación a una CWST de 59 dinas/cm, fue comprimida en caliente para dar una única preforma de 0,277 cm de espesor que tenía una densidad de 0,229 g/cm^{3} y una calificación F2 de diámetro de poros de 7,4 micrómetros. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 9.

Los datos para los Ejemplos 58 a 65 y 66 a 73 son comparados con los de los Ejemplos 19 a 34 y 96 a 97 en la Tabla 10. El comportamiento con respecto a la eficacia de eliminación de leucocitos de los Ejemplos 19 a 34 es claramente superior al de los Ejemplos 58 a 65, que a su vez es superior al de los Ejemplos 66 a 73. Este resulta sorprendente, puesto que la superficie específica disponible para eliminar leucocitos por adsorción en el grupo de los Ejemplos 58 a 65 y en el grupo de los Ejemplos 66 a 73 es idéntica, es decir ambos grupos tienen una superficie específica de las fibras de 4,07 metros cuadrados. La importante diferencia entre estos dos grupos de ejemplos es que el diámetro de poros del elemento número 5 de los Ejemplos 58 a 65 (6,9 micrómetros) es menor que el de los Ejemplos 66 a 73 (7,4 micrómetros). Por lo tanto, se observa que un menor diámetro de poros mejora la eficacia. Esta conclusión es confirmada cuando el grupo de Ejemplos 19 a 34 se compara con el grupo de Ejemplos 58 a 65. La superficie específica del grupo de Ejemplos 19 a 34 es de 3,29 metros cuadrados mediante medición según BET de la superficie específica, es decir, es menor que la del grupo de Ejemplos 66 a 73 (4,07 metros cuadrados). También, el grupo de Ejemplos 19 a 34 tiene mejor eficacia. De nuevo, el tamaño de poros del elemento situado aguas abajo del grupo de Ejemplos 19 a 34 (6,1 micrómetros) es menor que el del grupo de Ejemplos 66 a 73 (6,9 micrómetros). Se puede sacar por lo tanto la conclusión de que el menor tamaño de poros del elemento de adsorción del grupo de Ejemplos 19 a 34 es el factor que responde de su comportamiento superior en comparación con elementos que tienen mayores diámetros de poros.

Los Ejemplos 96 y 97, que se muestran en ambas Tablas 10 y 15, proporcionan una evidencia adicional del efecto de tamaño de poros del elemento situado aguas abajo. Tal como se hace observar en las Tablas A y 10, y en el párrafo descriptivo dedicado a la Tabla 15, la estructura de los Ejemplos 96 y 97 difiere de la de los Ejemplos 58-65 solamente en que:

(a) El elemento de adsorción contiene menos fibras, y el conjunto de elementos tiene una superficie específica total de 3,13 m^{2}.

(b) El diámetro medio de poros del elemento de adsorción es de 6,6 micrómetros.

A pesar de la superficie específica de las fibras, sustancialmente menor, que está disponible para adsorción y de su menor espesor (de 0,145 a 0,251 cm), los Ejemplos 96 y 97 se comportan significativamente mejor que los Ejemplos 58 a 65. La mejoría puede ser debida solamente al menor diámetro de poros de los Ejemplos 96 y 97.

Los Ejemplos 103-106, mostrados en la Tabla 13, se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 19 a 34 de la Tabla 2, excepto que el elemento de adsorción fue comprimido a una mayor densidad y a un menor Dp (diámetro de poros). Se realizaron cuatro ensayos de cada densidad de este grupo, utilizando los PRC derivados de una sangre extraída 2 a 4 días antes del ensayo. La tendencia de estos PRC relativamente recientes a provocar obstrucción es menor que con una sangre más antigua, tal como la que se utilizó al menos en parte para los ensayos informados en otro lugar de esta memoria.

Los datos de la Tabla 13 indican que cuando se utiliza con sangre reciente, se pueden utilizar tamaños de poros tan pequeños como de aproximadamente 4 micrómetros, al mismo tiempo que se consigue el objetivo de dejar pasar 2 unidades de PRC antes de la obstrucción. Entre paréntesis, todos los ensayos de esta serie manifestaron una eliminación de 100% de los leucocitos.

Por lo tanto, para utilizarse con un PRC derivado de sangre extraída aproximadamente cuatro días o menos antes de su uso en transfusión, se prefiere un límite inferior de 4 micrómetros, y es más preferido un límite inferior de 4,2 micrómetros.

Por lo tanto, el diámetro de poros puede influir grandemente sobre la eficacia de eliminación de leucocitos. Esto fue un descubrimiento inesperado, puesto es contrario a la creencia de que eliminación de leucocitos por medios fibrosos es una función solamente de la superficie específica. Tal como se señaló con anterioridad, aunque los granulocitos son de mayor tamaño que los glóbulos rojos, los linfocitos, que en una sangre entera normal constituyen de un 20 a 40% de todos los leucocitos, son comparables en cuanto al tamaño a los glóbulos rojos.

Aprovechándose de este descubrimiento, se ha hecho posible reducir el volumen de retención de sangre en aproximadamente 8%, en comparación con los Ejemplos 58 a 65, y en 16% en comparación con los Ejemplos 66 a 73. Éstas son reducciones significativas, reduciendo en efecto el costo de la transfusión de una única unidad en aproximadamente 3 a 6 \textdollar U.S. o más, basado en los actuales costos de hospital y en el precio de los bancos de sangre.

Los Ejemplos 74 a 78, presentados en la Tabla 11, se realizaron a un caudal de 4 cm^{3}/minuto de PRC en alojamientos de filtros con un área de circulación eficaz de 32 cm^{2}, igual a este respecto al tamaño pediátrico del dispositivo, pero con un caudal y una cantidad total de medio fibroso equivalentes a los contenidos en las unidades de tamaño para adultos de los Ejemplos 19 a 34 (que es una configuración preferida). Esto se consiguió mediante uso de ocho capas, del siguiente modo: Las capas primera y segunda fueron cada una de ellas idéntica a la primera capa del grupo 19 a 34. La tercera capa fue similar a la segunda capa del grupo de 19 a 34, pero utilizó 15 mg/cm^{2} de cada uno de los medios con diámetros de fibras de 15, 10 y 7 micrómetros, que fueron extendidas y conformadas en caliente para formar un disco de 0,15 cm de espesor. Las capas cuarta, quinta, sexta y séptima fueron similares a las capas numeradas 3 y 4 de los Ejemplos 19 a 34, excepto que fueron comprimidas respectivamente para dar preformas con densidades de 0,18, 0,20, 0,22 y 0,23 g/cm^{3}. La capa octava y última fue igual en cuanto al diámetro de las fibras y a la densidad que la del grupo de los Ejemplos 19 a 34, pero se comprimió el doble del peso de las fibras para dar una preforma que tenía el doble de espesor, esto es, hasta de 0,304 cm. Los datos resultantes de ensayos de estos conjuntos utilizando PRC se muestran en la Tabla 11. Se observa que la capacidad es adecuada, aunque marginalmente, para sangre reciente, pero es bastante inadecuada para una sangre con una antigüedad de más de unos pocos días. Comparando estos datos con los de los Ejemplos 19 a 34, resultan evidentes las ventajas de utilizar la misma cantidad total y el mismo tipo de cada medio fibroso en un dispositivo con mayor área de sección transversal.

Los Ejemplos 79 a 85, presentados en la Tabla 12, muestran los datos obtenidos cuando se utilizó "sangre Adsol". Excepto para este grupo de Ejemplos, la totalidad de la sangre entera y los glóbulos rojos empaquetados que se utilizaron en los Ejemplos se trataron utilizando sangre elaborada con CPDA-1. La CPDA-1 es una combinación de anticoagulantes y materiales nutricios destinados a aumentar el período durante el cual los glóbulos rojos permanecen eficaces cuando son transfundidos a un paciente. En sangre entera con CPDA-1 o PRC con CPDA-1, los glóbulos son suspendidos en plasma; debido a la mayor concentración de glóbulos rojos en los PRC (el hematocrito está generalmente en el margen de 70 a 80%), su viscosidad es bastante alta, y por esta razón la capacidad para PRC tiende a ser menor que la capacidad con sangre entera, para la cual el hematocrito es menor, y la viscosidad es mucho menor.

En los últimos años, se ha desarrollado una nueva clase de producto de sangre, en la cual, después de centrifugar a fin de concentrar los glóbulos rojos hasta cerca de 100%, éstos son suspendidos de nuevo en una solución salina que contiene conservantes lo cual prolonga la vida útil de los glóbulos rojos en aproximadamente 7 días, en comparación con el sistema que utiliza CPDA-1. Esta clase de producto de sangre ha sido definida como "productos en los cuales los glóbulos rojos están suspendidos en un medio fluido fisiológico". El sistema Adsol es uno de tales sistemas que actualmente están encontrando cierto uso en los Estados Unidos y se puede considerar como representativo de otros en los EE.UU., Europa y Japón.

Puesto que este tipo de producto de sangre contiene sólo una muy pequeña proporción del plasma original y los glóbulos rojos han sido vueltos a suspender en el fluido fisiológico de baja viscosidad, las viscosidades son incluso menores que las de la sangre entera. Los Ejemplos 79 a 85 utilizaron la forma de dispositivo que se empleó en los Ejemplos 66 a 73, todos realizados con el dispositivo dimensionado para servicio pediátrico. Los datos muestran un comportamiento impecable con sangre Adsol, a pesar del hecho de que los dispositivos de los Ejemplos 79 a 85 y 66 a 73 no constituyen la forma más preferida de este invento.

Los dispositivos que tenían las configuraciones de los Ejemplos 19 a 34, 58 a 65, 66 a 73, y otros, se realizaron utilizando sangre entera con un anticoagulante CPDA-1. El comportamiento con respecto a la capacidad y eficacia fue generalmente similar a los datos informados para el producto Adsol.

Los Ejemplos 86 a 95 se presentan en la Tabla 14. El Ejemplo 90 no fue realizado realmente; los datos aportados son los promedios de los Ejemplos 19 a 34. Los Ejemplos 86 a 89 y 91 a 95 fueron realizados, y son similares al Ejemplo 90 excepto que variaron las densidades y los espesores del elemento de adsorción, mientras que el peso fue mantenido constante. Tal como se puede ver en la Tabla 14, el diámetro de poros es un determinante crítico de la eficacia, que para la primera unidad de PRC fluctúa desde 87%, con un diámetro de poros de 7 micrómetros, hasta 99,2% con 6,2 micrómetros, y hasta 100% con 6,1 micrómetros. La eficacia de eliminación de leucocitos para la segunda unidad de PRC cambia de manera paralela, desde aproximadamente 70% con 6,7 a 7 micrómetros, hasta 99,6% con 6,1 micrómetros, y hasta 100% con 6,0 micrómetros. A partir de estos datos, se observa que, para el elemento de adsorción de un dispositivo producido utilizando 25 mg/cm^{2} de fibras con un diámetro de 2,6 micrómetros, un límite superior preferido para el diámetro de poros es de aproximadamente 6,7 micrómetros, mientras que un límite más preferido es de 6,3 micrómetros.

Por debajo de un diámetro de poros de aproximadamente 6,1 micrómetros, todos los ejemplos de este grupo manifestaron una eficacia de eliminación de leucocitos esencialmente de 100% para dos unidades de PRC, y aunque hay algunos casos de obstrucción, se observan datos satisfactorios con un diámetro tan reducido como de 5,5 micrómetros. Por consiguiente, una gama preferida de diámetros de poros es la de aproximadamente 5,5 a 6,7 micrómetros, mientras que una gama más preferida es la de aproximadamente 5,8 a 6,3 micrómetros.

Los Ejemplos 96 a 101 se presentan en la Tabla 15, y describen en la Tabla A. Estos Ejemplos se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 58 a 73, excepto que la capa situada aguas arriba fue producida utilizando tres en lugar de cinco capas de fibras de 4,5 micrómetros precomprimidas en caliente hasta los espesores y las densidades que se señalan. La superficie específica total de los cinco elementos en el tamaño pediátrico utilizado fue de 1,51 m^{2}, que para fines de comparación (refiérase a la Tabla 10) se calcula que es de 3,13 m^{2} en el tamaño para adultos. Como puede observarse en la Tabla 15, las eficacias de eliminación de 100% tanto para la primera como para la segunda unidades se obtienen con diámetros de poros por debajo de aproximadamente 6,6 micrómetros; esto puede compararse en la Tabla 10 con el comienzo de una menor eficacia con una densidad de 0,255 g/cm^{3} y un diámetro de poros de 6,9 micrómetros para los Ejemplos 58 a 65, y con la eficacia todavía menor con la densidad de 0,229 g/cm^{3} y el diámetro de poros de 7,4 micrómetros de los Ejemplos 66 a 73. A partir de estos datos, puede observarse que un valor preferido para el límite superior del diámetro de poros es el de aproximadamente 7,5 a 8 micrómetros, y un valor más preferido es el de 6,6 micrómetros. Por debajo de los 6,6 micrómetros, las eficacias permanecen en 100%, pero se observa que aumenta la frecuencia de obstrucción, como consecuencia de lo cual un límite inferior preferido es el de aproximadamente 5 a 5,5 micrómetros, y un límite más preferido es el de 6 a 6,5 micrómetros.

Tomados juntos, los Ejemplos 19 a 34, 58 a 65, 66 a 73, 86 a 95 y 96 a 101 indican un margen preferido de diámetros de poros F2 de 5,0 a 8 micrómetros, y un margen todavía más preferido de 6 a 6,7 micrómetros. Estos límites de preferencia son debatidos con mayor detalle a continuación.

Los límites preferidos del diámetro de poros

Cuando se revisaron los datos de los Ejemplos 1-107, se sacaron un cierto número de conclusiones con el fin de definir el margen preferido de diámetros de poros.

(a) Basándose en los Ejemplos 102-106 de la Tabla 13, que se ensayaron utilizando solamente PRC recientes, era preferido un límite inferior de 4 micrómetros, siendo más preferido el de 4,2 micrómetros.

(b) Basándose en los Ejemplos 86 a 95 de la Tabla 14, se observó que era preferido un límite superior de 6,7 micrómetros, siendo más preferido uno de 6,3 micrómetros. Se prefirió como límite inferior el de 5,5 micrómetros, siendo más preferido uno de 5,8 micrómetros.

(c) Los datos presentados en la Tabla 10 sugieren un margen no más estrecho que el de 6,1 a 6,6 micrómetros como el más preferido; además, puesto que los resultados para los Ejemplos 66-73 de la Tabla 9 son muchísimo mejores que los de cualquier producto disponible para el que esto escribe, está justificado un límite superior menos preferido de 7,4 micrómetros.

(d) Finalmente, una recopilación de los Ejemplos 19-34, 58-65, 66-73, 86-95 y 96-100, tomados conjuntamente, indicó un margen preferido de 5 a 8 micrómetros, y un margen todavía más preferido de 6 a 6,7 micrómetros.

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En cuanto al límite inferior, puesto que algunos médicos prefieren utilizar solamente sangre reciente para pacientes tales como los que tienen discapacidades tales como talasemia, un diámetro de poros extremo inferior preferido debería ser de 4 micrómetros.

Tomado en común con las otras consideraciones enumeradas anteriormente, un margen preferido es el de 4 a 8 micrómetros. La parte inferior de este margen es preferida para el uso con PRC recientemente extraídos, mientras que la parte superior es preferida para utilización con PRC más antiguos.

Los dispositivos utilizados en los Ejemplos 107 a 168 (véase la Tabla 16) se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 19 a 34 excepto que el medio utilizado para preparar el prefiltro de gel había sido depurado y enjuagado y por lo tanto no contenía ningún agente tensioactivo. Los Ejemplos 107-119 fueron preparados sin ninguna modificación superficial y tenían una CWST de 52 dinas/cm. Los Ejemplos 120 a 168 comprenden elementos los cuales, excepto en cuanto al prefiltro de gel, fueron injertados por irradiación (utilizando mezclas de HEMA y MA, y una cantidad secundaria de alcohol butílico secundario para ayudar a mojar) con el fin de modificar sus valores de CWST por el margen de 63 a 109 dinas/cm. Excepto por la ausencia de agente tensioactivo del prefiltro para geles, y sus valores de CWST variables, los Ejemplos 120 a 168 fueron iguales en construcción a los Ejemplos 19 a 34.

Todos los Ejemplos 107 a 168 mostraron una eliminación de 100% de leucocitos para la primera unidad de PRC que se dejó pasar, y la eficacia promedia en cada grupo enumerado en la Tabla 16 para la segunda unidad superó el 96%.

Se observa en la Tabla 16 que la obstrucción antes del paso de dos unidades se produce con mayor frecuencia cuando la CWST del medio de filtro está por debajo de 75 dinas/cm. Esto puede ponerse en relación con la tensión superficial de los PRC, la cual, tal como se señala anteriormente, se ha informado que es de 73 dinas/cm para el plasma y de 64,5 dinas/cm para los glóbulos rojos.

Basándose en los datos de la Tabla 16, un valor preferido de la CWST de los medios de filtro es superior a 63 dinas/cm; un valor más preferido es superior a 70 dinas/cm; y un valor todavía más preferido es superior a 75 dinas/cm. Deberá hacerse observar, sin embargo, que los datos para todos los ejemplos son mejores que los de cualquier producto que ahora está en el mercado.

Durante el curso de la preparación de los Ejemplos 1-210, se produjeron conjuntos de filtros con valores de CWST de 54 dinas por cm y se ensayaron con resultados satisfactorios; no obstante, unos valores de CWST que son diferentes sólo en dos unidades respecto de la fibra de PBT sin tratar, son considerados marginales en lo que se refiere al mantenimiento de un comportamiento coherente, y por consiguiente el de 54 dinas/cm es un valor menos preferido para la CWST.

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La banda agujada utilizada en los Ejemplos 169 y siguientes fue depurada antes del uso para eliminar el lubricante para las fibras, enjuagada con agua, y luego secada. La banda moldeada por soplada en masa fundida que se utilizó fue injertada por irradiación, a menos que se indicase otra cosa distinta, para obtener una CWST de 64 dinas/cm.

El espesor de la preforma fue medido utilizando un yunque de 7,7 centímetros de diámetro y una presión aplicada de 4,3 g/cm^{2}.

Los conjuntos de filtros utilizados en los Ejemplos 169-186, presentados en la Tabla 17, comprendían tres preformas.

Para la preforma número uno, la banda no tejida agujada de 23 micrómetros, antes descrita, fue calandrada en caliente a un espesor de 0,076 cm. Para la preforma número dos, una capa de banda no tejida agujada de 0,0077 g/cm^{2} con un diámetro medio de las fibras de 23 micrómetros, fue extendida sobre una banda moldeada por soplado en masa fundida, no injertada, de 0,0081 g/cm^{2} con un diámetro medio de fibras de 20 micrómetros, y las dos capas fueron calandradas en caliente en conjunto para dar un espesor de 0,102 cm. Las anteriores dos preformas fueron combinadas en el orden enumerado, fueron mojadas previamente con alcohol isopropílico y se hizo pasar aire a un caudal de 0,5 cm/segundo; la caída de presión para diez de tales conjuntos fluctuó entre 5 y 7 cm de columna de agua.

Para la preforma número tres, se utilizaron siete capas de banda moldeada por soplado en masa fundida. En orden, éstas fueron: una capa de fibras con un diámetro de 3,5 micrómetros a 0,0069 g/cm^{2}; una capa de fibras con un diámetro de 3,0 micrómetros a 0,0052 g/cm^{2}; una capa de fibras con un diámetro de 2,6 micrómetros a 0,0063 g/cm^{2}; y 4 capas de fibras con un diámetro de 2,4 micrómetros a 0,0061 g/cm^{2} por capa, siendo las siete capas calandradas en conjunto para dar un espesor de 0,296 cm, para una densidad media de 0,145 g/cm^{3}.

En la estructura anterior, las preformas primera y segunda constituyen conjuntamente un primer elemento, denominado el elemento de prefiltro para geles. Las primeras tres capas de la tercera preforma constituyen el elemento para eliminación de microagregados, aunque este elemento contribuye también a la eliminación de leucocitos por adsorción. Las últimas cuatro capas de la tercera preforma constituyen el elemento de adsorción.

Con el fin de hacer posible determinar los diámetros de poros de las tres capas que constituyen el elemento para microagregados, y el diámetro de poros del elemento de adsorción, cada una de las tres capas de microagregados fue respaldada inferiormente, antes de la compresión en caliente, por una capa de un disco de separación no injertado de poros abiertos. Los discos de separación de 0,04 cm de espesor tenían un diámetro medio de poros mayor que aproximadamente 100 micrómetros, y por lo tanto no tenían ningún efecto significativo sobre el comportamiento del conjunto, aparte de un aumento del espesor de 3 x 0,004 = 0,012 cm. Los conjuntos de filtros así preparados se utilizaron en todos los Ejemplos 169-210. Por este medio, las capas fueron separadas con facilidad con el fin de determinar sus diámetros de poros mediante un ensayo OSU- F2. Las capas números 1, 2 y 3 de la tercera preforma tenían unos diámetros de poros respectivamente de alrededor de 19, 16 y 13 micrómetros, y el grupo restante de cuatro capas variaba en cuanto al diámetro de poros desde 6,5 a 8,2 micrómetros entre seis grupos de muestras. Las tres preformas, cuando fueron ensambladas, tenían un espesor total t_{e} de 0,474 cm, y éstas fueron ensambladas dentro de un alojamiento
con una holgura de reborde a reborde t_{h} de 0,444 cm, comprimiendo con ello el conjunto de elementos a 0,444 cm.

Los Ejemplos 169-174 presentados en la Tabla 17 fueron realizados utilizando PRC con un antigüedad de 24 días. Los seis ensayos cumplieron satisfactoriamente los criterios antes señalados (es decir, menos de 30 cm^{3} residuales con una altura piezométrica de 115 cm de columna de agua y un caudal < 1 cm^{3}/minuto).

Los Ejemplos 175-180 fueron realizados con PRC que tenían una antigüedad promedia de 34,5 días; cinco de los seis ensayos cumplen el criterio de compleción.

Los Ejemplos 181-186, realizados con PRC con una antigüedad de dos días, cumplen el criterio de compleción, y lo que es más importante, ponen de manifiesto una eficacia de eliminación de leucocitos de 100% para la primera unidad, y una eficacia media de 98,8% para la segunda unidad.

Los Ejemplos 1-168 describen dispositivos para utilizarse en la eliminación de leucocitos a partir de PRC, pero estos ejemplos están dirigidos principalmente al uso con PRC relativamente recientes (recientemente extraídos) y son mejor idóneos para aplicaciones en las que se utilizan PRC recientes. De más de 100 unidades de PRC enumeradas como utilizadas en los Ejemplos 1-168, sólo seis se utilizaron con una antigüedad mayor que 20 días con filtros del tipo que es objeto de este invento. De las seis, dos que utilizaron PRC con una antigüedad de 29 y 30 días se obstruyeron antes de completarse el suministro de dos unidades.

En la práctica hospitalaria de los EE.UU., se permite que los PRC anticoagulados con CPDA-1 se utilicen después del almacenamiento durante un tiempo hasta de 35 días. Personas, conocedores de la práctica hospitalaria de EE.UU., fueron interrogadas acerca de la proporción de PRC con CPDA-1 utilizados con más de 15-20 días de antigüedad; la media de sus estimaciones fue de 40%. Las mismas autoridades estimaron que aproximadamente 80% de todas las transfusiones utilizan dos unidades de PRC, mientras que el resto de ellas utilizan solamente una unidad. Resulta menos práctico para la mayor parte de los hospitales llevar dos clases de dispositivos de agotamiento de leucocitos, uno para PRC más recientes y el otro para PRC más antiguos. Por lo tanto, para ser más útil en la práctica, un dispositivo destinado al uso en el servicio a pie de cama en hospitales deberá experimentar a lo sumo una proporción muy pequeña de casos en los cuales el dispositivo se obstruya antes del suministro de dos unidades completas de sangre, incluso si estas unidades están cerca de o en la fecha límite de utilidad, más allá de la cual no se pueden utilizar para transfusiones. El mismo dispositivo debe tener una alta eficacia de eliminación con PRC de todas las antigüedades, preferiblemente por 99,5% a 99,8% para la primera unidad que pasó y por 95 a 99% para la segunda unidad que pasó.

Los artículos de ensayo utilizados para los Ejemplos 1-168 son similares a los artículos de ensayo de los Ejemplos 169-210 en que se utilizan materiales no tejidos agujados con el mismo diámetro de fibras y el mismo peso para fabricar el prefiltro para geles, y los componentes moldeados por soplado en masa fundida son generalmente similares con respecto al margen de tamaño de poros y a la CWST, pero difieren en lo que se refiere al modo de utilización de estos componentes.

El prefiltro para geles de los Ejemplos 1-168 utiliza una única capa de material no tejido agujado, mientras que los componentes del prefiltro para geles de acuerdo con los Ejemplos 169-210 utilizan preferiblemente dos capas de material no tejido agujado, además de una tercera capa de banda moldeada por soplado en masa fundida. Además, las densidades del prefiltro para geles de los Ejemplos 169-210 son sustancialmente mayores que las de los Ejemplos 1-168 y los diámetros de poros son menores.

En los Ejemplos 187-199, mostrados en la Tabla 18, el prefiltro para geles de los Ejemplos 1-168 fue ensayado en combinación con el prefiltro para microagregados y los elementos de adsorción de los Ejemplos 169-186. Ensamblando la combinación dentro de un alojamiento de ensayo con t_{h} = 0,372 cm, el elemento de prefiltro para geles fue comprimido a 0,09 cm, igual que en los Ejemplos 1-168.

Por consiguiente, los Ejemplos 187-198 son idénticos a los Ejemplos 169-186 en lo que se refiere a la configuración del elemento de prefiltro para microagregados y del elemento de adsorción, y difieren solamente en lo que se refiere a sus prefiltros para geles. La antigüedad media de los PRC utilizados para ensayar es esencialmente igual para ambos, respectivamente de 29,2 y 29,3 días. El prefiltro para geles de los Ejemplos 169-186 manifestó que se había obstruido solamente 1 de 12, con una relación de éxitos de 92%. Los Ejemplos 187-198, que habían sido ensamblados con el prefiltro para geles de los Ejemplos 1-168 mostraron que se habían obstruido cinco de doce con una relación de éxitos de 58%. La superioridad del prefiltro para geles de los Ejemplos 169-186 para utilizarse con PRC más antiguos queda, por lo tanto, claramente demostrada.

En comparación con los Ejemplos 1-168, el diámetro de poros del elemento de adsorción de los Ejemplos 169-198 es mayor, con un diámetro de poros preferido superior a 6,5 micrómetros; los Ejemplos 1-168 presentan márgenes preferidos de diámetros de poros superiores a 4, 5 y 5,5 micrómetros respectivamente.

El efecto de utilizar elementos de adsorción con menor diámetro de poros sobre la capacidad de dejar pasar satisfactoriamente dos unidades de PRC más antiguos, se demuestra por los Ejemplos 199-210, mostrados en la Tabla 19. Éstos fueron preparados de la misma manera que los Ejemplos 169-186, excepto que la preforma que comprendía los elementos para microagregados y de adsorción fue comprimida en caliente a una densidad promedia de 0,192 g/cm^{3}, y el elemento de adsorción tenía un diámetro de poros en tres ensayos de 5,1, 5,2 y 5,2 micrómetros respectivamente, que está dentro de un margen preferido derivado de los Ejemplos 1-168 para utilizarse con PRC más recientes.

El valor ajustado de t_{h} de los alojamientos utilizados para los Ejemplos 199-210 fue ajustado de manera tal que el elemento de prefiltro para geles fue comprimido al ensamblar al mismo espesor que en los Ejemplos 169-186.

La antigüedad media de los PRC utilizados en los Ejemplos 199-210 fue de 29,2 días. Los datos demuestran que se obstruyeron nueve de doce, con una relación de éxitos de 25%. Esto se confronta con una relación de 92% para los Ejemplos 169-180, indicando la deseabilidad del mayor diámetro de poros de los Ejemplos 169-186. Consiguientemente, un margen preferido de diámetro de poros de este invento es mayor que 5,2 micrómetros.

En lo que se refiere al extremo superior del margen, se cree que el diámetro de poros del elemento de adsorción podría ser aumentado hasta bien por encima de los 10 micrómetros, mientras que se mantuviese una eficacia sustancialmente igual; no obstante, los autores del invento no han explorado el margen situado por encima de un diámetro de 8,2 micrómetros a causa de lo indeseable que resulta aumentar el volumen de retención para obtener el beneficio (si es que se obtiene) de casos todavía menores de obstrucción con sangre muy antigua. No obstante, deberá entenderse que un dispositivo con una abertura de poros mayor que 8,2 micrómetros, o mayor que 10 micrómetros, podría caer dentro del alcance de este invento.

La sangre humana, tanto la intracorporal como la extracorporal, formará en ciertas circunstancias "rouleaux", una palabra que es aplicada a la condición en la cual los glóbulos rojos, que tienen un diámetro de 7,5 micrómetros por un espesor de 2 a 3 micrómetros, se adhieren una a otras en una configuración geométrica que se asemeja a un rollo de monedas. Los "rouleaux" tienden a formarse en el cuerpo humano como resultado de una infección vírica, por ejemplo influenza, o el resfriado común, y existe una cierta creencia de que la incapacidad de los "rouleaux" para pasar a través de los menores capilares del sistema circulatorio contribuye a la incomodidad para los músculos que acompaña a estas infecciones. En el cuerpo humano, los capilares con un diámetro menor que 7,5 micrómetros dejaron pasar libremente bajo condiciones normales los glóbulos rojos, puesto que las células individuales se deforman con facilidad. Si una sangre más antigua tiende a formar "rouleaux", entonces este fenómeno puede responder del mayor diámetro de poros requerido para evitar la obstrucción por sangre más antigua del elemento de adsorción de este invento.

Con anterioridad en la memoria descriptiva se señaló que "... se ha aceptado ampliamente que la eliminación de leucocitos se consigue por adsorción, en vez de por filtración".

Las divulgaciones de este invento confirman que los leucocitos son eliminados por adsorción, pero también conducen al descubrimiento de que, particularmente para PRC extraídos en época relativamente reciente, éstos pueden ser eliminados con igual o mayor eficacia y con reducida pérdida de sangre debido a la retención por una combinación de adsorción y filtración, con tal que el tamaño de poros del último elemento del dispositivo esté en el margen preferido de diámetros y se ha previsto que una adecuada prefiltración impida que geles, microagregados y otros componentes presentes en los PRC cuando éstos son recibidos del banco de sangre, lleguen al último elemento.

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TABLA 16

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Claims

1. Un dispositivo para el agotamiento del contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende un elemento de filtro formado por fibras sintéticas, caracterizado porque el elemento incluye un elemento integral (12) de capas múltiples, previamente conformado, de fibras sintéticas, teniendo las superficies de dichas fibras una CWST modificada desde 55 dinas/cm hasta 80 dinas/cm siendo previamente conformadas cada una de las capas a densidad y tamaño de poro controlado, bien como una sola capa o en combinación con una o más otras capas, y estando unidas dichas capas unas a otras.

2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la modificación se efectúa mediante injerto por radiaciones.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el elemento (12) tiene una forma cilíndrica recta en sus bordes exteriores, y el elemento está sujeto en un alojamiento (11) mediante un ajuste por apriete.

4. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el elemento (12) tiene un volumen total de los espacios vacíos internos de menos que 37 centímetros cúbicos.

5. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las fibras del elemento (12) comprenden poli(tereftalato de butileno).

6. Un método para agotar el contenido en leucocitos de un producto de sangre, que comprende hacer pasar el producto de sangre a través del dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y agotar los leucocitos a partir del producto de sangre.