TWI446939B - The filter method for removing the filter material and the blood preparation - Google Patents

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Description

凝聚物除去過濾材及血液製劑之過濾方法
本發明係關於一種凝聚物除去過濾材及使用包含此過濾材之過濾裝置的血液製劑之處理方法。詳細而言，係關於一種用於高效地除去包含於輸血用之血液製劑中之可導致輸血副作用之凝聚物的凝聚物除去過濾材，及用於利用使用包含此過濾材與白血球除去用之過濾材的過濾裝置來除去血液製劑中所含之凝聚物與白血球的過濾方法。
近年來，在輸血領域，已普遍採用將血液製劑中所含之混入白血球除去再進行輸血之所謂白血球除去輸血。其原因在於：目前已明確輸血所伴隨之頭痛、噁心、惡寒、及非溶血性發熱反應等較輕微之副作用，或者取決於受血者之可受嚴重影響的異體抗原過敏反應、病毒感染、及輸血後GVHD(Graft Versus Host Disease，移植對抗宿主疾病)等嚴重之副作用主要係由輸血所使用之血液製劑中所混入的白血球所引起。
自血液製劑中除去白血球之方法大致分為如下兩種：利用血球成分之比重差，使用離心分離機將白血球分離除去的離心分離法；使用包含不織布等纖維集合體或具有連續氣孔之多孔構造體等的過濾材，藉由白血球在過濾材上之黏著、或者過濾材之細孔的篩除效果來除去白血球的過濾法。其中，過濾法由於具有操作簡便、成本低廉、白血球除去性能較高等優點，因而獲得廣泛普及。
目前市售之多數白血球除去過濾裝置係由複數種類之過濾材所構成，在血液之導入口附近之上游部配置有用於除去血液製劑中所含之凝聚物的孔較大之凝聚物除去過濾材。又，在導出口側之下游部配置有用於除去白血球之孔較細之白血球除去過濾材。凝聚物係紅血球、白血球、血小板、血纖維蛋白、血纖維蛋白原、其他變性蛋白質、脂肪球等凝集而成者。作為凝聚物，從具有與白血球同等程度大小者至數十μm左右之稱為「微凝聚體」的較小型者，到比上述大之較大者如超過1mm之稱為「大凝聚體」的大型者有各種，且富於黏著性。又，血液製劑之保存時間越長，及/或保存溫度越低，凝聚物之數量越會增加，大小亦有增加之傾向。因此，若不使用凝聚物除去過濾材而僅利用白血球除去過濾材來過濾血液製劑，則凝聚物會導致白血球除去過濾材發生堵塞，而難以維持所期待之流量。
為了應對如此之問題，專利文獻1揭示有：在用於除去白血球之過濾材的上游，配置選自由不織布、織布及編織布所組成之群中的體積密度在0.1~1.0g/cm3之範圍內且不同的2種以上之凝聚物除去用之過濾材，並且凝聚物除去過濾材之體積密度隨著接近下游側而逐漸增大之構造的過濾裝置。
專利文獻2中揭示有：包含複數種纖維狀物，以纖維之平均纖維直徑X與平均纖維間隔Y的乘積XY進行規定的過濾裝置。其構造為：在過濾裝置之上游配置XY>50之過 濾材來捕獲大的凝聚物，在其下游配置50≧XY>7之過濾材來較小的凝聚物，在更下游配置7≧XY之過濾材來除去白血球。
專利文獻3揭示有：具有各孔徑為500μm以上之孔群A與各孔徑為150~500μm之孔群B之至少2種孔群，孔群A之平均孔徑為600~1500μm，孔群B之平均孔徑為200~450μm，且開孔率為40%以上的凝聚物除去用過濾材。
又，專利文獻4揭示有：包含第1~第3元件，並且將第1元件設為除去凝膠(此為凝聚物=大凝聚體之同義詞)之過濾材，將第2元件設為除去微小凝聚物(微凝聚體)之過濾材，將第3元件設為除去白血球之過濾材的過濾裝置。
[專利文獻1]日本專利特開平3-173824號公報
[專利文獻2]日本專利特開平1-236064號公報
[專利文獻3]日本專利特開平7-67958號公報
[專利文獻4]日本專利特表平3-502094號公報
上述專利文獻1~3中所揭示之包含凝聚物除去過濾材的過濾裝置在過濾包含少量凝聚物之血液製劑時可無問題地使用。但是，在對經過長期保存之血液製劑、在低於4℃之低溫下保存的血液製劑、或者在採血後未將抗凝血劑與血液充分混合而直接製備的血液製劑等推測大量含有大凝聚體之血液製劑進行處理時，會因堵塞而導致過濾流量顯著降低。又，亦會大量發生未完成過濾便中途停止的問 題。
如此在除去大凝聚體方面存在問題的原因推測為：專利文獻1~3中所使用之纖維狀凝聚物除去過濾材具有纖維軸沿平面方向配向之緻密構造。如此之構造之過濾材具有較薄之厚度，若實施壓花加工等則強度亦會變得優異，有利於大量生產，但若過濾包含大凝聚體之血液，則認為此凝聚物會滯留在過濾材之表面附近，而引起堵塞。
另一方面，專利文獻4中所揭示之第1元件係將針扎入而使纖維機械地交織的針織纖維，每平方米重量超過70g/m2，為較厚(超過約3~5mm)之不織布。專利文獻4之實施例由於使用纖維徑為20~26μm(換算為纖度，相當於4.3~7.3dtex)之較粗的不織布，故而推測纖維彼此之交織並不牢固。因此，容易發生拉伸變形或斷裂等纖維構造變化，此脆弱之構造在過濾血液之過程中會發生變化，而產生凝聚物之除去效率不穩定等品質方面之問題。因此，在將專利文獻4之第1元件填充至過濾裝置中之時，會實施熱壓縮等繁瑣之加工。藉由該熱壓縮雖然可保持第1元件之形狀，但過濾材之孔會變細，因而會產生對於由凝聚物所引起之堵塞的耐性降低等問題。
如以上所說明，目前尚未發現對於由凝聚物所引起之堵塞的耐性較高，且不會引起形狀變形之品質穩定性優異的凝聚物除去用之過濾材。
本發明之目的在於提供一種解決了上述先前之課題的凝聚物除去過濾材。本發明亦提供一種血液製劑之過濾方 法，其係使用將該凝聚物除去過濾材配置在接近血液製劑之導入口的上游側，進而在接近血液導出口的下游側配置白血球除去過濾材的過濾裝置，利用重力或者泵等對血液製劑進行過濾，藉此高效地除去其中所含之大小不一的凝聚物與白血球。
本發明者等人為了解決上述課題而進行努力研究。結果發現使用如下之凝聚物除去過濾材可實現本發明之目的：該凝聚物除去過濾材包含纖度為0.7~4.0dtex且纖維長度為1~80mm之短纖維、與由纖維軸沿平面方向配向之長纖維所構成的底布，該短纖維於該底布上進行交織而使每平方米重量達到10~80g/m2，且短纖維之層形成立體構造，從而完成本發明。
即，本發明之態樣的主旨如下：用於除去血液製劑中之凝聚物的凝聚物除去過濾材，該過濾材係包含纖度為0.7~4.0dtex且纖維長度為1~80mm之短纖維、與由纖維軸沿平面方向配向之長纖維所構成的底布，該短纖維於該底布上進行交織而使每平方米重量達到10~80g/m2，且短纖維之層形成立體構造的凝聚物除去過濾材；及利用至少包含此過濾材與白血球除去過濾材之過濾裝置的血液製劑之過濾方法。
藉由使用本發明之凝聚物除去過濾材，即使針對大量包含大小不一的凝聚物之血液製劑，亦可防止由凝聚物所引 起之堵塞，並且可高效地除去凝聚物。又，若使用同時包含白血球除去過濾材之過濾裝置，且利用重力或者泵等進行血液製劑之過濾，則可抑制因凝聚物之堵塞而產生之過濾流量(ml/分)的經時減少、或壓力損失(Pa)之經時增加，而進行穩定之過濾。
本發明之凝聚物除去過濾材進而形狀穩定性優異。即，本發明之凝聚物除去過濾材具有在其生產途中或血液製劑之過濾階段，不會產生構造變形等不良情況的充分的強度，因此可使凝聚物之除去性能變得穩定。其結果可使包含本發明之凝聚物除去過濾材之過濾裝置的品質變得穩定。
以下，進一步詳細說明本發明之實施形態(以下成為「本實施形態」)。再者，本發明並不限定為以下之實施形態，可在其主旨之範圍內進行各種變形而實施。
本實施形態之凝聚物除去過濾材，係用於將全血製劑、濃厚紅血球製劑、濃厚血小板製劑等之輸血時所使用之血液製劑中所含之大小不一之凝聚物高效地除去的凝聚物除去過濾材，其係包含纖度為0.7~4.0dtex且纖維長度為1~80mm之短纖維、與由纖維軸沿平面方向配向之長纖維所構成的底布，使該短纖維於該底布上進行交織而使每平方米重量達到10~80g/m2，且短纖維之層形成立體構造者。
本實施形態之凝聚物除去過濾材，其係在由纖維軸沿平面方向配向之長纖維所構成的底布上使短纖維進行交織而 成的過濾材。此處所述之由長纖維所構成的底布，係指片狀纖維集合體，其中所含之大致全部纖維的纖維軸係沿此片體之平面方向進行配向。更具體而言，作為由長纖維所構成之底布的例子可列舉：將藉由紡黏法所形成之紡黏纖維加工成片狀而成的紡黏不織布、或編織布或者織布。在採用紡黏不織布之情形時，較好的是藉由適度之壓花加工而賦予強度者。
又，作為構成編織布或者織布之長纖維，就強度及與短纖維之交織的容易度的觀點而言，較好的是以下之式(1)所表示之撚係數(K)為3,000~30,000、較好的是5,000~10,000者。通常編織布或者織布之長纖維具有將複數之纖維並絲進而進行撚結而成的形狀，因而具有強度非常強之特徵。
撚係數(K)=T×D0.5 (1)
T：撚數(旋轉數/m)，D：纖度(dtex)
(T為每單位長度(m)之撚數。D為積層型複絲之總纖度，於為積層型複絲與其他絲線之複合絲時，係指複合絲之總纖度)
由長纖維所構成之底布與短纖維之交織如下所述。首先，在由長纖維所構成之底布上均勻分散短纖維並進行積層，其後對此積層物施加外力，藉此使短纖維與長纖維，及使短纖維彼此進行交織，以使短纖維不會自底布脫落。藉由如此之方法來獲得本發明之凝聚物除去過濾材。作為在短纖維之底布上進行積層的方法，可列舉：梳棉法或抄製法等，採用抄製法時，為了使短纖維均勻地分散在水 中，一般使用適宜之界面活性劑、增黏劑。
作為將短纖維交織在由長纖維所構成之底布上的方法，可使用熱黏合法、化學黏合法、針軋法、水針法、蒸汽噴射法等公知之各種方法，就加工之容易度、作為醫療用具之安全性等觀點而言，較好的是針軋法、水針法。
尤其是在儘可能地降低最終所成形之過濾材的厚度以使其易於填充至過濾裝置中的目的下，更好的是藉由利用高壓水流將短纖維擠入由長纖維所構成之底布內部的水針法(水流交絡法)來製造。
藉由水針法來製造本實施形態之過濾材時，若將水之壓力設為40~200kgf/cm2，噴水之噴嘴直徑設為80~150μm，則可獲得所期望之過濾材。
藉由水針法等來使短纖維在底布進行交織時，短纖維之纖維軸不僅會沿平面方向進行配向，亦會沿縱向及斜向進行配向。進而，亦出現短纖維本身因水壓等外力而變成類似捲曲之形狀而不顯示出明確之纖維軸配向者，其結果為：短纖維之層的一部分形成立體構造。如此之立體構造，使其具有將大型凝聚物納入過濾材之內部而進行捕獲的機能，其結果為：使由大型凝聚物所引起之過濾材表面附近的堵塞減少。
另一方面，由長纖維所構成之底布的纖維軸係沿平面方向進行配向之緻密構造。關於與短纖維進行交織的由長纖維所構成之底布，由於纖維之移動性與短纖維相比非常小，故而在實施水針法等處理後，亦可保持此構造，一般 其孔徑亦小於短纖維之層。由於底布具有如此之構造特性，故而認為其可有效地用於除去較小之凝聚物。如此，本發明之凝聚物除去過濾材由於係利用短纖維之層來除去大型凝聚物，且利用作為其底布之長纖維之層來除去小型凝聚物，故而成為可有效地利用過濾材之全部體積，而高效地除去各種大小之凝聚物的構造。
再者，此處所謂「立體構造」，係指短纖維之纖維軸不僅沿平面進行配向，亦沿縱向、斜向等各個方向進行配向的構造。雖然作為底布之紡黏纖維之層的纖維軸係沿平面方向進行配向，但其上之短纖維之層的纖維軸為無規，不顯示固定之配向。
又，藉由以下所述之方法，亦可判斷有無立體構造。首先測定過濾材之厚度，該厚度值與利用每1.8cm2之面積施加0.4N之固定負重的定壓厚度計所求得的厚度數值相比，後者為前者之10%以上，更好的構造為30%以上，於為較小之數值時，可判斷為短纖維層形成立體構造。由短纖維所形成之立體構造由於非常柔軟、容易壓縮，故而施加固定負重所測得的厚度與無承載狀態下所測得的厚度相比變得極小。其中，在測定厚度時，表層部之纖維混亂而形成凹凸，而難以決定測定起點之情形時，將大多數纖維所存在之最表層部定為起點，並測定起點-起點之長度作為厚度。測定係在不同位置測定3次以上，將其平均值設為過濾材之厚度。同樣地，在施加固定負重並測定厚度之情形時，係測定3次以上，而使用其平均值。
本發明之凝聚物除去過濾材之構造，如上所述係由短纖維之層與作為底布之長纖維之層所構成，更詳細而言，可列舉：在長纖維層上積層有短纖維層的2層構造(短纖維層-長纖維層)者、或者以短纖維層夾住長纖維層之3層構造(短纖維層-長纖維層-短纖維層)者。
本實施形態之凝聚物除去過濾材所使用的短纖維之纖度為0.7~4.0dtex。當纖度未滿0.7dtex時，短纖維彼此所形成之所謂孔徑會變得過小，而有大型凝聚物之除去效率降低的傾向。當纖度超過4.0dtex時，有短纖維彼此之纏繞降低，短纖維之脫落增加的傾向。較好的是1.0~2.4dtex，更好的是1.2~1.8dtex。
再者，本實施形態中，所謂「纖度」係指日本工業規格(JIS)L 0104及JIS L 1013所規定之由纖維之長度與重量所求得的值。或者，當纖維為近似圓柱形狀時，亦可按照以下之順序求得纖維徑，對其使用纖維密度(g/cm3)來換算成纖度。關於纖維徑之測定，首先在過濾材上任意選取5處以上，使用掃描電子顯微鏡等，在可測定纖維徑之適度之放大倍率下拍攝照片。其次，在照片上放置方格狀片體，測定100根以上之位於格點處之纖維的直徑。此處所謂直徑，係指與纖維軸呈直角方向上之纖維的寬度。亦可將用所測得之纖維的直徑之和除以纖維根數而獲得的值(平均值)設為纖維徑，並使用該值與纖維密度來求得「纖度」。其中，當複數之纖維相互重疊，被其他纖維遮住而無法測定其寬度之情形時，又，當複數之纖維發生熔融等而成為 較粗之纖維之情形時，進而直徑顯著不同之纖維混在之情形等之時，刪除該等之資料。再者，當纖維徑明顯不同之複數種纖維發生混纖之情形時，由各自纖維徑之平均值求得各自之纖度，所求得之纖度在0.7~4.0dtex之範圍內時，視為本實施形態之短纖維所包括者。其中，測定根數為10%以下之較少的情況下，將其自纖度計算之對象中排除。
作為可用於本實施形態之凝聚物除去過濾材的短纖維之剖面形狀，並不限定為圓形，可使用任意形狀。例如可為：日本專利特開平8-170221號公報、日本專利特開平8-291424號公報、日本專利特開2002-61023號公報、日本專利特開2004-225184號公報、日本專利特開2005-82939號公報等中所記載之異形剖面構造。其中，就利用高壓水流進行加工時之纖維分散性的容易度、纖維本身之生產效率高的觀點而言，較好的是剖面構造為圓形者。
在本實施形態之凝聚物除去過濾材中可用作底布之長纖維的纖度，若可與短纖維進行交織則無特別限定，與短纖維大致相等之纖度更加容易進行交織，故而較好。其原因在於：若短纖維之纖度相對於長纖維之纖度而過小，則短纖維會過度深入由長纖維所構成之底布的內部，而有大型凝聚物之除去效率降低的危險；相反若短纖維之纖度過大，則亦會產生交織不足而發生脫落之擔憂。由此，宜使用長纖維與短纖維之纖度比為1：0.5~1：2、更好的是1：0.8~1：1.5者，更好的是使用大致相同之纖度的長纖維與 短纖維。
本實施形態之凝聚物除去過濾材係由短纖維層-長纖維層-短纖維層之3層構造所構成，當自接近血液導入口側之側起配置短纖維層(1)-長纖維層-短纖維層(2)時，較好的是短纖維層(1)及(2)之纖度相同，或者短纖維層(1)之纖度大於短纖維層(2)之纖度。具體而言，短纖維層(1)宜為短纖維層(2)之纖度的1.0倍以上，較好的是1.5倍以上。進而作為理想的構造，較好的是纖維之纖度按照短纖維層(1)≧長纖維層≧短纖維層(2)之順序降低者。其原因在於：本實施形態之凝聚物除去過濾材係採用利用短纖維層(1)來除去非常大的凝聚物，且利用位於其下游之纖度較小之長纖維層及短纖維層(2)來除去小型凝聚物的構造。
本實施形態之凝聚物除去過濾材所使用的短纖維之纖維長度為1~80mm。若纖維長度未滿1mm，則有纖維彼此之交織不足而使強度降低之傾向；若纖維長度超過80mm，則有沿縱向進行配向之纖維成分不足，而使對由凝聚物所引起之堵塞的耐性降低的傾向。較好的是5~70mm，更好的是20~60mm。
再者，此處所謂「纖維長度」，係指對任意取樣之短纖維拍攝照片，利用圖像解析裝置等測定起點與終點明確之30根以上之短纖維的長度而獲得的平均值。
又，短纖維較好的是預先實施捲曲處理。波形狀之捲曲絲比直線狀纖維更容易藉由水針法使纖維彼此纏繞，結果有利於提高強度，故而較好。
本實施形態之凝聚物除去過濾材的每平方米重量為10~80g/m2。若每平方米重量未滿10g/m2，則有發生凝聚物之除去效率降低或強度不足的傾向。若每平方米重量超過80g/m2，則有難以填充至過濾裝置中之情況。又，當凝聚物除去過濾材與白血球除去過濾材等一併填充至過濾裝置內時，會壓縮白血球除去過濾材，而使血液製劑之過濾流量降低。較好的是15~60g/m2，更好的是20~50g/m2。再者，「過濾材之每平方米重量」可藉由如下方式而求得：以如5cm×5cm之任意大小，自認為均質之處對3處以上進行取樣，測定各過濾材之重量並求得平均值，再將其換算為每單位平方米當之重量。
本實施形態之凝聚物除去過濾材所使用之由長纖維所構成之底布的每平方米重量宜為5g/m2以上，較好的是5~40g/m2，更好的是15~30g/m2。其原因在於：若由長纖維所構成之底布的每平方米重量未滿5g/m2，則有過濾材之強度降低之虞。
再者，由長纖維所構成之底布與短纖維之每平方米重量比宜為1：0.1~1：10，更適宜的是1：0.8~1：3。採用3層構造之過濾材之情形時，合計兩側之短纖維的每平方米重量，將其與長纖維之每平方米重量進行比較，較好的是在上述範圍內。
本實施形態之凝聚物除去過濾材的厚度較好的是0.1~1.0mm。若厚度未滿0.1mm，則有凝聚物除去效率之降低或強度不足的擔憂；若厚度超過1.0mm，則將複數塊過濾材 填充至過濾裝置中之時不得不擴大裝置，或者壓縮配置在下游之白血球除去過濾材而提高密度，結果很可能導致流量減小等不良情況。厚度更好的是0.2~0.8mm，更好的是0.3~0.6mm。再者，此處所述之厚度，係依據以下順序進行測定。首先，將1塊過濾材切斷為5cm×5cm之大小，利用定壓厚度計測定其邊(4處)、角(4處)及中央(1處)共計9處之厚度，將其平均值作為厚度。利用定壓厚度計進行負重之壓力設為0.4N，測定部之面積設為1.8cm2。
本實施形態之凝聚物除去過濾材的體積密度宜為0.05~0.10g/cm3。若體積密度未滿0.05g/cm3，有產生凝聚物除去效率之降低或強度不足的傾向。若體積密度為0.10g/cm3以上，則短纖維之間的距離較近，會變得容易在表面捕獲大型凝聚物，結果有凝聚物之捕獲效率降低的傾向。再者，「過濾材之體積密度」可藉由如下方式求得：將過濾材自認為均質之處切出如5cm×5cm之任意大小，藉由上述方法測定每平方米重量，並利用定壓厚度計測定中央部之厚度，用每平方米重量除以厚度。其中，改變所切出之部位並進行3次以上之測定，將其平均值作為體積密度。
本實施形態之凝聚物除去過濾材的風阻較好的是4~11Pa‧s‧m/g。所謂風阻，係測定向此過濾材通入固定流量之空氣時所產生之差壓而獲得的值。更詳細而言，風阻係將過濾材置於直徑2.8cm之通氣孔之上，測定將每單位面積為4ml/s‧cm2之空氣通入10秒以上而產生的壓力損失 (Pa‧s/m)，用該值除以過濾材之每平方米重量(g/m2)，進而乘以10而獲得的值。該值較大者空氣難以通過，意味著纖維以緻密狀態纏繞在一起、或者為開孔率較低之構造，顯示出血液製劑不易流動之性質。另一方面，該值較小者顯示出纖維數較少而疏鬆之構造。即，若該值大於11Pa‧s‧m/g，則容易發生血液製劑之過濾時間之延長、或由所含之凝聚物引起的堵塞。另一方面，若該值小於4Pa‧s‧m/g，則無法高效地捕獲凝聚物，位於其下游之過濾材的表面發生堵塞、強度不足等之危險會提高。風阻更好的是6~9Pa‧s‧m/g。
本實施形態之凝聚物除去過濾材所使用的短纖維及長纖維若為對血液無不良影響者則可使用任意者，就通用性高、易於進行加工、且廉價之理由而言，較好的是以合成高分子作為原料，其例可列舉：聚醯亞胺、聚酯、聚丙烯腈、聚胺基甲酸酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚乙烯醇縮乙醛、聚三氟氯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚碸、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、纖維素、乙酸纖維素等。其中，尤其好的是：通用性較高、藉由水針法易於進行纖維彼此之交織的聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等聚酯。
藉由使用以上所說明之本實施形態之凝聚物除去過濾材，即使針對大量含有大小不一之凝聚物的血液製劑，亦可防止由此凝聚物引起之堵塞，並且高效地除去凝聚物。
又，本實施形態之凝聚物除去過濾材，具有可不產生不會實質性成為問題之形狀變形的強度。其原因係藉由水針法等將適合本用途之纖度與纖維長度之短纖維在由高強度 之長纖維所構成之底布上進行交織。更具體而言，係指具有：將過濾材切斷為任意寬度，並以0.4N/cm之力將其拉伸時之過濾材的伸長率為3%以下的拉伸強度。如以上之具有充分強度的結果為：即使藉由水洗處理或熱處理等各種製造步驟對本實施形態之過濾材進行處理，亦可不引起形狀變化，而實現穩定之生產。又，由於形狀變化較小，故而凝聚物之捕獲性能會變得穩定，品質穩定性亦優異。
在將本發明之凝聚物除去過濾材填充至過濾裝置中之情形時，係將其配置在血液之導入口側。又，將短纖維層配置在血液之導入口側，而將作為底布之長纖維層配置在其下游之白血球除去過濾材側。當凝聚物除去過濾材為短纖維層-長纖維層-短纖維層之3層構造時，較好的是以纖度更大之短纖維層成為血液導入口側的方式進行配置。
如此，凝聚物除去過濾材之下游係配置白血球除去過濾材。作為此處所使用之白血球除去過濾材的例子，可為具有連續氣孔之多孔質構造體、或者具有極細之纖維徑的纖維構造體中之任意者，就生產性優異且廉價、進而品質穩定之理由而言，宜採用纖維狀構造體，其中較好的是不織布。
當白血球除去過濾材為具有連續氣孔之多孔質構造體之情形時，作為其原料可例示：聚丙烯腈、聚碸、纖維素、纖維素乙酸酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯等。又，多孔質構造體之孔徑較好的是3~25μm。若孔徑未滿3μm，則有發生由血液製劑中所含 之大量紅血球之通過阻力所引起的處理時間之延長之虞，故而不佳。若孔徑超過25μm，則有白血球與多孔質構造體之衝撞頻率降低，白血球除去性能降低之虞，故而不佳。更好的孔徑為5~15μm。再者，此處所述之孔徑，係指藉由依據半乾法(ASTM E1294-89)之方法所獲得的平均流量徑。
在白血球除去過濾材為纖維構造體之情形時，除了可使用藉由熔噴法或閃蒸紡絲法或者抄製法等所製造之不織布以外，亦可使用紙、織布、編織布等纖維構造物，其中較好的是白血球之黏著點變多之表面積較大的極細纖維徑不織布。又，作為其原料，可列舉：聚醯亞胺、聚酯、聚丙烯腈、聚三氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等之合成纖維，或纖維素等再生纖維或精製纖維，纖維素乙酸酯等半合成纖維，麻、綿、絲綢等天然纖維，玻璃纖維等無機纖維。其中，就容易製造、容易使用等觀點而言，更好的是：聚酯、聚丙烯、聚乙烯之合成纖維，包含纖維素之再生纖維或精製纖維。進而，在採用纖維構造體之情形時，可採用由具有大致均勻之纖維徑之纖維所構成的基材，亦可採用將如WO 97/23266號中所揭示之纖維徑不同之複數種纖維混纖而成之形態的基材。
又，用作白血球除去過濾材之纖維構造體的纖度較好的是0.001~0.07dtex(為圓柱狀剖面之聚酯纖維時，相當於0.3~2.6μm之纖維直徑)。若纖度未滿0.001dtex，則有作為纖維之機械強度較低，無法穩定製造之虞，故而不佳。 若纖度超過0.07dtex，則有與白血球之接觸頻率降低，白血球除去性能降低的可能性，故而不佳。更好的纖度為0.003~0.03dtex，更好的是0.005~0.02dtex。再者，此處所述之纖度，係指藉由與凝聚物除去過濾材之纖度之測定相同的方法所求得的值。
又，白血球除去過濾材之風阻較好的是在250~700Pa‧s‧m/g之範圍內。其原因為：若風阻未滿250Pa‧s‧m/g，則有白血球除去性能不足之危險；若風阻超過700Pa‧s‧m/g，則難以確保血液之充分過濾流量。更好的是350~600Pa‧s‧m/g。再者，白血球除去過濾材之風阻，亦係藉由與凝聚物除去過濾材之風阻相同的方法所測定的值。
又，在提高血液製劑與過濾材之親和性、使血液向過濾裝置中之導入變得容易等目的下，亦可進行對白血球除去過濾材或凝聚物除去過濾材之表面進行改質的處理。作為適合上述表面改質之材料的例子，可列舉具有非離子性親水基與鹼性含氮官能基之聚合物。又，作為表面改質之方法，可應用：塗佈法、電漿放電處理法、電子束照射法、放射線接枝法等公知之各種方法。
作為填充本發明之過濾材的容器之材質，為硬質性樹脂、可撓性樹脂均可。採用硬質性樹脂之情形時，原料可列舉：丙烯酸系樹脂、矽樹脂、ABS樹脂、尼龍、聚胺基甲酸酯、聚碳酸酯、氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、苯乙烯-丁二烯共聚物、等，就強度、通用性方面而言，尤 其好的是聚碳酸酯、苯乙烯-丁二烯共聚物。其中，就安全性優異、耐壓強度高、且對γ射線或高壓蒸汽滅菌等滅菌之變性較少之方面而言，以聚碳酸酯作為原料之硬質製樹脂係尤其好的容器原料。又，為了抑制由過濾材與容器之接觸所引起的血液過濾不良，宜為如下構造：在血液製劑之導入口側的容器內壁上設置高度為0.5~5.0mm、較好的是1.5~3.0mm之稱為加強肋之突狀物，在凝聚物除去過濾材與血液製劑之導入口側之容器內壁之間確保有空間的構造。
在容器為可撓性樹脂之情形時，作為較好的原料，可列舉：軟質聚氯乙烯，聚胺基甲酸酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如聚乙烯或聚丙烯之聚烯烴，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物，熱塑性彈性體與聚烯烴、乙烯-丙烯酸乙酯等軟化劑之混合物等。較好的是軟質氯乙烯、聚胺基甲酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烴、及以該等作為主成分之熱塑性彈性體，更好的是軟質氯乙烯、聚烯烴。在使用如此之可撓性樹脂之情形時，係準備設置有血液製劑之導入口的片體與設置有導出口的片體，並在該片體之間夾持過濾材之後，藉由如高頻焊接之技術來形成過濾裝置。採用包含如此之軟質容器之過濾裝置之情形時，較好的是仍實施在設置有血液製劑之導入口與導出口的片體上設置凹凸部，而在片體與過濾材之間確保0.5~5.0mm、較好的是1.5~3.0mm之空間的加工。
最後，對使用包含本發明之凝聚物除去過濾材與上述白 血球除去過濾材兩者之過濾裝置的血液製劑之過濾方法進行說明。
製作如下之裝置：在具有血液製劑之入口與出口的容器內，將上述本發明之凝聚物除去過濾材配置在血液導入口側，且將白血球除去過濾材配置在血液導出口側的過濾裝置。亦可在本發明之凝聚物除去過濾材與白血球除去過濾材之間填充其他過濾材。
填充1塊或複數塊凝聚物除去過濾材，並在其下游填充可充分除去白血球之分量的白血球除去過濾材。向過濾血液製劑中白血球較多之全血製劑或濃厚紅血球製劑時之過濾裝置中，大致填充0.2~1.0g之凝聚物除去過濾材、4.0~7.0g之白血球除去過濾材，又，過濾裝置之過濾面積(過濾血液製劑之過濾裝置的有效過濾剖面積)為30~60cm2，作為填充有過濾材之狀態下的內容積(過濾裝置之空隙體積)較好的是設為20~50ml。
如此而製作過濾裝置後，在過濾裝置之血液導入口與導出口連接軟管，在此管之末端連接裝入有包含凝聚物與白血球之血液製劑的血袋(原血袋)，並在另一末端側連接回收經過濾裝置過濾之血液製劑的血袋(血液回收袋)。藉由重力落差、或者使用泵等之固定流量對上述狀態之套組進行過濾。當藉由重力進行過濾之情形時，係將原血袋吊起，使到達血液回收袋之高度(落差)成為0.3~2.0m。當藉由固定流量進行過濾之情形時，可根據泵之能力來設定流量，就過濾裝置之強度或避免溶血等不良情況之觀點而 言，宜在10~100ml/分之範圍內進行過濾。
又，本發明中成為過濾對象之血液製劑包括全血製劑、濃厚紅血球製劑、濃厚血小板製劑等輸血用之血液製劑之全部。其中以經冷藏保存之凝聚物較多之全血製劑或濃厚紅血球製劑作為對象之情形時，可如實地表現出本發明之優異效果。尤其是在1~6℃下保存12~80小時之全血製劑或者濃厚紅血球製劑，由於凝聚物之量較多，故而本發明之凝聚物除去過濾材的耐堵塞性效果會變得顯著。
再者，此處所述之「對於由凝聚物所引起之堵塞的耐性」效果，係指在利用過濾器對含有凝聚物之血液製劑進行過濾時，過濾開始時之流量(g/分或者ml/分)與將血液製劑之大致全部過濾完畢時之過濾流量(g/分或者ml/分)無較大差異，更具體而言，係指確保過濾完畢時之過濾流量為過濾開始時之過濾流量的0.5以上。或者，係指當假設藉由固定流量進行過濾之情形時，過濾完畢時之由血液製劑引起的壓力損失為過濾開始時之壓力損失(Pa)的2倍以下。其中，由於血液製劑個體差異非常大，過濾流量或過濾壓力會受血液製劑之溫度等影響，因此係作為表示耐堵塞性之標準而例示於此者。
若將本實施形態之凝聚物除去過濾材配置在白血球除去過濾裝置之最上游側，則可防止由凝聚物所引起之堵塞，可維持良好之流量同時過濾血液製劑。一般而言，未過濾完畢之血液製劑不得不廢棄，而本實施形態之凝聚物除去過濾材由於耐堵塞性優異，故而至今為止成為廢棄對象的 凝聚物較多的血液製劑變得亦可利用。其結果極大有利於貴重之血液製劑的有效利用，對社會亦極為有用。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細地說明本實施形態，但本實施形態並不因該等實施例而限定其範圍。
實驗A：僅含2層構造之凝聚物除去過濾材的過濾裝置之評價
(實施例1~3、比較例1~2)
藉由以下所示之水針法製作短纖維及長纖維之纖度不同的凝聚物除去過濾材，藉由上述方法測定每平方米重量、厚度及風阻，進而進行伸長率之測定與使用血液製劑之評價。
使用藉由紡黏法而製造之15g/m2之聚對苯二甲酸乙二酯製不織布作為由長纖維所構成之底布，以25g/m2在其上放置纖維長度為50mm之聚對苯二甲酸乙二酯製短纖維，在水針機之支撐網上，由孔徑為90μm之噴嘴向該積層體噴射壓力為100kgf/cm2之水，藉此使纖維彼此交織，而獲得包含40g/m2之水針不織布的過濾材。
伸長率之測定(強度試驗)：
將所製作之過濾材切斷為寬度5cm、長度10cm，將其安裝在自動控制電子萬能試驗機(型號AG-1，島津製作所製造)上。緩慢拉伸過濾材，測定以2N之力(0.4N/cm)進行拉伸時其沿長度方向之拉伸長度，並根據以下之式(2)求得伸長率(%)。
(承載負重後之長度方向的長度/10-1)×100(%) (2)
使用血液製劑之流量變化率的測定：
將20塊所製作之凝聚物除去過濾材積層，將其填充至具有血液製劑之導入口與導出口且有效過濾剖面積為25cm2(5cm×5cm)之聚碳酸酯製容器中，進行超音波焊接，藉此製作過濾裝置。此處，血液製劑之導入口側容器的內壁上具有高度為1.8mm之加強肋，導出口側容器之內壁上設置有高度為0.6mm之加強肋。
將人全血(400ml)採集至添加有作為抗凝血劑之CPD(citrate phosphate dextrose，檸檬酸鹽-磷酸鹽-葡萄糖)(56ml)的血袋中，藉此獲得全血製劑，將該製劑在2℃之冰箱內保存48小時。經由具有夾具之血液迴路將保存後之全血製劑與上述過濾裝置相連接，進而在其下游安裝用於回收經過濾之血液製劑的血液回收袋。將血液回收袋置於天平上，在4~6℃之冷藏室內，以30cm之落差進行過濾。進行過濾時，計測血液製劑到達血液回收袋至天平顯示50g時為止所需之時間，並求得其間之過濾流量(初速度、g/分)。進而繼續過濾，計測血液回收袋之血液製劑自350g增加至400g所需之時間，求得其間之過濾流量(終速度、g/分)。將用如此而測得之過濾流量(初速度)除過濾流量(終速度)而算出之值設為流量變化率。
凝聚物除去性能之評價：
為了評價過濾材之凝聚物除去性能，而進行如下之評價。將過濾後之血液回收袋的血液製劑充分混合，自其中 採集50ml。利用40μm之篩網過濾器對其進行過濾，利用生理食鹽水洗去多餘之血球成分等，其後以光學顯微鏡(×100倍)觀察過濾所使用之篩網過濾器。觀察全視野，篩網之開口部捕獲微小凝聚物之情形可判斷為過濾後血液製劑中有凝聚物。
將實施例1~3及比較例1~2中所使用之凝聚物除去過濾材的物性特性值及使用血液製劑之評價結果匯總在表-1中。
實驗B：包含2層構造之凝聚物除去過濾材與白血球除去過濾材的過濾裝置之評價
(實施例4~14、比較例3~8)
與實驗A同樣地，將聚對苯二甲酸乙二酯之短纖維置於 作為由長纖維所構成之底布的聚對苯二甲酸乙二酯製之紡黏不織布上，藉由水針法而製作凝聚物除去過濾材。實施例4~6係使用與實施例1~3相同之凝聚物除去過濾材，比較例3~4係使用與比較例1~2相同之凝聚物除去過濾材。實施例7~14及比較例5~8係使用對短纖維之纖維長度、或短纖維及長纖維之纖度或每平方米重量等各種物性特性值進行變更的凝聚物除去過濾材。又，作為白血球除去過濾材，係使用以下者。藉由熔噴法製造2種不織布，將其作為白血球除去過濾材。1種為纖度為0.032dtex且每平方米重量為40g/m2之聚鄰苯二甲酸乙二酯製之不織布(X)，另一種為纖度為0.016dtex且每平方米重量同樣為40g/m2之聚對苯二甲酸乙二酯製不織布(Y)。該白血球除去過濾材之風阻分別為300Pa‧s‧m/g(過濾材X)、475Pa‧s‧m/g(過濾材Y)。
將凝聚物除去過濾材、白血球除去過濾材(X、Y)切斷為7.4cm×7.4cm之大小，將2塊白血球除去過濾材(X)置於32塊白血球除去過濾材(Y)上，進而以長纖維面側朝下之方式，在其上放置3塊藉由水針法所製作的凝聚物除去過濾材。以凝聚物除去過濾材處於血液製劑之導入口側的方式，將如此而積層之過濾材填充至具有導入口與導出口之聚碳酸酯製容器中，再進行超音波焊接，藉此製作過濾裝置。過濾器之有效過濾面積為45cm2，血液製劑之導入口側容器的內壁上有高度為1.8mm之加強肋，血液製劑之導出口側容器的內壁上設置有高度為0.6mm之加強肋。再 者，實驗B中僅變更凝聚物除去過濾材，而白血球除去過濾材、容器、過濾血液製劑之方法均完全相同。
經由具有夾具之血液迴路，將包含以與實驗A相同之方法所製備的在2℃下保存48小時之全血製劑的血袋，與過濾裝置之血液導入口相連接，進而在其下游連接用於回收經過濾之血液製劑的血液回收袋。在血液回收袋下放置天平，以1.4m之落差進行過濾。
除了與實驗A同樣地測定凝聚物除去過濾材之伸長率，評價凝聚物除去性能，測定過濾流量之變化率以外，按照以下之順序測定殘存白血球數。
殘存白血球數之測定：
對過濾後之血液製劑進行取樣並添加至聚乙烯製之Spitz管中，利用吖啶橙液對漏過之白血球進行染色後，使用螢光顯微鏡進行測定。藉由用所測定之白血球濃度乘以所回收之血液製劑的液量，而算出血液回收袋中所含之殘存白血球數。再者，殘存白血球數若為106/血液回收袋以下，則可視為此過濾裝置充分發揮出較高之白血球除去性能。
將實施例4~14及比較例3~8中所使用之凝聚物除去過濾材的物性特性值及使用血液製劑之評價結果匯總在表-2中。
(比較例9~12)
除使用如下者作為凝聚物除去過濾材以外，使用與實施例4相同之材料(白血球除去過濾材、容器、血液製劑)進行同樣之評價。
比較例9僅由包含纖度與實施例1相同之紡黏製長纖維的底布所構成，且使用每平方米重量為40g/m2之過濾材作為凝聚物除去過濾材。
比較例10僅由纖度及纖維長度與實施例1中所使用之短纖維相同的短纖維所構成，且使用每平方米重量為40g/m2之水針不織布作為凝聚物除去過濾材。
比較例11及12係使用藉由針軋法所製作之僅由短纖維所構成的不織布作為凝聚物除去過濾材。每平方米重量均為40g/m2，比較例11係使用纖維長度及纖度與實施例1相同之短纖維，比較例12係使用纖維長度及纖度與比較例2相同之短纖維。
比較例9~12之結果亦匯總在表-2中。
(實施例15)
將短纖維及長纖維之原料由聚對苯二甲酸乙二酯變更為聚對苯二甲酸丁二酯，而製作由紡黏製之長纖維(纖度：1.7dtex，每平方米重量：15g/m2)與短纖維(纖維長度：50mm，纖度：1.8dtex，每平方米重量：25g/m2)所構成之凝聚物除去過濾材。將3塊該過濾材作為凝聚物除去過濾材進行填充，而進行與實施例4同樣之評價。將結果示於表-2。
(實施例16)
製作在與實施例4相同之凝聚物除去過濾材的下游側僅配置有34塊白血球除去過濾材(X)的過濾裝置。除此以外，進行與實施例4同樣之評價。將結果示於表-2。
(實施例17)
製作在與實施例4相同之凝聚物除去過濾材的下游側配置有2塊白血球除去過濾材(X)，進而在其下游配置有32塊纖度為0.013dtex、每平方米重量為40g/m2、且風阻為600Pa‧s‧m/g之白血球除去過濾材(Z)的過濾裝置。除此以外，進行與實施例4同樣之評價。將結果示於表-2。
(實施例18)
製作在1塊與實施例4相同之凝聚物除去過濾材之下游配置3塊每平方米重量為30g/m2、風阻為11.5Pa‧s‧m/g、且纖度為1.6dtex之紡黏不織布，進而在其下游分別配置2塊、32塊白血球除去過濾材(X)及(Y)的過濾裝置。除此以外，進行與實施例4同樣之評價。將結果示於表-2。
(實施例19)
利用與實施例18相同之過濾裝置對濃厚紅血球製劑進行過濾。此處所使用之濃厚紅血球製劑係以CPD作為抗凝血劑將所採集之人全血離心分離，其後添加作為紅血球之保存液的MAP液，並在4℃下保存72小時的製劑(270g，血容比為68%)。除了將落差設為1.8m，將血液回收袋之血液製劑自170g增加至220g之間的過濾流量設為終速度以外，進行與實施例18同樣之評價。將結果示於表-2。
實驗C：包含3層構造之凝聚物除去過濾材與白血球除去過濾材的過濾裝置之評價
(實施例20~24、比較例13~16)
對在紡絲溫度為270℃、紡絲速度為1500m/分之條件下所獲得的未延伸絲進行延伸，藉此獲得包含聚對苯二甲酸乙二酯之複絲，對該複絲進行撚絲，並加工成織布，藉此製成底布。
使聚對苯二甲酸乙二酯製之短纖維在水中分散，藉由抄製法積層在該底布之上下。其後，自孔徑為150μm之噴嘴噴射壓力為100kgf/cm2之水，藉此使底布與短纖維，及使短纖維彼此交織，而獲得3層構造之凝聚物除去過濾材。
作為凝聚物除去過濾材之強度，係藉由與實施例1相同之方法測定伸長率。其次，使用血液製劑之評價係藉由與實施例4相同之方法、條件而進行。再者，配置將血液製劑之導入口側附近設為短纖維層(1)且將白血球除去過濾材附近設為短纖維層(2)的凝聚物除去過濾材，在血液製劑之導出口側配置白血球除去用之過濾材。
將實施例20~24及比較例13~16中所使用之凝聚物除去過濾材的特性值、伸長率、耐凝聚物堵塞性(流量變化率)之結果示於表-3。
[表-3]
[產業上之可利用性]
本實施形態之凝聚物除去用過濾材、及使用包含此過濾材與白血球除去過濾材之過濾裝置的血液製劑之過濾方法可用於醫療產業。

Claims (16)

  1. 一種凝聚物除去過濾材，其特徵在於：其係用於除去血液製劑之凝聚物者，該過濾材包含纖度為0.7~4.0dtex、且纖維長度為1~80mm之短纖維、與由纖維軸沿平面方向配向之長纖維所構成的底布，該短纖維於該底布上進行交織而使總每平方米重量達到10~80g/m2，且該短纖維之層形成立體構造。
  2. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其中由長纖維所構成之底布的每平方米重量為5g/m2以上。
  3. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其中由長纖維所構成之底布與短纖維之每平方米重量的比為1：0.1~1：10。
  4. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其中長纖維與短纖維之纖度的比為1：0.5~1：2。
  5. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其中長纖維為紡黏纖維。
  6. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其係藉由水針法(水流交織法)使由長纖維所構成之底布與短纖維交織而成。
  7. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其中風阻為4~11Pa‧s‧m/g。
  8. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其包含長纖維之層與短纖維之層的2層構造。
  9. 如請求項1之凝聚物除去過濾材，其包含長纖維之層與在其兩面具有短纖維之層的3層構造。
  10. 一種血液製劑之過濾方法，其使用具有凝聚物除去過濾 材與白血球除去過濾材之過濾裝置，該凝聚物除去過濾材係使纖度為0.7~4.0dtex、且纖維長度為1~80mm之短纖維在由纖維軸沿平面方向配向之長纖維之底布上進行交織而使總每平方米重量達到10~80g/m2者。
  11. 如請求項10之血液製劑之過濾方法，其使用經交織之短纖維層形成立體構造之凝聚物除去過濾材。
  12. 如請求項10之血液製劑之過濾方法，其使用填充有風阻為250~700Pa‧s‧m/g之白血球除去過濾材的過濾裝置。
  13. 如請求項10之血液製劑之過濾方法，其使用填充有纖度為0.001~0.07dtex之纖維構造體作為白血球除去過濾材的過濾裝置。
  14. 如請求項10之血液製劑之過濾方法，該血液製劑係於1~6℃下保存12~80小時者。
  15. 如請求項14之血液製劑之過濾方法，其中血液製劑為全血製劑、濃厚紅血球製劑。
  16. 一種構造物用作凝聚物除去過濾材之用途，該構造物係使纖度為0.7~4.0dtex、且纖維長度為1~80mm之短纖維在由纖維軸沿平面方向配向之長纖維所構成的底布上進行交織，而使總每平方米重量達到10~80g/m2，且短纖維之層形成立體構造者。
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