DE68917334T2

DE68917334T2 - Gerät und Verfahren zur Entfernung von Leukozyten aus Blutbestandteilen.

Info

Publication number: DE68917334T2
Application number: DE68917334T
Authority: DE
Inventors: Thomas Charles Gsell; David Boris Dr Pall
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1988-02-17
Filing date: 1989-02-01
Publication date: 1994-12-01
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: ES2057102T3; GB2216820A; ATE109665T1; EP0329303B1; IL89314A; BR8900701A; GB2216820B; IL89314A0; AU2981889A; DE68917334T3; EP0329303B2; DE68917334D1; US4880548A; KR930003610B1; AU624351B2; NO309309B1; KR890012672A; NZ227840A; NO890659L; CN1036513A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, das aus Blut abgeleitet ist, insbesondere eines Blutplättchenkonzentrats, das aus menschlichem Blut abgeleitet ist, und eine Vorrichtung zur Durchführung dieser Trennung.
Die Entwicklung von Kunststoffbeuteln zum Blutsammeln in den sechziger Jahren hat die Trennung von gespendetem Vollblut in seine verschiedenen Komponenten erleichtert, wobei Blutplättchenkonzentrate als Transfusionsprodukte verfügbar wurden. Die Trennung einer einzigen Einheit von gespendetem Vollblut (in der US-Praxis etwa 450 ml) in ihre Komponenten wird unter Ausnutzung der unterschiedlichen Sedimentation durchgeführt. Die Einheit an Vollblut wird in einem Kunststoffbeutel zum Blutsammeln mit als Einheit davon ausgebildeten Satellitenübertragungsbeuteln aufgefangen und durch Zentrifugation in ein Konzentrat von roten Blutzellen und ein blutplättchenreiches Plasma getrennt. Das blutplättchenreiche Plasma wird in einen leeren, damit verbundenen Satellitenbeutel übertragen, und die sedimentierten roten Blutzellen werden aus dem Auffangsystem abgetrennt. Das blutplättchenreiche Plasma wird bei einer erhöhten G- Kraft zentrifugiert, was zu einer Trennung in ein Blutplättchenkonzentrat (PC) und ein blutplättchenarmes Plasma führt, die anschließend durch Übertragung in einen Satellitenbeutel getrennt werden. Das schließlich erhaltene PC sollte im Mittel nicht weniger als 5,5 x 10¹&sup0; Blutplättchen in 50 bis 70 ml Plasma oder ungefähr 10&sup6; Blutplättchen pro Mikroliter (ul) enthalten. Die Trennung in die Komponenten muß innerhalb von 6 Stunden nach dem Auffangen des Vollbluts stattfinden. Eine Einheit von Blutplättchenkonzentrat erhöht üblicherweise die Blutplättchenzahl eines Individuums von 70 kg um 5000 bis 10 000/ul. Die übliche Dosis, die an einen Erwachsenen mit Thrombozytopenie verabreicht wird, liegt im Bereich von 6 bis 10 Einheiten Konzentrat.
Blutplättchen können auch unter Anwendung eines speziellen Verfahrens zum Auffangen von Blutkomponenten, das als "Apherese" bezeichnet wird, gewonnen werden. Unter Verwendung einer Reihe kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Strömungsvorrichtungen werden Blutplättchen von einem einzelnen Spender aufgefangen. Bei diesem Verfahren wird dem Spender Vollblut entnommen, das anschließend durch eine ex vivo-Technik unter Zentrifugation in seine Komponenten getrennt wird. Die gewünschte Komponente, in diesem Fall Blutplättchen, wird gewonnen, und der Rest des autologen Bluts wird in den Spender rückübertragen. Dieses Verfahren erlaubt das Auffangen von mehreren Einheiten von einem Spender. Typischerweise ergibt das 2 bis 3 Stunden dauernde Aphereseverfahren ein Blutplättchenprodukt mit einem Gehalt an 3 x 10¹¹ Blutplättchen, was äquivalent zu 6 bis 8 Einheiten Blutplättchen von statistischen Spendern ist. Spender, die Einzelspender-Blutplättchenkonzentrate bereitstellen, befinden sich üblicherweise in HLA-Übereinstimmung mit dem Empfänger. Einzelspender-Blutplättchen werden im allgemeinen Patienten gegeben, die immunologisch auf Transfusionen von Blutplättchenkonzentraten von statistischen Spendern nicht ansprechen, oder sie werden Individuen gegeben, die als Kandidaten für eine Knochenmarkstransplantation in Betracht gezogen werden.
Blutplättchen erfüllen zwei hauptsächliche Funktionen bei der Aufrechterhaltung der Hämostase. Erstens haften sie an verletzten Blutgefäßwänden, aggregieren an der Stelle der Verletzung und bilden einen hämostatischen Verschluß. Zweitens sind sie an der Fibrinbildung unter Freisetzung von Blutplättchenfaktor 3 und der Förderung der durch Gerinnungsfaktoren vermittelten Hämostase beteiligt. Blutplättchen setzen auch vasoaktive Amine, kationische Proteine, Nucleotide und Enzyme sowie Thromboxan A&sub2; frei, das eine Vasokonstriktion induziert und die Blutplättchenaggregation über seine hemmende Wirkung auf die Bildung von cyclischem AMP fördert.
Blutplättchentransfusionen sind angezeigt für die Behandlung von Blutungen aufgrund von Thrombozytopenie, die eine sekundäre Folge einer unzureichenden Bildung von Blutplättchen durch das Knochenmark ist, ein Zustand, der als megakaryozytische Thrombozytopenie bekannt ist. Diese Knochenmarkshypoplasie kann ihre Ursache in einer Chemotherapie, einer Tumorinvasion oder einer primären Aplasie haben. Zum Beispiel kann ein Patient mit einer akuten Leukämie bei der Diagnose eine Thrombozytopenie aufweisen, oder er kann eine Thrombozytopenie als sekundäre Folge einer Chemotherapie oder einer Strahlentherapie aufweisen. Patienten mit einer ausreichenden Anzahl an Blutplättchen, jedoch mit einer angeborenen anomalen Blutplättchenfunktion, können unterschiedliche Folgen zeigen, die von einer milden bis zu einer schweren Blutungserkrankung, z. B. der Glanzmann-Thrombasthenie, reichen. Patienten können auch Störungen der Blutplättchenfunktion als sekundäre Folge einer Plasmaanomalie, wie der von Willebrand-Krankheit oder der Urämie, erleiden. Blutplättchentransfusionen können auch bei Patienten angewandt werden, die an einer Thrombozytopenie leiden, die mit massivem Blutersatz sekundär nach einem Trauma verbunden ist, oder bei Patienten, die sich chirurgischen Verfahren unterziehen, die große Mengen an Blut erforderlich machen, z. B. chirurgischen Eingriffen am offenen Herzen. Patienten, die Aspirin eingenommen haben, können ebenfalls eine vorübergehende Blutplättchendysfunktion aufweisen und erfordern eine Unterstützung durch eine Blutplättchenübertragung bei chirurgischen Notfallmaßnahmen.
Die Verwendung von Blutplättchenkonzentraten hat zugenommen und nimmt weiterhin rasch zu. Dies wird durch den letzten Überblick der American Blood Commission gezeigt. Dieser Überblick zeigt, daß die nationale Verwendung von Blutplättchenkonzentraten von 0,41 Millionen in 1971 auf 2,86 Millionen in 1980 gestiegen ist, was einem 6-fachen Anstieg entspricht. Im Gegensatz dazu erhöhte sich die Verwendung von abgepackten roten Blutzellen (PRC) in der gleichen Zeitspanne von 6,32 Millionen auf 9,99 Millionen Einheiten, was nur einem 1,5-fachen Anstieg entspricht. Blutplättchen von statistischen Spendern wurden aus weniger als 6 % der Vollbluteinheiten, die 1971 aufgefangen wurden, hergestellt, im Vergleich zu fast 20 % in 1980. Der Anteil der gespendeten Vollbluteinheiten, die zur Herstellung von Blutplättchenkonzentraten in 1987 verwendet wurden, beträgt ungefähr 70 bis 80 %. Der zukünftige Bedarf wird möglicherweise die verfügbare Blutmenge überschreiten, und in der Tat überschreitet bereits der heutige Bedarf an einigen Orten die Menge an verfügbarem Blut.
Es gibt mehrere Gründe für diese gestiegene Verwendung von Blutplättchen, unter Einschluß einer aggressiveren Anwendung der Chemotherapie mit sich daraus ergebenden verlängerten Zeitspannen von Knochenmarksaplasien. Die Verfügbarkeit von Blutplättchenkomponenten und die aggressivere Anwendung der Blutplättchentransfusion erlaubt die Anwendung dieser aggressiven Chemotherapieprogramme.
Die Transfusion von Blutplättchenkonzentrat ist nicht ohne Risiko sowohl für diejenigen Patienten, die eine akute, als auch für diejenigen, die eine chronische Transfusionsunterstützung erhalten. Kältegefühle, Fieber und allergische Reaktionen können bei Patienten auftreten, die eine akute oder eine chronische Blutplättchentherapie erhalten. Wiederholte Blutplättchentransfusionen führen häufig zur Alloimmunisierung gegen HLA-Antigene sowie gegen für Blutplättchen spezifische Antigene. Dies wiederum verringert das Ansprechen auf die Blutplättchentransfusion. Leukozyten unter Einschluß von Granulozyten und Lymphozyten, die die Blutplättchenkonzentrate verunreinigen, sind sowohl mit fieberhaften Reaktionen als auch mit einer Alloimmunisierung, die zu einem Refraktärzustand gegenüber Blutplättchentransfusionen führt, verbunden. Ein weiteres lebensbedrohendes Phänomen, das Patienten mit starker Immunsuppression betrifft, ist die "Graft versus host disease". Bei diesem klinischen Syndrom können Spenderlymphozyten, die mit den Blutplättchenpräparaten transfundiert wurden, zu einer immunologischen Reaktion gegen den Wirt, d. h. den Empfänger der Transfusion, mit pathologischen Konsequenzen führen. Eine weitere potentielle Folge von Blutplättchentransfusionen ist die Übertragung von bakteriellen, viralen oder parasitären infektiösen Erkrankungen.
Eine zunehmende Zahl an Belegen deutet darauf hin, daß an Leukozyten verarmte Blutplättchenkonzentrate das Auftreten von fiebrigen Reaktionen und eines Refraktärzustands gegenüber Blutplättchen verringern. An Leukozyten verarmte Blutkomponenten sollten auch auf ihre mögliche Rolle bei einer Verringerung des Potentials für eine "Graft versus host disease" bewertet werden. Die Verarmung von Blutplättchenzubereitungen an Leukozyten kann möglicherweise auch die Übertragung bestimmter Viren (z. B. erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) und Cytomegalovirus (CMV)) verringern.
Blutplättchenzubereitungen enthalten variierende Mengen an Leukozyten. Blutplättchenkonzentrate, die durch differentielle Zentrifugation von Blutkomponenten hergestellt wurden, weisen eine variierende Leukozytenkontamination auf, die in bezug zur Zeit der Zentrifugation und zur angewandten G-Kraft steht. Die Leukozytenkontamination wird auch durch die Wahl der Apheresetechnik beeinflußt, die zur Gewinnung der Komponente angewandt wird. Während die Dosis an kontaminierenden Leukozyten, die erforderlich ist, um eine fiebrige Reaktion hervorzurufen oder einen Refraktärzustand gegenüber Blutplättchen bei wiederholten Transfusionen auszulösen, unbekannt bleibt, haben Stec et al. [N. Stec, T. S. Kickler, P. M. Ness und H. G. Braine, Effectiveness of Leukocyte (WBC) Depleted Platelets in Preventing Febrile Reactions in Multi-Transfused Oncology Patients, American Association of Blood Banks, San Francisco, (Abstract Nr. 598), 3.-7. November 1986) sowie Dan und Stewart [M. E. Dan und S. Stewart, Prevention of Recurrent Febrile Transfusion Reactions Using Leukocyte Poor Platelet Concentrates Prepared by the "Leukotrap" Centrifugation Method, American Association of Blood Banks, San Francisco, (Abstract Nr. 597), 3.-7. November 1986) gezeigt, daß Wirkungsgrade bei der Entfernung von Leukozyten von 81 bis 85 % ausreichend sind, um das Auftreten von fiebrigen Reaktionen bei Blutplättchentransfusionen zu verringern. Mehrere andere neuere Studien berichten über eine Verringerung der Alloimmunisierung und des Refraktärzustands gegenüber Blutplättchen bei Werten der Leukozytenkontamination < 1 x 10&sup7; pro Einheit. Der Wert der Leukozytenkontamination in herkömmlichen Blutplättchenzubereitungen liegt im allgemeinen bei ≥1 x 10&sup8;. Die bestehenden Studien schlagen daher vor, daß eine Verringerung der Leukozytenkontamination um mindestens zwei Größenordnungen (99 %) erforderlich ist. Neuere Studien schlagen vor, daß eine Verringerung um drei Größenordnungen (99,9 %) oder vier Größenordnungen (99,99 %) signifikant von größerem Vorteil wäre. Ein zusätzliches gewünschtes Kriterium besteht darin, den Verlust von Blutplättchen auf etwa 15 % oder weniger des nativen Blutplättchenkonzentrats zu beschränken.
Es sind Zentrifugationsverfahren verfügbar, die die Anzahl der Leukozyten verringern, die die Blutplättchenzubereitungen verunreinigen. Es hat sich oft erwiesen, daß diese Verfahren unzureichend sind, da sie zu einem nicht akzeptablen Verlust an Blutplättchen führen. Die Zentrifugation in Verbindung mit der Verwendung speziell konstruierter Beutel zum Vereinigen von Einheiten verringert die Kontamination mit Leukozyten um ungefähr eine Größenordnung. Diese Technik ist jedoch teuer und arbeitsintensiv.
Die Verwendung von Laborfiltern zur Entfernung von verunreinigenden Leukozyten aus Blutplättchenzubereitungen hat in einigen Fällen einen Wirkungsgrad der Entfernung von Leukozyten von zwei Größenordnungen bei einer Rückgewinnung der Blutplättchen von im Mittel 90 % ergeben; in den meisten Studien, bei denen Laborfilter eingesetzt wurden, ist jedoch über nicht akzeptabel hohe Verluste an Blutplättchen berichtet worden. Die Erfahrung mit der Verwendung von Laborfiltern zur Verarmung von Blutplättchenzubereitungen an Leukozyten hat gezeigt, daß die Verfahren hinsichtlich ihrer Leistungsfähigkeit nicht konsistent sind. Darüber hinaus ist die Verwendung dieser Vorrichtungen arbeitsintensiv und führt zu einer verringerten Haltbarkeit für eine Einheit herkömmlich aufgefangener Blutplättchen. Aufgrund der verringerten Haltbarkeit werden Einheiten, die unter Verwendung derartiger Vorrichtungen hergestellt wurden, nicht für die Verwendung am Krankenbett empfohlen.

Charakteristische Eigenschaften, die bei einer Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten erwünscht sind

Die ideale Vorrichtung für die Verarmung von Blutplättchenzubereitungen an Leukozyten sollte ohne weiteres verfügbar, billig, für die Verwendung am Krankenbett vorgesehen und zur Abgabe der Blutplättchenkomponenten an den Patienten innerhalb von 30 Sekunden nach dem Beginn der Transfusion der Blutplättchenzubereitung imstande sein. Der Leukozytengehalt der Blutplättchenzubereitung sollte durch die Vorrichtung um mindestens 99 % oder auf einen Gesamtgehalt von nicht mehr als 5 x 10&sup6; Leukozyten pro Verabreichung und vorzugsweise um 99,9 % oder mehr, also auf einen Gehalt von nicht mehr als 5 x 10&sup5; Leukozyten pro Verabreichung verringert werden. Nach der Infusion in Patienten sollte die Blutplättchenfunktion nur minimal beeinträchtigt sein, und die Überlebenszeit der Blutplättchen im neuen Wirt sollte nahe beim Normalwert liegen. Ferner sollte aufgrund der hohen Kosten und des gestiegenen Bedarfs an Blutplättchenzubereitungen sowie der klinischen Anforderung, eine maximale therapeutische Dosis abzugeben, diese ideale Vorrichtung den höchstmöglichen Anteil der ursprünglich im Beutel vorhandenen Blutplättchen abgeben. Eine derartige Vorrichtung ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Vorrichtungen, die in vorangegangenen Versuchen verwendet worden sind, um diese Aufgabe zu lösen, basieren auf der Verwendung von gepackten Filtern und werden im allgemeinen als "Filter" bezeichnet. Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die Ausdrücke "Vorrichtung zur Verarmung", "Element", "Anordnung", "Filter" und "Filter-Adsorber" austauschbar verwendet.

Gewinnung von Blutplättchen

Blutplättchen sind dafür bekannt, daß sie "klebrig" sind, was die Tendenz von Blutplättchen, die im Blutplasma suspendiert sind, an beliebigen nicht-physiologischen Oberflächen zu haften, denen sie ausgesetzt werden, widerspiegelt. Unter vielen Umständen können sie auch stark aneinander haften.
Blutplättchen sind auch empfindlich für eine Reihe von Reizen aus der Umgebung, wobei einer der Reize darin besteht, sie Kälte auszusetzen. Während in der Praxis der Blutbanken andere Blutkomponenten bei 6ºC oder weniger gelagert werden, um ihre Haltbarkeit zu verlängern, werden Blutplättchen am besten bei normaler Zimmertemperatur, z. B. 20 bis 22ºC, gelagert. Bei dieser Temperatur ist der Nennwert für ihre Haltbarkeit gemäß der US-Praxis 5 Tage, wobei jedoch viele Ärzte ihre Verwendung innerhalb von 2 oder 3 Tagen nach dem Auffangen bevorzugen.
Während die Anzahl der Einheiten von Konzentraten roter Blutzellen, die normalerweise einem Patienten infudiert werden, 1 pro Verabreichung beträgt, ist es übliche Praxis im Hinblick auf Blutplättchenkonzentrate, eine vereinigte Menge von 6 bis 10 Einheiten an Blutplättchen pro Verabreichung zu transfudieren, die insgesamt etwa 300 bis 700 ml Blutplättchenkonzentrat umfaßt.
Bezogen auf die 1987 gültigen US-Preise in US-Dollar entspricht die Verbesserung der Rückgewinnung an Blutplättchen um 1 % einem Gewinn von mehr als 4 Dollar. Unabhängig von der Wirtschaftlichkeit ist ein hoher Wirkungsgrad bei der Rückgewinnung wichtig, da oftmals ein Mangel an Blutplättchenkonzentraten besteht.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten mit der höchstmöglichen Rückgewinnung an Blutplättchen.
Die Rückgewinnung von Blutplättchen kann auf verschiedene Weise beeinträchtigt werden:
(a) Die Blutplättchen haften an den Oberflächen von Komponenten der Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten. Wenn die Vorrichtung von der Filtration oder Adsorption als Mechanismus zur Entfernung der Leukozyten abhängt, dann ist die innere Oberfläche des Filters (z. B. die Oberfläche der Fasern eines faserartigen Filters oder die Faseroberfläche) erheblich, und zwar beträgt sie 1 bis mehrere Quadratmeter, und es besteht die Gefahr, daß die Haftung von Blutplättchen an den Faseroberflächen zu einer wesentlichen und oftmals nahezu vollständigen Entfernung der Blutplättchen führt.
(b) Innerhalb der Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten beim Abschluß der Transfusion vorhandenes Blutplättchenkonzentrat geht verloren. Aus diesem Grund sollte das Innenvolumen der Vorrichtung so klein sein, wie es mit der Erzielung des gewünschten Grades der Leukozytenverarmung vereinbar ist.
(c) Das Innenvolumen des Zubehörs der Vorrichtung unter Einschluß der Schläuche und der Tropfkammer sollte ebenfalls so klein wie möglich sein.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Herabsetzung der Leukozyten minimiert direkt und in wirksamer Weise den Verlust an Blutplättchen durch die vorstehend genannten Ursachen.

Lebensfähigkeit von Blutplättchen nach der Verarmung an Leukozyten

Bei jedem System, das zur Entfernung der Leukozyten von einer Filtration abhängt, tritt ein erheblicher Kontakt zwischen Blutplättchen und den inneren Oberflächen des Filters auf. Der Filter muß so beschaffen sein, daß die Blutplättchen durch diesen Kontakt nicht beeinträchtigt werden. Ein derartiger Filter ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.

Kapazität

So, wie es gemäß der gegenwärtigen Praxis von Blutbanken von Vollblut abgetrennt wird, enthält Blutplättchenkonzentrat nicht nur einen großen Anteil an Leukozyten, die in nativem Blut vorhanden sind, sondern es kann auch Fibrinogen, Fibrinstränge, winzige Fettkügelchen, einige rote Blutzellen und weitere Komponenten, die normalerweise in kleinen Anteilen vorhanden sind, enthalten.
Während des Zentrifugationsverfahrens, bei dem die Blutplättchen konzentriert und teilweise von den restlichen Komponenten abgetrennt werden, besteht eine Tendenz zur Bildung von Mikroaggregaten. Diese Mikroaggregate können einige Blutplättchen zusammen mit Leukozyten, roten Zellen, Fibrin und anderen Komponenten umfassen. Gele, die durch Fibrinogen und/oder Fibrin gebildet werden können, sind in einem erheblichen Anteil des Blutplättchenkonzentrats, das gemäß den in den USA zugelassenen Methoden der Blutbanken hergestellt wird, vorhanden.
Blutplättchenkonzentrat (PC) wird unter kontinuierlichem leichten Mischen bei etwa 20 bis 22ºC für die Verwendung innerhalb einer Zeitspanne von 5 Tagen gelagert. Das Mischen verhindert die Agglomerierung, erhöht den Gasaustausch (und steuert dabei den pH-Wert) und badet das Produkt in erforderlichen Nährstoffen. Nichtsdestotrotz nimmt die Anzahl und Größe der Mikroaggregate mit der Zeit zu. Ferner können sich gelähnliche Körper bilden, die Fibrinogen, abgebautes Protein und abgebaute Nucleinsäuren umfassen können.
Wenn die Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten eine poröse Struktur umfaßt, dann besteht die Gefahr, daß Mikroaggregate und Gele auf oder in den Poren gesammelt werden, was zu einer Blockierung und zu einer Hemmung des Durchflusses führt. Normalerweise wird bei Transfusionen die Schwerkraft genutzt, was zur Entwicklung von nicht mehr als 0,1 bis 0,14 kg/cm² führt, um einen Strom aus dem Vorratsbeutel durch die Vorrichtung zur Entfernung von Leukozyten in den Patienten hervorzurufen. Aus diesem Grund ist eine besonders wichtige Eigenschaft einer Abtrennvorrichtung ihre Beständigkeit gegenüber Verstopfung.
Aufgrund der ungewöhnlichen und hochgradig variablen Kombination an Gerinnungsfaktoren sind die Erfahrungen eines Fachmanns auf dem Gebiet der Entwicklung von Filtern unzureichend, wenn sie auf die Entfernung von unerwünschten Komponenten aus Blutplättchenkonzentraten angewandt werden, und neue, erfinderische Ansätze sind erforderlich, um einen Filter zu entwickeln, der in wirksamer Weise Leukozyten zurückhält, es einem großen Prozentsatz der Blutplättchen erlaubt, hindurchzutreten, und der in zuverlässiger Weise bis zu 10 Einheiten an Blutplättchen ohne Verstopfung hindurchtreten läßt. Die Entwicklung einer derartigen Vorrichtung ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.

Einfache und rasche Inbetriebnahme

Die einfache Verwendung ist ein wichtiges Merkmal jedes Systems zur Herabsetzung der Leukozyten. Wie vorstehend festgestellt wurde, ist die einfache Inbetriebnahme ein besonders wichtiger Faktor für Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten. Der Ausdruck "Inbetriebnahme" betrifft den Beginn des Stroms des Blutplättchenkonzentrats aus dem Beutel durch den Filter in den Patienten. Eine kurze Inbetriebnahmezeit ist stets erwünscht, um Arbeitszeit der Krankenschwester/des Technikers zu sparen. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, diese Zeit unter etwa 10 bis 20 Sekunden bei Inbetriebnahme durch die Schwerkraft zu erhalten.

Vorbereitung von Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten vor der Inbetriebnahme

Eine Anzahl von Vorrichtungen, die gegenwärtig verwendet wird, erfordert eine Vorbehandlung vor dem Durchleiten von PC, die üblicherweise im Durchleiten von physiologischer Kochsalzlösung, von der ein Teil in die Vene des Patienten abgegeben werden kann, besteht. Die Notwendigkeit eines derartigen Schritts ist aus den vorstehend dargelegten Gründen selbstverständlich sehr ungünstig. Die Gründe für die Anwendung derartiger Vorbehandlungen variieren. Sie umfassen die Entfernung von Säurehydrolysat, das sich während der Dampfsterilisation der Vorrichtungen, die Celluloseacetatfasern enthalten, entwickelt hat, die Sicherstellung der Freiheit von fremden Feststoffen, die in natürlichen Fasern vorhanden sein können, und die Verhinderung einer Hämolyse (Verlust der Unversehrtheit der roten Blutzellen mit anschließendem Verlust ihres Inhalts in das externe Medium), wenn die Fasern hygroskopisch sind. Wenn synthetische Fasern verwendet werden, dann trägt das Durchleiten von Kochsalzlösung als erste Stufe dazu bei, Probleme aufgrund der schlechten Benetzbarkeit der synthetischen Fasern zu verringern, die dazu führen können, daß Teile des faserartigen Mediums während des Verfahrens zur Verarmung an Leukozyten unbenetzt bleiben. Wenn wesentliche Teile des Mediums unbenetzt bleiben, dann ist der Druckabfall höher, und es steht eine kleinere Faseroberfläche für die Entfernung von Leukozyten zur Verfügung, so daß ein geringerer Wirkungsgrad erzielt wird.
Mit der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten bereitgestellt, die keine Vorbehandlung vor der Verwendung am Krankenbett erfordert.

Benetzung faserartiger Medien

Wenn eine Flüssigkeit in Kontakt mit der stromaufwärts gelegenen Oberfläche eines porösen Mediums gebracht wird und eine kleine Druckdifferenz angewandt wird, dann kann ein Strom in und durch das poröse Medium auftreten oder nicht auftreten. Eine Bedingung, unter der kein Strom auftritt, besteht darin, daß die Flüssigkeit das Material, aus dem die poröse Struktur gefertigt ist, nicht benetzt.
Es kann eine Reihe von Flüssigkeiten hergestellt werden, wobei jede eine um etwa 3 dyn/cm höhere Oberflächenspannung im Vergleich zur vorhergehenden Flüssigkeit aufweist. Ein Tropfen jeder der Flüssigkeiten kann dann auf die poröse Oberfläche aufgebracht und beobachtet werden, um zu bestimmen, ob er rasch adsorbiert wird oder auf der Oberfläche verbleibt. Festes PTFE weist z. B. eine kritische Oberflächenspannung (γc) von 18 dyn/cm auf und wird daher per definitionem nicht durch eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung, die größer als 18 dyn/cm ist, benetzt. Wenn im Gegensatz dazu die Tropfentechnik auf eine poröse Polytetrafluorethylen-Filterlage (PTFE-Filterlage) mit 0,2 um angewandt wird, dann wird eine Benetzung für einen Tropfen von Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 26 dyn/cm beobachtet, die poröse Oberfläche bleibt jedoch unbenetzt, wenn ein Tropfen einer Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 29 dyn/cm aufgebracht wird. Die Benetzung durch die Flüssigkeit mit der niedrigeren Oberflächenspannung tritt spontan beim Kontakt auf; es ist kein Druck, kein Vakuum und keine andere Manipulation erforderlich.
Ein ähnliches Verhalten wird für poröse Medien beobachtet, die unter Verwendung anderer synthetischer Harze gefertigt wurden, wobei die Werte für Benetzung-keine Benetzung hauptsächlich von den Oberflächeneigenschaften des Materials, aus dem das poröse Medium gefertigt ist, und in zweiter Linie von den Porengröße-Eigenschaften des porösen Mediums abhängen. Zum Beispiel werden faserartige Polyesterlagen (insbesondere aus Polybutylenterephthalat, nachstehend "PBT"), die einen Porendurchmesser von weniger als etwa 20 um aufweisen, von einer Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 50 dyn/cm benetzt, sie werden jedoch nicht von einer Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von 54 dyn/cm benetzt. Dies kann der kritischen Oberflächenspannung (CST) von festem PBT, die ungefähr 44 dyn/cm beträgt, gegenübergestellt werden.
Um dieses Verhalten eines porösen Mediums zu charakterisieren, wurde der Ausdruck "kritische Benetzungsoberflächenspannung" (CWST) definiert, wie es nachstehend beschrieben wird. Der CWST-Wert eines porösen Mediums kann durch individuelles Auftragen einer Reihe von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die um 2 bis 4 dyn/cm variieren, und anschließende Beobachtung der Absorption oder Nichtabsorption der einzelnen Flüssigkeiten bestimmt werden. Der CWST-Wert eines porösen Mediums in Einheiten von dyn/cm ist als der Mittelwert der Oberflächenspannung der Flüssigkeit, die absorbiert wird, und der Flüssigkeit mit der benachbarten Oberflächenspannung, die nicht absorbiert wird, definiert. In den Beispielen der beiden vorhergehenden Abschnitte betragen die CWST-Werte also 27,5 bzw. 52 dyn/cm. Wenn das Oberflächenspannungsintervall eine ungerade Zahl ist, z. B. 3, dann kann beurteilt werden, ob das poröse Medium näher zu dem niedrigeren oder zu dem höheren Wert ist, und auf dieser Basis könnte z. B. PTFE ein Wert von 27 oder 28 zugeordnet werden.
Für die Messung des CWST-Wertes wird eine Reihe von Standardflüssigkeiten zur Untersuchung mit Oberflächenspannungen, die in einer Reihe um etwa 2 bis etwa 4 dyn/cm variieren, vorbereitet. 10 Tropfen mit einem Durchmesser von jeweils 3 bis 5 mm von jeweils mindestens 2 der Standardflüssigkeiten mit aufeinanderfolgenden Oberflächenspannungswerten werden auf repräsentative Teile des porösen Mediums aufgebracht und 10 Minuten belassen. Die Beobachtung wird nach 10 bis 11 Minuten durchgeführt. "Benetzung" ist als eine Absorption in das poröse Medium oder eine Benetzung des porösen Mediums durch mindestens 9 von 10 Tropfen innerhalb von 10 Minuten definiert. Eine Nichtbenetzung ist als Nichtbenetzung oder Nichtabsorption von zwei oder mehr Tropfen innerhalb von 10 Minuten definiert. Die Untersuchung wird unter Verwendung von Flüssigkeiten mit aufeinanderfolgenden höheren und niedrigeren Oberflächenspannungen fortgesetzt, bis das Paar aus einer benetzenden und einer nichtbenetzenden Flüssigkeit identifiziert wird, die am engsten benachbart hinsichtlich der Oberflächenspannung sind. Der CWST-Wert liegt dann innerhalb dieses Bereiches, und zweckmäßigerweise kann der Mittelwert der beiden Oberflächenspannungen als eine einzelne Zahl verwendet werden, um den CWST-Wert anzugeben. Wenn sich die beiden Testflüssigkeiten um 3 dyn unterscheiden, dann kann beurteilt werden, wie nahe die Probe zum einen oder zum anderen Wert ist, und eine ganze Zahl wird entsprechend zugeordnet.
Geeignete Lösungen mit variierender Oberflächenspannung können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden. Bei den Lösungen, die bei der Entwicklung des in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Produkts verwendet wurden, handelte es sich jedoch um folgende Flüssigkeiten: Lösung oder Flüssigkeit Oberflächenspannung (dyn/cm) Natriumhydroxid in Wasser Calciumchlorid in Wasser Natriumnitrat in Wasser reines Wasser Essigsäure in Wasser Ethanol in Wasser
Da keine stabilen Lösungen mit einem CWST-Wert > 115 dyn/cm bei Umgebungstemperatur gefunden wurden, wurde Medien mit einem CWST-Wert > 115 willkürlich ein CWST-Wert von 116 dyn/cm zugeordnet, und es ist darauf hinzuweisen, daß Medien mit dieser Bewertung höhere tatsächliche CWST- Werte aufweisen können.

Benetzung von faserartigen Medien mit Blutplättchenkonzentrat

In PC sind die Zellen in Blutplasma suspendiert, das eine Oberflächenspannung von 73 dyn/cm aufweist. Wenn also PC in Kontakt mit einem porösen Medium gebracht wird, dann tritt eine spontane Benetzung auf, wenn das poröse Medium einen CWST-Wert von 73 dyn/cm oder darüber aufweist.
Die Vorteile, die in einer Vorbehandlung von Fasern zur Erzielung von CWST-Werten von mehr als 73 dyn/cm bestehen, umfassen:
(a) Die Zeit für die Inbetriebnahme wird verringert.
(b) Synthetische Fasermedien, deren CWST-Werte durch Pfropfen erhöht wurden, weisen eine überlegene Faser-an-Faser-Bindung auf und werden aus diesem Grund für die Verwendung bei der Herstellung von vorgefertigten Elementen für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt.
(c) Ein Anteil des porösen Mediums kann unbenetzt verbleiben, nachdem die Inbetriebnahme abgeschlossen ist und der Strom an PC begonnen hat. Eine schädliche Wirkung, die mit der Nichtbenetzung verbunden ist, besteht darin, daß nicht benetzte Anteile nicht verfügbar sind, um Leukozyten zu entfernen, wobei als Folge davon der Wirkungsgrad der Entfernung von Leukozyten durch Adsorption verringert wird, der Druckabfall bei einer damit verbundenen Verringerung des Stroms ansteigt und eine Verstopfung auftreten kann.
(d) Bei Vorrichtungen, die aus unmodifizierten synthetischen Fasern gefertigt wurden, wird es empfohlen, sie mit Kochsalzlösung oder einer anderen physiologischen Flüssigkeit vor der Verwendung zu spülen. Dieser Schritt ist ungünstig, da er zu einem Verlust an PC aufgrund einer Rückhaltewirkung innerhalb der komplexeren Schlauchanordnung, die erforderlich ist, führt, zusätzliche Kosten verursacht, die Betriebszeit und die Betriebskomplexität erhöht und die Wahrscheinlichkeit vergrößert, daß die Sterilität verlorengeht.
EP-A1-0 267 286 beschreibt ein Filtermedium für die selektive Entfernung von Leukozyten, das Fasern mit nicht-ionischen hydrophilen Gruppen und basische stickstoffhaltige funktionelle Gruppen mindestens auf der Oberfläche davon umfaßt.
Erfindungsgemäß wird eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereitgestellt, die ein poröses faserartiges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 90 dyn/cm und vorzugsweise von mindestens etwa 95 dyn/cm sowie einem negativen zeta-Potential umfaßt. Die Fasern des Mediums können modifiziert sein, so daß sie Hydroxylgruppen aufweisen, wenn sie in eine wäßrige Flüssigkeit getaucht werden. Diese Fasern können modifiziert werden, indem sie einer Energiequelle ausgesetzt werden, während sie sich in Kontakt mit einem Monomer befinden, das eine polymerisierbare Gruppe (z. B. eine Acryl- oder Methacrylgruppe) und eine hydroxylhaltige Gruppe (z. B. Hydroxyethyl) umfaßt. Bei dem Monomer kann es sich um Hydroxyethylmethacrylat handeln.
Die vorliegende Erfindung kann auch Mediumfasern aufweisen, die modifiziert wurden, so daß sie Hydroxylgruppen zusammen mit einer geringeren Anzahl einer zweiten anionischen Gruppe aufweisen, wobei die zweite anionische Gruppe Carboxyl einschließt. Die Fasern des Mediums können modifiziert werden, indem sie unter Polymerisationsbedingungen einem Monomer, das eine polymerisierbare Gruppe (z. B. eine Acryl- oder eine Methacrylgruppe) und eine carboxylhaltige Gruppe, wie Methacrylsäure, enthält, ausgesetzt werden. Die Fasern können mit einem Gemisch von Monomeren modifiziert werden, das Methacrylsäure und Hydroxyethylmethacrylat umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis von Säure/Acrylat-Monomer in dem modifizierenden Gemisch 0,01:1 bis 0,5:1 betragen kann und das Gewichtsverhältnis Säure/Acrylat-Monomer vorzugsweise zwischen 0,05:1 bis 0,35:1 liegt. Die Modifizierung kann unter Verwendung einer Pfropflösung mit einem Gehalt an 2 bis 10 Gew.-% tert.-Butylalkohol und vorzugsweise an 4 bis 5 Gew.-% tert.-Butylalkohol durchgeführt werden. Die Modifizierung kann auch unter Verwendung einer Pfropflösung, die eine ausreichende Menge eines wasserlöslichen Alkohols oder Alkoholether enthält, um ihre Oberflächenspannung auf weniger als 40 dyn/cm zu verringern, durchgeführt werden. Bei dem eingesetzten Alkoholether kann es sich um Diethylenglykolmonobutylether oder Ethylenglykolmonobutylether handeln.
Die Konzentration an Hydroxyethylmethacrylat in dem modifizierenden Gemisch kann 0,1 Gew.-% übersteigen, und vorzugsweise übersteigt sie 0,2 Gew.-%. Die Konzentration an Hydroxyethylmethacrylat in dem modifizierenden Gemisch kann im Bereich von 0,2 bis 0,7 Gew.-% liegen.
Mindestens ein Element des porösen Mediums kann vor dem Einsetzen in ein Gehäuse vorgefertigt werden, wobei das vorgefertigte Element organische Fasern mit einem Durchmesser von weniger als etwa 30 um umfassen kann.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts in einem Blutplättchenkonzentrat bereit, die ein poröses Medium mit einem CWST-Wert von mindestens 90 dyn/cm, einem negativen zeta-Potential und Porendurchmessern im Bereich von 3,8 bis 6 um umfaßt. Ferner kann die Schüttdichte des Mediums geringer als 0,36 g/cm³ sein.
Mit der vorliegenden Erfindung kann eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats zur Verwendung mit einer vereinigten Charge von 6 bis 10 Einheiten von Blutplättchenkonzentrat mit einem Volumen von jeweils 50 bis 70 ml, bei der die wirksame Strömungsfläche 40 cm² übersteigt, bereitgestellt werden. Die wirksame Strömungsfläche dieser Vorrichtung kann ferner 50 cm² übersteigen, und vorzugsweise übersteigt sie 60 cm².
Mit der vorliegenden Erfindung kann auch eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats zur Verwendung mit einer einzelnen Einheit von 50 bis 70 ml Blutplättchenkonzentrat, bei der die wirksame Strömungsfläche etwa 6 cm² übersteigt, bereitgestellt werden.
Mit der vorliegenden Erfindung kann auch eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereitgestellt werden, die ein poröses faserartiges Medium umfaßt, wobei es sich bei dem Medium um ein Element handelt und die Vorrichtung ferner ein Gehäuse umfaßt, das so ausgelegt ist, daß es das Element aufnimmt (das Element kann die Form einer rechtwinkligen kreisförmigen Scheibe aufweisen), wobei die äußeren Abmessungen des Elements hinsichtlich der seitlichen Abmessungen größer sind als die entsprechenden inneren seitlichen Abmessungen des Gehäuses.
Mit der vorliegenden Erfindung kann auch eine Vorrichtung für die Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereitgestellt werden, die ein poröses faserartiges Medium umfaßt, wobei das poröse Medium unter Bildung eines vorgefertigten Elements mit kontrolliertem Porendurchmesser vor dem Einbau in das Gehäuse vorgefertigt und das vorgefertigte Element geformt und auf eine bestimmte Größe durch Pressen im erweichten Zustand gebracht wurde.
Mit der vorliegenden Erfindung kann auch eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereitgestellt werden, die ein poröses faserartiges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 90 dyn/cm umfaßt, wobei die Spanne zwischen dem oberen und dem unteren der Werte, die zur Definition des CWST-Wertes herangezogen wurden, etwa 5 oder weniger dyn/cm beträgt. Der FSA-Wert des faserartigen Mediums beträgt mindestens 2,5 m², vorzugsweise mehr als 3,0 m² und insbesondere mehr als 3,8 m², er liegt also z. B. im Bereich von 2,5 bis 4,0 m² und vorzugsweise im Bereich von 3,3 bis 4,0 m².
Mit der vorliegenden Erfindung wird auch eine Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereitgestellt, die ein modifiziertes poröses faserartiges Medium mit einem CWST- Wert von mindestens etwa 95 dyn/cm, einem negativen zeta-Potential, einem Porendurchmesser im Bereich von 3,8 bis 6 um und einer Schüttdichte von weniger als 0,36 g/cm³ umfaßt, wobei die Fasern dieses Mediums Polybutylenterephthalat umfassen und Durchmesser von weniger als 30 um aufweisen, wobei das Medium eine wirksame Strömungsfläche von mehr als 40 cm² aufweist und die Modifizierung des Mediums unter Verwendung eines Gemisches aus Methacrylsäure und Hydroxyethylmethacrylat bewirkt wurde, in dem das Gewichtsverhältnis Säure/Acrylat-Monomer zwischen 0,05:1 und 0,35:1 liegt.
Mit der vorliegenden Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereitgestellt, das das Durchleiten des Blutplättchenkonzentrats durch eine beliebige der vorstehend beschriebenen Vorrichtungen umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereit, das das Durchleiten des Blutplättchenkonzentrats durch ein poröses Medium mit einem CWST-Wert von mindestens 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung einer Blutplättchensuspension bereit, das das Durchleiten von Blut oder einer Blutkomponente durch ein poröses faserartiges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats bereit, das das Durchleiten des Blutplättchenkonzentrats durch eine Vorrichtung umfaßt, die ein modifiziertes poröses faserartiges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 95 dyn/cm, einem negativen zeta-Potential, einem Porendurchmesser im Bereich von 3,8 bis 6 um und einer Schüttdichte von weniger als 0,36 g/cm³ umfaßt, wobei die Fasern des Mediums Polybutylenterephthalat umfassen und Durchmesser von weniger als 30 um aufweisen, wobei die Modifizierung unter Verwendung eines Gemisches aus Methacrylsäure und Hydroxyethylmethacrylat bewirkt wurde, in dem das Gewichtsverhältnis Säure/Acrylat-Monomer zwischen 0,05 : 1 und 0,35 : 1 liegt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur wirtschaftlichen Steuerung des Pfropfungsverfahrens bereit, das bei der Herstellung des faserartigen Filters zur Verarmung an Leukozyten angewandt wird, wobei das Verfahren die Messung der Menge an wäßriger Lösung einer kationischen Verbindung, die durch den Filter adsorbiert wird, umfaßt. Der verwendet faserartige Filter kann unter Verwendung eines Gemisches von Monomeren hergestellt werden, wobei eines oder mehrere der Monomere nach dem Pfropfen dazu führen, daß die Faseroberflächen umgewandelt werden, so daß sie hauptsächlich Hydroxylgruppen zeigen, und eines oder mehrere der Monomere anionische Gruppen zeigen. Bei der verwendeten kationischen Verbindung kann es sich um einen Farbstoff (z. B. Safranin O) handeln, und die Menge der Farbstofflösung, die adsorbiert wird, kann mittels einer Farbänderung bewertet werden.
Erfindungsgemäß wird auch eine Vorrichtung zur Behandlung einer Blutplättchensuspension bereitgestellt, die ein poröses faserartiges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential umfaßt.
Wesentliche und neue Merkmale entsprechend der vorliegenden Erfindung, die dazu beitragen, einen hohen Wirkungsgrad und eine hohe Kapazität für die Entfernung von Leukozyten zu erzielen, während der Verlust an Blutplättchen minimiert wird, umfassen:
(a) Während bei bisher beschriebenen Vorrichtungen vergleichsweise kleine Querschnittsflächen senkrecht zum Strömungsweg genutzt werden und entsprechend größere im Hinblick auf die Tiefe und damit im Hinblick auf die Länge der Strömungswege, weisen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen größere Querschnittsflächen senkrecht zum Strömungsweg auf und sind kleiner hinsichtlich der Tiefe, und zwar mit einem entsprechend kürzeren Strömungsweg. Diese Verbesserung in der Bauart trägt wesentlich zu einer verlängerten Haltbarkeit des Filters und zu einer Verhinderung von Verstopfungen bei.
(b) Damit sich die größere Querschnittfläche wirtschaftlich und praktisch herstellen läßt, werden die porösen Komponenten der bevorzugten erfindungsgemäßen Vorrichtungen vor dem Zusammenbau mit genau eingestellten Abmessungen und Porendurchmessern vorgefertigt, so daß ein in sich geschlossenes Element als Einheit gebildet wird.
Das Vorfertigen beseitigt den Druck auf die Einlaß- und Auslaßfläche des Behälters, die bei gepackten Fasersystemen inhärent sind, wodurch Vorrichtungen mit großer Querschnittsfläche praktikabel werden. Die Vorrichtungen mit großer Querschnittsfläche zur Verarmung an Leukozyten, die durch Vorfertigung ermöglicht werden, weisen eine längere Lebensdauer im Betrieb auf, verbunden mit einem mindestens gleichen und üblicherweise besseren Wirkungsgrad bei der Entfernung der Leukozyten, einer gleichen oder besseren Rückgewinnung der Blutplättchen und einer geringeren Zurückhaltung von Flüssigkeit, wenn sie mit Vorrichtungen verglichen werden, bei denen Fasern oder faserartige Vliese, die in ein Gehäuse beim Zusammenbau gepackt werden, verwenden.
(c) Das bevorzugte Gehäuse, in das die Elementanordnung dicht eingesetzt wird, ist in einzigartiger Weise entwickelt worden, um eine Zweckmäßigkeit bei der Verwendung, eine rasche Inbetriebnahme und eine wirksame Luftverdrängung zu erzielen, was zu einer Verringerung an andernfalls in der Tropfkammer verlorenem PC führt.
(d) Die seitlichen Abmessungen der Elemente sind größer als die entsprechenden inneren Abmessungen des Gehäuses, in das sie eingesetzt werden. Wenn die Elemente z. B. eine Scheibenform aufweisen, dann wird der Außendurchmesser des Elements um etwa 0,1 bis 1 % größer gemacht als der Innendurchmesser des Gehäuses. Dies sorgt für eine sehr wirksame Abdichtung durch einen Festsitz ohne Verlust an wirksamer Fläche der Elemente und trägt weiter zu einer Minimierung des durch die Anordnung zurückgehaltenem Blutvolumens bei.
(e) Während eine Behandlung der Filteroberflächen, um ihre CWST- Werte auf 73 dyn/cm bis 90 dyn/cm zu erhöhen, im Hinblick auf die Erzielung einer raschen Benetzung des Filters und im Hinblick auf einen wirksamen Durchtritt der Blutplättchensuspension nützlich ist, adsorbiert ein Filter, der behandelt wurde, um seine Oberfläche zu modifizieren, damit sie einen CWST-Wert im Bereich von 73 dyn/cm bis zu 90 dyn/cm aufweist, einen großen Anteil der durch den Filter hindurchtretenden Blutplättchen. Durch Modifizierung der Filteroberflächen auf CWST-Werte von 90 dyn/cm oder mehr wird eine bessere Rückgewinnung der Blutplättchen erzielt. Ein wichtiges Merkmal, das erfindungsgemäß bereitgestellt wird, ist die Verwendung von Filtermedien mit CWST-Werten von mehr als 90 dyn/cm und vorzugsweise von mehr als 95 dyn/cm. Unter Verwendung von faserartigen Polyestermedien mit Faseroberflächen, die modifiziert wurden, so daß die CWST-Werte 90 dyn/cm oder mehr betragen, wird ein Anstieg der Rückgewinnungsrate zusammen mit einem hohen Wirkungsgrad der Entfernung von Leukozyten erzielt.
(f) Die hohen CWST-Werte, auf die im vorstehenden Abschnitt Bezug genommen wurde, werden durch chemisches Anheften einer großen Anzahl an Hydroxylgruppen pro Einheit der Oberfläche an die Faseroberflächen erzielt. Von Oberflächen, die auf diese Weise modifiziert wurden, ist zu erwarten, daß sie ein vergleichsweise geringes negatives zeta-Potential aufweisen, wenn sie in Wasser eingetaucht werden, dessen pH-Wert im normalen Bereich einer Blutplättchensuspension, d. h. 7 bis 7,2, liegt. Derartige Oberflächen absorbieren Leukozyten in wirksamer Weise und lassen einen großen Anteil der Blutplättchen durchtreten, sie sind jedoch nicht optimal, um einen freien Durchtritt von Blutplättchen zu erlauben.
(g) Im Vergleich mit der Anwendung nur der Hydroxylmodifizierung wird eine wesentliche Verbesserung hinsichtlich der Leistungsfähigkeit erzielt, indem mit den Hydroxylgruppen ein Anteil an Carboxylgruppen kombiniert wird, die beide chemisch an die Faseroberflächen angeheftet sind. Die beobachtete Verbesserung hinsichtlich der Leistungsfähigkeit spiegelt möglicherweise die Entwicklung eines verstärkten negativen zeta-Potentials auf den Faseroberflächen bei einem pH-Wert von 7 bis 7,2 wider. Das auf diese Weise modifizierte Produkt weist einen hohen Wirkungsgrad bei der Entfernung von Leukozyten, verbunden mit einer sehr hohen Rückgewinnung der Blutplättchen, auf.
(h) Die Anzahl der Carboxylgruppen pro Einheit der Oberfläche scheint einen wesentlichen Einfluß auf die Haftung von Blutplättchen an den Faseroberflächen zu haben. Dieser Einfluß spiegelt sich in der Anzahl der Blutplättchen, die in dem aus dem Filter ausströmenden Medium zurückgewonnen werden, als ein Anteil der Anzahl, die im Blutplättchenkonzentrat vor der Filtration vorhanden ist, wider. Wie in den Figuren 5 und 8 gezeigt ist, erreicht die Rückgewinnung von Blutplättchen ein Maximum bei einem optimalen Anteil von Methacrylsäure (MAA). Wie in der vorliegenden Anmeldung gezeigt wird, ist die Anzahl der Carboxylgruppen pro Einheit der Faseroberfläche in dem in der vorliegenden Erfindung interessanten Bereich nahezu proportional zur Menge an MAA in der monomeren Pfropflösung.
Es ist dem Fachmann klar, daß zwar eine angemessene Steuerung, um ein Produkt bei oder nahe dem Maximum der Figuren 5 und 8 zu erhalten, durch sorgfältige Steuerung aller relevanten Faktoren unter Einschluß der Monomereinheit, der Art und der Menge des Inhibitors in den Monomeren, dem Monomeralter, der genauen Abmessung der Komponenten, der Verwendung von sehr reinem Wasser als Verdünnungsmittel, des Sauerstoffgehalts in der Pfropflösung, der Menge an Monomerlösung, der die einzelnen Elemente des faserartigen Vlieses ausgesetzt werden, und der Bedingungen der Bestrahlung, wie Bestrahlungsniveau und Bestrahlungszeit, erzielt werden kann, es jedoch sehr wünschenswert ist, daß Mittel zur Verfügung stehen, um einen Test durchzuführen, mit dem bestätigt werden kann, daß das Produkt in der Tat den optimalen Oberflächengehalt an Carboxylgruppen aufweist. Dies ist insbesondere der Fall, wenn es erforderlich ist, die Betriebsart zu ändern, z. B. aufgrund der Verwendung von unterschiedlichen Arten oder Größen der Vorrichtung, und auch sehr wichtig, um eine Qualitätskontrolle während der fortgesetzten Herstellung sicherzustellen. Im Hinblick auf die letztgenannte Tatsache wird der Wert des Tests erhöht, wenn dieser Test von einer vergleichsweise unerfahrenen Person in Minuten anstelle von Stunden oder Tagen durchgeführt werden kann.
Die Messung der Rückgewinnung von Blutplättchen, während Leukozyten entfernt werden, kann natürlich als ein Test herangezogen werden. Dies ist jedoch ein langwieriges und teures Verfahren, da bei diesem Test für die Bereitstellung zuverlässiger Daten ein Mittelwert von mindestens etwa 5 und vorzugsweise 10 Tests erhalten werden muß, wobei jeder Test für die Durchführung einen Manntag erfordert und große Mengen an teuren Blutplättchen verbraucht.
Das Auffinden eines Farbstoff-Adsorptionsassays (DAA), der rasch durchgeführt werden kann, während er zuverlässige Ergebnisse liefert, ist ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Da der Ausdruck "Wirkungsgrad bei der Entfernung von Leukozyten" nachstehend sehr häufig verwendet wird, wird er mit "Entfernungswirkungsgrad" oder "Wirkungsgrad" abgekürzt, wobei diese drei Ausdrücke austauschbar verwendet werden. Entsprechend werden "Blutplättchenrückgewinnung" und "Rückgewinnung" nachstehend austauschbar verwendet.
Fig. 1 ist ein Querschnitt einer beispielhaften Vorrichtung zur Verarmung, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Fig. 2 ist ein Aufriß der inneren Oberfläche des Einlaßabschnitts der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung zur Verarmung.
Fig. 3 ist ein Aufriß der inneren Oberfläche des Auslaßabschnitts der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung zur Verarmung.
Fig. 4 ist ein Querschnitt des in Fig. 3 gezeigten Auslaßabschnitts.
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen dem Prozentsatz der zurückgewonnenen Blutplättchen nach dem Durchtritt durch einen Filter der erfindungsgemäß bevorzugten Form und dem Verhältnis an Methacrylsäuremonomer (MAA) zu Hydroxyethylmethacrylatmonomer (HEMA) in der Pfropflösung, die zur Modifizierung der Oberfläche der Polybutylenterephthalatfasern verwendet wurde, die zur Herstellung des Filtermediums verwendet wurden.
Fig. 6 ist eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen der Blutplättchenrückgewinnung und dem Prozentsatz an HEMA in der verwendeten Pfropflösung, wenn das Gewichtsverhältnis MAA:HEMA 0,19:1 beträgt.
Fig. 7 ist eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen dem Volumen der wäßrigen Lösung eines Farbstoffs (Safranin O), der aus einer Lösung in Wasser adsorbiert wurde, ausgedrückt als cm³ einer 0,012 %-igen Lösung pro g an Fasern mit einem mittleren Durchmesser von 2,5 um, wenn die Lösung bei 0,38 cm/min durch eine 0,7 cm hohe Säule des faserartigen Mediums geleitet wird, wobei die Fasern des Mediums durch Strahlungspfropfen in einer Grundlösung mit einem Gehalt an 0,43 % HEMA zusammen mit variierenden Anteilen MAA modifiziert wurden.
Fig. 8 ist eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen dem Anteil an MAA in der Pfropflösung relativ zu 0,43 Gew.-% HEMA und der mittleren Rückgewinnung von Blutplättchen, wenn 6, 8 und 10 Äquivalenteinheiten an Blutplättchen durch den erfindungsgemäßen Filter geleitet wurden.
Fig. 9 ist eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen der Rückgewinnung an Blutplättchen, wenn Blutplättchenkonzentrat durch einen erfindungsgemäßen Filter geleitet wird, der Fasern umfaßt, die in einer Lösung mit einem Gehalt an 0,43 Gew.-% HEMA zusammen mit variierenden Anteilen an MAA durch Strahlung gepfropft wurden, und dem Volumen von 0,012 %-iger Safranin O-Lösung, die vor dem Farbdurchbruch durchtrat, ausgedrückt als cm³ Lösung pro g an Fasern mit einem Durchmesser von 2,5 um, wenn die Lösung bei 0,38 cm/min durch eine 0,7 cm hohe Säule von Fasern, die denen beim Blutplättchenrückgewinnungstest entsprachen, geleitet wurde.

Material zur Verwendung bei der Konstruktion von Vorrichtungen für die Entfernung von Leukozyten aus Blutplättchenkonzentrat

Außer Fasern können eine Reihe von Ausgangsmaterialien in Betracht gezogen werden; z. B. könnten poröse Medien aus einer Harzlösung gegossen werden, um poröse Membranen herzustellen, oder es könnten gesinterte Pulvermedien verwendet werden. Im Hinblick auf Kosten, Zweckmäßigkeit, Flexibilität und einfache Herstellung und Kontrolle sind jedoch Fasern das bevorzugte Ausgangsmaterial.
Um eine gute Inbetriebnahme bei vollständiger Benetzung des faserartigen Mediums zu erzielen, sollten Blutkomponentenvorrichtungen, wie vorstehend erörtert, aus Materialien gefertigt werden, die CWST-Werte im Bereich von etwa 73 dyn/cm oder mehr aufweisen. Praktische Überlegungen zwingen zur bevorzugten Verwendung handelsüblicher Harze. Synthetische Harze, aus denen Fasern hergestellt werden, umfassen Polyvinylidenfluorid, Polyethylen, Polypropylen, Celluloseacetat, Polyamide, wie Nylon 6 und 66, Polyester, Acrylharze, Polyacrylnitrile und Polyaramide. Eine wichtige Eigenschaft der Harze ist ihre kritische Oberflächenspannung (Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion", Adv. Chem. Ser., Bd. 43 (1964), S. 1-51). Die vorstehend angegebenen Harze weisen kritische Oberflächenspannungen (γc) im Bereich von 27 bis 45 dyn/cm auf. Die Erfahrung hat gezeigt, daß der CWST-Wert von Filtern mit der Porengröße, die für die erfindungsgemäßen Produkte erforderlich ist, um weniger als etwa 10 dyn/cm höher als γc ist. Für ein Polytetrafluorethylen mit einem Porendurchmesser von 0,2 um beträgt γc z. B. 18, und der CWST-Wert beträgt 27 bis 28, während für eine faserartige PBT-Matte γc 45 beträgt und der CWST-Wert 52 beträgt. Bei unserer Untersuchung haben wir keine handelsübliche synthetische Faser aufgefunden, die nach Bildung eines Vlieses mit einer Porengröße von weniger als 20 Mikrometer (um) einen CWST- Wert von mehr als etwa 52 dyn/cm aufweist.
Natürliche Fasern mit einem Durchmesser von weniger als etwa 15 um sind nicht allgemein handelsüblich. Synthetische Vliese mit einem Faserdurchmesser von weniger als 3 um, die durch ein Schmelzblasverfahren hergestellt werden, sind seit etwa 15 Jahren erhältlich, und im Vergleich mit natürlichen Fasern erfordern derartige Fasern nur ein Fünftel oder weniger der Masse, um die gleiche Faseroberfläche für die Adsorption von Leukozyten bereitzustellen, und darüber hinaus erfordern sie ein geringeres Volumen, wenn sie zur Fertigung von Filtern mit einer gegebenen Porengröße verwendet werden. Aus diesem Grund eignen sich natürliche Fasern nicht besonders für die Herstellung von Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten mit einem optimal geringen Rückhaltevolumen. Zum Beispiel weist eine handelsübliche gepackte Baumwollfaservorrichtung, die auf die Verarmung an Leukozyten untersucht wurde, ein Rückhaltevolumen von mehr als 75 ml auf, was mehr als dem 2-fachen des Volumens der bevorzugten Vorrichtung für einen Erwachsenen, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben wird, entspricht. Ferner ist es bei dieser Vorrichtung erforderlich, Kochsalzlösung vor und nach dem Blutplättchenkonzentrat durchzuleiten, und sie eignet sich nicht für die Verwendung am Krankenbett. Die Rückgewinnung an Blutplättchen beträgt nur etwa 50 %. Darüber hinaus muß auf diese Weise verarbeitetes Blut innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Das Gebiet der Oberflächenpfropfung ist seit 25 Jahren oder mehr Gegenstand umfangreicher Forschungsanstrengungen. Zahlreiche Veröffentlichungen in der wissenschaftlichen Literatur und eine große Anzahl von Patenten beschreiben eine Reihe von Verfahren und Vorgehensweisen, um auf diese Weise eine Oberflächenmodifizierung zu erzielen. Ein derartiges Verfahren, bei dem eine Reihe von Monomeren verwendet wird, die jeweils eine ethylenische oder acrylische Gruppe zusammen mit einer zweiten Gruppe umfassen, die so ausgewählt sein kann, daß sie von hydrophil (z. B. -COOH oder -OH) bis hydrophob (z. B. eine Methylgruppe oder gesättigte Ketten, wie -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) variiert, ist bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung angewandt worden. Wärme, UV und andere Reaktionsaktivierungsmethoden können angewandt werden, um die Reaktion zu initiieren und abzuschließen. Ionisierende Strahlung (γ-Strahlung) aus &sup6;&sup0;Co ist jedoch als am zweckmäßigsten ausgewählt worden und wird erfindungsgemäß verwendet, um den CWST-Wert von faserartigen Matten zu modifizieren. Durch empirische Auswahl können Gemische von Monomeren oder einzelne Monomere gefunden werden, die zu einer faserartigen Matte aus Polybutylenterephthalat führen, bei der der CWST-Wert von 52 auf einen beliebigen gewünschten Wert bis zu einer Höhe, die nach dem vorstehenden Verfahren noch gemessen werden kann, erhöht ist. Die obere Grenze ist durch das Fehlen von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen bei Raumtemperatur von mehr als etwa 115 dyn/cm gegeben.
Im Verlauf der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden Vorrichtungen unter Verwendung von Medien hergestellt, bei denen eine Pfropfung durch Verbindungen, die eine ethylenisch ungesättigte Gruppe, wie eine acrylische Gruppe, in Kombination mit einer Hydroxylgruppe enthielten, z. B. Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), erzielt wurde. Die Verwendung von HEMA als einzigem Monomer führt zu faserartigen PBT-Medien mit sehr hohen CWST-Werten. Das Einverleiben von Methacrylsäure (MAA) in die Monomerlösung führt dazu, daß das zeta-Potential des gepfropften Mediums porösen negativer wird.
Ein Merkmal, das erfindungsgemäß bereitgestellt wird, ist die Verwendung von Monomeren, wie sie vorstehend angegeben wurden, oder ihren Analoga mit ähnlichen Charakteristiken, um die Oberflächeneigenschaften von Polyesterfasern oder anderen organischen Fasern zu modifizieren und ihr Verhalten zu beeinflussen, wenn sie in Kontakt mit Blutplättchen und Leukozyten, die in Blutplasma suspendiert sind, treten.
Es ist beobachtet worden, daß einige Pfropfmonomere oder Kombinationen von Monomeren, wenn sie verwendet werden, um faserartige poröse Strukturen, wie sie in der vorliegenden Anmeldung beschrieben werden, zu modifizieren, sich verschieden von anderen im Hinblick auf die Spanne zwischen den oberen und unteren Werten, die zur Definition des CWST-Wertes verwendet werden, verhalten. Diese Spanne kann von weniger als 3 bis zu einem hohen Wert von 20 oder mehr dyn/cm variieren. Bei der Auswahl von Medien für die Verwendung in dem Testprogramm, das im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurde, haben wir es bevorzugt, Medien mit einer Spanne zwischen dem oberen und dem unteren Wert von etwa 5 oder weniger dyn/cm zu verwenden. Diese Wahl spiegelt die größere Genauigkeit, mit der der CWST-Wert eingestellt werden kann, wenn eine engere Spanne gewählt wird, wider, wobei jedoch auch Medien mit einer größeren Spanne verwendet werden können. Die Verwendung einer engeren Spanne ist bevorzugt, um die Gebrauchseigenschaften des Produkts und die Qualitätskontrolle zu verbessern.
Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die geringer als der CWST- Wert des porösen Mediums sind, benetzen das Medium beim Kontakt spontan, und wenn das Medium durchgehende Poren aufweist, dann strömen sie ohne weiteres hindurch. Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen größer als der CWST-Wert des porösen Mediums strömen bei einer geringen Druckdifferenz überhaupt nicht durch. Sie strömen jedoch hindurch, wenn der Druck in ausreichendem Maß erhöht wird. Wenn der numerische Wert der Oberflächenspannung der Flüssigkeit nur geringfügig über dem numerischen CWST-Wert liegt, dann ist der erforderliche Druck gering. Wenn umgekehrt die Differenz groß ist, dann ist der Druck, der erforderlich ist, um einen Strom zu induzieren, höher.
Es ist festgestellt worden, daß, wenn eine Flüssigkeit unter Druck gezwungen wird, durch eine faserartige Matte zu treten, die einen CWST- Wert aufweist, der geringer als die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ist, die Gefahr besteht, daß der Strom in einer ungleichmäßigen Weise erfolgt, so daß einige Bereiche der Matte trocken bleiben. Dies ist bei einer Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten in hohem Maße unerwünscht, und zwar weil erstens der Druckabfall höher ist, wenn nur ein Teil des porösen Mediums einen Strom erlaubt, was früher zu Verstopfungen führt; weil zweitens der gesamte Strom nur durch einen Teil der verfügbaren Fläche tritt, was wiederum die Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung erhöht; und weil drittens nur ein Teil der Faseroberfläche, die für die Adsorption von Leukozyten oder für die Zurückhaltung von Leukozyten durch Filtration bereitgestellt wird, für diesen Zweck verwendet wird, und infolge dessen die Entfernung von Leukozyten weniger wirksam ist.

Lösungen der Probleme der schlechten Benetzung synthetischer Fasern

Die Charakteristiken der Faseroberfläche können nach einer Anzahl von Methoden modifiziert werden, z. B. durch chemische Reaktion unter Einschluß einer nassen oder trockenen Oxidation, durch Beschichten der Oberfläche oder Abscheiden eines Polymeren darauf und durch Pfropfreaktionen, die mit Hilfe einer Energiequelle, wie Wärme, ein Van der Graff- Generators, ultraviolettes Licht oder verschiedene andere Strahlungsformen, unter den γ-Strahlung besonders geeignet ist, aktiviert werden.
Als ein Beispiel für diese verschiedenen Verfahren können synthetische organische Fasern mit Polymeren beschichtet werden, die an oder nahe einem Ende eine reaktive Gruppe (z. B. eine Epoxidgruppe) und am anderen Ende eine hydrophile Gruppe aufweisen.
Während die vorstehenden Verfahren und andere Verfahren, die denjenigen bekannt sind, die mit der Oberflächenmodifizierung vertraut sind, verwendet werden können, weist das Strahlungspfropfen, wenn es unter geeigneten Bedingungen ausgeführt wird, den Vorteil auf, daß eine beträchtliche Flexibilität hinsichtlich der Arten von Oberflächen, die modifiziert werden können, hinsichtlich eines weiten Bereiches an Reaktanten, die für die Modifizierung zur Verfügung stehen, und hinsichtlich der Systeme, die für die Aktivierung der erforderlichen Reaktionen zur Verfügung stehen, besteht. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Schwerpunkt auf die γ-Strahlungspfropfung gelegt worden, und zwar aufgrund der Fähigkeit, synthetische organische faserartige Medien mit CWST-Werten im erfindungsgemäß interessanten Bereich herzustellen, der bei 90 dyn/cm und darüber bis zu 115 dyn/cm oder höher liegt. Die Produkte sind sehr stabil, weisen überaus geringe Spiegel an mit Wasser extrahierbaren Stoffen auf und weisen zusätzlich eine verbesserte Haftung zwischen den Fasern auf, wenn sie in vorgefertigten Elementen verwendet werden.

Auswahl des Faserdurchmessers für die Verwendung in Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten

Die Adsorption von Leukozyten auf Faseroberflächen wird allgemein als der Mechanismus zur Entfernung der Leukozyten angesehen. Da die Oberfläche eines gegebenen Gewichts an Fasern umgekehrt proportional zum Durchmesser der Fasern ist, ist es für jemanden, der mit diesem Fachgebiet vertraut ist, offensichtlich, daß feinere Fasern eine höhere Kapazität aufweisen und daß die durch das Gewicht der Fasern bestimmte Menge, die erforderlich ist, um einen gewünschten Wirkungsgrad zu erzielen, geringer ist, wenn die verwendeten Fasern einen kleineren Durchmesser aufweisen.
Aus diesem Grund besteht ein Trend hin zur Verwendung von feineren Fasern für die Verarmung an Leukozyten. Historisch sind mit dem Fortschritt der Technologie, die zur Herstellung faserartiger Vliese mit kleineren Durchmessern erforderlich war, die Fasern bald in Gehäuse gepackt und für die Verarmung an Leukozyten sowie für eine große Anzahl weiterer Zwecke, wie die großtechnische Filtration, verwendet worden. Die Gebrauchseigenschaften aller dieser bisher gefertigten Vorrichtungen sind schlechter als die der erfindungsgemäßen Produkte.

Auswahl von Fasern für Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten

Eine Anzahl von üblicherweise verwendeten Fasern unter Einschluß von Polyestern, Polyamiden und Acrylharzen eignen sich für die Strahlungspfropfung, da sie eine geeignete Beständigkeit gegenüber Abbau durch γ-Strahlung bei dem für die Pfropfung erforderlichen Niveau aufweisen und eine Struktur besitzen, mit der verfügbare Monomere reagieren können.
Wie vorstehend festgestellt wurde, sollten die Faserdurchmesser so klein wie möglich sein. Synthetische Fasern, die durch einen herkömmlichen Extrusionsspinnprozeß und Verstrecken hergestellt werden, sind gegenwärtig nicht mit einem Durchmesser von weniger als etwa 6 um verfügbar.
Das Schmelzblasen, bei dem ein geschmolzenes Polymer zu Fasern durch einen Gasstrom hoher Geschwindigkeit verdünnt und als Faservlies aufgefangen wird, und das erstmals in den fünfziger Jahren beschrieben wurde und von dem berichtet wurde, daß es zu Fasern mit einem kleinen Durchmesser von 1 um führt, wird seit den sechziger und siebziger Jahren bei der Produktion angewandt und ist allmählich im Verlauf der Jahre im Hinblick auf die untere Grenze des Faserdurchmessers, mit dem zusammenhängende Vliese erzeugt werden können, erweitert worden. In den letzten Jahren können Vliese mit kleinen Faserdurchmessern von etwa 1,5 bis etwa 2 um erzielt werden. Noch kleinere Faserdurchmesser können erhalten werden, diese können jedoch nur schwierig als kontinuierliches Vlies aufgefangen werden.
Einige Harze eignen sich besser für das Schmelzblasen feiner Fasern als andere. Harze, die sich gut eignen, umfassen Polyethylen, Polypropylen, Polymethylpenten, Nylon 6 sowie die Polyester PET (Polyethylenterephthalat) und PBT (Polybutylenterephthalat). Von den vorstehend genannten Harzen ist PBT ein bevorzugtes Material, da es sich für die Strahlungspfropfung und für die anschließende Umwandlung in vorgefertigte Elemente mit gesteuerter Porengröße durch Warmpressen eignet.
PBT ist das Harz, das hauptsächlich für die Entwicklung von erfindungsgemäßen Produkten verwendet wurde, und es ist das Harz, das in den Beispielen verwendet wurde. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß möglicherweise andere Harze gefunden werden können, die zu Fasern verarbeitet und in Form von Matten oder Vliesen aus Fasern mit kleinen Durchmessern von 1,5 um oder weniger aufgefangen werden können, und daß derartige Produkte bei Einstellung ihres CWST-Wertes auf den erforderlichen optimalen Bereich sich möglicherweise gut für die Fertigung genauso wirksamer, jedoch noch kleinerer Vorrichtungen zur Verarmung an Leukozyten eignen. Entsprechend sind möglicherweise geeignet behandelte Glasfasern zur Herstellung wirksamer Vorrichtungen geeignet. Vorrichtungen, die unter Verwendung dieser oder anderer Fasern auf die Weise und für die Zwecke, die entsprechend mit der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden, gefertigt wurden, gehören zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.

Beschreibung einer beispielhaften Vorrichtung zur Verarmung

Wie in den Figuren 1 bis 4 gezeigt ist, umfaßt eine beispielhafte Vorrichtung 10 zur Verarmung allgemein ein Gehäuse 11 und einen Filter- Adsorber 12. Das Gehäuse 11 weist einen Einlaß 13 und einen Auslaß 14 auf und definiert einen Fluidströmungsweg zwischen dem Einlaß 13 und dem Auslaß 14. Der Filter-Adsorber 12 ist innerhalb des Gehäuses 11 quer zum Strömungsweg angeordnet und dient zur Abtrennung unerwünschter Substanzen, wie roter Blutzellen, Gele, Fettkügelchen, Aggregate und Leukozyten, aus einer Flüssigkeit, wie einer Suspension von Blutplättchen in Blutplasma, die durch das Gehäuse 11 strömt.
Die Gehäuse sind so ausgeführt, daß sie eine Reihe von unterschiedlich geformten Filter-Adsorber-Anordnungen aufnehmen können. Eine derartige Form ist z. B. ein Quadrat. Diese und andere mögliche Formen erfüllen im Prinzip alle ihre Funktion, sofern eine geeignete Strömungsfläche bereitgestellt wird.
Eine quadratische Filter-Adsorber-Anordnung würde in der Theorie eine wirtschaftlichere Verwendung des Materials erlauben, sie wäre jedoch weniger zuverlässig, wenn eine Festsitz-Dichtung in der nachstehend für Gehäuse, die mit scheibenförmigen Filter-Adsorber-Anordnungen ausgestattet sind, beschriebenen Weise verwendet wird. Wenn die Abdichtung durch Zusammendrücken der Kanten am Rand erzielt wird, dann geht ein wesentlicher Teil der wirksamen Fläche beim Abdichten verloren. Aus diesen Gründen werden zylindrische Gehäuse mit scheibenförmigen Filter-Adsorber-Anordnungen, die mit einer Festsitzdichtung zusammengesetzt sind, bevorzugt, wobei jedoch auch andere Formen verwendet werden können. Die durch Zusammendrücken der Kanten erzielte Abdichtung kann durch eine Preßdichtung ergänzt werden, wobei in diesem Fall die Preßdichtung bei einem sehr geringen Verlust an wirksamer Fläche sehr eng sein kann oder für einen minimalen Druck sorgt.
Gehäuse können aus beliebigen geeigneten undurchlässigen Materialien unter Einschluß eines undurchlässigen thermoplastischen Materials gefertigt werden. Zum Beispiel kann das Gehäuse vorzugsweise aus einem transparenten Polymeren, wie einem Acrylharz, einem Polystyrolharz oder einem Polycarbonatharz, durch Spritzgießen gefertigt werden. Ein derartiges Gehäuse läßt sich nicht nur einfach und wirtschaftlich fertigen, sondern es erlaubt auch, wenn es transparent oder durchscheinend ist, die Beobachtung des Durchtritts von Flüssigkeit durch das Gehäuse. Die Gehäuse sind so gebaut, daß sie einem normalen Mißbrauch während des Betriebs sowie Innendrucken bis zu etwa 3 psi (0,2 kg/cm²) widerstehen. Dies erlaubt eine leichte Bauart, was ein günstiges Merkmal der vorliegenden Erfindung ist und durch die Verwendung vorgefertigter Filter-Adsorber-Anordnungen ermöglicht wird. Die Kraft, die erforderlich ist, um die Filter zu einer effizient gebauten Filter-Adsorber-Anordnung zu pressen, in der das Element nicht vorgefertigt ist, sondern die statt dessen durch Packen der Fasern in ein Gehäuse hergestellt wird, kann einen hohen Wert von etwa 70 kg für eine Scheibe von 62 cm² oder etwa 1,1 kg/cm² betragen, was eine schwerere, sperrigere und teurere Bauart des Gehäuses erfordert.
Während das Gehäuse in verschiedenen Konfigurationen ausgebildet werden kann, ist das Gehäuse 11 der beispielhaften Abtrennvorrichtung 10 vorzugsweise in 2 Abschnitten ausgebildet, d. h. einem Einlaßabschnitt 15 und einem Auslaßabschnitt 16. Der Einlaßabschnitt 15 umfaßt eine kreisförmige Einlaßplatte 20, und die innere Oberfläche der kreisförmigen Einlaßplatte 20 bildet eine Wand 21, die der stromaufwärts gelegenen Seite des Filter-Adsorber-Elements 12 gegenüberliegt, sich jedoch nicht damit in Kontakt befindet.
Der Einlaß 13 leitet das Fluid in einen Einlaßraum 22 zwischen der Wand 21 und der stromaufwärts gelegenen Oberfläche des Filter-Adsorber- Elements 12. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung leitet der Einlaß 13 das Fluid in den Einlaßraum 22 am Boden oder nahe zum Boden des Gehäuses 11, wie es in den Figuren 1 und 2 gezeigt ist.
Der Einlaß kann auf verschiedene Weise gestaltet sein. Der Einlaß 13 der beispielhaften Abtrennvorrichtung 10 umfaßt jedoch einen sich in Längsrichtung erstreckenden Wulst 23. Der Einlaßwulst 23 erstreckt sich entlang der äußeren Oberfläche der kreisförmigen Einlaßplatte 20 parallel zu einer diametralen Achse A des Gehäuses 11, das bei der Verwendung im allgemeinen so angeordnet ist, daß die diametrale Achse A senkrecht orientiert ist. Das obere Ende des Einlaßwulstes 23 kann als ein Rohransatz zur Aufnahme eines Hohldorns 24 gestaltet sein, der verwendet wird, um den Boden eines Beutels, der die Flüssigkeit enthält, z. B. ein Blutplättchenkonzentrat-Beutel, zu durchstoßen. Der Einlaß 13 umfaßt ferner einen Einlaßdurchgang 25, der sich zum oberen Ende des Hohldorns 24 öffnet, durch den Hohldorn 24 und den Einlaßwulst 23 erstreckt und in Verbindung mit dem Einlaßraum 22 am Boden des Einlaßabschnitts 15 steht.
Die Wand 21 der kreisförmigen Einlaßplatte 20 umfaßt eine Mehrzahl von im allgemeinen konzentrischen kreisförmigen Wülsten 26, die konzentrische kreisförmige Rillen 27 bilden. Die Wülste 26 begrenzen die stromaufwärts gelegene Oberfläche der Filter-Adsorber-Anordnung 12. Wie in Fig. 2 gezeigt ist, enden die Wülste 26 im unteren Abschnitt des Einlaßabschnitts 15, wobei sie einen Durchgang oder Zugang 30 bilden. Der Zugang 30 erstreckt sich zwischen dem Einlaßdurchgang 25 und jeder der kreisförmigen Rillen 27, wodurch ein Fluidstrom aus dem Einlaßdurchgang 25 zu den kreisförmigen Rillen 27 ermöglicht wird. Zusammen bilden die kreisförmigen Rillen 27 und der Zugang 30 den Einlaßraum 22, der die aus dem Einlaßdurchgang 25 abgegebene Flüssigkeit über die gesamte stromaufwärts gelegene Oberfläche des Filter-Adsorber-Elements 12 verteilt. Um zu verhindern, daß Aggregate oder andere große Verstopfungen den Strom an der Verbindung oder nahe der Verbindung des Einlaßdurchgangs 25 und des Einlaßraums 22 blockieren, und um gleichzeitig das Rückhaltevolumen des Gehäuses 11 zu minimieren, ist die Tiefe des Einlaßraums 22 am größten am Boden des Gehäuses 11 und nimmt entlang der senkrechten Achse A auf einen minimalen Wert bei der waagerechten Mittellinie des Gehäuses 11 ab.
Der Auslaßabschnitt 16 des Gehäuses 11 schließt eine kreisförmige Auslaßplatte 31 und einen zylindrischen Ring 32 ein, der sich vom Rand der kreisförmigen Auslaßplatte 31 zum Rand der kreisförmigen Einlaßplatte 20 erstreckt. Der zylindrische Ring 32 ist vorzugsweise als Einheit mit der kreisförmigen Auslaßplatte 31 ausgebildet und mit der kreisförmigen Einlaßplatte 20 auf eine beliebige geeignete Art, z. B. mittels eines Klebstoffs oder durch Ultraschallverschweißen, verbunden.
Die innere Oberfläche der kreisförmigen Auslaßplatte 31 bildet eine Wand 33, die gegenüber der stromabwärts gelegenen Oberfläche des Filter- Adsorber-Elements 12 liegt, damit jedoch nicht in Kontakt tritt. Die Wand 33 schließt eine Mehrzahl von im allgemeinen konzentrischen kreisförmigen Wülsten 34 ein, die konzentrische kreisförmige Rillen 35 bilden. Die Wülste 34 schließen die stromabwärts gelegene Oberfläche des Filter-Adsorber-Elements 12 ab. Die kreisförmigen Rillen 35 bilden zusammen einen Auslaßraum 36, der die durch das Filter-Adsorber-Element 12 tretende Flüssigkeit sammelt. Die Tiefe des Auslaßraums 36 wird so gering wie möglich gemacht, um das Rückhaltevolumen innerhalb des Gehäuses 11 zu minimieren, ohne den Fluidstrom zu stark zu beschränken.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung umfaßt die Wand 33 ferner einen Durchgang, wie einen Schlitz 40, der in Verbindung mit dem Auslaß 14 am oberen Ende oder nahe dem oberen Ende des Auslaßabschnitts 16 steht. Der Schlitz 40, der Flüssigkeit aus jeder der kreisförmigen Rillen 35 sammelt und die Flüssigkeit zum Auslaß 14 leitet, erstreckt sich vorzugsweise vom unteren Abschnitt des oberen Endes des Auslaßabschnitts 16 parallel zur senkrechten Achse A. In einer Anordnung der beispielhaften Trennvorrichtung 10 bleibt die Breite des Schlitzes 40 konstant; die Tiefe des Schlitzes 40, die größer ist als die Tiefe des Auslaßraums 36, nimmt jedoch vom unteren Abschnitt zum oberen Endes des Auslaßabschnitts 16 hin entlang der senkrechten Achse A zu. Die Länge des Schlitzes 40 kann gleich dem Durchmesser des Gehäuses oder geringer sein, und die Breite kann variieren, während die Tiefe konstant bleibt, oder sowohl die Breite als auch die Tiefe können variieren.
Der Auslaß 14 kann auf verschiedene Weise ausgebildet sein. Der Auslaß 14 der beispielhaften Vorrichtung 10 zur Verarmung umfaßt jedoch einen sich in Längsrichtung erstreckenden Auslaßwulst 41, der sich entlang der äußeren Oberfläche der Auslaßplatte 31 parallel zur senkrechten Achse A erstreckt. Das untere Ende des Auslaßwulstes 41 kann als eine Schlauchverbindung oder ein Rohransatz zur Aufnahme einer Schlauchverbindung oder einer anderen Vorrichtung gestaltet sein. Der Auslaß 14 umfaßt ferner einen Auslaßdurchgang 42, der in Verbindung mit dem Schlitz 40 am oberen Ende oder nahe dem oberen Ende des Gehäuses 11 steht, sich durch den Auslaßwulst 41 erstreckt und sich am unteren Ende des Auslaßwulstes 41 öffnet.
Sowie das Blutplättchenkonzentrat durch die Vorrichtung zu strömen beginnt und sie vom Boden her füllt und am oberen Ende austritt, wird Luft verdrängt und strömt in Richtung des Auslaßdurchgangs 42 auf diese Weise heraus. Durch sorgfältigen Entwurf der beispielhaften Vorrichtung ist es möglich, den Fall, bei dem etwas Flüssigkeit die Fläche 43, die benachbart zum Auslaßdurchgang 42 ist, erreicht, bevor die gesamte Luft aus den Innenteilen der Gehäuseanordnung verdrängt ist, zu verringern oder nahezu vollständig auszuschließen. Bei Fehlen des Schlitzes 40 würde dieser zurückbleibende Luftstrom etwas Blutplättchensuspension in das Auslaßrohr 42 tragen. Der Schlitz 40 erlaubt es der auf diese Weise getragenen Blutplättchensuspension, in den Schlitz zu strömen, wo die Luft ohne weiteres von der flüssigen Suspension getrennt wird. Die Luft steigt dann ohne weiteres zum Auslaß 14 vor dem steigenden Flüssigkeitsspiegel im Schlitz 40 und wird vollständig oder nahezu vollständig abgegeben, bevor der Flüssigkeitsspiegel das obere Ende des Auslaßraums 36 und des Auslaßdurchgangs 42 erreicht. So wird die Luft in sehr wirksamer Weise aus dem Gehäuse 11 der beispielhaften erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 zur Verarmung verdrängt. In einer Vorrichtung zur Verarmung, die z.B. einen Innendurchmesser von 89 mm, ein Anfangsvolumen an Luft von 20 cm³ und einen 5 cm langen Schlitz, der 0,3 cm breit und am Boden 0,2 cm tief und am oberen Ende 0,3 cm tief ist, aufweist, wird das restliche Luftvolumen, das durch den Auslaß tritt, nachdem 1 bis 2 cm³ Flüssigkeit durch den Auslaß getreten sind, auf weniger als 0,1 cm³ geschätzt.
Um die Bedeutung des Schlitzes und der Konfiguration für den Strömungsdurchgang zu verstehen, wird der äquivalente Schritt bei einer herkömmlichen Einrichtung zur Verarmung an Leukozyten beschrieben.
Bei herkömmlichen Einheiten tritt Flüssigkeit am oberen Ende des Gehäuses ein und am Boden aus. Das Gehäuse einer derartigen Einheit kann nicht direkt über einen Dorn, der eine Einheit mit dem Gehäuse bildet, verbunden werden. Anstelle dessen wird es typischerweise über einen Kunststoffschlauch mit dem Dorn verbunden, der verwendet wird, um in den Beutel stromaufwärts vom herkömmlichen Gehäuse einzudringen. Eine transparente Tropfkammer ist durch Schläuche stromabwärts sowohl vom herkömmlichen als auch vom neuen Gehäuse und von da an mit dem Patienten verbunden. Während der Inbetriebnahme werden das herkömmliche Gehäuse zusammen mit der Tropfkammer umgedreht, und Flüssigkeit wird durch das herkömmliche Gehäuse in die Tropfkammer getrieben. Dies hat den Nachteil, daß eine gewisse statische Druckhöhe verlorengeht, insbesondere jedoch, daß Flüssigkeit den Auslaß des herkömmlichen Gehäuses erreicht und in die Tropfkammer eintritt, während ein großer Wert von 1 bis 2 cm³ oder mehr an Luft noch in dem herkömmlichen Gehäuse eingeschlossen ist. Wenn 3 bis 4 cm³ Flüssigkeit sich in der Tropfkammer angesammelt haben, dann werden die Kammer und das Gehäuse in ihrer normale Position zurückgebracht, wobei ein Reservoir von 3 bis 4 cm³ Flüssigkeit am Boden der Tropfkammer zurückbleibt. Bei dem neuen erfindungsgemäßen Gehäuse wird nur die Tropfkammer während der Inbetriebnahme umgedreht, und nur etwa 1 cm³ Flüssigkeit sammelt sich in der Tropfkammer, bevor sie zurück in ihre normale Position gebracht wird.
Die transparente Tropfkammer dient dazu, eine Beobachtung der Tropfgeschwindigkeit durch den Luftraum zu ermöglichen und auf diese Weise einen Anhaltspunkt für die Regelung des Stroms bereitzustellen. Sie dient auch dazu, zu verhindern, daß zurückgebliebene Luft, die aus dem herkömmlichen Gehäuse eintritt, den Patienten erreicht. Dies hat seinen Grund darin, daß die zurückgebliebene Luft ein äquivalentes Volumen an Flüssigkeit im Reservoir der Tropfkammer ersetzt. Das Reservoir muß jedoch groß genug sein, um sicherzustellen, daß zurückgebliebene Luft niemals vollständig die Flüssigkeit ersetzt; andernfalls kann Luft in die Vene des Patienten eindringen.
Bei Systemen, die es erlauben, daß ein nennenswertes Volumen an Luft, z. B. 2 bis 3 cm³, die Tropfkammer erreicht, nachdem sie zurück in ihre normale Position gebracht worden ist, besteht die Gefahr, daß dies in nicht reproduzierbarer Weise geschieht. Je größer das Volumen an zurückgebliebener Luft, um so größer ist also das Volumen an Flüssigkeit, das während der Inbetriebnahme im Reservoir der Tropfkammer gesammelt werden muß. Am Ende der Verabreichung bleibt ein großer Teil dieses Volumens in der Tropfkammer zurück und wird damit vergeudet. Indem man die Luftverdrängung maximiert und es damit ermöglicht, ein kleineres Reservoir in der Tropfkammer zu verwenden, verringert die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verarmung wesentlich die Menge an PC (das stets teuer und gelegentlich schwierig zu erhalten ist), die während der Verabreichung vergeudet wird.
Das Filter-Adsorber-Element 12 umfaßt vorzugsweise eine einzige vorgefertigte Lage, wie es nachstehend unter der Überschrift "Fertigung faserartiger Elemente" beschrieben wird. Während der Entwicklungsstufe wurden Gehäuse zur Verwendung bei Tests konstruiert, die die vorstehend beschriebene grundlegende Innenkonfiguration aufwiesen, die jedoch darüber hinaus variabel hinsichtlich der Dicke des Filter-Adsorber-Elements waren. Auf diese Weise war es möglich, Filter-Adsorber-Elemente mit unterschiedlichen Gesamtdicken zu untersuchen. In jedem Fall wurde der Abstand zwischen den Spitzen der Wülste 26, 34 des Einlaß- und Auslaßabschnitts so eingestellt, daß sie der gesamten Nenndicke des vorgefertigten Elements entsprachen.
Um für einen Festsitz des Filter-Adsorber-Elements 12 im Gehäuse 11 zu sorgen, wurden die Filter-Adsorber-Elemente aus einer vorgepreßten Platte auf einen Durchmesser von bis zu 1 % größer als der Innendurchmesser des zylindrischen Rings 32 geschnitten. Die Filter-Adsorber-Elemente wurden auf eine solche Weise geschnitten, daß die wahre rechtwinklige zylindrische Form an ihren äußeren Kanten erhalten wurde. Dies sorgt zusammen mit der Wahl einer geringfügigen Übergröße überraschenderweise für eine gute Kantenabdichtung mittels eines Festsitzes zwischen den äußeren Kanten des vorgefertigten Elements 12 und dem inneren Rand des Gehäuses 11 bei 100 %-iger Nutzung der vollen Fläche und des vollen Volumens der Filter-Adsorber-Anordnung 12, wodurch das Rückhaltevolumen minimiert wird.

Fertigung faserartiger Elemente in der bevorzugten Form

Die bevorzugte obere Grenze des mittleren Faserdurchmessers beträgt etwa 6 um, es können jedoch Filter mit größeren Faserdurchmessern, z. B. bis zu etwa 10 bis 15 um, die einen geeigneten Wirkungsgrad und eine geeignete Rückgewinnung aufweisen, hergestellt werden. Derartige Filter weisen jedoch einen erhöhten Verlust an PC aufgrund der Zurückhaltung von PC innerhalb der entsprechenden größeren Filterelemente auf, das nicht an den Patienten abgegeben wird, und daher sind sie weniger erwünscht. Die untere Grenze des Faserdurchmessers ist zur Zeit die untere Grenze des mittleren Faserdurchmessers, mit dem faserartige Vliese, die ohne weiteres so modifiziert werden können, daß sie CWST-Werte von mehr als 90 dyn/cm aufweisen, hergestellt werden können, also etwa 1,5 bis 2 um. Sollten in Zukunft feinere Fasern verfügbar werden, dann können sie sich ähnlich oder besser als diejenigen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden, verhalten.
Zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Produkten werden Schmelzblaseinrichtungen bevorzugt, die Vliese bilden, bei denen die Größenverteilung der Faserdurchmesser so eng wie möglich ist.
Das Vlies wird behandelt, um die Faseroberflächen zu modifizieren, und zwar entweder vor oder nach dem Niederlegen. Es ist bevorzugt, die Faseroberfläche vor der Bildung einer faserartigen niedergelegten Struktur zu modifizieren, da ein besser haftendes, festeres Produkt nach Heißpressen unter Bildung eines Filterlements als Einheit erhalten wird.
Das Verfahren, das zur Modifizierung der Faseroberflächen angewandt wird, während die erfindungsgemäßen Produkte entwickelt werden, ist die γ-Strahlungspfropfung, wobei jedoch auch andere Methoden, die denjenigen, die mit diesem Fachgebiet vertraut sind, bekannt sind, angewandt werden können, um den CWST-Wert des Vlieses zu erhöhen.
Das Pfropfungsverfahren richtet sich auf eine Herstellung von Vliesen mit den höchsten möglichen CWST-Werten. Der CWST-Wert übersteigt 90 dyn/cm, und insbesondere übersteigt er etwa 93 dyn/cm.
Monomere mit endständigen Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen oder anderen elektronegativen Gruppen werden bevorzugt. Bei Einverleibung oder Verwendung von Monomeren mit hydrophoben oder elektropositiven Gruppen besteht die Gefahr einer Haftung und dementsprechend einer Verringerung der Rückgewinnung von Blutplättchen.
Die Oberflächenmodifizierung wurde für ein faseriges Medium in Form eines Vlieses, das nach einem Schmelzblasverfahren hergestellt wurde, durchgeführt, und zwar üblicherweise in Rollenform; in Form von Platten ("slabs"), die durch Pressen einer einzelnen oder mehrerer Lagen des Vlieses auf die gewünschte Dichte hergestellt wurden; und in Form von Scheiben, die aus den Platten geschnitten wurden. Um eine Modifizierung der Faseroberfläche zu bewirken, werden diese alternativen Formen in eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt an etwa 0,05 bis 1 Gew.-% eines Monomers einer molekularen Zusammensetzung, die eine ungesättigte reaktive Gruppe, z. B. eine Acrylgruppe, am oder nahe dem einen Ende des Moleküls umfaßt, und eine oder mehrere nicht-reaktive Hydroxylgruppen am anderen Ende des Moleküls umfaßt, getaucht. Unverzweigte lineare Verbindungen werden bevorzugt, wie z. B. HEMA (Hydroxyethylmethacrylat); weitere Monomere, die verwendet werden können, umfassen Hydroxypropylacrylat, Hydroxyethylacrylat und Hydroxypropylmethacrylat. Diese sind im Handel in der Reihe Rocryl 400 von Rohm und Haas erhältlich. Diese vier Verbindungen sind Beispiele, im allgemeinen eignen sich jedoch beliebige Hydroxyalkylacrylate oder Hydroxyalkylmethacrylate und verschiedene verwandte Monomere. Die Lösung kann eine zweite wasserlösliche Verbindung umfassen, die zur Verringerung der Oberflächenspannung der Pfropflösung imstande ist, so daß die Fasern besser benetzt werden, z. B. 2 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 4 bis 5 Gew.-% tert.-Butylalkohol (tert.-BuOH) oder ungefähr ähnliche Prozentsätze an Diethylenglykolmonobutylether oder Ethylenglykolmonobutylether. Eine wahlweise dritte Komponente, die bevorzugt verwendet wird, da sie für eine wesentliche Verbesserung der Blutplättchenrückgewinnung sorgt, während sie den hohen Wirkungsgrad für die Entfernung der Leukozyten aufrechterhält, ist 0,01 bis 0,2 % oder mehr eines Monomers, bei dem das nicht-reaktive Ende des Moleküls eine oder mehrere Carboxylgruppen enthält, z. B. Acrylsäure oder Methacrylsäure (MAA). Weitere geeignete Monomere umfassen ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäuren, z. B. Itaconsäure, oder Anhydride, wie Maleinsäureanhydrid. Im allgemeinen ist alles, was erforderlich ist, eine ethylenisch ungesättigte Bindung zusammen mit einer Gruppe mit anionischem Charakter, wie eine Carboxylgruppe oder eine Sulfonsäuregruppe.
Während γ-Strahlung durch Cobalt bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, können andere Formen von Strahlung oder andere Typen von Energiequellen ebenfalls verwendet werden. Die Zeit der Bestrahlung bei einem gegebenen Bestrahlungs- oder Energieniveau wird am besten empirisch bestimmt. Während der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden Gesamtstrahlendosen im Bereich von 0,01 bis 1,5 Megarad über Zeitspannen von 6 bis 60 Stunden verwendet.
Nach Entfernen von verbrauchter Pfropflösung werden das Vlies, die Platte oder die vorgeschnittene Form mit Wasser gewaschen, um verbrauchte Pfropflösung zu entfernen, und anschließend bei einer beliebigen Temperatur bis zu 175 bis 225ºC getrocknet. Das getrocknete Produkt kann nach dem Abkühlen durch Auftragen von Tropfen einer Testflüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von vorzugsweise mindestens etwa 90 dyn/cm und insbesondere 93 dyn/cm auf eine repräsentative Fläche untersucht werden. Eine spontane Benetzung durch die Tropfen oder eine Absorption der Tropfen mit einer Oberflächenspannung von mehr als etwa 90 dyn/cm innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten zeigt einen ausreichend hohen CWST-Wert.
Es kann ein zweiter Test durchgeführt werden, dessen Zweck darin besteht, zu bestätigen, daß der Gehalt an Carboxylgruppen oder an carboxylischen oder anderen Säuregruppen optimal ist, um die höchst oder nahezu die höchst mögliche Rückgewinnung an Blutplättchen zu erzielen. Bei diesem Test wird eine Säule mit getrocknetem Filtermedium hergestellt, vorzugsweise mit einer Höhe von etwa 0,7 cm, und eine Lösung eines gegenüber anionischen Oberflächen substantiven Farbstoffs wird durch die Säule geleitet. Der Farbstoff wird am Anfang vollständig aus der Lösung durch die Säule adsorbiert, so daß die austretende Flüssigkeit farblos ist. Das Durchleiten der Farbstofflösung wird beendet, wenn der Farbstoff zum ersten Mal stromabwärts vom Filtermedium auftritt. Das Volumen der durchgeleiteten Farbstofflösung ist proportional zum Gehalt an Säuregruppen auf der Oberfläche der gepfropften Fasern.
Eine oder mehrere Lagen des getrockneten Vlieses werden auf etwa 175 bis 325ºC erwärmt und zusammengepreßt, z. B. zwischen heißen Platten, um eine selbsttragende "Platte" mit der erforderlichen Dichte, der erforderlichen Dicke und dem erforderlichen Porendurchmesser zu bilden.
Nach Schneiden zur Anpassung der Größe der Platte an die Form eines rechtwinkligen Zylinders erhält man ein in sich geschlossenes vorgefertigtes Filterelement, das dann in das Gehäuse, das vorstehend beschrieben wurde, eingesetzt wird, und die beiden Teile des Gehäuses werden abgedichtet, wobei eine fertiggestellte Filteranordnung bereitgestellt wird, die an ihrem Einlaßende mit einer Vorrichtung zum Einstechen in den Beutel mit den Blutplättchen und an ihrem Auslaßende mit einer Tropfkammer oder einem Katheter verbunden werden kann, die nach Sterilisieren und Abpacken ein Verabreichungsset bilden, das sich für die Infusion von Blutplättchenkonzentrat mit herabgesetztem Leukozytengehalt an einen Patienten am Krankenbett eignet.
Wie in den Beispielen gezeigt wird, beträgt die wirksame Strömungsfläche, die als die Fläche definiert ist, durch die die Blutplättchensuspension strömt, vorzugsweise mehr als etwa 40 cm², wobei eine Fläche von mehr als 50 cm² besonders bevorzugt ist und eine Fläche von mehr als 60 cm² noch stärker bevorzugt ist.
Wenn 3 bis 5 Tage oder länger gealterte Blutplättchen verwendet werden, dann neigen Filter mit einer wirksamen Strömungsfläche von wesentlich weniger als 50 bis 60 cm² mit einer großen Häufigkeit zur Verstopfung vor dem Durchtritt des Gesamtvolumens von 6 bis 10 Einheiten Blutplättchenkonzentrat. Wenn aus irgendeinem Grund ein Element mit einer wirksamen Strömungsfläche von weniger als etwa 60 cm² bevorzugt wird, dann kann dies unter Verwendung eines entsprechend dickeren Vorpreßlings als Filterelement hergestellt werden, und die Häufigkeit der Verstopfung kann durch Bereitstellung von Vorfiltrationsschichten minimiert werden; dies erhöht jedoch das Rückhaltevolumen und die Komplexität bei der Herstellung, und aus diesen Gründen wird die Verwendung eines Filters mit einer wirksamen Strömungsfläche von weniger als 50 bis 60 cm² weniger bevorzugt. Vergleichsweise kleinere Strömungsflächen können bei verringerter Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung auch durch Verwendung von Filtermedien mit sehr geringer Dichte, z. B. weniger als 0,05 bis 0,1 g/cm³, verwendet werden; die Verluste an PC durch Zurückhaltung innerhalb des Filterelements bei Verwendung dieser Alternative können jedoch überaus groß sein, da die Zurückhaltung von PC innerhalb des Elements invers in bezug auf seine Dichte variiert.
Die Gesamtoberfläche der der Filteranordnung einverleibten Fasern muß an die Menge der zu verarbeitenden Blutplättchen angepaßt werden. Für ein typisches Blutplättchenkonzentrat mit einem Gehalt an 10&sup9; Blutplättchen pro cm³ ist eine Faseroberfläche von etwa 0,007 m²/cm³ erforderlich. Wenn z. B. das mittlere Volumen pro Einheit an Blutplättchen als 55 ml genommen wird und eine vereinigte Menge von 8 Einheiten bearbeitet werden soll, dann beträgt die erforderliche Faseroberfläche:
55 x 8 x 0,007 = 3,1 m²
Mit dieser Fläche wird der Leukozytengehalt im Mittel um 99,0 bis 99,9 % verringert, und die Blutplättchenrückgewinnung im Filtrat beträgt 85 bis 95 %. Wenn mehr als etwa 0,009 m² Faseroberfläche pro cm³ verwendet werden, dann nimmt der Wirkungsgrad in Richtung auf 100 % zu, während die Rückgewinnung abfällt. Wenn weniger verwendet wird, dann wird der Wirkungsgrad verringert, während die Rückgewinnung steigt. Faseroberflächen im Bereich von 0,005 bis 0,02 m² pro cm³ Blutplättchen sind geeignet. Der niedrige Teil dieses Bereiches wird bevorzugt, wenn die hauptsächliche Aufgabe darin besteht, eine hohe Rückgewinnung an Blutplättchen (z. B. 95 bis 99 %) zu erzielen, während ein geringer Wirkungsgrad bei der Entfernung von Leukozyten (z. B. 90 bis 99 %) akzeptabel ist. Der höhere Teil des Bereiches eignet sich, wenn die Aufgabe darin besteht, einen sehr hohen Wirkungsgrad bei der Entfernung der Leukozyten (z. B. mehr als 99,9 %) zu erzielen, während eine geringe Rückgewinnung an Blutplättchen (z. B. 50 % oder weniger) akzeptabel ist.
Die übliche Praxis in US-Krankenhäusern besteht darin, 6 bis 10 Einheiten Blutplättchen für die Transfusion an einen Erwachsenen zu verwenden, während Neugeborene eine geringe Menge von einer halben Einheit erhalten. Während der Bereich für die Erwachsenen mit einem Filter, der für die Verwendung von 8 Einheiten entwickelt wurde, in vernünftiger Weise abgedeckt werden kann, müssen bei Transfusionen in der Kinderheilkunde Filter mit proportional kleineren Faseroberflächen verwendet werden.

Charakterisierung von porösen Medien durch physikalische Eigenschaften

Es sind verschiedene Formeln zur Verwendung bei der Berechnung des Porendurchmessers eines faserartigen Filters aus dem Faserdurchmesser, der Dichte der Faser und der Schüttdichte (der scheinbaren Dichte) des Filtermediums vorgeschlagen worden. Keine dieser Formeln hat sich als geeignet erwiesen, da sie eine Porengrößenverteilung nicht berücksichtigen können, und die Wirkung der Veränderung der Dicke des Filtermediums wird von derartigen Formeln nicht in adäquater Weise vorausgesagt. Insbesondere wird das Teilchenrückhaltevermögen durch derartige Formeln nicht korrekt vorhergesagt.
Eine derartige Formel beinhaltet z. B. die Berechnung des mittleren Abstandes zwischen Fasern. Der mittlere Abstand zwischen Fasern kann jedoch kein sinnvoller Indikator für die Gebrauchseigenschaften sein, da es bei einem beliebigen Flussigkeitsströmungsweg die größte Pore oder die größten Poren, die auftreten, sind, die die Gebrauchseigenschaften bestimmen. Bei einer faserartigen Matte, wie sie durch Schmelzblasen hergestellt wird, werden die Fasern auf eine statistische Weise niedergelegt, und die Porengrößenverteilung ist recht breit. Andere Verfahren zur Bildung von faserartigen Matten, z. B. das Niederlegen durch Luft oder die Bildung auf einem Fourdriniersieb, führen ebenfalls zu breiten Porengrößenverteilungen. Wenn zwei Filter den gleichen mittleren Faserabstand und damit den gleichen mittleren Porendurchmesser aufweisen, einer jedoch relativ breiter im Hinblick auf die Porengrößenverteilung ist, dann läßt dieser Teilchen durchtreten, die größer sind. Der mittlere Abstand zwischen den Fasern ist also ein schlechter Indikator für die Gebrauchseigenschaften, wenn harte Teilchen filtriert werden, und das Verhalten deformierbarer "Teilchen", wie Leukozyten und Blutplättchen, läßt sich noch weniger vorhersagen. Diese Formel kann insbesondere keine Vorhersagen im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Produkte machen, die nach dem Schmelzblasverfahren hergestellt werden. Bei diesem Verfahren treten die Fasern aus Spinndüsen aus, in denen geschmolzenes Harz durch einen Luftstrom in Faserform dünn gemacht wird, wobei sie auf ein sich bewegendes Substrat (das anschließend verworfen wird) auftreffen und daran haften. Die Fasern sind nicht statistisch verteilt, sondern es besteht vielmehr eine Tendenz zu einer parallelen Ausrichtung in der Richtung, in der sich das Wegwerfsubstrat bewegt. Eine Formel, die den Grad, in dem die Fasern parallel ausgerichtet sind, nicht berücksichtigt, kann keine sinnvollen Ergebnisse liefern. Ferner wird das auf diese Weise gebildete Vlies anschließend während der Heißvorformung zusammengepreßt. Während des Pressens wird die Dichte erhöht, und der mittlere Faser-Faser-Abstand wird senkrecht zur Ebene der Lage verringert, bleibt jedoch in Richtung parallel zur Ebene der Lage konstant. Eine Reihe weiterer Formeln sind vorgeschlagen worden, die die Berechnung von Porendurchmessern aus Daten für den Faserdurchmesser, die Faserdichte und die Schüttdichte erlauben, jedoch in mehr als 40 Jahren der Bereitstellung von Mitteln zur Herstellung und Anwendung von Filtermedien hat der ältere der Erfinder der vorliegenden Anmeldung keine Formel gefunden, die sich für die a priori-Berechnung des wirksamen Porendurchmessers von Filtern zur Entfernung von Feststoffen aus flüssigen Suspensionen eignet.
Der Erfolg der mathematischen Modellierung eines Systems zur Entfernung von Leukozyten, während Blutplättchen frei durchtreten, ist noch weniger wahrscheinlich, da sowohl Leukozyten als auch Blutplättchen physiologisch aktiv sind. Wenn sie mit verschiedenen Oberflächen in Kontakt treten, dann können viele dieser Zellen oder alle Zellen eine Reihe von Enzymen, Wachstumsfaktoren und anderen aktiven Agentien freisetzen, und ferner können sie die Form ändern und beweglich werden, und zwar auf eine Art und Weise und aus Gründen, die gegenwärtig allenfalls teilweise verstanden werden.
Ferner wird die Entfernung von Leukozyten aus PC durch Adsorption und nicht durch Filtration erreicht. Wie nachstehend gezeigt wird, ist die Entfernung von Leukozyten nur in einem geringen Grad, wenn überhaupt, vom Porendurchmesser abhängig, und die Anwendbarkeit der Messung des Porendurchmessers beschränkt sich im wesentlichen auf die Bestimmung des minimalen Durchmesserbereiches, bei dem die Rückgewinnung nicht beeinträchtigt wird, wie aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich ist.
Unter diesen Umständen war es bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung erforderlich, empirische Verfahren anzuwenden. Diese basierten zum Teil auf Kenntnissen und zum Teil auf Intuition; der größte Teil der Entwicklungsanstrengungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, war jedoch empirisch.
Die Messung der Faseroberfläche, z. B. durch Gasadsorption (allgemein als "BET"-Messung bezeichnet), ist eine geeignete Technik, da die Oberfläche ein direktes Maß für den Anteil der Faseroberfläche ist, der für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption verfügbar ist. Außerdem kann die Oberfläche von schmelzgeblasenen PBT-Vliesen herangezogen werden, um den mittleren Faserdurchmesser wie folgt zu berechnen:
Gesamtes Faservolumen in 1 g = 1/1,38 cm³
(wobei gilt: 1,38 = Faserdichte von PBT in g/cm³)
Also: πd²L/4 = 1/1,38 (1)
Die Faseroberfläche beträgt: πdL = Af (2)
Division von (1) durch (2): d/4 = 1/1,38 Af und d = 4/1,38 Af = 2,9/Af oder (0,345 Af)&supmin;¹
(wobei: L = Gesamtlänge der Fasern pro Gramm;
d = mittlerer Faserdurchmesser in cm;
Af = Faseroberfläche in cm²/g)
Wenn d die Einheit um aufweist, dann weist Af die Einheit m²/g auf, die nachstehend verwendet wird.
Der mittlere Faserdurchmesser wird vorstehend mit Hilfe von Af definiert; beim Vergleich von zwei bevorzugten erfindungsgemäßen faserartigen Elementen, bei denen eines einen wesentlich engeren Faserdurchmesserbereich als das andere aufweist, verhält sich das Element mit der engeren Verteilung besser als ein Filter für die Entfernung von Leukozyten. Aus diesem Grund ist es bevorzugt, daß die Elemente eine so enge Verteilung der Faserdurchmesser wie möglich aufweisen.
Eine weitere Eigenschaft, die erforderlich ist, um ein poröses Medium adäquat zu beschreiben, so daß es möglich ist, es zu reproduzieren, ist sein Porendurchmesser (Dp). Porendurchmesser von Filtermedien wurden unter Verwendung des modifizierten OSU F2-Verfahrens bestimmt und werden als Durchmesser eines harten Teilchens angegeben, bei dem 99,9 % der aufgebrachten Teilchen entfernt wurden. Der F2-Test, der für die Porengrößemessungen herangezogen wurde, ist eine modifizierte Version des F2-Tests, der in den siebziger Jahren an der Oklahoma State University (OSU) entwickelt wurde. Bei dem OSU-Test wird eine Suspension einer künstlichen Verunreinigung in einer geeigneten Testflüssigkeit durch den Testfilter geleitet, während kontinuierlich Proben der Flüssigkeit stromaufwärts und stromabwärts von dem untersuchten Filter entnommen werden. Diese Proben werden in einem automatischen Teilchenzähler auf ihren Gehalt an 5 oder mehr voreingestellten Teilchendurchmessern analysiert, und das Verhältnis der Zählungen in der Flüssigkeit stromaufwärts und stromabwärts wird automatisch aufgezeichnet. Dieses Verhältnis ist in der Filterindustrie als "β-Verhältnis" bekannt.
Das β-Verhältnis für jeden der 5 oder mehr Durchmesser, die untersucht werden, wird als Ordinate gegen den Teilchendurchmesser auf der Abszisse aufgetragen, und zwar üblicherweise auf einem Graph, bei dem die Ordinate einen logarithmischen Maßstab und die Abszisse einen log²-Maßstab aufweist. Eine glatte Kurve wird dann zwischen den Punkten gezogen. Das β-Verhältnis für einen beliebigen Durchmesser innerhalb des untersuchten Bereichs kann aus dieser Kurve abgelesen werden. Der Wirkungsgrad bei einem speziellen Teilchendurchmesser wird aus dem β-Verhältnis nach folgender Formel berechnet:
Wirkungsgrad (%) = 100 (1 - 1/β)
Wenn beispielsweise β = 100, dann gilt: Wirkungsgrad = 99 %.
Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet der Porendurchmesser Dp, der in den hier vorgelegten Beispielen angegeben wird, den Teilchendurchmesser, bei dem β = 1000 gilt, der F2-Wirkungsgrad bei den zitierten Porendurchmessern beträgt also 99,9 %.
Beim modifizierten F2-Test wurden Wirkungsgrade im Porendurchmesserbereich von 1 bis 20-25 um unter Verwendung einer Testverunreinigung in einer wäßrigen Suspension aus feinem AC-Teststaub, einem natürlichen siliciumhaltigen Staub, der von AC Spark Plug Company bezogen wurde, bestimmt. Vor der Verwendung wurde eine Suspension des Staubs in Wasser gemischt, bis die Dispersion stabil war. Die Testströmungsgeschwindigkeit betrug 44 l/min/ft² Filterfläche.
Der F2-Test ergibt einen Absolutwert des Porendurchmessers, es sind jedoch mehrere Stunden für die Durchführung jedes Tests erforderlich. Um die erforderliche Zeit zu verringern, wurden die beim F2-Test erhaltenen Daten mit einer quantitativen Version des "Blasenpunkttests" korreliert, der als "Vorwärtsströmungstest" bezeichnet wird, wobei beide denjenigen, die mit der Entwicklung und Verwendung von Filtern vertraut sind, bekannt sind, und die Korrelation wurde herangezogen, um zwischen den F2-Daten zu interpolieren, wodurch die Anzahl der erforderlichen F2-Tests verringert wurde.
Eigenschaften zusätzlich zu Dp, die ein poröses Medium beschreiben, umfassen die scheinbare Dichte oder Schüttdichte ( ) in Gramm/Kubikzentimeter (g/cm³), die Faserdichte (ebenfalls in g/cm³), die Dicke (t) des Mediums, die in Zentimeter(cm) angegeben wird, die wirksame Strömungsfläche des Filterelements (A/c) in Quadratzentimetern (cm²), die Oberfläche des Filters (Af) in m²/g, die Faserdurchmesserverteilung und den CWST-Wert in dyn/cm.
Die Angabe dieser Parameter definiert einen Filter oder ein Filter- Adsorber-Element mit vorhersagbarem Verhalten, wenn es für die Verarmung an Leukozyten verwendet wird:
(a) Af, die Faseroberfläche pro g, ergibt, wenn sie mit der wirksamen Stromungsfläche, der Filterelementdicke und der Dichte des Filters multipliziert wird (Af x Ac x t x ) die Faseroberfläche (FSA), die innerhalb des Filterelements für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption verfügbar ist. Ferner wird eine relativ gleichmäßige Faserdurchmesserverteilung bevorzugt.
(b) Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Filter bereitgestellt, der eine vereinigte Menge von 10 Einheiten PC, das sogar 3 bis 5 Tage alt sein kann, ohne Verstopfung durchtreten läßt. Sofern Ac 50 bis 60 cm² übersteigt, ist die Verstopfung mit 10 Einheiten von 5 Tage altem PC selten, und die Verstopfung mit frischerem PC tritt sehr selten oder überhaupt nicht auf.
(c) Dp wird optimal so eingestellt, daß der Wert gerade groß genug ist, daß Blutplättchen nicht durch Filtration entfernt werden. Die im Verlauf der Entwicklung der vorliegenden Erfindung erhaltenen Daten zeigen, daß, sobald diese Bedingung erfüllt ist, Dp weiter um einen Faktor von 2 bis 4 ohne einen Einfluß auf den Wirkungsgrad bei der Entfernung von Leukozyten erhoht werden kann, jedoch mit einem erhöhten PC-Verlust aufgrund einer erhöhten Zurückhaltung von PC innerhalb des Filters.
Ein faserartiges Filter-Adsorber-Element für die Verarmung von PC an Leukozyten wird durch Angabe der Dichte und der Faserdurchmesserverteilung der Fasern, aus dem es gefertigt ist, sowie der Größen Ac, Af, Dp, , t, seines CWST-Wertes und durch Einhaltung der Regeln für die Monomerauswahl, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben werden, definiert.
Die BET-Oberflächen wurden gemessen, nachdem die Faseroberflächen durch Pfropfen verändert worden waren, jedoch vor dem Zusammenpressen unter Bildung einer Platte aus dem Medium, aus der die erfindungsgemäßen vorgefertigten Elemente ausgeschnitten wurden.

Beispiele

Das Blutplättchenkonzentrat (PC), das in diesen Beispielen verwendet wurde, wurde aus gespendetem menschlichem Blut, das mit dem Antikoagulans CPDA-1 behandelt wurde, unter Anwendung von Verfahren, die den Standard der American Association of Blood Banks entsprechen, erhalten. Die Quelle für das Material war das Greater N.Y. Blood Programm in Melville, NY.
Es entspricht der gegenwärtigen Transfusionspraxis in den Vereinigten Staaten, 6, 8 oder 10 Einheiten PC zu vereinigen, wobei eine Einheit PC als die Menge definiert ist, die aus einer einzelnen Blutspende erhalten wird, üblicherweise 400 bis 500 ml. 4 Größen von Filtergehäusen mit wirksamen Strömungsflächen (Ac) von 4,47, 17,8, 31,7 und 62,1 cm² wurden in den nachstehenden Beispielen verwendet. Diese Größen werden nachstehend als Größen A, B, C bzw. D bezeichnet. Größe D wird bevorzugt für die Verwendung bei der Transfusion an Erwachsene.
Filter, die sich in jeder Hinsicht außer Ac entsprechen, weisen eine Kapazität für die Entfernung von Leukozyten auf, die proportional zu Ac ist, sofern die angewendeten Testströmungsgeschwindigkeiten proportional zu Ac sind, so daß das Verhalten einer beliebigen dieser Größen aus Testansätzen unter Verwendung einer beliebigen anderen Größe berechnet werden kann. Um einen Vergleich zwischen den Daten, die in den Beispielen angegeben sind, zu erleichtern, haben wir, sofern nichts anderes angegeben ist, die unter Verwendung des Elements der Größe D erhaltenen Werte angegeben oder diejenigen, die unter Verwendung einer kleineren Größe erhalten und dann in die Ergebnisse umgerechnet wurden, die mit der Größe D erhalten worden wären.
Bei der Vorlage der Ergebnisse der Beispiele wird der Ausdruck "Wirkungsgrad", ausgedrückt in Prozent, verwendet, um 100 multipliziert mit dem Verhältnis (C1-C2/C1) zu bezeichnen, worin C1 den Leukozytengehalt pro Einheitsvolumen im PC bedeutet und C2 den Leukozytengehalt pro Einheitsvolumen im ausströmenden Medium bedeutet. Der Ausdruck "Rückgewinnung" wird verwendet, um den Wirkungsgrad der Rückgewinnung der Blutplättchen, ausgedrückt in Prozent, zu bezeichnen, und er entspricht 100 mal dem Verhältnis der mittleren Konzentration der Blutplättchen im ausströmenden Medium zur Konzentration der Blutplättchen im einströmenden PC. Da die erfindungsgemäßen Vorrichtungen entwickelt wurden, um hauptsächlich mit 6 bis 10 Einheiten Blutplättchen verwendet zu werden, werden die Daten für den Wirkungsgrad und die Rückgewinnung für 6, 8 und 10 Einheiten getrennt angegeben, und die Mittelwerte der Daten für 6, 8 und 10 Einheiten werden ebenfalls angegeben. Diese letzte Zahl ist ein nützlicher Anhaltspunkt für die mittlere Leistungsfähigkeit, die im Krankenhaus erwartet werden kann.
Die Testströmungsgeschwindigkeit wurde auf 7 cm³/min für eine Vorrichtung der Größe D eingestellt, wobei dies unserer Einschätzung des Mittelwerts der normalen Krankenhauspraxis am Krankenbett entspricht, und "Verstopfung" ist hier als der Zustand definiert, bei dem der Strom durch die Vorrichtung der Größe D unter 1,75 cm³/min bei einer statischen Druckhöhe von 102 cm Wassersäule fällt.
Die Testströmungsgeschwindigkeit von 7 cm³/min für die Vorrichtung der Größe D oder der äquivalente Wert für die Größen A, B und C wurde, sofern nichts anderes angegeben ist, während jedes Tests durch Einstellung der statischen Druckhöhe zwischen dem Beutel und der Stelle des Schlauchendes, an der das an Leukozyten verarmte PC aufgefangen wurde, aufrechterhalten. Wenn die statische Druckhöhe 102 cm erreichte, dann wurde sie anschließend bei diesem Wert gehalten, bis die Strömungsgeschwindigkeit auf 1,75 cm³/min fiel, und zu diesem Zeitpunkt wurde der Test beendet und der Filter als verstopft betrachtet. Wenn die Durchflußgeschwindigkeit am Ende 1,75 cm³/min oder den äquivalenten Wert für die Filter der Größen A, B oder C überstieg und das gesamte PC aus dem Beutel mit der vereinigten Menge entnommen worden war, dann war der Filter nicht verstopft.
Jeweils 4 Testansätze unter Verwendung von Filtern der Größe A wurden in Tandemanordnung durchgeführt, und zwar unter Verwendung eines einzelnen Beutels von 6 vereinigten PC-Einheiten. Der Strom aus dem Beutel wurde in 4 gleiche Teile geteilt, wobei jeder an einen Filter der Größe A abgegeben wurde.
Alle Zählungen von Leukozyten wurden durch Zählen mit herkömmlichen Kammern von gut ausgebildeten Technikern durchgeführt, und die angegebenen Daten sind der Mittelwert von mindestens 2 Zählungen durch jeden von 2 Technikern. Bei den meisten Beispielen war die Verdünnung des filtrierten ausströmenden Mediums zur Zählung so, daß 1 gezählter Wert = 55 Leukozyten. Am Ende der Entwicklung, als die meisten ausströmenden Medien 0 Leukozyten zeigten, wurde das Zählverhältnis 25 mal empfindlicher durch Anwendung eines Verdünnungsverhältnisses von 1:2,2 eingestellt. Auf zwei Dezimalstellen angegebene Daten zum Wirkungsgrad wurden unter Verwendung von Verdünnungsverhältnissen von 1:2,2 erhalten.
Die Verwendung einer automatischen Zählvorrichtung zur Bestimmung des Leukozytengehalts im ausströmenden Medium aus einem wirksamen Filter führt zu nicht korrekten Ergebnissen, da die automatischen Zählvorrichtungen so ausgelegt sind, daß sie im Bereich normaler Leukozytengehalte von normalem PC arbeiten. Der normale Betriebsbereich einer automatischen Zählvorrichtung ist etwa 100 bis 10 000-fach höher als die Niveaus, die in den vorliegenden Beispielen erreicht wurden; dementsprechend sind bei den geringen Niveaus, die im aus dem Filter ausströmenden Medium enthalten sind, Daten von automatischen Zählern nicht zuverlässig. Anders ausgedrückt sind die Leukozytenzahlen, die für das ausströmende Medium aus einer wirksamen Vorrichtung zur Verarmung an Leukozyten erhalten werden, unterhalb des Signal-Rausch-Verhältnisses der automatischen Zählvorrichtungen. Zählungen müssen daher manuell durchgeführt werden.
Blutplättchenzahlen für PC, wie es von der Blutbank erhalten wurde, wurden unter Verwendung eines Coulter Counter Modell Nr. ZM erhalten.
Die in den Beispielen verwendeten Elemente wiesen eine Scheibenform auf. Für das Element der Größe D betrug der Durchmesser bei der Fertigung 89,1 bis 89,8 mm; in der Anordnung wurde es auf einen Durchmesser von 88,9 mm zusammengedrückt. Entsprechend handelte es sich bei den Elementen der Größe C um Scheiben von 63,7 bis 64,1 mm, die in der Anordnung auf 63,5 mm zusammengedrückt wurden, und die entsprechenden Zahlen für die Größe B sind 47,8 bis 48,1 und 47,6 mm und für die Größe A 24,0 bis 24,1 und 23,9 mm.
Ein Element mit einer Gesamtdicke t wurde in ein Gehäuse mit einer inneren Aufbau, wie er vorstehend beschrieben wurde, bei einem Abstand von t zwischen den Flächen der beiden Räume, d. h. zwischen den Spitzen der Wülste 26 auf der Einlaßplatte 20 und den Spitzen der Wülste 34 auf der Auslaßplatte 31, wie es in Fig. 1 gezeigt ist, eingesetzt.
Die Definition einer Einheit an PC, wie sie hier verwendet wird, entspricht der Menge an PC, die von einer einzelnen, 400 bis 500 ml umfassenden Blutspende erhalten wird. Von der AABB (American Association of Blood Banks) wird empfohlen, daß das Volumen einer Einheit 50 bis 70 ml beträgt, man erhält jedoch gelegentlich kleinere Einheiten bis zu einem Wert von 40 ml herab. Wir haben 55 ml als mittleres Volumen einer PC-Einheit geschätzt und diesen Wert verwendet. Um alle Daten auf die gleiche Grundlage zu stellen und damit Vergleiche der unter Verwendung verschiedener Größen von Elementen erhaltenen Daten ohne weiteres durchgeführt werden können, wurden die Strömungsvolumina für die Größen A, B und C auf die äquivalenten Werte für die Größe D bei Durchleiten von 6, 8 oder 10 Einheiten mit einem Volumen von 55 ml pro Einheit umgerechnet.
Der Leukozytengehalt des in den erfindungsgemäßen Beispielen verwendeten PC variierte von 300 bis 2700 pro mm³ bei einem Mittelwert von etwa 1150 pro mm³.
Während der Forschungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde überlegt, daß möglicherweise bessere Ergebnisse erzielt werden können, wenn schmelzgeblasene Vliese mit einem engeren Bereich des Faserdurchmessers gefertigt werden könnten, und dies wurde anschließend erfolgreich durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Faserdurchmesserverteilung in den ersten erfindungsgemäßen Beispielen (1 bis 93 und 163) bei Betrachtung von rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen (SEM) im Vergleich mit rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen für die Beispiele 94 bis 162 einen breiteren Bereich aufwiesen. Wie nachstehend ersichtlich ist, ist die engere Verteilung bevorzugt.
Die Beispiele 1 bis 121 und 163 wurden mit einem Monomer mit einem Gehalt an 0,43 Gew.-% HEMA, 0,082 Gew.-% MAA und 4,7 Gew.-% tert.-BuOH in Wasser gepfropft. In den restlichen Beispielen 122 bis 162 wurde die Zusammensetzung der Pfropflösung variiert, wie es für jede Art von Test angegeben ist.
Alle Elemente, die in den Beispielen verwendet wurden, wurden aus Platten mit einer eingestellten Dicke und Dichte vorgefertigt, und rechtwinklige kreisförmige Scheiben wurden anschließend aus den Platten unter Bildung der Testelemente ausgeschnitten.
Die Beispiele 1 bis 24 werden in Tabelle 1 vorgelegt. Wie bereits festgestellt wurde, entspricht es der US-Praxis, keine Blutplättchen zu verwenden, die älter als 5 Tage sind. Da PC Gele und Aggregate bildet, selbst wenn es unter optimalen Bedingungen gelagert wird, besteht bei älterem PC eine größere Wahrscheinlichkeit, daß eine Verstopfung des Filters hervorgerufen wird. Die Bestimmung der Zulänglichkeit des Durchtritts von einer PC-Einheit ohne Verstopfung wird also am besten unter Verwendung von vergleichsweise altem PC durchgeführt.
Die Daten von Tabelle 1 wurden unter Verwendung von PC des angegebenen Alters erhalten, und zwar mit Elementen, die unter Verwendung von Fasern mit einem Durchmesser von 6 um, einem CWST-Wert von mehr als 96 dyn/cm² und einem optimalen Gehalt an saurem Monomer, die auf eine Dichte von 0,42 g/cm³ zusanunengedrückt wurden, erhalten wurden.
Diese Gruppe von Beispielen zeigt die Fähigkeit, die gesamte Menge von 8 bis 10 Einheiten in der Mehrzahl der Tests abzugeben, und zwar selbst bei PC jenseits des Verfalldatums. Bei Untersuchung der Leistungsfähigkeit mit 5 Tage altem PC, wie es in den Beispielen 9 bis 24 gezeigt ist, zeigten 3 von 16 Tests eine Verstopfung kurz vor dem Erreichen von 10 Einheiten; bei der Durchführung am Krankenbett wurde eine zusätzliche Zeitspanne von weniger als 30 bis 60 Minuten über den Zeitpunkt hinaus, zu dem die vorstehend definierte schließlich erreichte Strömungsgeschwindigkeit (1,75 cm³/min) erreicht wurde, das Durchleiten von 10 Einheiten erlauben; dies würde in der Praxis normalerweise durch Vergrößerung der Beutelhöhe auf über 102 cm unterstützt. Also nur einer von 16 Tests könnte dazu geführt haben, daß etwas PC ungenutzt im Beutel verbleibt. Wenn die Tests jedoch auf einem kleineren Wert von Ac als 62,1 cm, z. B. 50 cm, beruht hätten, dann kann man abschätzen, daß 4 von 16 Tests zu einer nur teilweisen Abgabe geführt hätten. Wenn Ac 40 cm² betragen hätte, dann wären die Ergebnisse noch schlechter gewesen, wahrscheinlich wäre der Anteil des Auftretens einer unvollständigen Abgabe auf die Hälfte der Tests erhöht worden. Daher beträgt die bevorzugte minimale wirksame Strömungsfläche etwa 60 cm²; 50 cm² ist weniger bevorzugt, und 40 cm² ist noch weniger bevorzugt.
Wenn eine einzelne Einheit von Blutplättchen von ungefähr 55 ml verarbeitet wird, dann wird eine wirksame Strömungsfläche von mehr als etwa 6 cm² am stärksten bevorzugt, da das durchgeleitete Volumen etwa 1/10 des Volumens von 10 vereinigten PC Einheiten beträgt.
In Tabelle 2 werden die Daten für die Beispiele 25 bis 50 vorgelegt. Die verwendeten Medien lagen im Dickenbereich von 0,33 bis 0,36 cm. Die Schüttdichten lagen im Bereich von 0,42 bis 0,46 g/cm³. Die Oberfläche Af betrug 0,53 m²/g und der entsprechende Faserdurchmesser 5,5 um. Alle Tests wurden unter Verwendung von 2 Tage altem PC durchgeführt. Es wurde keine Verstopfung festgestellt. Der mittlere Wirkungsgrad lag sehr nahe bei 100 %; die Ergebnisse für die Tests mit 10 Einheiten zeigen eine mittlere 1000-fache Verringerung der Leukozytenkonzentration, während die mittlere Verringerung 10 000-fach für Tests mit 6 und 8 Einheiten ist. Die Rückgewinnung beträgt für Tests mit 6, 8 und 10 Einheiten im Mittel 81,3, 84,5 bzw. 87 %, mit einem Mittel über alle Tests von 84,3 %, oder, anders ausgedrückt, einem Verlust von 15,7 %. Da die mittlere Dicke 0,332 cm und die mittlere scheinbare Dichte 0,425 g/cm³ beträgt, was einem Totvolumen von 100 (1-0,425/1,38) = 69,2 % entspricht, beträgt die im porösen Medium zurückgehaltene Flüssigkeit im Mittel 0,692 x 0,332 x 62,1 = 14 cm³. Dies stellt einen Verlust an PC aufgrund von zurückgehaltener Flüssigkeit im Medium, bezogen auf eine Transfusion mit im Mittel 8 Einheiten PC, von 14/440 x 100 = 3,2 % dar und erhöht den mittleren Verlust für die Beispiele 25 bis 50 auf 15,7 + 3,2 = 18,9 %. Entsprechende Berechnungen können für die Beispiele durchgeführt werden, die folgen.
In Tabelle 3 werden die Beispiele 51-64 vorgelegt. Alle verwendeten Medien waren 0,19 cm dick, mit einer Schüttdichte von 0,43 g/cm³. Die Oberfläche Af betrug 0,67 m²/g und der entsprechende Faserdurchmesser 4,3 um. Außer wo etwas anderes angegeben ist, wurden alle Tests mit 2 Tage altem PC durchgeführt. Es wurde keine Verstopfung festgestellt. Die mittleren Wirkungsgrade sind geringer als für die Beispiele 25 bis 50, was die geringere mittlere FSA, die für die Entfernung von Leukozyten durch Adsorption verfügbar ist, nämlich 3,4 m² im Vergleich mit 4,7 m² für die Beispiele 25 bis 50, widerspiegelt.
In Tabelle 4 und Tabelle 5 werden die Beispiele 65 bis 75 und 76 bis 93 vorgelegt. Die Faseroberfläche pro g (Af), der Faserdurchmesser und die gesamte Faseroberfläche (FSA) entsprechen im Mittel im wesentlichen den Beispielen 51 bis 64. Die Schüttdichte variiert für die Tabellen 3, 4 und 5 von 0,43 g/cm³ über 0,39 g/cm³ auf 0,36 g/cm³. Die mittlere Rückgewinnung variiert von 82,3 über 87,7 auf 90,4 %, was zeigt, daß die Rückgewinnung verbessert wird, wenn die Dichte abnimmt. Aus diesem Grund ist ersichtlich, daß bei Verwendung von Af = 0,67 (mittlerer Faserdurchmesser von 4,3 um) eine Dichte von 0,43 g/cm³ zu zufriedenstellenden Ergebnissen führt, während eine Dichte unter etwa 0,36 g/cm³ bevorzugt wird. Die entsprechenden Porendurchmesser sind: Tabelle Nr. mittlerer Porendurchmesser (um)
Da die Bedingungen von Tabelle 3 zu einer gewissen Verringerung der Rückgewinnung an Blutplättchen führen, ist es bevorzugt, wenn der Porendurchmesser 3,4 um übersteigt, und es ist stärker bevorzugt, wenn der Porendurchmesser 3,8 um übersteigt.
Filter mit einem guten Wirkungsgrad und einer guten Rückgewinnung können unter Verwendung von größeren Porendurchmessern hergestellt werden. Derartige Filter weisen den Nachteil auf, daß die Filterelemente größer sind, so daß das innerhalb des Filterelements zurückgehaltene Volumen an PC ansteigt. Aus diesem Grund ist es bevorzugt, wenn der Porendurchmesser nicht größer als erforderlich ist, um eine maximale Rückgewinnung an PC zu erzielen, z. B. weniger als 10 bis 15 um. Wenn der Porendurchmesser auf mehr als 15 bis 30 um erhöht wird, dann kann es möglich werden, daß einige Leukozyten durch den Filter treten, ohne jemals in Kontakt mit einer Faser, auf der sie adsorbiert werden könnten, getreten zu sein, wodurch der Wirkungsgrad verringert wird. Es wird daher bevorzugt, daß der Porendurchmesser 15 um nicht übersteigt, und es wird stärker bevorzugt, daß er 10 um nicht übersteigt, und es wird noch stärker bevorzugt, daß er 6 um nicht übersteigt, d. h. der bevorzugte Bereich beträgt 3,6 bis 6 um.
Es ist bemerkenswert, daß in dieser Reihe de Wirkungsgrad von 99,0 auf 99,4 % zwischen einer Schüttdichte von 0,43 und 0,39 g/cm³ und von 99,4 auf 99,5 % zwischen 0,39 und 0,36 g/cm³ steigt. Ferner treten diese Verbesserungen des Wirkungsgrad auf, wenn die Porengröße von 3,4 auf 3,8 um erhöht wird. Diese Beobachtungen zeigen, daß die Entfernung der Leukozyten hauptsächlich, wenn nicht vollständig, eine Funktion der Oberfläche ist und daß daher der hauptsächliche oder einzige Mechanismus der Entfernung der Leukozyten die Adsorption ist.
In Tabelle 6, in der die Beispiele 94 bis 110 angegeben sind, wurden vorgefertigte Elemente mit größerer Faseroberfläche Af bei kleinerem Faserdurchmesser und einer engeren Faserdurchmesserverteilung verwendet. Die Faseroberfläche pro g (Af) betrug 1,1 m²/g (mit einem mittleren Faserdurchmesser von 2,6 um), und die mittlere FSA betrug 3,2 m². Die Dicke entsprach der in den Beispielen 65 bis 75, die mittlere Schüttdichte von 0,232 g/cm³ für die Beispiele 94 bis 110 ist jedoch um 40 % geringer als der Mittelwert von 0,39 für die Beispiele 65 bis 75, wobei diese Änderung erforderlich war, um den gleichen Porengrößebereich bei Verwendung von Fasern mit einem Durchmesser von 2,6 um im Gegensatz zu Fasern mit einem Durchmesser von 4,3 um zu erzielen.
Die mittlere FSA von 3,2 m² für die Beispiele 94 bis 110 ist geringer als die mittlere FSA von 3,3 m² für die Beispiele 65 bis 75, der Wirkungsgrad ist jedoch besser.
Es ist bemerkenswert, daß in den Beispielen 94 bis 110 jede Messung des Wirkungsgrad eine Entfernung von 100 % zeigte, und die mittlere Rückgewinnung wies einen sehr hohen Wert von 94,2 % auf. Im Gegensatz zu diesen Daten zeigten frühere Tests unter Verwendung eines weiteren Bereichs an Fasermedien mit höheren FSA-Werten einen geringeren und stärker variierenden Wirkungsgrad sowie eine geringere Rückgewinnung.
Der Verlust aufgrund der Rückhaltewirkung der Elemente der Beispiele 94 bis 110 beträgt nur 11,3 cm³ oder 2,6 %, bezogen auf 440 cm³ PC, bei einer Gesamtrückgewinnung von 91,6 %.
Tabelle 7 gibt die Beispiele 111-121 wieder. Die Charakteristika der Medien entsprechen denen von Tabelle 6, mit der Ausnahme des CWST- Wertes, der geringer ist. Diese Beispiele sind wie diejenigen von Tabelle 6 in der Reihenfolge einer zunehmenden Dichte angeordnet. Die berechnete kombinierte mittlere Rückgewinnung für 10 Elemente unter Einschluß der 5 Elemente mit der niedrigsten Dichte aus jeder der Tabellen 6 und 7 beträgt 93,6 %. Der entsprechende Wert für 10 Elemente unter Einschluß der 5 Elemente mit der höchsten Dichte aus jeder der Tabellen beträgt 93,7 %. Über dem Bereich von 0,19 bis 0,32 g/cm³ ist also keine Beeinträchtigung der Rückgewinnung durch die Dichte ersichtlich. Ähnlich scheint eine Variation des Porendurchmessers von 3 bis 4 um die Rückgewinnung nicht zu beeinflussen.
Die Beispiele 108 bis 110 und 117 bis 121, alle mit einer FSA von mehr als 3,8 m²/g, stellen die bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung dar. Die restlichen Beispiele 25 bis 116 stellen nur geringfügig weniger bevorzugte Formen der vorliegenden Erfindung dar, und die Beispiele 1 bis 24 sind noch weniger bevorzugt. Nichtsdestoweniger zeigen alle diese Beispiele eine höhere Leistungsfähigkeit als irgendein handelsüblicher Filter.
Die Daten zum Wirkungsgrad in den Tabellen 6 und 7 scheinen darauf hinzudeuten, daß, während recht gute Ergebnisse mit einer FSA mit einem niedrigen Wert von 2,5 bis 2,8 m² erzielt werden können, bessere Ergebnisse mit einer FSA erhalten werden können, die größer als 3,0 bis 3,3 m² ist. Während also eine FSA mit einem niedrigen Wert von 2,5 m² zufriedenstellend ist, ist die Verwendung von Flächen größer als 3 m² bevorzugt, die Verwendung von Flächen größer als 3,4 m² ist stärker bevorzugt, und Werte über 3,8 m² sind noch stärker bevorzugt. Ein Bereich von 2,5 bis 4,0 m² kann verwendet werden, wobei ein Bereich von 3,3 bis 4,0 m² bevorzugt ist.
In Tabelle 8, die die Beispiele 122 bis 141 wiedergibt, entsprechen die Testproben im wesentlichen denjenigen der Beispiele 94 bis 121, mit der Ausnahme des für die Pfropfung verwendeten Monomers. Während alle vorstehenden Beispiele unter Verwendung von 0,43 Gew.-% HEMA zusammen mit 0,082 Gew.-% MAA gepfropft wurden, wurden die Beispiele 122 bis 132 unter Verwendung von allein 0,43 Gew.-% HEMA gepfropft. Der Vorteil einer Kombination von 0,082 Gew.-% MAA mit 0,43 Gew.-% HEMA ist bei Vergleich der Daten der Tabellen 6 und 7 mit den Daten aus Tabelle 8 ersichtlich: Tabelle Beispiele MAA-Gehalt der Pfropflösung (Gew.-%) mittlerer Wirkungsgrad mittlere Rückgewinnung
Während die Daten aus Tabelle 2 schlecht mit denen der vorhergehenden Beispiele übereinstimmen, sollte daran erinnert werden, daß die Daten aus Tabelle 8 besser sind als die für eine beliebige derzeit im Handel erhältliche Einheit, und ferner daß Vorrichtungen, die zur Verarmung an Leukozyten bisher auf den Markt gebracht worden sind, sich nicht alle für die Verwendung am Krankenbett eignen.
Während bei allen Beispielen vor denjenigen von Tabelle 8 0,43% HEMA mit 0,082 % MAA kombiniert wurde, so daß das Gewichtsverhältnis des Säuremonomers im Hinblick auf HEMA 0,19 beträgt, wurden bei den Beispielen von Tabelle 9 0,43 % HEMA mit 0,164 % MAA kombiniert, so daß das Gewichtsverhältnis von MAA und HEMA 0,32 betrug. Wie aus Tabelle 9 ersichtlich ist, ist eine Folge dieser Veränderung eine Abnahme der mittleren Rückgewinnung auf 81,5 %.
In Tabelle 10 werden die Beispiele 155 bis 158 vorgelegt. In dieser Gruppe wurde das Gewichtsverhältnis Säure/Acrylat-Monomer weiter von 0,38 auf 0,64 erhöht; wie ersichtlich ist, wurde die Rückgewinnung weiter beeinträchtigt und fiel auf einen Mittelwert von 58,1 %.
Diese Daten sind in Fig. 5 aufgetragen, die zeigt, daß der optimale MAA-Gehalt für die Verwendung mit 0,43 % HEMA etwa 0,18 beträgt, oder allgemeiner das Verhältnis im Bereich von 0,05:1 bis 0,35:1 innerhalb eines breiteren Bereiches von 0,01:1 bis 0,5:1 liegt.
Tabelle 11 zeigt Daten, die den Einfluß einer Veränderung des HEMA- Gehalts der Pfropflösung von 0,11 auf 0,7 Gew.-% zeigen, während der MAA- Gehalt beim Gewichtsverhältnis von 0,19 in bezug auf HEMA gehalten wird.
Beispiel 158 ist der Mittelwert von 4 Tests, bei denen der HEMA-Gehalt der Pfropflösung 0,11 % betrug. Entsprechend ist Beispiel 159 der Mittelwert von 4 Tests, bei denen der HEMA-Gehalt 0,22 % betrug. Beispiel 116 ist der Mittelwert der 17 Beispiele von Tabelle 6 mit einem HEMA-Gehalt von 0,43 %. Beispiel 161 ist der Mittelwert von 16 Beispielen mit einem HEMA-Gehalt von 0,54 %. Beispiel 162 ist der Mittelwert von 10 Beispielen mit einem HEMA-Gehalt von 0,70 %.
Die Daten von Tabelle 11 sind in Fig. 6 aufgetragen, aus der ersichtlich ist, daß die Rückgewinnung der Blutplättchen am höchsten im Bereich von 0,4 bis 0,5 Gew.-% ist und daß eine Rückgewinnung von mehr als 90 % im Bereich von 0,28 bis 0,65 Gew.-% erzielt wird. Während die der am stärksten bevorzugte bzw. der stärker bevorzugte Bereich ist, ist darauf hinzuweisen, daß jedes der 5 Beispiele eine bessere Rückgewinnung bereitstellt als irgendeine ähnliche Vorrichtung, die derzeit im Handel erhältlich ist, und zwar zusammen mit einer Verarmung an Leukozyten im Bereich von 300-fach bis besser als 1000-fach.
Bei den Tests, von denen Beispiel 159 der Mittelwert ist, war die Inbetriebnahme sehr langsam, und bei den Tests von Beispiel 116 war die Inbetriebnahme sogar noch langsamer. Bei beiden Sätzen von Tests war die Inbetriebnahme wesentlich langsamer als bei allen anderen Beispielen für die vorliegende Erfindung.
Ein bevorzugtes niedrigeres Niveau für den HEMA-Gehalt zusammen mit einem MAA-HEMA-Gewichtsverhältnis im Pfropfmonomer von 0,19:1 beträgt 0,1 Gew.-%, und eine stärker bevorzugte untere Grenze beträgt 0,2 Gew.-%. Ein bevorzugter Bereich ist 0,28 bis 0,65 Gew.-%, und ein stärker bevorzugter Bereich ist 0,4 bis 0,5 Gew.-%.
Diese bevorzugten Bereiche können variieren, wenn Parameter, wie das MAA-HEMA-Gewichtsverhältnis von 0,19 zu 1, verändert werden, oder wenn die Pfropfbedingungen verändert werden, z. B. durch Verwendung höherer oder geringerer Ausgangskonzentrationen und Veränderung der Bestrahlungs- oder anderer Aktivierungsbedingungen. Derartige Bereiche gehören zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Sofern der CWST-Wert die Rückgewinnung von Blutplättchen in den Beispielen von Tabelle 11 beeinflußt, ist ersichtlich, daß ein CWST-Wert von mehr als 90 dyn/cm bevorzugt ist und daß ein CWST-Wert von 95 dyn/cm oder mehr stärker bevorzugt ist.
Wie vorstehend festgestellt wurde, weist die Rückgewinnung der Blutplättchen ein Maximum bei 0,4 bis 0,5 Gew.-% HEMA-Gehalt in Fig. 6 auf; durch etwas, was eine außerordentliche Übereinstimmung darstellen mag, nimmt die Entfernung von Leukozyten ebenfalls im Bereich von 0,22 bis 0,7 % HEMA ein Maximum an, was diesen Bereich zum bevorzugten Bereich im Hinblick auf den Wirkungsgrad macht.
Ein geringer Wert von 0,1 Gew.-% HEMA in der Pfropflösung ist theoretisch mehr als ausreichend, um eine vollständige monomolekulare Beschichtung auf einem faserartigen Vlies mit einem Faserdurchmesser von 2,6 um bereitzustellen, das in die Lösung getaucht und anschließend einer Aktivierung durch eine externe Energiequelle unterworfen wird. Es kann also abgeleitet werden, daß das auf der Faser abgeschiedene HEMA-MAA in den vorstehenden Beispielen möglicherweise nicht gleichmäßig verteilt ist, und aus diesem Grund ist ein Überschuß an Monomer erforderlich, um eine vollständige Bedeckung zu erzielen. Eine gleichmäßigere Bedeckung kann z. B. möglicherweise durch Änderung des Pfropfverfahrens im Hinblick auf die Art der Energiequelle oder im Hinblick auf die Zeit, die das Vlies der Energiequelle ausgesetzt wird, oder im Hinblick auf die Intensität der Quelle erzielt werden. Außerdem können möglicherweise auch weitere Monomere gefunden werden, mit denen die erforderlichen hohen CWST- Werte zusammen mit einer optimalen Rückgewinnung und einem optimalen Wirkungsgrad erzielt werden können. Auf diese Weise mag es möglich sein, den bevorzugten Grad der Oberflächenmodifizierung mit weniger als 0,1 % HEMA und mit einem anderen Wert als 0,019 % MAA oder einem anderen kationischen Polymer zu erzielen. Es ist darauf hinzuweisen, daß Produkte, die durch derartige Maßnahmen erhalten werden können, unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Beispiel 163, das im nachstehenden Abschnitt vorgelegt wird, erläutert die Lebensfähigkeit und die fortgesetzte Wirksamkeit von PC, das unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen verarbeitet wurde, nach der Transfusion in einen Patienten; es zeigt auch, daß die Aktivität der Blutplättchen nach der Transfusion in vivo normal oder nahezu normal bleibt. Die in Beispiel 163 verwendeten Filter waren Anordnungen der Größe B, die mit Ausnahme des Durchmessers den Beispielen 25 bis 50 entsprachen. Es ist zu erwarten, daß die Forschungen, auf denen Beispiel 163 basiert, im nachstehenden Wortlaut oder einem sehr ähnlichen Wortlaut unter der Autorenschaft von T. S. Kickler, W. R. Bell, P. M. Ness, H. Drew und D. B. Pall; The John Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, und Pall Corporation, Glen Cove, NY, USA, veröffentlicht werden:
Die Entfernung von Leukozyten (WBC) aus Blutplättchen kann möglicherweise die Alloimmunisierung gegen WBC-Antigene verringern. Wir haben einen neuen oberflächenmodifizierten faserartigen Polyesterfilter untersucht, der keine spezielle Verarbeitung der vereinigten Blutplättchenkonzentrate erfordert und der am Krankenbett verwendet werden kann. Unsere Untersuchungen waren darauf angelegt, die Entfernung von WBC, die Blutplättchenfunktion, die Rückgewinnung von Blutplättchen in vitro und das Überleben der Blutplättchen in vivo zu messen. Die WBC-Zählung wurde manuell durchgeführt und zeigte eine mittlere Entfernung von 99,7 % ± 0,56, n = 38. Die Rückgewinnung der Blutplättchen betrug 85,4 % ± 5,4, n = 38. Die Blutgerinnsel-Retraktion und die phasenmikroskopisch untersuchte Morphologie waren nicht beeinträchtigt. Unter Verwendung von Epinephrin, ADP, Collagen und Ristocetin bei Untersuchungen zur Blutplättchenaggregation bei 15 Proben gab es keinen Unterschied bei Proben vor der Filtration gegenüber Proben nach der Filtration.
111-Indium-Blutplättchen-Überlebensstudien wurden unter Verwendung von autologen Blutplättchenkonzentraten bei 5 Freiwilligen durchgeführt. Unmittelbar nach ihrer Herstellung wurden die Blutplättchen filtriert und mit 111-Indium-Oxin markiert. Nach der Transfusion wurden 10 Tage Proben entnommen, und die Ergebnisse wurden unter Anwendung eines Modells mit Kurvenanpassung an die Gamma-Funktion analysiert. Die Lebensdauer der Blutplättchen für die 5 Spender betrug 8,2, 8,1, 7,0, 9,2, 8,5 Tage (normal: 8,7 ± 1,1 Tage).
Diese Studien zeigen, daß der Filter in wirksamer Weise WBC entfernt, ohne die Blutplättchenanzahl wesentlich zu verringern oder die Funktion oder das Überleben der Blutplättchen zu verändern. Diese Vorrichtung bietet die Möglichkeit einer Verringerung der Reaktionen bei der Blutplättchentransfusion und der Alloimmunisierung.
Die erfindungsgemäßen Produkte haben sich also als einfach zu handhaben erwiesen, und zwar aufgrund ihrer Anpassungsfähigkeit an die Verwendung am Krankenbett, die einfache Benetzbarkeit und die dementsprechend rasche Inbetriebnahme, den sehr geringen Verlust an PC aufgrund einer Rückhaltung in der Vorrichtung zusammen mit einem außerordentlich hohen Wirkungsgrad der Entfernung von Leukozyten und einer außerordentlich hohen Rückgewinnung der Blutplättchen. Außerdem ist in vivo gezeigt worden, daß die Blutplättchen, die durch die Vorrichtung in den Patienten geleitet wurden, keinen meßbaren Verlust an Wirksamkeit und auch keinen Verlust ihrer normalen Lebensdauer im menschlichen Körper erleiden.
In den vorstehenden Abschnitten dieser Anmeldung wurden Filter hergestellt, indem ansonsten identische faserartige Medien Pfropflösungen mit einem Gehalt an jeweils 0,43 Gew.-% HEMA, jedoch mit einem über einen weiten Bereich von 0 bis 0,28 Gew.-% variierenden MAA-Gehalt, ausgesetzt wurden. Diese Filter wurden jeweils bei einer Anzahl von Filtrationstests für Blutplättchenkonzentrate verwendet, und der mittlere Anteil der Blutplättchen, die rückgewonnen wurden, wurde zusammen mit dem mittleren Wirkungsrad der Entfernung der Leukozyten bestimmt. Auf diese Weise wurde festgestellt, daß das günstigste Ergebnis bei einem Gewichtsverhältnis von MAA zu HEMA im Bereich von etwa 0,05:1 bis 0,35:1 und allgemeiner in einem breiteren Bereich von 0,01:1 bis 0,5:1 erzielt wurde.
Während die Untersuchung des gepfropften Produkts durch Durchleiten von Blutplättchenkonzentrat und Analyse des ausströmenden Mediums ein zufriedenstellendes Verfahren für die Bestimmung des optimalen Bereiches ist, ist dieses Verfahren nicht zweckmäßig für die Anwendung bei der Qualitätskontrolle bei der Routineproduktion, und zwar aus folgenden Gründen:
(a) Blutplättchenkonzentrat ist sehr teuer, mehrfache Tests sind notwendig, und viele Einheiten sind für jeden Test erforderlich. Wenn z. B. jeder Test unter Verwendung einer vereinigten Charge von 10 Einheiten Blutplättchen durchgeführt würde, dann würden die Ausgaben, um die Blutplättchen zu kaufen, 400 Dollar pro Test in US-Preisen von 1988 betragen. Darüber hinaus erfordert jeder Test einen erheblichen Arbeitsaufwand von ungefähr einem Personentag pro Test.
(b) Aufgrund von Variationen im Blutplättchenkonzentrat, bei dem keine zwei Einheiten exakt gleich sind, muß eine große Anzahl von mindestens 5 und vorzugsweise von mehr Ansätzen durchgeführt werden, um sinnvolle Mittelwerte für den Wirkungsgrad bei der Rückgewinnung der Blutplättchen zu erhalten.
Es ist also klar, daß ein rascher und wirtschaftlich durchzuführender Test, der mit der Leistungsfähigkeit hinsichtlich der Rückgewinnung von Blutplättchen korreliert, erwünscht ist, und ein derartiger Test wird erfindungsgemäß bereitgestellt.
Wie vorstehend bemerkt wurde, wurde festgestellt, daß die Zugabe von MAA zu HEMA in der Pfropflösung dazu führt, daß das Produkt ein stärker negatives zeta-Potential im Vergleich zu Material, das nur mit HEMA gepfropft ist, aufweist. Dementsprechend wurde die Messung des zeta-Potentials als eine Möglichkeit für die Bewertung gepfropfter faserartiger Medien in Betracht gezogen. Das zeta-Potential kann durch das Strömungspotential oder durch Suspendieren von Fragmenten der Fasern in einem Elektrolyten und anschließende Verwendung eines Mikroskops, um die Wanderungsgeschwindigkeit der Fasern in einem elektrischen Feld zu messen, gemessen werden. Beide Verfahren erfordern ausgebildetes Personal, sind recht langsam und führen oft zu inkonsistenten Daten.
Ein Grund für die Inkonsistenz der Messungen des zeta-Potentials besteht darin, daß beim Pfropfen des faserartigen PBT-Mediums nur mit HEMA als Monomer das Produkt ein negatives zeta-Potential aufweist. Der Einfluß der Zugabe von MAA zur Pfropflösung auf das zeta-Potential ist daher inkrementell und nicht absolut. Dies verringert die Empfindlichkeit derartiger Messungen.
Wir haben ein einfaches analytisches Verfahren aufgefunden, das rasch durchgeführt werden kann und gut mit dem MAA-Gehalt der Pfropflösung und der Leistungsfähigkeit des gepfropften faserartigen PBT bei der Rückgewinnung der Blutplättchen korreliert. Die Basis dieses Verfahrens ist der Durchtritt einer Lösung eines Farbstoffs, der substantiv gegenüber Substanzen ist, die anionische Gruppen an ihrer Oberfläche enthalten, durch eine Säule einer bekannten Höhe des porösen Mediums. Ein derartiger Farbstoff sollte vorzugsweise eine hohe Extinktion oder eine hohe Reflexionsfähigkeit für eine visuell wahrgenommene oder photometrisch gemessene Wellenlänge des Lichts aufweisen. Die absorbierte Wellenlänge muß im sichtbaren Bereich des Spektrums liegen, wenn eine visuelle Beobachtung das Kriterium darstellt, sie kann jedoch im ultravioletten oder infraroten Bereich des Spektrums liegen, wenn ein spektrophotometrisches Verfahren angewandt wird, um das Vorhandensein des Farbstoffs nachzuweisen.
In jedem Fall wird eine Lösung des Farbstoffs durch eine Säule des Filtermediums mit einer Geschwindigkeit geleitet, die ausreichend niedrig ist, um eine Gleichgewichtseinstellung der Farbstofflösung mit dem gepfropften Medium zu ermöglichen. Wenn es sich bei dem ausgewählten Farbstoff um einen Farbstoff mit einem hohen positiven zeta-Potential handelt, wie es sich bei Farbstoffen zeigt, deren aktive Gruppe oder Gruppen ein Amin oder vorzugsweise eine quaternäre Ammoniumgruppe oder Ammoniumgruppen umfassen, dann wird er ionisch an die Carboxylgruppen oder andere anionische Gruppen auf den Oberflächen der Fasern adsorbiert. Wenn der Strom beginnt, wird zunächst der Farbstoff vollständig adsorbiert, und eine klare Flüssigkeit, im wesentlichen reines Wasser, tritt aus. Wenn alle Oberflächengruppen nahe dem Einlaß der Säule Farbstoffmoleküle adsorbiert haben und gesättigt sind, dann dringt der Farbstoff in den nächsten Abschnitt der Säule vor, der auf entsprechende Weise gesättigt wird, und dieser Prozeß dauert an, bis die Lösung, die den Farbstoff enthält, vom Ende der Säule abgegeben wird. Das Auftreten von Farbe oder die Absorption von Lichtwellen durch den Farbstoff, wenn ein spektrophotometrisches Verfahren angewandt wird, sind das Signal, das der Inhalt der Säule gesättigt ist. Das Volumen an Farbstoff, das zu diesem Zeitpunkt durchgetreten ist, ist ein Maß für die Oberflächenpopulation an Carboxylgruppen oder anderen anionischen Gruppen auf der Oberfläche des porösen Mediums.
Sowie der Farbstoff sich durch die Säule voranbewegt, weist die Front eine erhebliche Bandbreite auf, und zwar aufgrund der Zeit, die erforderlich ist, damit die Diffusion aus der Farbstofflösung an die Faseroberflächen auftritt, sowie aufgrund der Diffusion des Farbstoffs in senkrechter Richtung. Diese Bandbreite kann auf eine Breite von weniger als etwa 1 mm durch Auswahl einer geeigneten Strömungsgeschwindigkeit und einer geeigneten Farbstoffkonzentration und durch Evakuieren der Säule vor der ersten Füllung mit Flüssigkeit verringert werden. Wenn die Möglichkeit besteht, daß das zu untersuchende Medium Metallionen ausgesetzt worden ist, während es gepfropft und anschließend frei von restlicher Pfropfflüssigkeit gewaschen wurde, dann sollte das für diesen Test verwendete Medium in Form der Säure wiederhergestellt werden, indem es einer schwachen Säurelösung ausgesetzt und anschließend unter Verwendung von entionisiertem Wasser frei von Säure gewaschen wird. Um reproduzierbare Ergebnisse sicherzustellen, sollte die Höhe der Säule mindestens 0,7 cm betragen, und die Dichte der Säule sollte etwa 0,23 g/cm³ betragen.
Die Säule kann aus dem porösen Medium in Form von Lagen durch Ausschneiden einer geeigneten Anzahl von Scheiben und Anordnen der Scheiben in einem vorzugsweise transparenten Rohr mit einem Innendurchmesser von etwa 1 bis 1,5 cm hergestellt werden. Die Scheiben müssen so ausgeschnitten werden, daß ihre äußere Kante senkrecht zur Ebene der Scheibe ist, wobei jede Scheibe einen wahren rechtwinkligen Zylinder bildet, der etwa 1 % größer als der Innendurchmesser des transparenten Rohrs ist.
Es steht eine Reihe von Farbstoffen zur Verfügung, die sich alle für diesen Zweck eignen. Wir haben ein quaternisiertes Diamin, nämlich Safranin O, dessen Struktur nachstehend gezeigt ist, verwendet:
Da Safranin O als biologisches Färbemittel verwendet wird, ist es ohne weiteres in vielen Laboratorien verfügbar, und aus diesem Grund stellt es eine zweckmäßige Wahl dar.
Die Beispiele 164 bis 167 zeigen die Beziehung zwischen dem Volumen einer 0,012 %-igen Safranin O-Lösung, die pro g Fasern adsorbiert wird, und dem Anteil an MAA, bezogen auf den HEMA-Gehalt, der zu 0,43 Gew.-% HEMA in der Pfropflösung gegeben wurde, die zur Modifizierung der Faseroberfläche verwendet wurde. Die erhaltenen Daten sind in Fig. 7 gezeigt. Es ist ersichtlich, daß diese Beziehung linear ist.
Medien, die auf identische Weise wie diejenigen in den Beispielen 164 bis 167 hergestellt worden waren, wurden auf eine Weise, die dem Pfropfen der Filter, die in den Beispielen 111 bis 154 verwendet wurden, entsprach, gepfropft, mit der Ausnahme, daß
(a) die mittlere Faseroberfläche 3 m² betrug,
(b) der mittlere Faserdurchmesser 2,5 um betrug,
(c) die mittlere Dichte 0,22 g/cm³ betrug,
(d) die Fasergrößenverteilung etwas enger war,
(e) die Strahlungspfropfung in einer Vorrichtung mit Produktionsmaßstab im Gegensatz zu einer Vorrichtung mit Labormaßstab, die in den früheren Beispielen verwendet wurde, durchgeführt wurde, und
(f) der HEMA-Gehalt bei 0,43 Gew.-% gehalten wurde, während das MAA:HEMA-Gewichtsverhältnis variiert wurde, so daß es 0,064, 0,13, 0,19 und 0,25 % umfaßte.
Die erhaltenen Filter wurden jeweils in 12 oder mehr Tests bei jedem MAA-HEMA-Verhältnis verwendet, wobei Blutplättchenkonzentrat, das 6, 8 bzw. 10 Einheiten entsprach, durchgeleitet wurde, wobei man für jeden Test 3 Werte für die Rückgewinnung der Blutplättchen und 3 Werte für den Wirkungsgrad der Entfernung der Leukozyten erhielt. Aus den 3 prozentualen Rückgewinnungswerten für die Blutplättchen, die in jedem der 12 oder mehr Tests erhalten wurden, wurden Mittelwerte gebildet, die in Tabelle 13 angegeben sind. Die Mittelwerte der Entfernung der Leukozyten wurden auf entsprechende Weise bestimmt, und sie waren im wesentlichen alle gleich, wobei der Bereich für die 4 verschiedenen MAA-Konzentrationen 99,84 % bis 99,91 % betrug.
Die Daten für die Rückgewinnung der Blutplättchen in den Beispielen 168 bis 171 wurden gegen den Anteil an MAA, der in der Pfropflösung verwendet wurde, relativ zu 0,43 % HEMA aufgetragen (Fig. 8), und sie zeigen ein bevorzugtes Verhältnis von MAA zu HEMA in der Pfropflösung, relativ zu einem HEMA-Gehalt von 0,43 %, im Bereich von 0,05 bis 0,25.
Man nimmt an, daß der geringfügige Unterschied zwischen dem bevorzugten Bereich der Daten in Fig. 5 und Fig. 8 seine Ursache in nicht unerwarteten Änderungen des Produkts hat, die auftreten, wenn vom Labormaßstab (Fig. 5) zum Produktionsmaßstab (Fig. 8) übergegangen wird, und sie können auch die Verwendung von Fasern mit einer engeren Größenverteilung widerspiegeln. Sowohl Fig. 5 als auch Fig. 8 zeigt, daß ein Verhältnis von etwa 0,19 optimal ist. Dieser Unterschied dient dazu, die Vorteile einer Kontrolle der Eigenschaften des Produkts nach dem Farbstoffadsorptionsverfahren zu unterstreichen.
Die Daten zur Rückgewinnung der Blutplättchen der Beispiele 168-171 sind in Fig. 9 gegen die Safranin O-Adsorption aufgetragen, und es ist ersichtlich, daß sie auf einen bevorzugten Bereich von 10 bis 35 cm³ 0,012 % Safranin O pro g und einen stärker bevorzugten Bereich von 17 bis 34 cm³ 0,012% Safranin O pro g hinweisen. Tabelle 1 Beispiel Nr. Alter der Blutplättchen, Tage Anzahl der PC-Einheiten, die vor der Verstopfung durchgeleitet wurden (1) Vereinigtes PC, jeweils 50 % der Einheiten 7 Tage und 8 Tage alt. Tabelle 2 2 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel Tabelle 3 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel * 3 Tage altes PC Tabelle 4 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel * 3 Tage altes PC Tabelle 5 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel * 3 Tage altes PC Tabelle 6 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel * 3 Tage alte Blutplättchen. Der Rest ist 2 Tage alt. Tabelle 7 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel * 3 Tage alte Blutplättchen. Tabelle 8 2 Tage altes PC - kein Säuremonomer Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel Tabelle 9 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,38 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel * 3 Tage altes PC Tabelle 10 2 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,64 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Mittel Tabelle 11 2 und 3 Tage altes PC, Säure-Monomer-Verhältnis = 0,19 Bsp. Wirkungsgrad für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Wirkungsgrad Rückgewinnung für durchgeleitete Einheiten, % mittl. Rückgewinnung Tabelle 12 Beispiel Nr. Verhältnis MAA zu 0,43% HEMA Volumen an pro g adsorbierter Safranin O-Lösung, cm³ Tabelle 13 Beispiel Nr. Verhältnis MAA zu 0,43% HEMA mittlere Rückgewinnung der Blutplättchen, %

Claims

1. Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, enthaltend ein poröses, faseriges Medium mit einem CWST-Wert (kritische Benetzungsoberflächenspannung) von mindestens 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Medium einen CWST-Wert von mindestens 95 dyn/cm aufweist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Fasern des Mediums so modifiziert worden sind, daß sie beim Eintauchen in ein wäßriges Fluid Hydroxylgruppen aufweisen.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Fasern durch Kontakt mit einem Monomer, das eine polymerisierbare Gruppe und eine hydroxylhaltige Gruppe aufweist, unter Polymerisationsbedingungen modifiziert worden sind.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die polymerisierbare Gruppe einen Acryl- oder Methacrylrest umfaßt.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der hydroxylhaltigen Gruppe um Hydroxyethyl handelt.

7. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Monomer um Hydroxyethylmethacrylat handelt.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Fasern des Mediums so modifiziert worden sind, daß sie Hydroxylgruppen zusammen mit einer geringeren Anzahl einer zweiten anionischen Gruppe aufweisen.

9. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Monomer um Methacrylsäure handelt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Fasern des Mediums unter Verwendung eines Gemisches aus Monomeren mit einem Gehalt an Methacrylsäure und Hydroxyethylmethacrylat modifiziert worden sind.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Säure/Acrylat-Monomer-Gewichtsverhältnis im modifizierenden Gemisch 0,01:1 bis 0,5:1 beträgt.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die Konzentration an Hydroxyethylmethacrylat im modifizierenden Gemisch 0,1 Gew.-% übersteigt.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Konzentration an Hydroxyethylmethacrylat im modifizierenden Gemisch im Bereich von 0,2 bis 0,7 Gew.-% liegt.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, die ferner ein Gehäuse aufweist, wobei mindestens ein Element des porösen Mediums vor dem Einbringen in das Gehäuse vorgeformt worden ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Porendurchmesser 3 um übersteigt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Porendurchmesser im Bereich von 3,8 bis 6 um liegt.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei die Schüttdichte des Mediums weniger als 0,36 g/cm³ beträgt.

18. Vorrichtung nach Anspruch 1 zur Verwendung in einer vereinigten Charge von 6 bis 10 Einheiten an Blutplättchenkonzentrat, die jeweils ein Volumen von 50 bis 70 ml aufweisen, wobei die wirksame Strömungsfläche 40 cm² übersteigt.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei die wirksame Strömungsfläche 50 cm² übersteigt.

20. Vorrichtung nach Anspruch 1, zur Verwendung mit einer einzelnen Einheit von 50 bis 70 ml Blutplättchenkonzentrat, wobei die wirksame Strömungsfläche 6 cm² übersteigt.

21. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Medium um ein Element handelt und die Vorrichtung ferner ein Gehäuse, das zur Aufnahme des Elements bestimmt ist, aufweist, wobei die äußeren Abmessungen des Elements in seitlicher Richtung größer sind als die inneren seitlichen Abmessungen des zugehörigen Gehäuses.

22. Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei das Element die Form einer richtigen kreisförmigen Scheibe aufweist.

23. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner umfassend ein Gehäuse, wobei das poröse Medium so vorgeformt ist, daß es vor dem Einbringen in das Gehäuse ein vorgeformtes Element von kontrollierten Porendurchmesser bildet.

24. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der FSA-Wert (Faseroberfläche) des faserigen Mediums mindestens 2,5 m² beträgt.

25. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der FSA-Wert des faserigen Mediums mindestens 2,5 m² bis 4,0 m² beträgt.

26. Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, enthaltend ein poröses Medium mit einem CWST-Wert von mindestens 90 dyn/cm, einem negativen zeta-Potential und Porendurchmessern im Bereich von 3,8 bis 6 um.

27. Vorrichtung zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, enthaltend ein modifiziertes, poröses, faseriges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens 95 dyn/cm, einem negativen zeta-Potential, einem Porendurchmesser im Bereich von 3,8 bis 6 um und einer Schüttdichte von weniger als 0,36 g/cm³, wobei die Fasern des Mediums Polyethylenterephthalat umfassen und Durchmesser von weniger als 30 um aufweisen, wobei das Medium eine wirksame Strömungsfläche von mehr als 40 cm² aufweist und eine Modifikation des Mediums unter Verwendung eines Gemisches aus Methacrylsäure und Hydroxyethylmethacrylat mit einem Säure/Acrylat-Monomer- Gewichtsverhältnis von 0,05:1 bis 0,35:1 durchgeführt worden ist.

28. Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, wobei man das Blutplättchenkonzentrat durch die Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 leitet.

29. Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, wobei man das Blutplättchenkonzentrat durch ein poröses Medium mit einem CWST-Wert von mindestens 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential leitet.

30. Verfahren zur Herabsetzung des Leukozytengehalts eines Blutplättchenkonzentrats, wobei man das Blutplättchenkonzentrat durch eine Vorrichtung leitet, die ein modifiziertes, poröses, faseriges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens 95 dyn/cm, einem negativen zeta-Potential, einem Porendurchmesser im Bereich von 3,8 bis 6 um und einer Schüttdichte von weniger als 0,36 g/cm³ enthält, wobei die Fasern des Mediums Polyethylenterephthalat enthalten und Durchmesser von weniger als 30 um aufweisen, wobei das Medium eine wirksame Strömungsfläche von mehr als 40 cm² aufweist und eine Modifikation des Mediums unter Verwendung eines Gemisches aus Methacrylsäure und Hydroxyethylmethacrylat mit einem Säure/Acrylat-Monomer-Gewichtsverhältnis von 0,05:1 bis 0,35:1 durchgeführt worden ist.

31. Verfahren zur Behandlung einer Blutplättchensuspension, wobei man Blut oder eine Blutkomponente durch ein poröses, faseriges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential leitet.

32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei man ferner die Blutplättchen enthaltende Lösung durch das Medium mit einer wirksamen Strömungsfläche von mehr als etwa 6 cm² leitet.

33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, wobei man ferner die Blutplättchen enthaltende Lösung durch das Medium mit einer Schüttdichte von weniger als etwa 0,43 g/cm³ leitet.

34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei man ferner die Blutplättchen enthaltende Lösung durch das Medium mit einer Schüttdichte im Bereich von etwa 0,19 bis 0,43 g/cm³ leitet.

35. Vorrichtung zur Behandlung einer Blutplättchensuspension, enthaltend ein poröses, faseriges Medium mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 90 dyn/cm und einem negativen zeta-Potential.

36. Vorrichtung nach Anspruch 35, wobei die wirksame Strömungsfläche etwa 6 cm² übersteigt.

37. Vorrichtung nach Anspruch 35 oder 36, wobei die Schüttdichte des Mediums mindestens etwa 0,43 g/cm³ beträgt.

38. Vorrichtung nach Anspruch 37, wobei die Schüttdichte des Mediums im Bereich von etwa 0,19 bis etwa 0,43 g/cm³ liegt.

39. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die zusätzlich mindestens eine Vorfiltrationsschicht stromaufwärts vom faserigen Medium in Richtung des Fluidstroms umfaßt.

40. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Blut oder eine Blutkomponente durch mindestens eine Vorfiltrationsschicht geleitet wird, bevor das Blut oder die Blutkomponente durch das faserige Medium geleitet wird.