KR930003610B1 - 혈소판 농축물로부터 백혈구를 분리시키는 장치 및 방법 - Google Patents

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Description

혈소판 농축물로부터 백혈구를 분리시키는 장치 및 방법

제 1 도는 본 발명을 구체화하는 대표적인 백혈구 제거장치의 단면도이다.

제 2 도는 제 1 도에 도시된 잭혈구 제거장치의 유입부 내부표면에 대한 입면도이다.

제 3 도는 제 1 도에 도시된 백혈구 제거장치의 유출부 내부표면에 대한 입면도이다.

제 4 도는 제 3 도에 도시된 유출부의 단면도이다.

제 5 도는 본 발명에 따른 바람직한 형태의 필터를 통해 통과시킨 후에 회수한 혈소판 비율과 섬유성 필터매체의 섬유표면을 개질시키기 위한 그라프팅 용액중에 존재하는 HEMA에 MAA 비율간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 6 도는 MAA : HEMA가 0.19 : 1인 경우에 있어서, HEMA 비율과 혈소판 회수율간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 7 도는 섬유 1g당 흡착된 염료 용액의 용적과 그라프팅 용액중의 0.43중량% HEMA에 대한 첨가된 MAA 비율간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 8 도는 0.43중량%의 HEMA에 대한 MAA 비율과 평균 혈소판 회수율간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 9 도는 여러가지 비율의 MAA와 함께 0.43중량%의 HEMA를 함유하는 용액중에서 방사선 그라프트 된 섬유로 이루어진 본 발명의 필터를 통과시킨 경우의 혈소판 회수율과 혈소판 회수율 시험에 사용된 것과 동일한 섬유의 컬럼을 통과시킨 경우에 있어서 색파괴 이전에 통과된 0.012% 염료용액의 용적간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

본 발명은 혈액, 특히 사람의 혈액에서 채취한 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 저하시키는 방법, 및 그 분리 장치에 관한 것이다.

1960년대에 플라스틱 혈액수집 백(plastic blood collection bag)이 개발됨으로 인하여 공급된 전체 혈액을 그의 각 성분들로 분리시키는 것이 용이하게 되었고, 그에 따라 혈소판 농축물을 수혈제품으로서 사용할 수 있게 되었다. 공급된 전체혈액의 단일 단위(USA에서는 약 450mℓ)를 그의 각 성분들로 분리시키는 것은 분별침전법을 이용하여 행한다. 전체 혈액의 단위를 여러개의 이동 백(transfer bag)이 부착되어 있는 플라스틱 혈약 수집백에 수거한 다음, 원심분리시킴으로써 적혈구 농축물과 혈소판이 풍부한 혈장으로 분리시킨다.

혈소판이 풍부한 혈장을 부착된 빈 백으로 옮긴 다음, 침전된 적혈구를 수집 시스템으로부터 제거한다. 혈소판이 풍부한 혈장을 중력을 증가시킨 상태에서 원심분리하면 혈소판 농축물(PC)과 혈소판이 거의 없는 혈장으로 나누어지는데, 이들은 부착된 백에 옮김으로써 계속 분리시킨다. 최종적인 PC는 평균적으로 혈장 50 내지 70mℓ중에 5.5×10¹⁰개 이상의 혈소판을 함유하거나, 혈장 1㎕당 약 10⁶개의 혈소판을 함유해야 한다. 성분분리는 전체 혈액을 수집한 후 6시간 이내에 행해져야 한다. 1단위의 혈소판 농축물은 보통 체중이 70kg인 사람의 혈소판 수를 5000내지 10,000개/㎕씩 증가시킨다. 성인 혈소판 감소증 환자에게 투여되는 통상용량은 6 내지 10단위의 농축물이다.

또한, 혈소판은 "어페레시스(apheresis)"라고 불리우는 특수한 혈액성분 수집과정을 통하여 제조할 수도 있다. 각종 연속 또는 불연속 유동장치를 이용하면, 혈소판이 단일 공급자로 부터 수거된다.

이 방법을 이용함에 있어서, 공급자로부터 전체 혈액을 채취한 다음 그를 생체외적 방법으로 원심분리시키면 그의 각 성분들로 분리된다. 원하는 성분(이 경우에는, 혈소판)을 수거한 다음, 남아있는 혈액 잔류물을 공급자에게 다시 수혈한다. 이 방법을 이용하면 한 공급자로부터 복합 단위를 수집할 수 있다. 전형적으로, 2 내지 3시간 동안의 어페레시스 과정을 통하면 임의 공급자 혈소판 6 내지 8단위에 상응하는 3×10¹¹개의 혈소판이 함유된 혈소판 생성물이 생성된다. 단일-공급자 혈소판 농축물을 제공하는 공급자와 수혈자는 보통 HLA가 서로 매치(match)된다. 일반적으로, 단일-공급자 혈소판은 임의 공급자 혈소판 농축물의 수혈에 대하여 면역적으로 반응하지 않는 환자에게 제공하거나, 골수 이식 후보자로 간주되는 사람에게 제공한다.

혈소판은 지혈을 유지시키는 데에 있어서 두가지의 주요한 작용을 한다. 첫째, 혈소판은 손상된 정맥벽에 부착되어 손상부위에서 응집되고 지혈딱지(hemostatic plug)를 형성한다. 둘째, 혈소판은 3번 혈소판 인자를 분비하여 지혈작용에 관여하는 응혈인자를 활성화시킴으로써 피브린 형성에 참여한다. 또한, 혈소판은 혈관활성 아민, 양이온성 단백질, 핵산염 및 효소를 분비할 뿐만아니라, 환상 AMP 형성을 저해함으로써 혈관수축을 유도하고 혈소판 응집을 촉진시키는 트롬복산 A₂를 분비하기도 한다.

혈소판 수혈은 공수에 의한 부적합한 혈소판 생성으로 인하여 2차적으로 야기되는 혈소판 감소증(이 상태는 amegakaryocytic thrombocytopenia라고 일컫는다)으로 인한 출혈을 처리하기 위하여 적용된다. 이러한 골수형성 부전증은 화학요법, 종양침입 또는 원발성 발육부전증으로 인하여 야기될 수 있다. 예를들어, 급성 백혈병 환자는 진단시에 혈소판 감소현상을 나타내거나, 화학요법 또는 방사선 치료과정으로 인하여 부수적으로 혈소판 감소현상을 나타내게 될 수도 있다. 혈소판의 수는 적당하나 선천적인 혈소판의 기능이 비정상인 환자는 약한 정도 내지 심한 정도의 출혈성 질병[예를들어, 글란쯔만(Glanzmann)의 혈소판 무력증]으로 규결되는 일정범위의 반응을 나타낼 수 있다.또한, 이들 환자는 폰 빌레브란트병(von willebrand's disease) 또는 요독증과 같은 혈장의 비정상으로 인한 혈장기능 장해를 경험할 수도 있다. 또한, 혈소판 수혈은 외상으로 인한 다량의 혈액치환과 연관되어 혈소판 감소증에 걸린 환자에게 이용하거나, 다량의 혈액을 필요로 하는 수술(예를들어, 개심수술) 환자에게 이용할 수도 있다. 아스피린을 복용한 환자는 일시적인 혈소판 기능장해를 나타내고, 구급 수술과정을 지원하는 혈소판 수혈을 요구하기도 한다.

혈소판 농축물의 사용은 증가되어 왔고 계속해서 급격히 증가하는 추세에 있다. 이는 미국 혈핵위원회(American Blood Commission)에서 행한 최근의 조사로 입증된다. 이 조사에 따르면, 혈소판 농축물의 국가적 사용은 1971년의 41만(0.41million)에서 1980년의 286만(2.86million)으로 6배 증가하였다. 반면, 동일기간 동안의 포장 적혈구(packed red cell : PRC)의 사용은 632만(6.32million)에서 999만(9.99million) 단위로 단지 1.5배 밖에 증가하지 않았다. 임의 공급자 혈소판은 1971년에는 수집된 전체 혈액단위의 6% 미만으로부터 제조되었으나 1980년에는 거의 20%로부터 제조되었다. 1987년에 혈소판 농축물 제조에 사용된 공급된 전체혈약단위의 비율은 약 70 내지 80%이다. 미래에는 수요가 혈액 공급량을 초과할 수도 있으며, 현재에도 몇몇 지역에서는 수요가 혈액 공급량을 이미 초과하고 있다.

이와같은 가속적인 혈소판 사용에는 몇가지의 이유가 있는데, 그 중에는 장기간의 골수 발육부전을 야기시키는 화학요법의 보다 활발한 이용이 포함된다. 혈소판 성분의 사용 가능성과 보다 활발한 혈소판 수혈의 이용으로 인하여 이들 공격적인 화학요법 프로그램의 사용이 허용된다.

혈소판 농축물의 수혈은 급성 및 만성 수혈지원을 받는 환자의 경우에 있어서 모두 위험이 없는 것은 아니나 만성 뿐만아니라 급성 혈소판 치료를 받는 환자의 경우에 있어서 오한, 열 및 알레르기 반응이 일어날 수 있다. 혈소판 수혈이 반복되면, 혈소판 특이 항원 뿐만아니라 HLA-항원에 대한 동종면역이 유도되는 경우가 종종있다. 이도 역시 혈소판 수혈에 대한 반응성을 감소시킨다. 과립구 및 임파구를 포함하는 백혈구-함유 혈소판 농축물은 혈소판 수혈 무반응을 유도하는 동종면역 및 열반응과 연관된다. 면역성이 심하게 저하된 환자에게 영향을 미치는 또 하나의 생명위협 현상은 "그라프트 대 숙주질병(Graft versus host disease)"이다. 이러한 임상적 증후에 있어서, 혈소판 제제로 수혈된 공급자 임파구는 병력(pathological consequence)이 있는 숙주, 즉 수혈자에 대하여 면역반응을 일으킬 수 있다. 혈소판 수혈에 따른 또 하나의 중요한 영향은 세균, 바이러스 및 기생충 감염성 질병의 전반(transmission)이다.

백혈구가 제거된 혈소판 농축물이 열반응과 혈소판 무반응의 빈도를 감소시킨다는 사실에 대한 증거는 점점 늘어나고 있다. 또한, 백혈구-결핍 혈핵성분은 그라프트대 숙주 질병 가능성을 저하시키는데에 중요한 역할을 하는 것으로 평가되어야 한다. 혈소판 제제의 백혈구 결핍은 특정한 바이러스[예를들어, 후천성 면역 결핍증(AISD) 및 거대세포 바이러스(cytomegalovirus : CMV)]의 전반을 감소시킬 수도 있다.

혈소판 제제는 다양한 양의 백혈구를 함유한다. 혈액성분을 분별 원심분리 시킴으로써 제조한 혈소판 농축물은 원심분리시간 및 사용된 중력에 따라 백혈구 함유량이 달라진다. 백혈구 함유량은 성분을 수거하는데에 이용되는 어페레시스 기술의 선택에 따라 달라지기도 한다. 반복된 수혈에 있어서 열 반응을 일으키거나 혈소판 무반응을 유발시키는데에 필요한 백혈구 함유량은 알려지지 않고 있지만, 스테크(Stec) 등 [참조 : Stec, N., Kickler, T.S., Ness, P.M. and Braine, H.G. Effectiveness of Leukocyte(WBC) Depleted Platelets in Preventing Febrile Reaction in Multi-Transfused Oncology Patients, American Association of Blood Banks, San Francisco, (Abstract No. 598), November 3-7, 1986] 및 단과 스테와르트(Dan and Stewart)[참조 : Dan, M.E., and Stewrt, S., Prevention of Recurrent Febrile Transfusion Reactions Using Leukocyte Poor Platelet Concentrates Prepared by the "Leukotrap" Centifugation Method, American Association of Blood Banks, San Francisco, (Abstract No. 597), November 3-7, 1986]는 81 내지 85%의 백혈구 제거율이 혈소판 수혈에 대한 열반응 빈도를 저하시키는데에 충분하다는 것을 입증하였다. 다른 몇몇 최신 논문에는 단위당 1×10⁷개 미만의 백혈구 함유수준에서 동종면역과 혈소판 무반응이 저하되는 것으로 보고되어 있다. 통상적이 혈소판 제재중에 함유된 백혈구 함유수준은 일반적으로 1×10⁸개 이하이다. 따라서, 현존 논문에는 백혈구 함유량을 적어도 100배 이상감소 (99% 이상 감소)시킬 필요가 있는 것으로 제시되어 있다. 보다 최근에 논문에는 1000배(99.9%) 또는 10000배(99.99%) 저하시키는 것이 훨씬 더 유리하다고 제시되어 있다. 추가의 바람직한 기준은 혈소판 손실을 원래 혈소판 농축물의 약 15% 이하로 제한하는 것이다.

원심분리법은 혈소판 제제에 함유되어 있는 백혈구의 수를 감소시키는데에 이용된다. 이들 방법은 허용될 수 없는 수준으로 혈소판을 감소시키므로 만족스럽지 못한 것으로 판명되는 경우가 종종 있다. 원심분리는 특수하게 제작된 풀링 백(pooling bag)을 사용하는 경우에 백혈구의 농도를 약 10배 저하시킨다. 그러나, 이 밥법은 비용이 많이 들고 노동집약적인 방법이다.

혈소판 제제로부터 백혈구를 제거하기 위하여 실험실 필터를 사용하는 경우, 몇몇 경우에 있어서는 평균 90%의 혈소판 회수와 100배의 백혈구 제거율이 얻어지기도 했지만, 실험실 필터를 사용한 대다수의 논문에는 허용이 불가능한 정도의 높은 수준으로 혈소판이 손실된다고 보고되어 있다. 혈소판 제제로부터 백혈구를 제거하기 위하여 실험실 필터를 사용해본 경험에 따르면, 그 과정이 수행함에 있어서 일관성이 없다는 것을 알 수 있다. 또한, 이들 장치를 사용하는 것은 노동집약적이고, 통상적으로 수집한 혈소판 1단위의 보관수명을 감소시킨다. 이러한 장치를 사용하여 제조한 단위는 보관수명이 짧기 때문에 환자 머리밑에 두고 사용하는 데에는 부적합하다.

백혈구 제거장치에 바람직한 특성

혈소판 제제로부터 백혈구를 제거시키는 데에 이상적인 장치는 쉽게 구할 수 있고, 가격이 저렴하여야 하며, 침대곁에 두고 사용할 수 있도록 고안된 것이어야 하고, 혈소판 제제의 수혈을 시작한 후 30초 이내에 혈소판 성분이 환자에게 투여될 수 있는 것이어야 한다. 이 장치를 통하여 혈소판 제제의 백혈구 함령은 적어도 99% 이상 또는 총 5×10⁶개 이하의 백혈구, 바람직하게는 99% 이상 내지 5×10⁵개 미만의 백혈구 수준으로 저하되어야 한다. 환자에게 투입된 후, 혈소판의 기능은 최소한도로만 영향을 받아야 하고, 새로운 숙주내에서의 혈소판의 생존기간은 정상에 가까와야 한다. 또한, 최대 치료용량을 전달하려는 임상적 요구뿐만 아니라 높은 가격과 혈소판 제제에 대한 증가된 수요때문에 이러한 이상적인 장치는 백에 본래 들어있는 혈소판의 최대 가능 비율을 전달해야 한다. 이러한 장치는 본 발명의 목적이다.

본 발명의 목적에 맞추려는 시도로 종전에 사용되어 오던 장치는 포장섬유(packed fiber)의 사용을 기본으로 해왔고, 이들은 일반적으로 "필터"로 언급되어 왔다. 본 발명을 설명함에 있어서, 용어 "제거장치", "요소(element)", "조립물(assembly)", "필터" 및 "필터-흡착기"는 상호 교환적으로 사용된다.

혈소판의 회수

혈소판은 "끈적거리는" 성질로 유명한데, 이 표현 "끈적거리는"은 혈장중에 현탁되어 있는 혈소판이 그들이 노출되어 있는 비생리학적 표면에 부착되는 경향을 나타낸다. 많은 상황하에서, 그들은 서로 강하게 부착되기도 한다.

또한, 혈소판은 여러가지의 환경적 자극에 대하여 민감한데, 환경적 자극의 한예는 추위에 노출되는 것이다. 혈액을 저장함에 있어서, 다른 혈액 성분들은 그들의 사용 수명을 연장시키기 위하여 6℃ 이하에서 보관하지만, 혈소판은 정상적인 실내 주변온도(예를들어, 20 내지 22℃)에서 가장 좋은 상태로 유지된다. 이 온도하에서 혈소판의 명목적인 사용수명은 미국 관례상 5일이지만, 많은 의사들은 수집한 후 2일 또는 3일 이내에 사용하는 것이 좋다고 생각한다.

환자에게 정상적으로 투입되는 적혈구 농축물 단위의 수는 1회 투여시에 1단위이지만, 혈소판 농축물에 관한 일반적인 관례로는 6 내지 10단위의 혈소판, 즉 총 약 300 내지 700mℓ의 혈소판을 함유하는 하나의 풀(pool)을 1회 투여시에 수혈한다.

1987년의 미국 물가를 기준으로 하여, 혈소판 회수율의 1% 상승은 미국 달러화로 약 4달러 이상을 얻는 가치로 환산된다. 화폐상의 표현을 떠나, 높은 회수율은 혈소판 농축물의 공급량이 종종 매우 적기 때문에 중요하다.

본 발명의 목적은 혈소판 회수율을 가능한 한 최대로 높이는 백혈구 제거장치이다.

혈소판의 회수는 몇가지의 경로를 통하여 방해받을 수 있다 :

(a) 혈소판은 백혈구 제거장치의 성분표면에 부착될 수 있다. 장치가 백혈구 제거기작으로서의 여과 또는 흡착작용에 의존하는 경우, 필터의 내부 표면적(예를들어, 섬유성 필터내의 섬유 표면적, 또는 섬유 표면적)은 1㎡이상 정도로 상당히 크고, 섬유표면에 혈소판이 부착됨으로써 혈소판이 상당히, 종종 거의 완전히 제거된다.

(b) 수혈이 완료되었을때, 백혈구 제거장치내에 존재하는 혈소판 농축물이 손실된다. 이러한 이유로, 장치의 내부용적은 제거하려는 정도의 백혈구 용적과 일치하는 정도로 작아야 한다.

(c) 관과 드립 챔버(drip chamber)를 포함하는 장치의 보조부의 내부용적도 역시 가능한 한 작아야 한다.

본 발명의 백혈구 제거장치는 상기에 기재한 원인으로 인한 혈소판의 손실을 직접적이고 효과적으로 최소화한다.

백혈구 제거후 혈소판의 생존가능성

백혈구를 제거하기 위하여 여과작용에 의존하는 시스템에 있어서는 혈소판이 필터의 내부 표면과 거의 접촉되어 있다. 필터는 이러한 접촉에 의하여 혈소판이 나쁜 영향을 받지 않는 것이어야 한다. 이러한 필터는 본 발명의 목적이다.

용량(Capacity)

통용되고 있는 혈액저장 관례에 따라 전체 혈액으로부터 분리시킨 경우, 혈소판 농축물은 본래 혈액중에 존재하는 많은 비율의 백혈구를 함유할 뿐만 아니라 피브리노겐, 피브린 스트랜드(fibrin strand), 작은 지방구(fat globule), 약간의 적혈구 및 정상적으로는 적은 비율로 존재하는 기타 성분들도 역시 함유할 수 있다.

혈소판이 농축되고 부분적으로는 그들이 잔류 성분들로부터 분리되는 원심분리 과정동안, 미소 집합체가 형성되는 경향이 있다. 이들 미소 집합체는 백혈구, 적혈구, 피브린 및 기타 성분들과 혈소판이 함께 모여 구성될 수 있다. 피브리노겐 및/또는 피브린에 의하여 형성될 수 있는 겔(gel)은 미국이 승인한 혈액저장법을 이용하여 제조한 상당히 비율의 혈소판 농축물중에 존재한다.

혈소판 농축물(PC)은 약 20 내지 22℃에서 계속 약하게 혼합하면서 보관하는데, 이는 5일이내에 사용해야 한다. 혼합은 응괴를 방지하고, 가스 교환을 촉진(이에 따라, PH가 조절됨)시키며, 생성물을 필요한 영양분에 담근다. 그럼에도 불구하고, 미소 집합체의 수와 크기는 시간이 지남에 따라 증가한다. 또한, 피브리노겐, 변성 단백질 및 변성 핵산으로 구성될 수 있는 겔 유사체가 형성될 수 있다.

백혈구 제거장치가 다공성 구조로 이루어지는 경우에는, 미소 집합체 및 기공상에 수집되거나 기공내에 수집되어 유동을 억제하는 차단체를 형성할 수 있다. 정상적으로는, 저장 백으로부터 백혈구 제거장치를 통하여 환자에게로 흐름을 유도하기 위하여 약 0.1 내지 0.14kg/cm²에 불과한 중력을 수혈에 사용한다. 이러한 이유로, 분리장치의 특히 중요한 특징은 유동이 차단되지 않는 것이다.

차단인자들은 이상하고 매우 일정치 않게 조합되기 때문에, 필터 고안분야의 숙련가의 경험은 혈소판 농축물로부터 원하지 않는 성분을 제거하기에 불충분하고, 따라서 백혈구를 효과적으로 보유하며 높은 비율의 혈소판을 통과시킬 수 있고 10단위 이하의 혈소판이 차단되지 않고 통과되는 필터를 고안하기 위한 새로운 발명적 접근이 요구되어 왔다. 이러한 장치의 개발은 본 발명의 목적이다.

프라이밍(Priming)의 용이성 및 속도

백혈구 제거시스템의 한가지 주요특성은 사용의 용이성이다. 상기에서 기술한 바와같이, 백혈구 제거장치에 있어서 프라이밍의 용이성은 특히 중요한 인자이다. 용어 "프라이밍"은 백으로부터 필터를 통하여 환자에게로 혈소판 농축물을 유동시키기 시작하는 것을 의미한다. 짧은 프라이밍 기간은 항상 간호원/기술자(technician)의 시간을 절약하는데에 바람직하다. 본 발명의 목적은 중력을 이용하여 유동시키기 시작하는 경우에 이 시간을 약 10 내지 20초 이하로 유지시키는 것이다.

프라이밍 이전의 백혈구 제거장치의 전준비

현재 통용되고 있는 다수의 장치는 PC를 통과시키기 전에 보통 생리 식염수(이들 중의 일부는 환자의 정맥속으로 투입될 수 있다)를 통과시킴으로써 전처리할 필요가 있다. 이러한 작업의 필요는 상기에 언급한 이유 때문에 대단히 바람직하지 못하다. 이와같이 전처리하는 이유는 여러가지가 있다. 셀룰로오즈 아세테이트 섬유가 함유된 장치를 증가 멸균시키는 동안에 생성되는 산 가수분해 산물의 제거, 천연섬유중에 존재할 수 있는 고체상 이물질의 제거, 및 섬유가 흡습성인 경우에 있어서의 용혈(적혈구의 본래 형태를 잃고 그 내용물이 외부 환경으로 방축되는 현상) 방지가 그들 이유에 포함된다. 합성섬유를 사용하는 경우, 제 1단계로 식염수를 통과시키는 것은 백혈구 제거과정 동안에 섬유성 매체의 일부가 습윤되지 않는 상태로 남을 수 있는 합성섬유의 낮은 습윤성으로 인한 문제점들을 해결하는 데에 도움이 된다. 매체의 상당 부분이 습윤되지 않는 경우, 압력이 보다 높아지고 보다 작은 섬유 표면이 백혈구의 제거에 이용되므로 따라서 보다 낮은 효율이 얻어진다.

본 발명은 침대곁에서 사용하기 전에 전준비할 필요가 없는 백혈구 제거장치를 제공하기 위한 것이다.

섬유성 매체의 습윤

액체를 다공성 매체의 상부 표면과 접촉시킨 다음 압력을 약간 변화시키면, 다공성 매체속으로 들어가서 그를 통하여 유동하거나 유동하지 않을 수 있다. 유동이 일어나지 않는 조건은 다공성 구조로 이루어진 물질이 액체로 습윤되지 않는 것이다.

상기에서 기술한 액체보다 표면장력이 약 3dyne/cm 정도씩 더 높은 일련의 액체를 제조할 수 있다. 각 액체를 한 방울씩 다공성 표면상에 떨어뜨리고, 방울이 표면에 빨리 흡수되는지 흡수되지 않고 남아있는지의 여부를 확인하기 위하여 관찰한다. 예를들어, 고체 PTFE는 임계 표면장력(γc)이 18dyne/cm이므로, 정의에 따라 표면장력이 18dyne/cm보다 큰 액체로는 습윤되지 않는다. 이와 비교하여, 0.2μm의 다공성 폴리테트라 플루오로에틸렌(PTFE) 필터 시이트에 대해서, 표면장력이 26dyne/cm인 액체 방울은 습윤되는 것으로 관찰되지만 표면장력이 29dyne/cm인 액체 방울을 적용시킨 경우에는 다공성 표면이 습윤되지 않는 상태로 남는다. 표면장력이 보다 낮은 액체로는 접촉 즉시 자발적으로 습윤된다-압력, 진공 또는 기타 조작이 필요없다.

습윤-비습윤의 값이 주로 다공성 매체가 제조되는 물질의 표면특성에 의존하고 2차적으로는 다공성 매체의 기공 크기특성에 의존하는 기타의 합성수지를 사용하여 제조한 다공성 매체에 대하여 유사한 관찰을 한다. 예를들어, 기공의 직영이 약 12μm 미만인 섬유성 폴리에스테르(특히, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 이후에서는 "PBT"로 기재함) 시이트는 표면장력이 50dyne/cm인 액체로 습윤되지만, 표면장력이 54dyne/cm인 액체로는 습윤되지 않는다. 이는 고체 PBT의 임계 표면장력(CST)인 약 44dyne/cm과 대조된다.

다공성 매체의 이러한 특성을 기술하기 위하여, 용어 "임계 습윤 표면장력(CWST)을 하기와 같이 정의 하였다. 표면장력이 2 내지 4dyne/cm씩 차이나는 일련의 액체를 다공성 매체 표면에 한가지씩 적용시킨 다음 각 액체의 흡수 또는 비흡수 여부를 관찰함으로써 다공성 매체의 CWST를 확인할 수 있다. dyne/cm의 단위로 나타내어지는 다공성 매체의 CWST는 흡수되는 액체의 표면장력과 흡수되지 않는 인접 표면장력과의 중간값으로서 정의된다. 상기에서 기술한 두 단락을 예로들면, CWST는 각각 27.5와 52dyne/cm이다. 표면장력의 간격이 홀수(예를들어, 3)인 경우에는 다공성 매체가 보다 낮은 값과 보다 높은 값중 어느 것에 더 근접하는지의 여부에 따라 판단할 수 있는데, 이러한 기준에 따라 예를들어 27 또는 28이 PTFE에 부여될 수 있다.

CWST를 측정함에 있어서, 표면장력을 약 2 내지 약 4dyne/cm씩 순차적으로 변화시켜 일련의 시험용 표준액체를 제조한다. 표면장력이 서로 연계되는 표준액체 둘이상에 대하여 각 액체 10방울(직경 :3 내지 5mm)씩을 다공성 매체의 대표 부위상에 떨어뜨리고 10분동안 가만히 놓아둔다. 10 내지 11분 후에 관찰한다. 액체 10방울중 적어도 9방울이 10분이내에 다공성 매체속으로 흡수되거나 매체를 습윤시키면 "습윤"으로 정의한다. "비습윤"은 2방울이상이 10분이내에 습윤되지 않거나 흡수되지 않는 것으로 정의한다. 표면장력의 간격이 가장 근접한 습윤-비습윤 쌍이 발견될 때까지 계속해서 표면장력이 더 높거나 낮은 액체를 사용하여 시험을 계속한다. CWST가 습윤-비습윤쌍의 구간에 포함되면, 편의상 두 표면장력의 평균치를 CWST를 나타내는 단일값으로서 사용한다. 두가지 시험액체의 표면장력 차이가 3dyne/cm인 경우에는, 시험편이 양쪽과 얼마만큼씩 차이나는지에 따라 판단하고 정수를 택한다.

표면장력이 차이나는 적절한 용액을 여러가지의 방법으로 제조할 수 있지만, 여기에 기술된 생성물에 사용되는 것은 다음과 같다 :

주위온도에서 CWST＞115dyne/cm인 안정한 용액이 발견되지 않았기 때문에 CWST〉115인 매체에 116dyne/cm의 CWST 값을 임의로 부여했으며, 이 평가에 다라 이 매체는 실제 CWST 값보다 높은 CWST 값을 갖게된 것을 잊어서는 안된다.

혈소판 농축물의 의한 섬유성 매체의 습윤

혈소판 적혈구에 있어서, 세포들은 혈장중에 현탁되어 있으며, 표면장력은 73dyne/cm이다. 따라서, PC를 다공성 매체와 접촉시키면, 다공성 매체의 CWST가 73dyne/cm 이상인 경우에는 자발적으로 습윤된다.

섬유를 73dyne/cm 보다 높은 CWST 값으로 전준비함으로써 얻어지는 잇점은 다음과 같다 :

(a) 프라이밍 시간이 감소된다.

(b) 그라프팅(grafting)에 의하여 CWST 값이 증가된 합성섬유 매체는 섬유-섬유의 결합력이 높아지므로 본 발명에 사용되는 예비형성 요소의 제조에 사용하기에 바람직하다.

(c) 프라이밍이 완료되고 PC의 유동이 시작된 후에도 다공성 매체의 일부는 습윤되지 않고 남아있을 수 있다. 비습윤관 연관되는 악영향은 흡착에 의하여 백혈구 제거 효율이 저하되고 유동의 감소에 따라 압력이 증가되며 차단이 일어날 수도 있기 때문에 습윤되지 않는 부위를 백혈구의 제거에 사용할 수 없는 것이다.

(d) 개질되지 않는 합성섬유를 사용하여 제조한 장치는 사용전에 식염수 또는 기타의 생리적 액체로 세척해야 한다. 이 작업은 복잡한 관배열내에서의 방해로 인하여 PC가 손신되고 비용이 증가되며 작업시간과 작업의 복잡성이 더해지고 멸균상태가 소실된 가능성이 증가하므로 바람직하지 못하다.

본 발명에 따라, 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 제거하는 장치 및 방법이 제공된다.

본 발명은 CWST가 약 90dyne/cm 이상, 바람직하게는 약 95dyne/cm 이상인 다공성의 섬유성 매체로 이루어지는, 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공한다. 매체섬유는 수성 액체중에 함침되었을 때 하이드록실 그룹을 낼 수 있도록 개질시킬 수 있다. 이들 섬유는 중합성 그룹(예 : 아크릴 또는 메타크릴잔기)과 하이드록실-함유 그룹(예 : 하이드록시에틸)으로 구성되는 단량체와 접촉시키는 동안 에너지원에 노출시킴으로써 개질시킬 수 있다. 단량체는 하이드록시에틸 메타크릴레이트일 수 있다.

또한, 본 발명은 보다 적은 수의 2차 음이온성 그룹(2차 음이온성 그룹으로 카복실 그룹이 포함된다)과 함께 하이드록실 그룹을 제공하도록 개질된 매체섬유를 제공한다. 매체섬유는 중합조건하에서 중합성 그룹(예 : 아크릴 또는 메타크릴잔기)과 카복실-함유 그룹(예 : 메타크릴산)을 함유하는 단량체에 노출시킴으로써 개질시킬 수 있다. 섬유는 메타크릴산과 하이드록시에틸 메타크릴레이트로 구성되는 단량체 혼합물을 사용하여 개질시킬 수 있는데, 이 때 개질 혼합물중의 산/아크릴레이트 단량체의 중량비는 0.01 : 1 내지 0.5 : 1, 바람직하게는 0.05 : 내지 0.35 : 1일 수 있다. 개질시킴에 있어서, 2 내지 10중량%, 바람직하게는 4 내지 5중량%의 3급 부틸알콜을 함유하는 그라프팅(grafting) 용액을 사용할 수 있다. 또한, 충분한 양의 수용성 알콜 또는 알콜-에테르를 함유하는 그라프팅 용액을 사용하여 표면장력을 약 40dyne/cm 미만으로 저하시킴으로써 개질시킬 수도 있다. 디에틸렌 글리콜 모노부틸에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르를 알콜-에테르로서 사용할 수 있다.

개질 혼합물중 하이드록시에틸 메타크릴레이트 농도는 0.1중량%, 바람직하게는 0.2중량%를 초과할 수 있다. 개질 혼합물중의 하이드록시에틸 메타크릴레이트 농도는 0.2 내지 0.7중량%의 범위내에 포함될 수 있다.

또한, 본 발명은 조립하기 전에 적어도 한가지 요소이상의 다공성 매체를 미리 형성할 수 있는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공하는데, 여기에서 미리 형성된 요소는 직경이 약 30μm 미만인 유기섬유로 이루어질 수 있다.

또한, 본 발명은 매체의 기공직경이 약 3μm, 바람직하게는 약 3.4μm, 보다 바람직하게는 약 3.8μm를 넘는(예를들어, 3.8 내지 6μm) 다공성의 섬유성 매체로 이루어지는, 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공한다. 또한, 매체의 용적밀도는 0.36g/cc 미만일 수 있다.

또한, 본 발명은 6 내지 10단위의 혈소판 농축물(각 단위의 용적은 50 내지 70mℓ)로 이루어지는 풀과 함께 사용하기 위한 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공하는데, 이 장치의 유효 유동면적은 40㎠를 넘는다. 이 장치의 유효 유동면적은 50cm², 바람직하게는 60cm²를 넘을 수도 있다.

또한, 본 발명은 용적이 50 내지 70mℓ인 혈소판 농축물의 단일 단위와 함께 사용하기 위한 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공하는데, 이 장치의 유효 유동면적은 약 6cm²를 넘는다.

또한, 본 발명은 다공성의 섬유성 매체를 포함하는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공하는데, 이 장치에 있어서 매체는 하나의 요소(element)이고, 장치는 요소(요소는 원형 디스크 형태일 수 있다)를 허용하도록 고안된 틀(housing)을 더욱 포함하여, 요소의 외부크기는 측면 크기에 있어서 틀의 내부 측면 크기보다 크다.

또한, 본 발명은 다공성의 섬유성 매체를 포함하는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치에 있어서, 기공의 직경이 조절된 요소가 틀에 조립되기 전에 미리 형성되도록 다공성 매체를 미리 형성하고, 미리 형성된 요소의 형태 또는 크기는 유연화된 상태에서 압축시킴으로써 조절한 장치를 제공한다.

또한, 본 발명은 CWST가 약 90dyne/cm 이상인 다공성의 섬유성 매체를 포함하는 혈소판 농축물의 백혈구 함량제거 장치를 제공하는데, 이때 CWST를 규정하는데에 사용되는 상한치와 하한치의 차이는 약 5dyne/cm 이하이다. 섬유성 매체의 FSA는 2,5M²이상, 바람직하게는 3.0M²이상, 보다 바람직하게는 3.8M²이상인데,예를들면 2.5 내지 4.0M², 바람직하게는 3.3 내지 4.0M²이다.

또한, 본 발명은 CWST가 약 90dyne/cm 이상이고 기공의 직경이 3.8 내지 6μm인 다공성 매체를 포함하는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치를 제공한다.

또한, 본 발명은 CWST가 약95dyne/cm 이상이고 기공의 직경이 3.8 내지 6μm이며 용적밀도가 0.36g/cc 미만인 다공성의 개질된 섬유성 매체를 포함하는 혈소판 농축물의 백혈구 함량제거 제거장치를 제공하는데, 여기에서 상기 매체의 섬유는 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 구성되고 직경은 30μm 미만이며, 매체의 유효 유동면적은 40cm²를 넘고, 매체를 개질시킴에 있어서는 산/아크릴레이트 단량체의 중량비가 0.05 : 1 내지 0.35 : 1인 메타크릴산과 하이드록시에틸 메타크릴레이트 혼합물을 사용한다.

또한, 본 발명은 혈소판 농축물을 상기에서 기술한 장치 중의 어느것에 통과시킴으로써 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 제거하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 CWST가 90dyne/cm 이상인 다공성 매체는 통하여 혈소판 농축물을 통과시킴으로써 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 제거하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 표면장력이 90dyne/cm인 액체에 의해 자발적으로 습윤되는 다공성 매체를 통하여 혈소판 농축물을 통과시킴으로써 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 제거하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 CWST가 약 95dyne/cm 이상이고 기공의 직경이 3.8 내지 6μm이며 용적 밀도가 0.36g/cc 미만인 다공성의 개질된 섬유성 매체를 포함하고, 상기 매체의 섬유가 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 구성되며 직경이 30μm 미만이고, 매체의 유효 유동면적이 40cm²를 넘으며, 산/아크릴레이트 단량체의 중량비가 0.05 : 1 내지 0.35 : 1인 메타크릴산과 하이드록시에틸 메타크릴레이트 혼합물을 사용하여 메체를 개질시킨 장치를 통하여 혈소판 농축물을 통과시킴으로써 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 제거하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 섬유에 의하여 흡착된 양이온성 화합물 수용액의 양을 측정함으로써 섬유성 백혈구 제거필터의 제조에 사용되는 그라프팅 공정(grafting process)을 경제적으로 조절하는 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 섬유성 필터는 하나 이상의 단량체가 그라프팅후에 섬유의 표면을 전환시켜 주로 하이드록실 그룹을 제공하도록 하고 다른 하나이상의 단량체가 음이온성 그룹을 제공하는 단량체들의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 사용되는 양이온성 화합물은 염료[예를 들어, 사프라닌 오(Safranine O)]를 구성할 수 있으며, 염료용액의 양은 색변화 방법으로 조사할 수 있다.

혈소판의 손실을 최소화하면서 백혈구 함량을 효과적으로 제거하는 데에 기여하는 본 발명의 중요하고도 새로운 특징은 다음과 같다 :

(a) 종전에 기술되어온 장치는 유동경로에 수직인 단면적이 비교적 작고 그에 따라 유동경로의 깊이와 길이가 길지만, 본 발명에 따른 장치는 유동경로에 수직인 단면적이 보다 크고 깊이와 길이가 보다 짧다. 이와같은 디자인면에서의 개선은 필터의 수명을 증가시키고 차단(clogging)을 방지하는데에 상당한 도움을 준다.

(b) 보다 큰 단면적을 경제적이고 실용적으로 구성하기 위하여, 완전히 독립된 요소를 형성할 수 있도록 엄밀히 조절된 크기와 기공직경으로 조립하기 전에 본 발명에 따른 바람직한 장치의 다공성 성분들을 미리 형성한다. 예비형성은 포장섬유 시스템에 원래 존재하는 용기의 유입구와 출구면상의 압력을 제거하므로 단면적이 큰 장치를 실용적으로 만든다. 예비형성에 의해 가능해진 보다 넓은 단면적의 백혈구 제거장치는 조립시에 틀속에 넣은 섬유 또는 섬유성 직물을 사용한 장치에 비하여 수명이 길고, 백혈구 제거효율이 적어도 동일하며 보통 더 우수하고, 혈소판 회수율도 동일 또는 더우 우수하며, 액체의 차단율도 낮다.

(c) 조립된 요소를 밀봉하는 바람직한 틀은 사용하기 편리하고 급속히 프라이밍되며 효율적으로 공기가 제거되도록 독특하게 고안되어 드립 챔버(dirp chamber)내에서의 손실외에도 PC의 감소를 유도한다.

(d) 요소들의 측면크기는 요소들이 조립되어 있는 틀의 상응하는 내부크기 보다 크다. 예를들어, 요소가 디스크 형태인 경우, 요소의 외부직경은 틀의 내부직경보다 약 0.1 내지 1% 정도 더 크다. 이는 요소들의 유효면적을 손실시키지 않는 간섭접합(interference fit)에 의해 매우 효과적으로 밀봉시키며, 또한 조립품의 혈액차단 용적을 최소화 하는데에 도움을 준다.

(e) CWST를 73 내지 90dyne/cm로 높이기 위하여 필터의 표면을 처리하는 것은 필터를 급속히 습윤시키고, 혈소판 현탁액을 효율적으로 통과시키는 데에는 도움이 되지만, 표면의 CWST를 73 내지 90dyne/cm의 범위로 높이기 위하여 처리된 필터는 그를 통과하는 혈소판의 높은 비율을 흡착한다. 필터표면을 개질시켜 표면의 CWST 값을 90dyne/cm 이상으로 증가시킴으로써 보다 우수한 혈소판 회수율을 얻게 된다. 본 발명에 따라 제공되는 중요한 특징은 CWST 값이 90dyne/cm, 바람직하게는 95dyne/cm를 넘는 필터매체를 사용하는 것이다. 섬유의 표면이 90dyne/cm 이상의 CWST로 개질된 폴리에스테르 섬유성 매체를 사용하면, 백혈구 제거효울이 높아지고 또한 회수율도 증가된다.

(f) 전 단락에서 언급한 높은 CWST 값은 단위 표면적에 대하여 많은 수의 하이드록실 그룹을 섬유표면에 화학적으로 부착시킴으로 얻어진다. 이와같이 개질시킨 표면은 PH가 혈소판 현탁액의 정상범위, 즉 7 내지 7.2인 물속에 함침되었을때 비교적 낮은 음수값의 제타전위를 갖는 것으로 기대될 수 있다. 이러한 표면은 백혈구를 효율적으로 흡수하고, 높은 비율의 혈소판을 통과시키지만, 혈소판을 자유롭게 통과시키는 데에는 부적합하다.

(g) 하이드록실 그룹과 일정비율의 카복실 그룹을 모두 섬유표면에 화학적으로 부착시킴으로써 서로 결합시키면, 하이드록실 개질 법만을 이용한 경우보다 성능면에서 상당한 개선점을 얻게 된다. 성능면에서의 관찰된 개선점은 7 내지 7.2의 PH에서 섬유표면이 증가된 음수값의 제타전위를 나타내는 점이다. 이와같이 개질된 제품은 백혈구 제거효율이 높고 혈소판 회수율이 매우 높다.

(h) 단위 표면적에 대한 카복실 그룹의 수는 혈소판이 섬유표면에 접착되는 데에 중요한 효과를 낸다. 이 효과는 여과되기 전에 혈소판중에 존재하던 수의 일부로서 나타내어지는 필터 유출물 중에 회수된 혈소판의 수로 반영된다. 제 5 도와 제 8 도에 도시된 바와같이, 혈소판 회수율은 메타크릴산(MAA)의 최적 비율에서 피이크를 나타낸다. 본 명세서에서 앞으로 정의되겠지만, 단위 섬유표면적에 대한 카복실 그룹의 수는 단량체 그라프팅 용액중의 MAA 양에 비례한다.

해당분야의 숙련가에서 잘 알려진 바와같이, 단량체의 순도, 단량체중에 포함된 방해인자의 형태와 양, 단량체의 시효, 성분들의 정확한 측정, 매우 순수한 물을 희석제로서 사용함, 그라프팅 용액의 산소함량, 각 요소의 섬유성 웰을 노출시키는 단량체 용액의 양, 및 방사선에 노출시키는 조건(예를들어, 방사수준 및 방사시간)을 포함하는 모든 관련인자를 주의깊게 조절함으로써 제 5 도 및 제 8 도의 피이크 또는 그 부근에서 생성물을 수득하기 위한 적절한 조정을 할 수 있지만, 생성물의 표면이 최적 함량의 카복실 그룹을 함유하는지의 여부를 증명하는 시험을 하기 위하여 이떠한 수단을 이용하는 것이 매우 바람직하다. 이는 특히 작업양식의 변화(예를 들어, 상이한 형태 또는 크기의 기구를 사용함으로 인한 작업양식의 변화)가 필요한 경우이며, 이는 제조가 지속되는 동안 품질의 조절을 유지하는 데에도 도움이 된다. 후자의 경우에 있어서, 비교적 숙련되지 못한 사람에 의해서 이 시험을 수시간 또는 수일에 수행하기 보다 수분에 걸쳐 수행할 수 있는데, 이때에는 그 값이 증가한다.

백혈구를 제거하는 동안 혈소판의 회수량을 측정함으로써 시험할 수 있다. 그러나, 확실한 데이타를 제공하기 위해서는 적어도 약 5회 이상, 바람직하게는 10회의 시험을 수행해야 하고, 매회의 시험은 한 사람의 하루시간을 모두 요구하며, 또한 매회의 시험은 다량의 값비싼 혈소판을 소비하므로 이 방법은 시간과 비용이 많이 드는 방법이다.

확실한 결과를 내면서도 빨리 수행할 수 있는 염료 흡착분석(DAA) 시험의 발견은 본 발명의 중요한 양태이다.

용어 "백혈구 제거효율"은 이후에서 매우 빈번히 사용될 것이므로 "제거효율" 또는 "효율"로 간략히 표현하기로 하고, 이들 세 용어는 상호 교환적으로 사용한다. 이와 유사하게, "혈소판 회수"와 "회수"로 이후에서 상호 교환적으로 사용하기로 한다.

제 1 도는 본 발명을 구체화하는 대표적인 제거장치의 단면도이다.

제 2 도는 제 1 도에 도시된 제거장치의 유입부 내부표면에 대한 입면도이다.

제 3 도는 제 1 도에 도시된 제거장치의 유출부 내부표면에 대한 입면도이다.

제 4 도는 제 3 도에 도시된 유출부의 단면도이다.

제 5 도는 본 발명에 따른 바람직한 형태로 필터를 통하여 통과시킨 후에 회수한 혈소판의 비율과, 필터매체의 제조에 사용되는 폴리부틸렌 테레프탈레이트 섬유의 표면을 개질시키기 위하여 사용되는 그라프팅 용액중에 존재하는 하이드록시에틸 메타크릴레이트 단량체(HEMA)에 대한 메타크릴산 단량체(MAA)의 비율간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 6 도는 MAA : HEMA의 중량비가 0.19 : 1인 경우에 있어서, 사용된 그라프팅 용액중의 HEMA 비율과 혈소판 회수율과의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 7 도는 여러가지 비율의 MAA와 함께 0.43%의 HEMA를 함유하는 기본 용액중에서 방사선 그라프팅시킴으로써 섬유를 개질시킨 0.7cm 높이의 섬유성 매체 컬럼을 통하여 매분 0.38cm의 속도로 통과시킨 경우, 수용액으로부터 흡착된 염료(샤프라닌오) 수용액의 용적[평균 직경이 2.5μm인 섬유 1g에 대한 0.012% 용액의 용적(cm³)으로 표현됨]과 MAA-HEMA 비율간의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 8 도는 0.43중량%의 HEMA에 대한 그라프팅 용액중의 MAA 비율과, 본 발명의 필터를 통하여 6,8 및 10단위의 혈소판을 통과시킨 경우에 있어서의 혈소판의 평균 회수율과의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

제 9 도는 여러가지 비율의 MAA와 함께 0.43중량%의 HEMA를 함유하는 용액중에서 방사선 그라프트 시킨 섬유로 이루어진 본 발명의 필터를 통하여 혈소판 농축물을 통과시킨 경우에 있어서의 혈소판 회수율과, 혈소판 회수율 시험에 사용된 것과 동일한 섬유의 1.7cm 높이 컬럼을 통하여 매분 0.38cm의 속도로 통과시킨 경우에 있어서 색파괴(color breakthrough)의 되기전에 통과된 0.012% 샤프라닌오 용액의 용적[직경이 2.5μm인 섬유 1g에 대한 용액의 용적(cm³)으로 표현됨]과의 관계를 도표로 나타낸 것이다.

혈소판 농축물로부터 백혈구를 제거하기 위한 장치와 제조에 사용되는 물질

섬유이외의 각종 출발물질을 고려할 수 있다. 예를들어, 다공성 매체를 수지 용액으로부터 주조하여 다공성 박막을 제조하거나 소결된 분말매체를 사용할 수 있다. 그러나, 가격, 편의성, 유연성 및 제조와 조절의 용이성을 고려해 볼때 섬유가 바람직한 출발물질이다.

상기에서 기술한 바와같이, 완전히 습윤된 섬유성 매체로 우수하게 프라이밍시키기 위해서는 혈액성분이 약 73dyne/cm 이상의 CWST 값을 갖는 물질로 제조되어야 한다. 실용적인 면을 고려하면, 시판되는 수지를 사용하는 것이 바람직하다. 섬유를 상업적으로 제조하는 합성수지로는 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오즈 아세테이트, 폴리아미드(예 : 나일론 6 및 66), 폴리에스테르, 아크릴릭, 폴리아크릴로니트릴 및 폴리아르아미드가 포함된다. 수지의 중요한 특징은 그들의 임계 표면장력이다.[참조 : Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion", Adv. Chem. Ser. 43, 1-51, 1964]

상기에 기재된 수지들의 임계 표면장력(γc)은 27 내지 45dyne/cm이다. 경험에 따라, 기공의 크기가 본 발명의 제품에 요구되는 수준인 필터의 CWST는 γc보다 약 10dyne/cm 정도 높은 값 미만으로 예측할 수 있다. 예를들어, 기공의 직경이 0.2μm인 폴리테트라 플루오로에틸렌의 γc는 18이고 CWST는 27 내지 28인 반면, PBT 섬유성 매트의 γc는 45이고 CWST는 52이다. 본 발명자들이 조사해본 결과, 시판되는 합성섬유 중에 기공의 크기가 20μm 미만인 웹으로 형성된 후에 CWST가 약 52dyne/cm보다 큰 것은 하나도 발견되지 않았다.

직경이 약 15μm보다 작은 천연섬유는 일반적으로 시판되지 않는다. 용융 취주범(melt blowing process)에 의해 제조한 섬유 직경 3μm 미만의 합성섬유 웹은 약 15년동안 사용되어 왔으며, 이러한 섬유는 천연 섬유와 비교해 볼때 백혈구 흡착을 위하여 동일한 섬유표면적을 제공하는 질량의 1/5 이하의 요구하고, 또한 일정한 기공크기의 필터제조에 사용하는 경우보다 작은 용적을 갖는다. 이러한 이유로 인하여, 차동용적이 적절히 낮은 백혈구 제거장치를 제조하는 데에 천연 섬유는 적합하지 않다. 예들들어, 백혈구 제거를 위해 시험해 본 시판용 포장 면섬유 장치의 차단용적은 75ml을 넘는데, 이는 본 명세서에 기술된 바람직한 장치 용적의 2배보다 크다. 또한, 이 장치는 혈소판 농축물의 통과전과 후에 염수의 통과를 필요로 하는, 침대곁에 두고 사용하기에 부적당하며, 혈소판 회수율도 약 50%에 불과하다. 또한 그와같이 처리된 혈액은 24시간이내에 사용해야 한다.

표면 그라프팅 기술은 25년 이상동안 광범위하게 연구되어온 과제이다. 과학적 문헌에 발표된 수많은 논문과 다수의 특허 명세서에는 이 수단에 의하여 표면을 개질시키기 위한 각종 방법과 공정이 기술되어 있다. 이러한 방법중의 하나는 각각이 친수성(예를들어, -COOH 또는 -OH)으로부터 소수성(예를들어, 메틸그룹, 또는 -CH₂CH₂CH₃와 같은 포화쇄)으로 변화하기 위하여 선택할 수 있는 2차 그룹과 함께 에틸렌 또는 아크릴 잔기를 함유하는 각종 단량체를 사용하는데, 이 방법은 본 발명을 전개하는 과정에서 이용되었다. 열, UV 및 기타의 반응촉진 방법을 이용하여 반응을 개시하고 종결할 수 있다. 그러나,⁶⁰Co로부터의 이온화 방사선(γ-선)이 가장 편리한 것으로서 선택되어 왔고 본 발명에서도 섬유성 매트의 CWST를 변화시키는데에 사용되었다. 컷 앤드 트라이(Cut and try) 선택에 의하여, CWST를 52로부터 상기에서 기술한 방법으로 측정가능한 높은 값까지의 원하는 값으로 증가시킨 폴리부틸렌 테레프탈레이트 섬유성 매트를 제조하는 단량체 혼합물 또는 단일 단량체를 발견할 수 있다. 상한선은 실온에서 표면장력이 약 115dyne/cm보다 큰 액체의 결핍으로 정한다.

본 발명은 전개하는 동안, 하이드록실 그룹과 결합된 아크릴잔기(예 : 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)와 같은 에틸렌성 불포화그룹을 함유하는 화합물에 의하여 그라프팅을 수행한 매체를 사용하여 장치를 제조하엿다. HEMA를 유일한 단량체로서 사용하면, CWST 값이 높은 섬유성 PBT매체가 제조된다.단량체 용액에 메타크릴산(MAA)을 혼입시키면, 그라프트된 다공성 매체에 대한 제타 전위가 보다 큰 음수값을 갖게 된다.

본 발명에 따라 제공되는 특징은 상기에 기재된 단량체 또는 특성이 유사한 그들의 유사물을 사용하여 폴리에스테르 또는 기타 유기섬유의 표면특성을 개질시킴으로써 그들이 혈장중에 현탁된 혈소판 및 백혈구와 접촉되었을때 그들의 작용에 영향을 미칠 수 있도록 하는 것이다.

몇몇 그라프팅 단량체 또는 단량체 결합물을 그들이 본 명세서에 기술되어 있는 섬유성의 다공성 구조를 처리하는 데에 사용되는 경우, CWST를 규정하는데에 사용된 상한값과 하한값 사이의 간격에 대하여 그밖의 것들과 다르게 작용한다. 이 간격은 3dyne/cm 미만으로부터 20dyne/cm 이상으로까지 변할 수 있다. 본 발명과 관련하여 행해지는 시험프로그램에 사용하기 위한 매체를 선택함에 있어서, 상한값과 하한값의 차이가 약 5dyne/cm 이하인 매체를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 선택은 상한값과 하한값의 차이가 적은 매체를 선택할수록 CWST를 보다 정밀하게 조정할 수 있다는 것을 나타내지만, 값차이가 보다 큰 매체를 사용할 수도 있다. 제품의 성능과 품질조절을 개선하기 위하여 값의 차이가 적은 매체를 사용하는 것이 바람직하다.

표면장력이 다공성 매체의 CWST보다 낮은 액체는 접촉하자마자 매체를 자발적으로 습윤시키며, 매체에 관통기공이 있는 경우에는 그를 통하여 쉽게 유동한다. 표면장력이 다공성 매체의 CWST보다 높은 액체는 낮은 차등 압력하에서 전혀 유동하지 앉지만, 압력을 충분히 증가시키면 유동한다. 액체의 표면장력 수치가 CWST의 수치보다 단지 조금밖에 높지 않은 경우에는 요구되는 압력이 작다. 이와 반대로, 차이가 큰 경우에는 유동을 유도하는데에 필요한 압력이 크다.

액체가 그의 표면장력보다 낮은 CWST를 갖는 섬유성 매트를 통과하도록 압력을 받는 경우에는 매트의 일부가 건조한 상태로 남게 되는 것과 같이 불균일한 형태로 유동이 일어나는 경향이 있다. 이는 백혈구 제거장치에 있어서 매우 바람직하지 못한 현상인데, 그 이유는 첫째 다공성 매체의 유동 허용부분에서만 압력 드롭(pressure drop)이 보다 높아서 보다 빨리 차단되기 때문이고, 둘째 이용가능한 면적중의 단지 일부만을 통하여 모든 유동이 일어나므로 차단 가능성이 커지며, 세째 백혈구의 흡착 또는 백혈구의 여과에 의한 보유에 제공되는 섬유 표면적의 일부만이 그러한 목적에 사용되므로 백혈구의 제거효율이 보다 낮기 때문이다.

합성섬유의 낮은 습윤성에 대한 해결

섬유의 표면특성은 다수의 방법으로 개질시킬 수 있는데, 예들들어 습윤 또는 건조 산화를 포함하는 화학반응, 표면을 피복시키거나 표면에 중합체를 침착시키는 방법, 및 열, 반데르 그라프 생성기 (Van der Graff generator), UV 또는 여러가지 다른 형태의 방사선(그중에서 γ-선이 특히 유용하다)과 같은 에너지원에 노출시킴으로써 활성화시키는 그라프팅 반응에 의하여 개질시킬 수 있다.

이들 여러가지 방법의 한 예로서, 한쪽 말단 또는 그 부근에 반응성(예 : 에폭사이드) 잔기를 함유하고 반대편 말단에 친수성그룹을 함유하는 중합체에 의하여 합성 유기 섬유를 피복할 수 있다.

상기의 방법 및 표면 개질분야에 잘 알려진 다른 방법을 사용할 수 있지만, 적절한 조건하에서 수행하는 경우 방사선 그라프팅이 개질될 수 있는 표면의 종류, 개질에 사용되는 반응물의 넓은 범위 및 필요한 반응을 활성화시키는 데에 필요한 시스템에 있어서 상당히 융통성있게 사용할 수 있는 잇점이 있다. 본 발명에 있어서, CWST가 본 발명의 관심범위인 73 내지 85dyne/cm, 바람직하게는 90dyne/cm 이상, 115dyne/cm 이상까지의 범위 전체에 포함되는 합성 유기섬유 매체를 제조할 수 있다는 이유 때문에 γ-방사선 그라프팅이 강조되었다. 생성물은 매우 안정하고, 수성 추출물 수준이 극히 낮으며, 또한 예비형성된 요소에 사용되는 경우 섬유간의 부착력이 증가된다.

백혈구 제거장치에 사용하기 위한 섬유직경의 선택

섬유표면에 백혈구가 흡착되는 것은 일반적으로 백혈구 제거기작으로 인정된다. 일정한 중량을 갖는 섬유의 표면적은 섬유의 직경에 반비례하므로 미세한 섬유일수록 그 용량이 커지고, 원하는 효율을 얻는데에 필요한 섬유의 양(중량을 기준으로 한 양)은 사용된 섬유의 직경이 작을 수록 적어진다는 사실은 이 분야에 대해 잘 알고 있는 사람에게 명백한 사실이다.

이러한 이유때문에, 백혈구의 제거를 위하여 보다 미세한 섬유를 사용하는 추세이다. 역사적으로는, 보다 작은 직경의 섬유성 직물을 제조하는 데에 필요한 기술이 향상되었기 때문에 이들 직물은 곧이어 틀속에 포장되어 백혈구의 제거에 사용되어 왔을 뿐만 아니라 매우 다양한 다른 목적(예를 들어, 공업적 여과)으로도 사용되어 왔다. 종전에 제조된 모든 장치는 본 발명에 따른 제품보다 성능이 낮다.

백혈구 제거장치에 사용되는 섬유의 선택

폴리에스테르, 폴리아미드 및 아크릴을 포함하여 일반적으로 사용되는 다수의 섬유는 그라프팅에 요구되는 수준에서 γ-방사선에 의한 분해에 대해 적절한 저항력을 가지고 있으며 사용되는 단량체와 반응할 수 있는 구조로 되어 있으므로 방사선 그라프팅에 적합하다.

상기에서 알 수 있는 바와같이, 섬유의 직경은 가능한한 작아야 한다. 통상적인 방사 노즐에 의한 압출 및 드로잉(drawing)에 의해 제조된 합성섬유는 직경이 약 6μm보다 작게는 할 수 없다.

용융된 중합체를 고속 기류의 기체에 의해 가늘게 하여 섬유로 만든 다음 부직포상의 웹으로 수거하는 용융취주법은 1950년대에 처음 기술되었고 직경이 1μm 정도로 작은 섬유를 제조할 수 있는 것으로 보고되었으며, 이는 1960년대와 1970년대에는 생산에 들어갔고 상호접속성 웹을 제조할 수 있는 섬유 직경의 하한선은 해를 거듭할 수록 점점 확대되어 왔다. 최근 몇년동안에는, 섬유의 직경이 약 1.5 내지 약 2μm인 웹이 제조되었다. 보다 작은 직경의 섬유를 제조할 수도 있지만, 이들은 연속 웹으로서 수거하기가 어렵다.

몇몇 수지는 그 밖의 것들보다 미세한 섬유의 용융취주에 보다 적합하다. 적합한 수지로는 폴레에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 나일론 6, 폴리에스테르 PET(폴리에틸렌 데레프탈레이트), 및 PBT(폴리부틸렌 테레프탈레이트)가 포함된다. 상기에서 기재한 수지중에서, PBT가 방사선 그라프팅에 적합하고 이어서 고온 압축에 의하여 기공의 크기가 조절된 예비형성 요소로 전환시킬 수 있으므로 바람직한 물질이다.

PBT는 본 발명에 따른 제품의 개발에 사용된 주요수지이며, 실시예에 사용된 수지이다. 그러나, 기타의 수지도 섬유화아여 섬유직경이 1.5μm 이하인 매트 또는 웹으로서 수거할 수 있으며, 필요에 따라 CWST를 최적범위로 조정한 이로한 생성물은 효율은 동일하나 크기가 훨씬 작은 백혈구 제거장치를 제조하는데에 매우 적합하다는 것을 알아야 한다. 이와 유사하게, 적절히 처리된 유리섬유를 사용하여 효과적인 장치를 제조할 수 있다. 이들 섬유 또는 기타의 섬유를 사용하여 본 발명의 방법 및 목적에 따라 제조한 장치는 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

대표적인 제거장치에 관한 기술

제 1 도 내지 제 4 도에 도시된 바와같이, 대표적인 제거장치(10)는 일반적으로 틀(11)과 필터-흡착기(12)로 구성된다. 틀(11)은 유입부(13)와 유출부(14)를 갖는데, 유입부(13)와 유출부(14) 사이의 액체의 유동경로를 정의한다. 필터-흡착기는 액체 유동경로를 가로질러 틀(11)의 내부에 배치되고, 이는 혈장중의 혈소판 현탁액과 같이 틀(11)을 통해 유동하는 액체로부터 적혈구, 겔, 지방구, 응집물 및 백혈구와 같은 바람직하지 않는 물질을 분리시키는 작용을 한다.

틀은 필터-흡착기 조립물의 각종 형태를 수용하도록 고안할 수 있다. 그러나 형태의 하나는 예를들어 사각형이다. 가능한 모든 형태는 원칙적으로 가능적이며, 단 적절한 유동면적이 제공되어야 한다.

사각형의 필터-흡착물의 조립물은 이론적으로 물질을 보다 경제적으로 사용할 수 있게 하지만, 디스크 형태의 필터-흡착기 조립물이 조립된 틀에 하기에 기술되는 방법으로 간섭 접합밀봉(interference fit seal)을 사용하는 경우에는 확실성이 적어진다. 외면의 둘레를 가장자리 압축함으로써 밀봉하는 경우, 밀봉시에 상당한 유효면적이 손실된다. 이러한 이유때문에, 간섭 접합 밀봉에 의해 디스크 형태의 필터-흡착기 조립물이 조립된 원추형 틀이 바람직하지만, 기타의 형태로 사용할 수 있다. 가장자리 압축에 의해 얻어진 밀봉은 압축밀봉에 의해 보충될 수 있는데, 이 경우에 있어서 압출밀봉은 매우 협소하거나 최소의 압축을 제공하면서 유효면적이 매우 적게 손실될 수 있다.

틀은 불투수성 열가소성 물질을 포함하는 적절한 불투수성 물질질로부터 제조할 수 있다. 예를들어, 투명한 중합체(예 : 아크릴, 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 수지)를 사출성형함으로써 틀을 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 틀은 제작이 용이하고 경제적일 뿐만아니라, 투명성 또는 반투명성인 경우에는 틀을 통하여 액체가 통과하는 것을 관찰할 수도 있다. 틀은 작동되는 동안의 정상적인 압박 뿐만 아니라 약 3psi(0.2kg/cm²) 이하의 내부압력을 견딜 수 있도록 고안한다. 이는 예비형성된 필터-흡착기 조립물의 사용으로 인하여 가능해진 본 발명의 바람직한 특징인 경구성(light construction)을 허용한다. 요소를 미리 형성하지 않고 섬유를 틀속에 채움으로써 제조되는 효율적으로 고안된 필터-흡착기 조립물의 섬유를 압축하는 데에 필요한 힘은 62cm²의 디스크에 대하여 약 70kg이거나 약 1.1kg/cm²정도일 수 있는데, 이는 보다 큰 중량, 보다 큰 용적과 보다 많은 비용이 드는 틀의 제작을 요구한다.

틀은 여러가지의 구조로 이루어질 수 있지만, 대표적인 분리장치(10)의 틀(11)은 두 부분, 즉 유입부(15)와 유출부(16)로 구성되는 것이 바람직하다. 유입부(15)에는 원형 유입판(20)이 포함되며, 원형 유입판(20)의 내부표면은 필터-흡착기 요소(12)의 상부표면과 마주보고 있으나 접촉되어 있지 않은 벽(21)을 정의한다.

유입구(13)는 액체를 벽(21)과 필터-흡착기 요소(12)의 상부표면 사이에 존재하는 유입 플레눔(plenum) (22)에 전달한다. 본 발명의 한 양태에 따라, 유입부(13)는 제 1 도 및 제 2 도에 도시된 바와같이 틀(11)의 바닥 또는 그 근처에서 액체를 유입 플레눔(22)에 전달한다.

유입구(13)는 다양하게 구성될 수 있다. 그러나, 대표적인 분리장치(10)의 유입구(13)는 세로로 뻗은 유입리지(ridge) (23)를 포함한다. 유입리지(23)는 틀(11)의 직경 축(A)에 평행한 원형 유입판(20)의 외부표면을 따라 뻗어있으며, 이는 사용시에 일반적으로 수직으로 배향되어 있는 직경 축(A)과 함께 배치된다. 유입리지(23)의 상단은 액체를 함유하는 백(예를들어, 혈소판 농축물 백)의 바닥을 관통하는 데에 사용되는 공동 스파이크(hollow spike) (24)를 수용하기 위한 소켓(socket)으로서 구성될 수 있다. 또한, 유입구(13)는 공동 스파이크(24)의 상단에서 열려져 있는 유입통로(25)를 더욱 포함하며, 이는 공동 스파이크(24)와 유입리지(23)을 통하여 연장되고, 유입부((15)의 바닥에서 유입 플레눔(22)과 연결된다.

원형 유입판(20)의 벽(21)에는 동심원상의 홈(27)을 만드는 다수의 동심원상 리지(26)가 포함된다. 리지(26)는 필터-흡착기 조립물(12)의 상부표면과 접촉되어 있다. 제 2 도에 도시된 바와같이, 리지(26)는 유입부(15)의 하부에서 끝나며, 이는 통로 또는 진입로(30)을 정의한다. 진입로(30)는 유입통로(25)와 각각의 원형 홈(27) 사이에 뻗어있으며, 이는 액체가 유입통로(25)로부터 원형 홈(27)으로 유동할 수 있도록 한다. 집합적으로, 원형 홈(27)과 진입로(30)는 유입통로(25)에 의해 전달된 액체를 필터-흡착기 요소(12)의 상부표면 전체에 분포시키는 유입 플레눔(22)을 정의한다.

유입통로(25)와 유입플레눔(22)의 연결부 또는 그 부근에서 응집물과 다른 큰 방해물에 의해 유동이 차단되는 것을 막고 그와 동시에 틀(11)에서의 차단용적을 최소화 하기 위해서는, 유입 플레눔(22)의 깊이가 틀(11)의 바닥에서 가장 깊이 틀(11)의 수평중앙선에서 수직축(A)을 따라 최소치로 감소한다.

틀(11)의 유출부(16)에는 원형 유출판(31)과 원주형 칼라(cylindrical collar) (32)가 포함되는데, 원주형 칼라는 원형 유출판(31)의 말단으로부터 원형 유입판(20)의 말단까지 이어진다. 원주형 칼라(32)는 원주형 유출판(31)과 함께 통합적으로 형성되는 것이 바람직하며, 적절한 방법(예를들어, 접착 또는 초음파 용접)으로 원형 유입판(20)에 연결시킨다.

원형 유출판(31)의 내부표면은 필터-흡착기 요소(12)의 하부표면과 마주보고 있으나 접촉되어 있지 않는 벽(33)을 정의한다. 벽(33)에는 동심원상의 홈(35)을 정의하는 다수의 동심원상 원형리지(34)가 포함되어 있다. 리지(34)는 필터-흡착기 요소(12)의 하부표면과 접촉되어 있다. 원형 홈(35)은 집합적으로, 필터-흡착기 요소(12)를 통해 통과되는 액체를 수거하는 유출 플레눔(36)을 정의한다. 유출 플레눔(36)의 깊이는 액체의 유동을 과도하게 제한하지 않으면서 틀(11) 내부에서의 차단 용적을 최소화시키기 위하여 가능한 한 얕게 한다

본 발명의 또 하나의 양태에 따라, 벽(33)에는 유출부(16)의 최상단 또는 그 부근에서 유출구(14)와 연결되는 슬롯트(slot) (40)와 같은 통로가 더욱 포함된다. 각각의 원형 홈(35)으로부터 액체를 수집하여 유출구(14)로 보내는 슬롯트(40)는 수직축(A)에 평행한 유출부(16)의 하부로부터 상단까지 이어진다. 대표적인 분리장치(10)의 한가지 형태로, 슬롯트(40)의 폭은 일정하게 유지되지만, 슬롯트(40)의 깊이는 유출플레눔(36)의 깊이보다 깊고 수직축(A)을 따라 유출부(16)의 하부에서 상단으로 감에 따라 증가한다. 슬롯트(40)의 길이는 틀의 직경과 동일하거나 그보다 짧을 수 있고, 폭은 변하고 깊이는 일정하게 유지될 수 있거나 또는 폭과 깊이가 모두 변할 수도 있다.

유출구(14)는 다양하게 구성될 수 있다. 그러나, 대표적인 제거장치(10)의 유출구(14)에는 수직 축(A)에 평행한 유출판(31)의 외부표면을 다라 뻗어있는 세로방향의 유출리지(41)가 포함된다. 유출리지(41)의 하단은 관상 연결자로서 또는 관상 연결자 또는 기타 장치를 수용하기 위한 소켓으로서 구성될 수 있다. 또한, 유출구(14)에는 틀(11)의 최상단 또는 그 부근에서 슬롯트(40)와 연결되고 유출리지(41)를 통해 이어지며 유출리지(41)의 하단에서 있는 유출통로(42)가 더욱 포함된다.

혈소판 농축물이 장치를 통해 유동하기 시작하면, 바닥에서부터 채워져서 상부는 비어있고, 공기가 치환되어 유출통로(42)를 향하여 유동하여 그로부터 흘러나간다. 대표적인 장치를 세심하게 고안함으로써 거의 완벽하게 제거할 수 있고, 공기가 완전히 제거되기 전에 소량의 액체가 유출통로(42)와 인접한 지역(43)에 도달하는 상황은 틀 조립물의 내부를 형성한다. 슬롯트(40)의 부재시에는 이러한 지체공기의 흐름이 소량의 혈소판 현탁액을 유출관(42)속으로 이동시킨다. 슬롯트(40)는 이와같이 이동된 혈소판 현탁액을 슬롯트 속으로 유동시키는데, 이때 액체 현탁액으로부터 공기가 무해하게 분리된다. 이어서, 공기는 슬롯트(40)에서 액체의 높이가 상승하는 것에 앞서 상승하여 무해하게 유출구(14)로 향하고, 액체의 높이가 유출 플레눔(36)과 유출통로(42)의 상단에 도달하기 전에 완전히 또는 거의 완전히 배출된다. 따라서, 공기는 본 발명에 따른 대표적인 제거장치(10)의 틀(11)로부터 매우 효율적으로 제거된다. 예를들어, 내부직경이 89mm이고, 초기의 공기용적이 20cc이며, 폭이 0.3cm이고 바닥에서의 깊이가 0.2cm이며 상단에서의 깊이가 0.3cm인 5cm 길이의 슬롯트를 포함하는 제거장치에 있어서, 유출구를 통하여 1 내지 2cc의 액체를 통과시킨 후에 유출구를 통해 통과하는 공기의 잔여용적은 0.1cc 미만으로 평가된다.

슬롯트와 유동통로 형태의 중요성을 이해할 수 있도록, 통상적이 백혈구 제거단위의 작동을 기술하고자 한다.

통상적인 단위에 있어서, 틀의 상단으로 액체가 들어가서 바닥에 존재한다. 이러한 단위의 틀은 스파이크 집합체에 의해 틀에 직접 연결될 수 없고, 대신에 통상적인 틀로부터 역류하여 백으로 침투되는 데에 사용되는 스파이크에 플라스틱 관으로 연결되는 것이 전형적이다. 통상적인 틀과 새로운 틀로부터 유출물이 흘러나오는 곳에 관을 통하여 투명한 드립 챔버(drip chamber)를 연결하여 환자에게로 연결시킨다. 프라이밍시키는 동안, 드립챔버와 함께 통상적인 틀을 거꾸로하면 액체가 통상적인 틀을 통하여 드립 챔버속으로 흘러들어아게 된다. 이는 압력의 흐름을 잃어버리는 단점이 되는데, 보다 심각하게는, 1 내지 2cc 이상의 공기가 통상적인 틀속에 여전히 갖혀있는 동안 액체가 통상적인 틀의 출구에 도달하여 드립 챔버속으로 들어가게 된다. 3 내지 4cc의 액체가 그립 챔버에 수거되면, 수거된 액체와 틀을 정상위치로 되돌려 드립 챔버의 바닥에 3 내지 4cc의 액체 보유량을 남긴다.

투명한 드립 챔버는 공기를 통과하는 점적(droplet) 속도를 관찰할 수 있도록 하여 유동의 조정을 위한 지침을 제공하는 작용을 한다. 또한, 이는 지체된 공기가 통상적인 틀로부터 환자에게 유입되는 것을 막는 작용을 한다. 이는 지체된 공기가 드립 챔버의 액체보유량 중에서 공기와 동일한 용적의 액체를 배출시키기 때문이다. 그러나, 챔버 보유량은 지체된 공기가 액체를 모두 배출시킬 수 없을 만큼 충분히 많아야 하고, 그렇지 않을 경우에는 공기가 환자의 정맥에 들어갈 수 있다.

정상위치로 되돌린 후에도 상당히 큰 용적(예를들어 2 내지 3cc)의 공기가 드립 챔버에 도달하는 것을 허용하는 시스템은 재현하여 사용하지 못한다. 따라서, 지체공기의 용적이 클수록 프라이밍하는 동안 보다 큰 용적의 액체를 드립 챔버에 수거해야 한다. 투여를 끝낼때, 그 용적만큼의 양을 드립 챔버에 남긴 다음 버린다. 공기를 최대한으로 제거하여 보다 적은 양의 드립 챔버 보유량을 사용하면, 본 발명에 다른 제거장치는 투여시에 낭비되는 PC(이는 항상 비싸고, 때때로 수득하기 어렵다)의 양을 상당히 감소시킨다.

필터-흡착기 요소(12)는 섬유성 요소의 제조란 제목하에 이후에서 기술되는 예비형성된 단일층을 포함하는 것이 바람직하다. 개발단계에서는, 상기에서 기술한 기본적이 내부구조로 구성되나 필터-흡착기 요소의 두께가 서로 다른 틀을 제조하여 시험에 사용하였다. 이러한 방법으로, 전체 두께가 다른 필터-흡착기 요소를 시험할 수 있었다. 각 경우에 있어서, 유입부와 유출부 리지(26과 34)의 선단간의 거리를 예비형성 요소의 명목상 전체 두께와 동일하도록 조정하였다.

틀(11)내에 필터-흡착기 효소(12)를 간섭접합시키기 위하여, 미리압축한 평판으로부터 원주형 칼라(32)의 내부직경보다 약 1% 이하정도 큰 직경으로 필터-흡착기 요소를 절단한다. 외곽에서도 정원주 형태를 그대로 유지할 수 있도록 상기와 같은 방법으로 필터-흡착기 요소를 절단한다. 이는 약간 크게 절단하는 것과 함께, 예비형성 요소(12)의 외곽과 틀(11)의 내부둘레사이에 간섭접합에 의한 우수한 가장자리 밀봉을 제공하며, 필터-흡착기 조립물(12)의 전면적과 전용적을 100% 유용하여 차단용적을 최소화한다.

바람직한 형태의 섬유성 요소 제조

평균 섬유직경의 바람직한 상한선은 약 6μm이지만, 효율과 회수율이 유용한 보다 큰 섬유직경(예를들어, 약 10 내지 15μm 이하)의 필터를 제조할 수 있으며, 이러한 필터는 상응하게 큰 필터요소내에 환자에게 전달되지 않는 PC가 보유됨으로 인하여 PC의 손실이 증가되고 따라서 덜 바람직하다. 이러한 관점에서, 섬유직경의 하한선은 CWST 값을 약 85dyne/cm를 넘는 값으로 쉽게 개질시킬 수 있는 섬유성 웹의 평균섬유 직경의 하한선(약 1.5 내지 2μm)이다. 미래에는 보다 미세한 섬유를 사용할 수 있게 되어야 하며, 그들의 본 발명에 따른 제품의 제조에 사용된 섬유와 유사하거나 그 보다 우수한 성능을 나타낼 수 있다.

본 발명에 따른 제품에 사용함에 있어서, 섬유직경의 크기분포가 가능한한 협소한 웹을 생성시키는 용융취주법이 바람직하다.

섬유성 래이-업(lay-up)을 형성하기 전 또는 후에 웹을 처리하여 섬유표면을 개질시킨다. 섬유성 래이-업을 형성하기 전에 섬유표면을 개질시키는 것이 바람직한데, 그 이유는 고온 압축후에 보다 결합력이 강하고 강도가 큰 생성물이 수득되어 완전한 필터 요소를 형성하기 때문이다.

본 발명에 따른 제품을 개발하는 동안 섬유표면의 개질에 사용된 방법은 γ-방사선 그라프팅이지만, 이 분야에 대해 친숙한 사람에게 잘 알려진 다른 방법으로 이용하여 웹의 CWST를 증가시킬 수 있다.

그라프팅 공정은 CWST가 가능한한 최고로 높은 웹의 제조에 이용된다. CWST는 바람직하게는 약 90dyne/cm, 보다 바람직하게는 약 93dyne/cm를 넘는다.

하이드록실 또는 카복실 그룹, 또는 기타의 중성 또는 전기 음성적 말단 그룹으로 종결되는 단량체가 바람직하다. 소수성 또는 전기양성적 그룹이 함유된 단량체를 포함시키거나 사용하면, 접착이 일어나서 혈소판의 회수율이 낮아진다.

용융 취주공정에 의해 제조한 웹형태, 보통 롤(roll)형태, 단일 또는 다중 층의 웹을 원하는 밀도까지 압축시킴으로써 제조한 평판형태, 및 평판으로부터 절단한 디스크형태의 섬유매체상에서 표면개질을 수행해왔다. 섬유표면을 개질시킴에 있어서, 상기에서 기술한 어느 한 형태를 분자조성이 분자의 한쪽 말단 또는 그 부근에 하나의 반응성 불포화잔기(예 : 아크릴 그룹)을 함유하고 분자의 반대편 말단에 하나이상의 비반응성 하이드록실 그룹을 함유하는 단량체 약 0.05 내지 1중량%를 함유하는 수용액중에 함침시킨다. 예를들어 HEMA(하이드록시에틸 메타크릴레이트)와 같은 분지되지 않은 선형 화합물이 바람직하며, 하이드록시 프로필아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 하이드록시 프로필메타크릴레이트와 같은 기타의 단량체로 사용할 수 있다. 이들은 롬 앤드 하아스(Rohm and Haas)로부터 로크릴^TM(Rocryl^TM) 400계열로서 시판한다. 이들 네가지는 예이며, 보다 일반적으로는 하이드록시알킬아크릴레이트 또는 하이드록시 알킬메타크릴레이트, 및 각종 관련 단량체가 적합할 수도 있다. 용액은 섬유를 보다 잘 습윤시킬 수 있도록 그라프팅 용액의 표면 장력을 저하시킬 수 있는 2차 수용성 화합물, 예를 들어 2 내지 10중량%, 바람직하게는 4 내지 5중량%의 3급 부틸알콜(t-BuOH), 또는 거의 유사한 비율의 디에틸렌 글리콜 모노부틸에테르 또는 에틸렌글리콜 모노부틸 에테르를 포함할 수 있다. 높은 백혈구 제거효율을 유지하면서 혈소판 회수율을 상당히 향상시키므로 사용하는 것이 바람직한 임의의 제 3 성분은 분자의 비반응성 말단이 하나이상의 카복실 그룹을 함유하는 0.01 내지 0.2% 이상의 단량체(예 : 아크릴산 또는 메타크릴산(MAA))이다. 기타의 적절한 단량체로는 불포화된 모노-또는 디-카복실산(예를들어, 아이타콘산), 또는 무수물(예 : 말레산 무수물)이 포함된다. 일반적으로, 카복실 또는 설픈산 그룹과 같이 음이온적 특성을 지닌 그룹을 함유하는 에틸렌성 불포화 결합이 단지 필요할 뿐이다.

코발트에 의한 γ-방사선이 본 발명의 전개에 사용되었지만, 다른 형태의 방사선 또는 다른 유형의 에너지원을 사용할 수도 있다. 주어진 방사선 또는 에너지 수준에 노출시키는 시간은 시행착오로 결정하는 것이 가장 좋다. 본 발명을 전개하는 동안, 6 내지 60시간동안에 걸쳐 총 0.01 내지 1.5메가라드(megarad)의 노출을 사용하였다.

사용한 그라프팅 용액으로부터 웹, 평판 또는 규격에 맞게 절단한 형태를 꺼내어 물로 세척하여 사용된 그라프팅 용액을 제거한 다음, 175 내지 225℃ 이하의 편리한 온도에서 건조시킨다. 건조시킨 제품을 냉각시킨 후, 표면장력이 바람직하게는 약 90dyne/cm 이상, 보다 바람직하게는 93dyne/cm인 시험액을 대표면적상에 점적함으로써 시험한다. 표면장력이 약 90dyne/cm보다 큰 액체방울에 의해 10분이내에 자발적으로 습윤되거나 그를 흡수하는 것은 적당히 높은 CWST를 나타낸다.

카복실 그룹 또는 카복실산 또는 기타 신그룹의 함량이 혈소판 회수율이 최고 가능치 또는 그 부근의 값을 얻는데에 적당한지의 여부를 증명하기 위하여 두번째 시험을 적용할 수 있다. 이 시험에 있어서, 건조된 필터 매체의 컬럼(높이는 약 0.7cm가 바람직하다)을 제조한 다음, 음이온성 표면에 대한 실질염료 용액을 컬럼에 통과시킨다. 컬럼에 의해 용액으로부터 염료가 먼저 완전히 흡착되므로 유출액은 뮤색이다. 필터 매체를 통과한 액체에 색깔이 처음 나타날 때 염료용액의 통과를 멈춘다. 통과된 염료용액의 용적은 그라프트된 섬유표면의 산그룹 함량에 비례한다.

한 층이상의 건조된 웹을 약 175 내지 325℃로 가열한 다음 압축시켜(예를들어, 고온의 압반사이에서 압축시켜) 원하는 밀도, 두께 및 기공직경을 갖는 자기 지지적(self-supporting) 평판을 형성한다.

평판으로부터 규격에 맞게 절단하여 정원주형태를 형성한후, 모든 것이 완비된 예비형성 필터요소를 수득하고, 이어서 이를 상기에서 기술한 틀속에 삽입시킨 다음, 틀의 두부분을 밀봉하면, 유입구의 말단이 혈소판 백을 관통하는 장치와 연결되고 유출구의 말단이 드립 챔버와 카테테르에 연결된 필터 조립물이 완성되는데, 이를 멸균 및 포장하면 환자에게 백혈구가 제거된 혈소판 농축물을 침대곁에서 수혈하는 데에 적합한 투여 세트가 형성된다.

실시예에서 입증되겠지만, 혈소판 현탁액이 통과하는 면적으로서 정의되는 유효 유동면적은 약 40cm²를 넘는 것이 바람직하며, 50m²를 넘는 것은 더욱 바람직하고, 60cm²를 넘는 것은 훨씬 더 바람직하다.

3 내지 5일이상 경과된 혈소판을 사용하는 경우, 유효 유동면적이 50 내지 60cm²보다 훨씬 작은 필터는 6 내지 10단위의 혈소판 농축물을 모두 통과시키기 전에 차단 빈도가 지나치게 높게 나타난다. 몇몇 이유때문에 약 60cm²미만의 유효 유동면적이 바람직한 경우에는 상응하게 두꺼운 예비형태(preform)를 필터링 요소로서 사용하여 제조할 수 있으며, 차단 빈도는 예비여과 층을 제공함으로써 최소화할 수 있지만 그렇게 하면 차단용적이 증가되고 제작의 복잡성이 증가되므로 유효 유동면적이 50 또는 60cm²보다 작은 필터를 사용하는 것은 덜 바람직하다. 또한, 비교적 작은 유동면적을 사용하면서도 밀도가 매우 낮은(예를들어, 0. 05 내지 0.1g/cc 미만) 필터매체를 사용함으로써 차단 빈도를 감소기킬 수 있지만, 요소내에서의 PC의 차단은 그의 밀도에 역비례하여 변하므로 이러한 수단을 사용할 필터 요소내에서의 보유에 의의한 PC의 손실은 지나치게 크다.

필터 조립물에 혼입된 섬유의 총 표면적은 처리하고자 하는 혈소판의 양과 필적해야 한다. 1cc당 10⁹개의 혈소판을 함유하는 전형적인 혈소판 농축물에 대하여 요구되는 섬유 표면적은 약 0.007M²/cc이다. 예를들어, 혈소판 1단위에 대한 평균용적이 55ml이고 8단위로 구성된 하나의 풀을 처리하고자 하는 겅우, 필요한 섬유표면적은 55×8×0.007=3.1M²이다. 이 면적을 사용하면, 평균적으로 백혈구 함량이 99.0 내지 99.9% 감소되고 여액중의 혈소판 회수율은 85 내지 95%이다. 1cc에 대하여 약 0.009M²이상의 섬유표면적을 사용하는 경우, 효율은 100%를 향해 증가되지만 회수율은 감소된다. 보다 작은 면적을 사용하면, 효율은 감소하지만 회수율은 증가한다. 혈소판 1cc에 대하여 0.005 내지 0.02M²의 섬유표면적을 사용하는 것이 효과적이다. 낮은 백혈구 제거효율(예를들어, 90 내지 99%)을 허용하면서 높은 혈소판 회수율(예를들어, 95 내지 99%)을 얻고자 하는 것이 주목적인 경우에는 상기 범위의 하한부가 바람직하다. 낮은(예를들어, 50%이하) 혈소판 회수율은 허용하면서 매우 높은(예를들어, 99.9%보다 높은) 백혈구 제거효율을 얻는 것이 주목적인 경우에는 상기 범위의 상한부가 유용하다.

일반적인 미국 병원의 관례로는, 성인의 수혈에는 6 내지 10단위의 혈소판을 사용하고 신생아의 경우에는

단위를 사용한다. 성인의 범위는 8단위와 함께 사용할 수 있도록 고안된 필터를 사용하여 무리없이 수혈할 수 있지만, 소아의 수혈에는 비례적으로 작은 섬유 표면적의 필터를 사용해야 한다.

물리적 특성에 의한 다공성 매체의 특성화

섬유의 직경, 섬유의 밀도 및 섬유매체의 용적(외견상) 밀도로부터 섬유성 필터의 기공직경을 계산하는 데에 사용하기 위한 각종 공식이 제시되어 왔다. 기공의 크기분포를 고려할 수 없고 필터 매체의 두께를 변화시키는 요인을 이러한 공식으로 정확히 예측할 수 없기 때문에 이들 공식의 어느것도 유용하다고 판명되지 않았다. 가장 중요한 점은 입자보유 능력이 이들 공식에 의해 정확히 예측되지 않는다는 것이다.

이러한 공식의 의미는 예를들어, 섬유간의 평균거리를 계산하는 것이다. 어떠한 액체의 유동경로에 있어서 가장 큰 기공(들)이 수행능력을 조절하므로 섬유간의 평균거리는 수행능력을 예측하는 의미있는 수단이 될 수 없다. 용융 취주법에 의해 제조된 것과 같은 섬유성 매트에 있어서, 섬유는 임의의 방식으로 배열되고 기공의 크기분포 범위는 상당히 넓다. 섬유성 매트를 형성하기 위한 기타의 수단[예를들어, 에어 래잉(air laying), 또는 푸드리니에 스크린(Fourdrinier screen)상에서의 형성]에 의해서도 광범위한 기공크기 분포가 얻어진다. 두가지 섬유의 평균섬유 간격이 동일한 경우, 평균 기공직경은 동일하지만 기공의 크기분포가에 있어서는 어느 하나가 상대적으로 더 넓어서 보다 큰 입자를 통과시킨다. 따라서, 섬유간의 평균거리는 경질의 입자를 여과하는 경우에 수행능력을 예측하는 자료로서 불충분하고, 변형되기 쉬운“입자”(예를들어, 백혈구 및 혈소판)의 행동은 훨씬 더 예측하기 어렵다. 특히, 이 공식으로는 용융 취주공정에 의해 제조된 본 발명에 따른 제품을 예측할 수 없다. 이 공정에 있어서, 용융된 수지가 공기 기류에 의해 섬유 형태로 가늘어지는 방사노즐로 부터 섬유가 나와서(차후에 버리는) 이동하는 기질상에 충돌하여 그에 부착된다. 섬유는 임의로 분포되지 않고 1회용 기질이 이동하는 방향에 평행하게 배열되는 경향이 있다. 섬유들이 평행한 각도로 요인을 분석할 수 없는 공식은 의미있는 결과를 낼 수 없다. 또한, 이어서 이와같이 형성된 웹을 고온에서 예비형성하는 동안 압축시킨다. 압축하는 동안, 밀도는 증가하고, 평균 섬유-섬유 간격은 시이트의 수평면에 직각인 방향으로는 감소하지만 시이트 수평면에 평행한 방향으로는 변하지 않는다.

섬유의 직경, 섬유의 밀도 및 용적 밀도에 관한 데이타로부터 기공의 직경을 계산할 수 있도록 하기 위하여 여러가지의 다른 공식이 제시되어 왔으나, 필터매체의 제조 및 적용수단을 연구해온 40여년에 걸쳐 어느 선배 발명가도 액체 현탁액으로부터 고체를 제거하는 필터의 유효 기공직경을 계산하는 데에 유용한 공식을 발견하지 못했다.

혈소판을 자유롭게 통과시키면서 백혈구를 제거하는 시스템의 수학적 모델링(modelling)은 백혈구와 혈소판이 모두 생리학적으로 활성이므로 훨씬 덜 성공적이다. 각종 표면에 접촉시키는 경우, 이들 세포의 다수 또는 모두는 효소, 성장인자 및 기타의 활성제를 방출할 수 있고, 또한 이들은 형태를 변화시킬 수 있으며 활동적으로 될수 있는데, 그 방식과 원인 기껏해야 부분적으로 밖에 이해되지 못한다.

또한, 여과에 의하기보다 흡착에 의하여 PC로부터 백혈구를 제거할 수도 있다. 이후에서 입증되겠지만, 백혈구의 제거는 기공의 직경에 약간 의존하며, 기공의 직경을 측정하는 이유는 회수율이 나쁜 영향을 미치지 않는 최소한의 직경범위를 결정하기 위한 것으로 밖에 규정되지 않는다.

이러한 성황하에서, 컷 앤드 트라이 방법을 사용하는 것이 본 발명의 전개에 필요하였다. 이들 방법은 부분적으로는 지식을 기초로 하고 부분적으로는 직관을 기초로 하지만, 본 발명을 이룬 연구노력의 대부분은 실험이다.

일반적으로“BET”측정으로 언급되는 예를들어 가스 흡착에 의한 섬유표면적의 측정은 흡착에 의해 백혈구를 제거하는 데에 사용된 섬유표면의 넓이를 직접 측정한 것이 표면적이므로 유용한 기술이다. 또한, 용융취주된 PBT 웹의 표면적을 사용하여 다음과 같이 평균 섬유직경을 계살할 수 있다 :

(상기에서, L은 1g당 섬유의 총 길이이고, d는 평균 섬유직경 (cm)이고, Af는 섬유 표면적 (cm²/g)이다).

d의 단위가 μm인 경우, Af의 단위는 M²/g이 되고 이는 이후에서 사용된다.

평균 섬유직경은 Af란 용어로 상기에서 정의되지만, 본 발명에 따른 두가지 예비형성된 섬유성 요소를 비교해 보면, 그 중의 하나는 섬유직경의 범위가 다른 하나보다 상당히 협소하고 보다 협소한 분포를 나타내는 요소가 백혈구 제거 필터로서 보다 우수하게 작용한다. 이러한 이유때문에, 섬유직경의 분포범위가 가능한한 협소한 요소가 바람직하다.

다공성 매체가 재생될 수 있도록 하기 위하여 그를 적절히 기술하는데에 필요한 또 하나의 특성은 그의 기공직경(DP)이다. 필터 매체의 기공직경은 변형된 OSU F₂방법으로 측정하며, 입자의 99.9%가 제거되는 경질입자의 직경으로서 기록되어 있다. 기공의 크기를 측정하는데에 이용되는 F₂시험은 1970년대에 오클라호마(Oklahoma) 주립대학(OSU)에서 개발된 F₂시험을 변형시킨 것이다. OSU 시험에 있어서는, 적절한 시험액중의 인공 오염물 현탄액을 시험 필터를 통해 통과시키면서 시험되고 있는 필터로 유입되는 액체와 유출액을 계속적으로 샘플링한다. 자동입자 측정기로 5개이상의 미리 선정한 입자직경의 양을 분석하면, 유출되는 수에 대한 유입되는 수의 비율이 자동적으로 기록된다. 이 비율은 필터산업 분야에서 “”베타비율”이라고 알려져 있다.

시험된 5개이상의 직경의 각각에 대한 베타비율은 보통 세로좌표가 log 척도이고 가로좌표가 log₂척도인 그래프상에서 입자의 직경을 표시한 가로좌표에 대하여 세로좌표로 도식화된다. 점들 사이에 부드러운 곡선이 그어진다. 이 곡선으로부터 시험된 범위내에 속하는 어떠한 직경의 베타비율을 읽을 수 있다. 특정한 입자직경에서의 효율은 다음 공식에 의해 베타비율로부터 계산된다 :

예를들어, 베타=100인 경우에는 효율=99%이다.

별다른 언급이 없는 한, 본 발명의 실시예에 인용된 기공직경은 Dp은 베타=1000에서의 입자직경이므로 이 가공직경에서의 F₂효율은 99.9%이다.

변형된 F₂시험에 있어서는 AC 스파크 플러그 컴퍼니(AC Spark Plug Company)로부터 제공된 천연 규산분말인 AC 미세 시험분말의 수성현탁액을 시험 오염물로서 사용하여 1 내지 20-25μm의 기공직경 범위에서의 효율을 측정한다. 사용하기에 앞서 수중 분말 현탁액을 잘 섞어 분산을 안정시킨다. 시험유속은 매분 필터 면적 1ft²에 대하여 44ℓ이다.

F₂시험은 기공직경의 절대치를 제공하지만, 각 시험을 행하는 데에는 수시간이 요구된다. 요구되는 시간을 감소시키기 위하여, F₂시험으로 얻은 데이타를 "전진 유동 시험(forward flow test)"이라고 불리우는 "포말점 시험(bubble point test)"의 정량적 변형방법과 상호연관시키는데, 이러한 상호연관은 F₂데이타를 삽입하여 필요한 F₂시험의 횟수를 감소시키는 데에 이용한다(상기의 두 시험은 모두 필터 개발과 사용에 친숙한 사람에게 공지된 시험방법이다.)

Dp 이외에 다공성 매체를 기술하는 특성으로는 g/cm³(g/cc)의 단위로 표현되는 외견상 또는 용적 밀도(ρ), 섬유 밀도(g/cc), cm로 나타내어지는 매체의 두께(t), cm²로 나타내어지는 필터요소의 유효 유동면적(Ac), M²/g의 단위로 나타내어지는 섬유의 표면적(Af), 섬유직경 분포, 및 CWST(dyne/cm)가 포함된다.

이들 변수를 언급하면, 백혈구 제거에 사용될 때 예측 가능한 작용을 하는 필터 또는 필터-흡착기 요소가 정의된다 :

(a) Af(1g에 대한 섬유표면적)에 유효 유동면적, 필터요소의 두께 및 필터의 밀도를 곱하면(Af x Ac x t x ρ), 흡착에 의해 백혈구를 제거하기 위하여 필터원소내에서 사용되는 섬유표면적(FSA)이다. 또한, 비교적 균일한 섬유직경 분포가 바람직하다.

(b) 본 발명에 따라 3 내지 일정도 경과한 PC 10단위로 구성되는 하나의 풀이 차단되지 않고 통과되는 필터가 제공된다. Ac가 50 내지 60cm²를 넘는 경우에는 5일 경과된 PC 10단위로 인한 차단은 빈번하지 않고 보다 신선한 PC로 인한 차단은 매우 드물거나 전혀 일어나지 않는다.

(c) 여과에 의해 혈소판이 제거되지 않을 정도로 크게 Dp를 조정한다. 본 발명을 전개하는 동안에 얻어진 데이타는 이 조건이 충족되면 백혈구 제거효율에 전혀 영향을 미치지 않고 2 내지 4번 인자에 의해 Dp를 더욱 증가시킬 수 있지만 필터내부에서의 PC의 차단이 증가됨으로 인하여 PC의 손실이 증가된다는 사실을 보여준다.

PC의 백혈구 제거를 위한 섬유성 필터-흡착기 요소는 Ac, Af, Dp, e t 및 그의 CWST 뿐만아니라 그의 제조물질인 섬유의 밀도와 섬유직경 분포를 언급하고 본 명세서에 기술된 단량체 선택규칙에 따름으로써 정의된다.

BET 표면적은 섬유의 표면을 그라프팅에 의해 변형시킨 후에, 그리고 본 발명의 예비형성 요소가 절단되는 매체 평판을 형성하기 위하여 고온 압축시키기 전에 측정한다.

[실시예]

이들 실시예에 사용되는 혈소판 농축물(PC)은 미국 혈액은행협회(American Association of Blood Banks)의 표준에 따르는 방법을 이용하여 CPDA-1로 처리한 공급된 인체혈액 항응집소로부터 수득한다. 제공처는 더 그레이터 엔. 와이. 블러드 프로그램(the Greater N. Y. Blood Program : Melville, N. Y.)이다.

6, 8 또는 10단위의 PC로 구성되는 하나의 풀을 수혈하는 것이 미국에서 현재 통용되는 수혈관례인데, 여기에서 1단위의 PC는 1회의 혈액공급(보통, 400 내지 500ml)으로부터 얻어지는 양으로서 정의된다. 하기의 실시예에서는 유효 유동면적(Ac)이 각각 4.47, 17.8, 31.7 및 62.1cm²인 네가지 규격의 필터틀을 사용한다. 이들 규격은 이후에서 각각 규격 A, B, C 및 D로 언급한다. 규격 D가 성인의 수혈에 사용하기에 바람직하다.

Ac를 제외한 모든 측면에서 동일한 필터는 그의 백혈구 제거능력이 Ac에 비례하고, 사용되는 시험유속이 Ac에 비례하는 경우에는 다른 규격을 사용하여 수행한 시험으로부터 상기 규격의 작위를 모두 계산할 수 있다. 실시예에 기록된 데이타를 편리하게 비교하기 위하여, 특별한 언급이 없는 한, D규격의 요소를 사용하여 얻은 값을 기록하거나 보다 작은 규격을 사용한 다음 D규격으로 얻어지는 결과를 계산함으로써 얻은 값을 기록한다.

실시예의 결과를 나타냄에 있어서,

(여기에서, C₁은 PC의 단위 용적에 대한 백혈구 함량이고, C₂는 유출물의 단위용적에 대한 백혈구 함량이다)을 표현하기 위하여 %로 표시되는 용어 "효율"을 사용한다. 혈소판 회수효율을 나타내기 위하여 %로 표시되는 용어 "회수율"을 사용하는데, 이는 유입되는 PC 중의 혈소판 농도에 대한 유출물중의 평균 혈소판 농도의 비율을 100배한 것이다. 본 발명에 따른 장치는 6 내지 10단위의 혈소판에 대하여 주로 사용하도록 고안된 것이므로 6, 8 및 10단위에 대한 효율과 회수율 데이타를 각각 기재하고 6, 8 및 10단위 데이타의 평균도 역시 기재한다. 마지막 수치는 병원에서 사용되는 것으로 기대할 수 있는 평균 수행능력에 대한 유용한 지침이다.

시험 유속은 규격 D의 장치에 대하여 정상적인 병원 관계를 평균한 7cc/분으로 조절하였고, 여기에서 사용되는 용어 "차단(clogging)"은 규격 D의 장치를 통과하는 유속이 102cm 수 컬럼의 압력선단에서 1.75cc/분 미만으로 떨어지는 상태로서 정의된다.

별다른 언급이 없는 한, 백혈구가 제거된 PC가 수거되어 나오는 관말단의 위치와 백사이의 압력선단을 조정함으로써 각 시험을 수행하는 동안 규격 D의 장치에 대하여 7CC/분의 시험유속을 유지시키거나 규격 A, B 및 C에 대하여 그에 상응하는 유속을 유지시킨다. 압력선단이 102cm에 도달하면, 유속이 1.75cc/분으로 떨어질 때까지 그 수준으로 유지시키고, 유속이 1.75cc/분으로 떨어지는 시점에서 시험을 종결하며, 필터가 차단된 것으로 간주한다. 최종 유속이 1.75cc/분을 넘거나 규격 A, B 또는 C 필터의 경우에는 그에 상응하는 값을 넘는다면, PC가 백으로부터 모두 철수되었고 필터는 차단되지 않았다.

규격 A의 필터를 사용하여 수행하는 시험을 6단위의 PC로 구성되는 단일 백을 사용하여 4회 연속하여 수행한다. 백으로부터의 유동은 각각 규격 A의 필터로 전달되는 네가지 동일 부분으로 나누어진다.

잘 훈련된 기술자에 의해 통상적인 챔버 계산으로 모든 백혈구 계산을 하고 2명의 기술자가 각각 계산한 적어도 2개 이상의 계산치를 평균한 평균치를 기록한다. 대다수의 실시예에 있어서, 계산을 위해 여과된 유출액을 1회 계산=55개의 백혈구가 되도록 희석한다. 전개의 종단을 향하여 대부분의 유출액이 0개의 백혈구수를 나타내면, 1 : 2.2의 희석비율을 사용하여 계산비율이 25배 민감해 지도록 한다. 소숫점 두자리까지 기록한 효율 데이타는 1 : 2.2의 희석비율을 사용하여 얻은 것이다.

효과적인 필터로부터 유출물의 백혈구 함량을 측정하기 위하여 자동 계산기를 사용하면, 자동 계산기가 정상적인 PC의 정상적인 백혈구 함량 범위내에서 작동되도록 고안되었기 때문에 부정확한 결과가 산출된다. 따라서, 자동 계산기의 정상적인 작동범위는 본 발명의 실시예에서 도달한 수준보다 약 100 내지 10000배 정도 더 높다. 그러므로, 필터 유출물에 함유된 낮은 수준에서는 자동 계산기의 데이타를 믿을 수 없다. 이와는 달리, 효과적인 백혈구 제거장치의 유출물에 대하여 얻은 백혈구 수는 자동 계산기의 소음-신호 비율에 미치지 못한다. 그러므로, 계산은 수동으로 해야 한다.

혈액은행으로부터 얻은 PC의 혈소판 수는 쿨터 카운터 모델번호 ZM(Coulter Counter Model No. ZM)을 사용하여 얻은 것이다.

실시예에서 사용되는 요소는 디스크 형태이다. 규격 D의 요소에 있어서, 제조된 직경은 89.12 내지 89.8mm이었으나 조립시에 88.9mm로 압축되었다. 이와 유사하게, 규격 C의 요소는 조립시에 63.5mm로 압축되는 63.7 내지 64.1mm 디스크이고, 규격 B의 상응하는 수치는 47.6mm와 47.8 내지 48.1mm이며, 규격 A의 상응하는 수치는 23.9mm와 24.0 내지 24.1mm이다.

총 두께가 t인 요소를 상기에서 기술한 바와같은 내부 구조의 틀속에 조립시키는데, 이때 두 플레눔의 면(즉, 유입 판(20)상의 리지(26)의 선단과 유출판(31)상의 리지(34)의 선단) 사이의 간격인 t는 제 1 도에 도시된 바와 같다.

본 발명에 사용되는 1단위의 PC는 400 내지 500ml의 혈액을 단일공급함으로써 얻어지는 PC의 양으로 정의된다. 1단위의 용적 AABB(American Association of Blood Bandks)에 의해 50 내지 70ml로 추천되지만, 40ml 정도의 보다 작은 단위가 수득되는 경우도 때때로 있다. 본 발명자들은 55ml을 PC 1단위의 평균 용적으로 평가 및 사용한다. 서로 다른 규격의 요소를 사용하여 수득한 데이타를 쉽게 비교할 수 있도록 모든 데이타를 동일한 기준 선상에 놓기 위하여, 규격 A,B 및 C에 대한 유동용적 데이타를 단위당 용적이 55ml인 6,8 또는 10단위를 통과시키는 규격 D의 대응치로 계산한다.

본 발명에 따른 실시예에 사용된 PC의 백혈구 함량은 1mm³당 300 내지 2700이며, 평균 1mm³당 약 1150이다.

본 발명에 관한 연구를 진행하는 동안, 보다 협소한 범위의 섬유 직경을 갖는 용융 취주된 웹을 제조할 수 있다면 보다 좋은 결과가 수득될 수 있으리라고 생각되었고, 이는 그 이후에 성공적으로 이루어졌다. 본 발명에 따른 초기 실시예(1-93 및 163)에 사용된 섬유직경 분포는 주사형 전자 현미경사진(SEM'S)을 조사함으로써 실시예 94 내지 162의 경우보다 광범위하다는 것을 알 수 있다. 하기에서 알 수 있는 바와같이, 보다 협소한 크기 분포가 바람직하다.

실시예 1 내지 121 및 163은 물중에 0.43중량%의 HEMA, 0.082중량%의 MAA 및 4.7중량%의 t-BuOH를 함유하는단량체를 사용하여 그라프트시킨다. 나머지 실시예인 실시예 122 내지 162에서는 , 각 시험의 종류에 대해 지시된 바에 따라 그라프팅 용약의 조성을 변화시킨다.

실시예에 사용되는 모든 요소는 두께와 밀도가 조절된 평판으로 예비형성한 다음 그로부터 정원주형의 디스크를 절단하여 시험요소를 형성한다.

실시예 1 내지 24는 표 1로 나타낸다. 이미 기술한 바와 같이, 5일 이상 경과되지 않은 혈소판을 사용하는 것이 미국의 관례이다. PC는 겔 상태로 나타나고 최적 조건하에서 보관되더라도 응집되기 때문에 오래된 PC일수록 필터를 더욱 쉽게 차단시킨다. 따라서, 1단위의 PC를 차단없이 통과시킬 수 있는 능력을 확인하는 것이 비교적 오래된 PC를 사용하여 가장 잘 수행하는 방법이다.

표 1의 데이타는 기재된 시효의 PC를 사용하여 얻은 것이며, 사용된 요소는 CWST 값이 96dyne/cm²를 넘고 산 단량체의 함량이 최적인 직경 6μm의 섬유를 사용하여 제조한 다음 0.42g/cc의 밀도로 압축한 것이다.

이 군의 실시예는 사용 만기일이 지난 PC를 사용하는 경우에도 다수의 시험에서 총 8 내지 10단위를 전달할 수 있는 능력을 보여준다. 실시예 9 내지 24에 의해 보여지는 바와 같이, 5일 경과한 PC를 사용하여 그 수행능력을 조사하면, 16회의 시험중 3회의 시험에서 겨우 10단위를 통과시킨 후에 차단되었고, 침대곁에서 사용한 경우에는 상기에서 정의된 최종유속(1.75cc/분)에 도달한 시각 이후의 30 내지 60분 미만동안에 걸쳐 10단위가 통과되었는데, 이는 사실상 백의 높이를 102cm보다 많이 증가시킴으로써 도움을 받은 것이다. 따라서, 16회의 시험중 단지 1회에서는 약간의 PC가 백에 사용되지 않은 채로 남게된다. 그러나, 62.1cm²보다 작은(예를들어, 50cm²) Ac를 사용함에 기준을 맞추어 시험하면, 16회의 시험중 4회의 시험에서 부분적인 전달만이 일어나는 것으로 평가된다. Ac가 40cm²인 경우에는 결과가 훨씬 더 나빠져서 불충분한 전달비율이 시험의 약 1/2까지 증가될 수도 있다. 따라서, 바람직한 최소 유효 유동면적은 약 60cm²이며, 50cm²는 보다 덜 바람직하고, 40cm²는 훨씬 덜 바람직하다.

단일 단위(약 55ml)의 혈소판을 처리하고자 하는 경우, 유효 유동면적은 통과된 용적이 PC 10단위로 구성되는 풀의 약 1/10에 해당하므로 약 60cm²를 넘는 것이 가장 바람직하다.

표 2에는 실시예 25 내지 50의 데이타가 나타내어져 있다. 사용된 매체의 두께는 0.33 내지 0.36cm이다. 용적 밀도(ρ)는 0.42 내지 0.46g/cc이다. 표면적(Af)은 0.53M²/g이고, 상응하는 섬유의 직경은 5.5μm이다. 이들 시험은 모두 2일 경과된 PC를 사용하여 수행한다. 차단은 전혀 일어나지 않았다. 평균 효율은 100%에 매우 근접하고, 10단위 시험의 결과는 백혈구 농도에서의 평균 1000배 감소를 보여주지만, 6단위 및 8단위 시험의 경우에는 평균 감소율이 10000배이다. 6,8 및 10단위시험의 평균 회수율은 각각 81.3%, 84.5% 및 87%이고, 전체평균 84.3%이거나 달리 표현하면 15.7%의 손실이다. 평균두께가 0.332cm이고 평균 외견상 밀도가 0.425g/cc이므로,

의 빈공간 용적에 상응하는 다공성 매체내부에서의 액체차단은 평균, 0.692×0.332×62.1=14cc이다. 이는 평균 8단위의 PC 수혈을 기본으로 할때 매체내에서의 차단으로 인한 PC의 손실인 14/440×100=3.2%를 나타내며, 이는 실시예 25 내지 50의 평균 손실을 15.7+3.2=18.9%로 증가시킨다. 하기의 실시예에 대해서도 유사한 계산을 할 수 있다.

표 3에는, 실시예 51 내지 64가 나타내어져 있다. 사용된 매체의 두께는 0.19cm이고, 용적밀도(ρ)는 0.43g/cc이다. 표면적(Af)은 0.67M²/g이고, 상응하는 섬유직경은 4.3μm이다. 특별히 기재된 것을 제외하고는, 2일 경과된 PC를 사용하여 모든 시험을 수생한다. 차단은 전혀 일어나지 않는다. 평균효율은 실시예 25 내지 50의 경우보다 낮은데, 이는 흡착에 의하여 백혈구를 제거하는 데에 이용되는 평균 FSA가 실시예 25 내지 50의 4.7M²에 비교할 때 3.4M²로 보다 작은 것을 반영한다.

표 4와 표 5에는, 실시예 65 내지 75 및 실시예 76 내지 93이 나타내어져 있다. Af(섬유표면적/g), 섬유의 직경 및 전체 섬유표면적(FSA)은 평균치에 있어서 실시예 51 내지 64와 거의 동일하다. 용적밀도(ρ)는 표 3,4 및 5에서 각각 0.43g/cc→0.39g/cc→0.36g/cc로 변한다. 평균회수율은 82.3%→87.7%→90.4%로 계속해서 변하는데, 이는 밀도가 감소됨에 따라 회수율이 향상되는 것을 나타낸다. 이러한 이유때문에, Af=0.67(4.3μm의 평균 섬유직경)을 사용하는 경우에 0.43g/cc의 밀도가 만족스러운 결과를 내지만 약 0.36cc보다 낮은 밀도가 바람직하다는 사실을 알 수 있다. 상응하는 기공의 직경은 다음과 같다 :

표 3의 조건은 혈소판 회수율을 다소 감소시키므로, 기공의 직경은 3.4μm를 넘는 것이 바람직하며, 3.8μm를 넘는 것이 보다 바람직하다.

보다 큰 기공직경을 사용하여 효율과 회수율이 우수한 필터를 제조할 수 있다. 이러한 필터는 필터링 요소의 크기가 보다 커서 필터 요소내에서 차단되는 PC의 용적이 증가하는 단점이 있다. 이러한 이유때문에, 기공의 직경은 PC의 최대 회수율을 얻는데에 필요한 직경(예를들어, 10 내지 15μm 미만)보다 크지 않은 것이 바람직하다. 기공의 직경이 약 15 내지 30μm 이상으로 증가되면, 백혈구가 흡착될 수 있는 섬유를 전혀 접촉시키지 않더라도 필터를 통하여 소량의 백혈구가 통과하게 되어 효율이 감소된다. 따라서 기공의 직경이 15μm를 넘지않는 것이 바람직하고, 10μm를 넘지 않는 것이 보다 바람직하며, 6μm를 넘지 않는 것이 가장 바람직하다. 즉, 바람직한 범위는 3.8 내지 6μm이다.

놀라웁게도, 이 계열에 있어서, 효율은 0.43과 0.39g/cc의 용적밀도 사이에서 99.0%로부터 99.4%로 증가되고, 0.39와 0.36g/cc 사이에서 99.4%로부터 99.5%로 증가한다. 또한, 이들 효율의 상승은 기공의 크기가 3.4에서 3.8μm로 증가됨에 따라 일어난다. 이는 백혈구 제거가 완전하지는 않더라도 주로 표면적의 함수이고, 따라서 백혈구 제거의 중요하거나 유일한 기작은 흡착이다.

실시예 94 내지 110을 나타내는 표 8에서는, 섬유표면적(Af)이 보다 크고 섬유의 직경이 보다 작으며 섬유직경 분포가 보다 협소한 예비형성 요소를 사용하였다. Af(섬유표면적/g)는 1.1M²/g(2.6μm의 평균 섬유직경)이고, 평균 FSA는 3.2M²이다. 두께는 실시예 65 내지 75의 경우와 동일하지만, 평균 용적밀도는 실시예 94 내지 100의 경우에는 0.232g/cc로서 실시예 65 내지 75의 평균치인 0.39보다 40% 낮고, 2.6μm를 사용하는 경우에 직경이 4.3μm인 섬유와 동일한 기공크기 범위를 얻기 위해서는 변화가 요구된다.

실시예 94 내지 100의 평균 FSA인 3.2M²는 실시예 65 내지 75의 평균치인 3.3M²보다 작지만, 효율은 보다 우수하다.

실시예 94 내지 100에 있어서, 모는 효율 측정치는 100% 제거율을 나타내고, 평균 회수율은 매우 높아서 94.2%이다. 이들 데이타와 대조적으로, FSA 값이 보다 높은 보다 넓은 범위의 섬유매체를 사용하여 수행한 이전의 시험은 효울이 보다 낮고 보다 가변적일 뿐만 아니라 회수율도 낮다.

실시예 94 내지 110의 요소내부에서의 차단으로 인한 손실은 단지 11.3cc에 불과하거나, 440cc의 Pc를 기본으로 하여 2.6%이며, 전체적인 회수율은 91.6%이다.

표 7에는 실시예 111 내지 121이 나타내어져 있다. 매체의 특성은 CWST가 보다 낮은 것을 제외하고는 표 6의 특성과 동일하다. 이들 실시예는 표 6의 실시예들과 마찬가지로 밀도가 증가하는 순서로 배열된다. 표 6과 7의 각각으로부터 5개씩 뽑은 최저 밀도를 포함하는 10개 요소에 대하여 계산된 평균회수율은 93.6%이다. 각각의 표로부터 5개식 뽑은 최저밀도를 포함하는 10개 요소에 대한 유사치는 93.7%이다. 따라서, 0.19 내지 0.32g/cc의 범위전체에 걸쳐, 회수율은 밀도에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보인다. 이와 유사하게, 3 내지 4μm의 기공직경 범위는 회수율에 영향을 주지않는 것으로 보인다.

FSA가 모두 3.8M²/g을 넘는 실시예 108 내지 110 및 117 내지 121은 본 발명의 바람직한 형태를 나타낸다. 실시예 25 내지 116을 제외한 다른 실시예는 본 발명의 약간 덜 바람직한 형태를 나타내고, 실시예 1 내지 24는 훨씬 덜 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 이들 실시예는 모두 시판되는 어떠한 필터보다 수행능력이 우수하다.

표 6과 7의 효율 데이타는 2.5 내지 2.8M²의 FSA에서 꽤 우수한 결과가 얻어질 수 있지만 3.0 내지 3.3M²보다 큰 FSA에서 보다 우수한 결과가 얻어지는 것을 나타내는 것으로 보인다. 따라서, 2.5M²의 FSA도 만족스럽지만 3M²보다 큰 면적을 사용하는 것이 바람직하며, 3.4M²보다 큰 면적을 사용하는 것는 보다 바람직하고, 3.8M²보다 큰 값을 훨씬 더 바람직하다. 2.5 내지 4.0M²의 범위를 사용할 수 있지만, 3.3 내지 4.0M²가 바람직하다.

표 8에는 실시예 122 내지 141이 나타내어져 있으며, 시험 샘플은 그라프팅에 사용되는 단량체에 관한 것을 제외하고는 실시예 94 내지 121의 경우와 거의 동일하다. 이전의 실시예에서는 모두 0.082중량%의 MAA와 함께 0.43중량%의 HEMA를 사용하여 그라프팅하였지만, 실시예 122 내지 132에서는 0.43중량%의 HEMA만을 사용하여 그라프팅하였다. 0.08중량%의 MAA와 0.43중량%의 HEMA를 함께 사용함으로써 얻어지는 잇점은 표 6 및 7의 데이타와 표 8의 데이타를 비교함으로써 알 수 있다 :

표 8의 데이타는 선행 실시예의 데이타에 비해서는 수행능력이 훨씬 떨어지지만, 현재 시판되고 있는 어떠한 단위 보다도 우수하며, 또한 지금까지 판매된 백혈구 제거장치는 침대곁에 두고 사용하기에는 전혀 적합하지 않다는 것을 기억해야 한다.

표 8의 실시예 이전의 행한 모든 실시예에서는 HEMA에 대한 산 단량체의 중량비율이 0.19가 되도록 0.43%의 HEMA와 0.082%의 MAA를 함께 사용하였지만, 표 9의 실시예에서는 0.43%의 HEMA와 0.164%의 MAA를 함께 사용하여 HEMA에 대한 MAA의 중량비가 0.38이었다. 표 9로 알 수 있는 바와같이, 이러한 변화의 결과는 평균회수율이 81.5%로 감소된 것이다.

표 10에서는 실시예 155 내지 158이 나타내어져 있다. 이들 실시예에서는, 산/아크릴레이트 단량체의 비율을 0.38로부터 0.64로 훨씬 더 증가시켰는데, 이 경우에는 회수율이 더욱 악화되어 평균 58.1%로 떨어졌다.

이들 데이타는 제 5 도에 도시되어 있으며, 이는 0.43% HEMA와 함께 사용하기에 가장 적합한 MAA 함량이 약 0.18, 보다 일반적으로는 0.05 : 1 내지 0.35 :1 의 비율, 보다 광범위하게는 0.01 : 1 내지 0.5 : 1의 범위내에 포함된다는 것을 나타낸다.

표 11에는 MAA의 함량을 HEMA에 대하여 0.19중량비율로 유지시키면서 그라프팅 용액의 HEMA 함량을 0.11로부터 0.7중량%로 변화시킴으로써 얻어지는 효과를 나타내는 데이타가 기재되어 있다.

실시예 158은 그라프팅 용액의 HEMA 함량이 0.11%인 4회 시험의 평균이다. 이와 유사하게, 실시예 159는 HEMA 함량이 0.22%인 4회 시험의 평균이다. 실시예 160은 HEMA 함량이 0.43%인 표 6의 16회 실시예의 평균이다. 실시예 161은 HEMA 함량이 0.54%인 17회 실시예의 평균이다. 실시예 162는 HEMA 함량이 0.70%인 10회 실시예의 평균이다.

표 11의 데이타는 제 6 도에 도시되어 있는데, 이로부터 0.4 내지 0.5중량%의 범위에서 혈소판 회수율이 최고이고 0.28 내지 0.65중량%의 범위에서 90%를 넘는 회수율이 수득된다는 것을 알 수 있다. 이들은 각각 가장 바람직한 범위와 보다 바람직한 범위이지만, 5회의 실시예가 각각 현재 시판되고 있는 어떠한 유사한 장치보다도 우수한 회수율을 제공함과 동시에 300배 내지 1000배 이상 감소된 백혈구 제거율을 제공한다는 것을 인식해야 한다.

따라서, 그라프팅 단량체중의 MAA-HEMA 중량비가 0.19 : 1인 경우에 있어서 HEMA 함량의 하한선은 바람직하게는 0.1중량%, 보다 바람직하게는 0.2중량%이다. 바람직한 범위는 0.28 내지 0.65중량%이고, 보다 바람직한 범위는 0.4 내지 0.5중량%이다.

이들 바람직한 범위는 MAA : HEMA 중량비와 같은 변수를 0.19에서 1로 변화시키는 경우, 또는 예를들어 보다 높거나 낮은 출발농도를 사용하고 방사 또는 기타의 활성화 조건을 변경시킴으로써 그라프팅 조건을 변경하는 경우에 변할 수 있다. 그러한 범위는 본 발명의 범부에 속한다.

표 11의 실시예에서 CWST가 혈소판 회수율에 영향을 미치는 한, 90dyne/cm²를 넘는 CWST가 바람직하며 95dyne/cm 이상의 CWST가 보다 바람직하다는 것을 알 수 있다.

상기에서 알 수 있는 바와같이, 제 6 도에서는 혈소판 회수율이 0.4 내지 0.5중량%의 HEMA 함량에서 최고를 나타내며, 백혈구 제거효율도 역시 0.22 내지 0.7%의 HEMA에서 최고를 나타내는데, 이는 우연한 일치가 아닐 수 있으므로 상기 범위를 효율에 관한 바람직한 범위로 한다.

그라프팅 용액중의 0.1중량% HEMA는 이론적으로는, 용액중에 함침시킨 다음 외부 에너지원에 노출시킴으로써 활성화 시킨 2.6μm 직경의 섬유성 직물상에 모노분자 코팅을 완결하기에 충분한 양보다 많은 양이다. 따라서, 상기의 실시예에서 섬유상에 침착시킨 HEMA-MAA는 골고루 분포되지 않을 수 있으므로 완벽하게 피복시키기 위해서는 과량의 단량체가 필요하다는 것을 추측할 수 있다. 보다 균일한 피복은 예를들어, 에너지원의 종류, 에너지원에 노출시키는 시간 떠는 에너지원의 강도를 변화시킴으로써 그라프팅 방법을 변경하여 성취할 수 있다. 또한, 기타의 단량체가 최적의 회수율 및 효율과 함께 요구된 높은 CWST 값을 제공하는 것으로 밝혀질 수도 있다. 이러한 방식으로, 0.1%미만의 HEMA 및 0.019% 이외의 MAA 또는 다른 양이온성 중합체를 사용하여 바람직한 정도의 표면 개질을 성취할 수도 있다. 이러한 수단으로 얻을 수 있는 제품은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

실시예 163은 다음 단략에 소개되며, 이는 환자에게 수혈된 후 본 발명에 따른 장치를 사용하여 처리한 PC의 생존 능력 및 계속되는 유효성을 설명하고, 또한 수혈 후 혈소판의 생체내 활성이 정상 또는 정상에 가까운 상태로 남는 것을 증명한다. 실시예 163에 사용된 필터는 직경을 제외하고는 실시예 25 내지 50의 경우와 동일한 규격 B의 조립물이다. 실시예 163의 기본이 되는 연구는 하기의 참조 문헌에 발표되거나 그와 매우 밀접한 것으로 예상된다.[참조 : T. S. Kickler, W. R. Bell, P. M. Ness, H. Drew, and D. B, Pall : The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD and the Pall Corporation, Glen Cove, NY, U.S.A.] : 혈소판으로부터 백혈구(WBC)를 제거하면, WBC 항원에 대한 동종면역성이 감소된다. 본 연구자들은 혈소판 농축물의 특별한 처리가 필요없고 침대곁에서 사용할 수 있는 새로운 표면개질된 섬유성 폴리에스테르 필터를 평가하였다. 우리들의 연구는 WBC 제거, 혈소판 기능, 시험관내에서의 혈소판 회수 및 생체내에서의 혈소판 생존을 측정하는 것으로 계획되었다. WBC의 계산은 수작업으로 행하였고, 그에따라 99.7±0.56의 평균 제거율(n=38)의 결과가 산출되었다. 혈소판 회수율은 85.4%±5.4(n=38)이었다. 응혈 수축과 상의 현미경 형태는 변화되지 않았다. 15개의 샘플에 대한 혈소판 응집 연구에 에피네프린, ADP, 콜라겐 및 리스토세틴을 사용하면 전여과(pre-filtration)한 경우와, 후여과(post-filtration)한 경우에 전혀 차이가 없었다.

111-인듐 혈소판 생존 연구는 본인의 혈소판 농축물을 사용하여 5명의 지원자에 대해 행한다. 혈소판을 제조한 즉시 여과한 다음, 111-인듐 옥신으로 표지한다. 수혈 후, 10일동안 샘플을 수집하고, 감마 작용선 핏팅 모델(gamma function curve fitting model)을 이용하여 결과를 분석한다. 5명의 공급자에 대해 측정한 혈소판의 수명은 8.2, 8.1, 7.0, 9.2, 8.5일(정상 : 8.7±1.1일)이었다.

이들 연구는 필터가 혈소판의 수를 감소시키거나 혈소판의 기능 또는 생존을 변화시키는 일이 거의 없이 WBC를 효과적으로 제거하는 것을 보여준다. 이 장치는 혈소판 수혈반응과 동종 면역을 감소시킬 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 제품은 상당히 높은 백혈구 제거효율 및 혈소판 회수율과 함께, 침대곁에 두고 사용할 수 있는 적합성 용이한 습윤 가능성과 그에 따른 급속한 프라이밍, 장치내에서의 차단으로 인한 매우 적은 PC의 손실 때문에 대단히 사용하기 쉬운 것으로 판명되었다. 또한, 장치를 통하여 환자에게 수혈된 혈소판은 그 유효성이 손실되어가 인체내에서의 정상수명이 손실되는 일이 없는 것으로 생체내에서 증명되었다.

본 명세서의 앞 부분에서는, 다양한 함량(0 내지 0.28중량%의 범위에 포함되는)의 MAA와 함께, 각 경우에 0.43중량%의 HEMA를 함유하는 그라프팅 용액에 섬유성 매체를 노출시킴으로써 필터를 제조하였다. 다수의 혈소판 농축물 여과시험에 이들 필터를 각각 사용하여 회수된 혈소판의 평균비율과 백혈구의 평균제거 효율을 측정한다. 이 방법에 따라, 가장 좋은 결과는 HEMA에 대한 MAA의 중량비가 약 0.05 : 1 내지 0.35 : 1, 보다 일반적으로는 0.01 : 1 내지 0.5 : 1의 범위에 포함되는 경우에 얻어지는 것으로 확인되었다.

혈소판 농축물을 통과시킨 다음 유출액을 분석함으로써 그라프트된 제품을 시험하는 것은 최적의 범위를 확인하기 위한 만족스러운 방법이나, 이방법은 하기와 같은 이유때문에 일상적인 생산품질 조절에 사용하기에는 불편하다 ; (a) 혈소판 농축물은 가격이 매우 비싸며, 여러번의 시험이 필요하고, 각 시험에는 많은 단위가 요구된다. 예를들어, 각 시험을 수행하는 데에 10단위의 혈소판이 필요한 경우, 1988년 미국 물가에 따른 혈소판 구매비용은 매회 시험에 대하여 400달러가 넘는다. 또한, 각 시험은 상당한 노동의 집약을 요구하며, 1회 시험에 한 사람의 하루가 거의 소비된다.

(b) 혈소판 농축물의 변화성으로 인하여, 두개의 단위가 완전히 똑 같을 수 없고, 혈소판 회수율의 의미있는 평균치를 얻기 위해서는 여러번(예를들어, 적어도 5회, 바람직하게는 그보다 많은 횟수)의 시험을 수행해야 한다.

따라서, 혈소판 회수능력과 서로 잘 연관되며 빠르고도 경제적으로 수행되는 시험이 바람직하고, 이러한 시험은 본 발명에 따라 제공된다.

상기에서 알 수 있는 바와 같이, 그라프팅 용액중의 HEMA에 MAA를 첨가하면, 생성물이 HEMA만으로 그라프트된 물질보다 높은 음수값의 제타 전위를 갖게 되는 것을 알 수 있다. 따라서, 제타 전위의 측정은 그라프트된 섬유성 매체를 평가하기 위한 선택방법으로 간주된다. 제타 전위는 흐름전위(streaming potential)로 측정하거나, 섬유의 단편을 전해질에 현탁시킨 다음 현미경을 사용하여 전기장에서의 섬유의 이동속도를 측정함으로써 측정할 수 있다. 이 두가지 방법은 모두 숙련된 기술자를 필요로 하며, 상당히 느리게 진행되고, 종종 일관성 없는 데이타를 낸다.

제타 전위 측정치가 일관성이 없는 한 가지 이유는 HEMA만을 단량체로서 사용하여 PBT 섬유성 매체를 그라프트시키는 경우에 생성물이 음수값의 제타전위를 갖기 때문이다. 그라프팅 용액에 MAA를 첨가하면, 제타전위가 증가한다. 이는 그러한 측정치의 민감성을 저하시킨다.

본 발명자들은 빠른 속도로 수행할 수 있고, 그라프팅 용액의 MAA 함량 및 그라프트된 섬유성 PBT의 혈소판 회수능력과 서로 잘 연관되는 간단한 분석방법을 발견하였다. 이 방법은 기본은 표면에 음이온성 그룹을 함유하는 물질에 대한 실제 염료 용액을 알고 있는 중량의 다공성 매체 컬럼을 통해 통과시키는 것이다. 이러한 염료는 가시적으로 인지되거나 광고계로 측정되는 파장의 광에 대하여 높은 흡광도 또는 반사율을 갖는 것이 바람직하다. 시각적인 관찰이 판단 기준인 경우에는 흡수된 파장이 스펙트럼의 가시성 영역에 존재해야 하지만, 염료의 존재를 조사하기 위하여 분광분석법을 이용하는 경우에는 흡수파장이 자외선 또는 적외선 스펙트럼에 존재할 수 있다.

상기의 두 경우에 있어서, 염료용액이 그라프트된 매체와 평형을 이룰 수 있게 하기에 충분히 낮은 속도로 필터 매체 컬럼을 통해 염료용액을 통과시킨다. 활성그룹(들)이 아민 또는 바람직하게는 4급 암모늄 그룹(들)인 염료에 의해 나타내어지는 경우와 같이, 선택된 염료가 높은 양수값과 제타전위를 갖는 염료인 경우, 염료는 섬유표면상의 카복실 또는 다른 음이온성 그룹에 이온적으로 흡착된다. 먼저 유동이 일어나기 시작하면, 염료가 완전히 흡착되고 투명한 액체(거의 순수한 물)가 빠져 나온다. 컬럼 입구근처의 표면 그룹이 모두 염료 분자를 흡착하여 포화되면, 염료는 컬럼의 다음 수준으로 전진하여 유사하게 포화시키는데, 이 과정은 염료를 함유한 용액이 컬럼의 말단으로부터 유출될때까지 계속된다. 분광분석을 이용하는 경우, 색의 출현 또는 염료에 의한 광파의 흡수로 컬럼의 내용물이 포화되었다는 것을 나타낸다. 이 점까지 통과된 염료의 용적은 다공성 매체 표면에서의 카복실 또는 다른 음이온성 그룹의 표면 밀집 측정치이다.

염료가 컬럼을 통해 전진할 때, 수직 방향으로의 염료 확산 뿐만 아니라 염료용액이 섬유표면으로 확산되는데에 필요한 시간으로 인하여 선단은 상당한 밴드폭을 갖는다. 이 밴드폭은 적절한 유속과 염료농도를 선택하거나, 먼저 액체로 충진시키기 전에 컬럼을 진공사태로 만듬으로써 폭을 약 1mm 미만으로 줄일 수 있다. 그라프트시킨 다음 세척하여 잔류 그라프팅액을 제거하는 과정에 있어서 시험 매체 금속이온에 노출되었을 가능성이 있는 경우에는, 시험매체를 약산성 용액에 노출시킴으로써 산의 형태로 보관한 다음 탈염수로 세척하여 산을 제거한다. 재현가능한 결과를 얻기 위하여, 컬럼의 높이는 적어도 0.7cm 이상이어야 하고 컬럼의 밀도는 약 0.23g/cc와 동일해야 한다.

컬럼은 적절한 갯수의 디스크를 절단한 다음, 바람직하게는 내부직경이 약 1 내지 1.5cm인 투명한 관속에 그들을 조립시킴으로써 다공성 매체로부터 시이트 형태로 제조할 수 있다. 디스크는 가장자리가 디스크 평면에 직각이 되도록 절단해야하고, 각각의 디스크는 투명한 관의 내부 직경보다 약 1% 정도 큰 정원 주형을 형성한다.

이러한 목적에 매우 적합한 다수의 염료를 구할 수 있다. 본 발명자들은 4급화된 디아민인 하기 구조의 샤프라닌 오를 사용하였다.

샤프라닌 오는 생물학적 염료로서 사용되므로, 많은 실험실에서 쉽게 구할 수 있고, 이러한 이유로 인해 편리하게 선택된다.

실시예 164 내지 167은 섬유 1g당 흡착된 0.012% 샤프라닌 오 용액의 용적과 섬유표면을 개질시키는 데에 사용되는 그라프팅 용액중의 0.43중량% HEMA에 대한 첨가된 MAA 비율(HEMA 함량을 기준으로 하는)과의 관계를 보여준다. 산출된 데이타는 제 7 도에 도시된 바와 같다. 이 관계는 직선으로 나타내어진다.

실시예 164 내지 167에서 이용한 바와 동일한 방법으로 제조한 매체를 하기 사항을 제외하고는 실시예 111 내지 154에서 사용된 필터의 경우와 동일한 방법으로 그라프트시킨다 :

(a) 평균 섬유표면적은 3M²이다.

(b) 평균 섬유직경은 2.5μm이다.

(c) 평균 밀도는 0.22g/cc이다.

(d) 섬유의 크기분포는 약간 더 협소하다.

(e) 방사선 그라프팅은 선행 실시예에서 사용된 실험실 척도와 대립되는 생산척도 장치로 수행한다.

(f) HEMA 함량은 0.43중량%로 유지시키되, MAA : HEMA 중량비는 0.064, 0.13, 0.19 및 0.25%를 포함하도록 변화시킨다

제조한 필터를 각각의 MAA-HEMA 비율에서 12회 이상의 시험에 사용하여 각각 6, 8 및 10단위에 해당하는 혈소판 농축물을 통과시킴으로써, 각 시험에서 혈소판 회수율에 대한 세가지 값과 백혈구 제거효율에 대한 세가지 값을 산출한다. 12회 이상의 시험중 각각의 시험에서 수득한 3개의 혈소판 회수 %를 평균하여 결과를 표 13에 기재한다. 백혈구 제거율의 평균치도 유사하게 결정하는데, 그들은 모두 거의 동일했으며 네가지의 상이한 MAA 농도에 대한 범위는 99.84% 내지 99.91%이다.

실시예 168 내지 171의 혈소판 회수율 데이타를 그라프팅 용액중의 0.43% HEMA에 대한 사용된 MAA 비율에 대하여 도식화(제 8 도)하면, 그라프팅 용액중의 0.43% HEMA에 대한 바람직한 MAA 비율이 0.05 내지 0.25인 것으로 나타난다.

제 5 도와 제 8 도의 데이타간에는 바람직한 범위에 있어서 약간의 차이가 나는데, 이는 실험실 척도(제 5 도)에서 생산척도(제 8 도)로 변화시키는 경우에 얻어지는 예상할 수 있었던 제품의 변화로 인한 것으로 믿어지며, 또한 이는 크기 분포가 보다 협소한 섬유의 사용을 반영할 수 있다. 제 5 도와 제 8 도는 모두 약 0.19의 비율이 가장 적당하다는 것을 보여준다. 이 차이는 염료 흡착법에 의해 제품의 특성을 조절하는 경우에 얻어지는 잇점중의 하나를 강조하는 작용을 한다.

실시예 168 내지 171의 혈소판 회수율 데이타는 제 9 도에서 샤프라닌 오 흡착에 대해 도식화되어 있는데, 이로부터 그램당 0.12% 사프라닌 오 10 내지 35cc의 바람직한 범위와 그램당 0.012% 사프라닌 오 17 내지 34cc의 보다 바람직한 범위를 알 수 있다.

[표 1]

(1) PC 풀, 단위의 각 50%는 7일 및 8일 경과함.

[표 2]

2일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

[표 3]

2일 및 3일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

^*3일 경과한 PC

[표 4]

2일 및 3일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

^*3일 경과한 PC

[표 5]

2일 및 3일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

^*3일 경과한 PC

[표 6]

2일 및 3일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

^*3일 경과한 혈소판. 나머지는 2일 결과함.

[표 7]

2일 및 3일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

^*3일 경과한 혈소판

[표 8]

2일 경과한 PC, 산단량체 없음

[표 9]

2일 및 3일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.38

^*3일 경과한 PC

[표 10]

2일 경과한 PC, 산 단량체 비율 0.64

[표 11]

2일 및 3일 결과한 PC, 산 단량체 비율 0.19

[표 12]

[표 13]

Claims (52)

1. CWST가 최소한 약 90dyne/cm 이상인 다공성의 섬유성 매체로 구성되는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치.
2. 제 1 항에 있어서, 매체의 CWST가 적어도 약 95dyne/cm 이상인 장치.
3. 제 1 항에 있어서, 수성액체에 함침시켰을때 하이드록실 그룹을 제공할 수 있도록 매체의 섬유를 개질시킨 장치.
4. 제 3 항에 있어서, 중합조건하에서 중합성 그룹 및 하이드록실-함유 그룹이 함유된 단량체와 접촉시킴으로써 섬유를 개질시킨 장치.
5. 제 4 항에 있어서, 중합성 그룹이 아크릴산 또는 메타크릴산잔기를 함유하는 장치.
6. 제 4 항에 있어서, 하이드록실-함유 그룹이 하이드록시에틸엔 장치.
7. 제 4 항에 있어서, 상기의 단량체가 하이드록시에틸 메타크릴레이트인 장치.
8. 제 1 항에 있어서, 소수의 제 2 의 음이온성 그룹과 함께 하이드록실 그룹을 제공하도록 매체의 섬유를 개질시킨 장치.
9. 제 8 항에 있어서, 제 2 의 음이온선 그룹이 카복실산 그룹인 장치.
10. 제 8 항에 있어서, 중합조건하에서 중합성 그룹 및 카복실-함유 그룹이 함유된 단량체에 노출시킴으로써 매체의 섬유를 개질시킨 장치.
11. .제10항에 있어서, 중합성 그룹이 아크릴산 또는 메타크릴산잔기를 함유하는 장치.
12. 제10항에 있어서, 중합성 그룹과 카복실-함유 그릅이 메타크릴산에 의해 제공되는 장치.
13. 제12항에 있어서, 메타크릴산과 하이드록시에틸 메타크릴레이트를 함유하는 단량체 혼합물을 사용하여 매체의 섬유를 개질시키 장치.
14. 제13항에 있어서, 개질 혼합물중의 산/아크릴레이트 단량체 중량비가 0.01 : 1 내지 0.5 : 1인 장치.
15. 제13항에 있어서, 산/아크릴레이트 단량체의 중랑비가 0.05 : 내지 0.35 : 1인 장치.
16. 제10항에 있어서, 2 내지 10중량%의 3급 부틸알콜이 함유된 그라프팅 용액을 사용하여 개질시킨 장치.
17. 제16항에 있어서, 그라프팅 용액이 4 내지 5중량%의 3급 부틸알콜을 함유하는 장치.
18. 제10항에 있어서, 충분한 양의 수용성 알콜 또는 알콜-에테르가 함유된 그라프팅 용액을 사용하여 표면장력을 약 40dyne/cm 미만으로 감소시킴으로써 개질시킨 장치.
19. 제18항에 있어서, 알콜-에테르가 디에틸렌 글리콜모노부틸 에테르 또는 에틸렌글리콜 모노부틸 에테르인 장치.
20. 제14항에 있어서, 개질 혼합물중의 하이드록시에틸 메타크릴레이트 농도가 0.1중량%를 넘는 장치.
21. 제20항에 있어서, 개질혼합물중의 하이드록시에틸 메타크릴레이트 농도가 02중량%를 넘는 장치.
22. 제21항에 있어서, 개질 혼합물중의 하이드록시에틸 메타크릴레이트 농도가 0.4중량%를 넘는 장치.
23. 제22항에 있어서, 개질 혼합물중의 하이드록시에틸 메타크릴레이트 농도가 0.2 내지 0.7중량%인 장치.
24. 제 1 항에 있어서, 다공성 매체의 적어도 한가지 요소를 틀에 조립시키기 전에 예비형성한 장치.
25. 제24항에 있어서, 예비형성한 요소가 직경이 약 30μm 미만인 유기섬유로 구성되는 장치.
26. 제 1 항에 있어서, 기공의 직경이 약 3μm를 넘는 장치.
27. 제 1 항에 있어서, 기공의 직경이 약 3.4μm를 넘는 장치.
28. 제 1 항에 있어서, 기공의 직경이 약 3.8μm를 넘는 장치.
29. 제 1 항에 있어서, 기공의 직경이 약 3.8 내지 6μm인 장치.
30. 제29항에 있어서, 매체의 용적밀도가 0.36g/cc 미만인 장치.
31. 제 1 항에 있어서, 각 단위의 용적이 50 내지 70ml인 혈소판 농축물 6 내지 10단위로 구성되는 풀과 함께 사용되며, 유효 유동면적이 40cm²를 넘는 장치.
32. 제31항에 있어서, 유효 유동면적이 50cm²를 넘는 장치.
33. 제32항에 있어서, 유효 유동면적이 60cm²를 넘는 장치.
34. 제 1 항에 있어서, 용적이 50 내지 70ml인 단일단위의 혈소판 농축물과 함께 사용되며, 유효 유동면적인 약 60cm²를 넘는 장치.
35. 제 1 항에 있어서, 상기의 매체가 하나의 요소이고, 상기의 장치가 요소를 허용하도록 고안된 틀을 더욱 포함하며, 요소의 외부측면 크기가 틀의 내부측면 크기보다 큰 장치.
36. 제35항에 있어서, 요소가 정원반 형태인 장치.
37. 제 1 항에 있어서, 틀에 조립시키기 전에 조절된 기공직경의 예비형성 요소를 형성하기 위하여 다공성 매체를 예비형성한 장치.
38. 제37항에 있어서, 연화된 상태에서 압축시킴으로써 예비형성 요소의 크기와 모양을 만든 장치.
39. 제 1 항에 있어서, CWST를 정의하는 데에 사용된 상한값과 하한값의 차이가 약 5dyne/cm 이하인 장치.
40. 제 1 항에 있어서, 섬유성 매체의 FSA가 적어도 2.5M²보다 큰 장치.
41. 제 1 항에 있어서, 섬유성 매체의 FSA가 3.0M²보다 큰 장치.
42. 제 1 항에 있어서, 섬유성 매체의 FSA 3.8M²보다 큰 장치.
43. 제 1 항에 있어서, 섬유성 매체의 FSA가 2.5 내지 4.0M²인 장치.
44. 제 1 항에 있어서, 섬유선 매체의 FSA가 3.3 내지 4.0M²인 장치.
45. CWST가 적어도 약 90dyne/cm 이상이고, 기공의 직경이 3.8 내지 6μm인 다공성 매체로 구성되는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치.
46. 직경이 30μm 미만인 섬유로 제조되고 섬유가 폴리부틸렌 테레프탈레이트이며, CWST가 적어도 약 95dyne/cm이고, 기공의 직경이 3.8 내지 6μm이며, 용적밀도가 0.36g/cc 미만이고, 유효 유동면적이 40cm²를 넘으며, 산/아크릴레이트 단량체의 중량비가 0.05 : 1 내지 0.35 : 1인 메티크릴산과 하이드록시에틸 메티크릴레이트 혼합물을 사용하여 개질시킨 다공성의 섬유성매체로 구성되는 혈소판 농축물의 백혈구 함량 제거장치.
47. CWST가 적어도 90dyne/cm 이상인 다공성 매체를 통하여 혈소판 농축물을 통과시킴으로써 혈소판 농축물의 백혈구 함량을 제거하는 방법.
48. 직경이 30μm 미만인 섬유로 제조되고 섬유가 폴리부틸렌 테레프탈레이트이며, CWST가 적어도 약 95dyne/cm이고, 기공의 직경이 3.8 내지 6μm이며, 용적밀도가 0.36g/cc 미만이고, 유효 유동면적이 40cm²를 넘으며, 산/아크릴레이트 단량체의 중량비가 0.05 : 1 내지 0.35 : 1인 메타크릴산과 하이드록시에틸 메타크릴레이트 혼합물을 사용하여 개질시킨 다공성의 섬유성 매체로 구성되는 장치를 통하여 혈소판 농축물을 통과시킴으로써 혈소판농축물의 백혈구 함량을 제거하는 방법.
49. CWST가 적어도 약 90dyne/cm인 다공성의 섬유성 매체로 구성되는 혈소판 현탁액의 백혈구 함량 제거장치.
50. 제49항에 있어서, 유효유동면적이 약 60cm²를 넘는 장치.
51. 제49항에 있어서, 매체의 용적밀도가 약 0.43g/cc 이하인 장치.
52. 제51항에 있어서, 매체의 용적밀도가 약 0.19 내지 0.43g/cc인 장치.

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