JP2007527257A - 血液製剤からの物質の除去のためのフィルター - Google Patents

Abstract

血液製剤から物質を除去するためのフィルターは、ポリエーテル−エステルコポリマーまたは該コポリマーを含む高分子混合物からなる高分子材料の多孔性エレメントを有する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、血液または血液成分からの粒子の除去のためのマイクロフィルターに関し、より詳しくは、全血を白血球を除去した血液成分に分離するために通常用いられる血液バッグシステムなどの血液精製装置における使用に適した白血球フィルターに関する。

本発明が関係する前記血液フィルターは一般に、流入口と流出口を有する１個のハウジング、およびハウジング内部に流入口と流出口の間に挿入された少なくとも１個の多孔性エレメントを含む。

前記多孔性エレメントは通常、１層またはそれ以上の層のろ過材により形成され得るウェブ（web）、一般には不織布からなり、それらは互いに結合され得るかまたは結合され得ない。

先行技術によれば、前記多孔性エレメントは、血液と適合するいかなる材料からも産生され得、それは天然または合成線維を含む線維を形成することが可能である。

好ましい材料は、合成ポリマー、特にポリオレフィン、ポリエステルおよびポリアミドなどである。

繊維状の白血球フィルターは先行技術にて公知であり、例えばＥＰ−Ａ−０ ３１３ ３４８およびＥＰ−Ａ−０ ３９７ ４０３に記載されている。

白血球フィルターに用いるために好ましい材料は、合成樹脂であり、それらは溶融発泡により微細繊維（好ましくは３μｍ以下の直径を有する）に加工されるのに適する。

現在用いられている好ましい材料は、ポリブチレンテレフタラート（ＰＢＴ）である。用いる線維材料の表面の特性は、その湿潤性またはその臨界湿潤表面張力（ＣＷＳＴ）（それは、材料の親水性の尺度である）を増大するために改変され得る。

この目的のため、ＰＢＴなどの疎水性の樹脂の線維は、より親水性のポリマー、特に親水性アクリルポリマーもしくはコポリマーまたは親水性ポリウレタンなどでコーティングされている。

前記線維に用いられる高分子材料はまた、ＥＰ−Ａ−０ ３１３ ３４８に記載のように、前記高分子材料、特にＰＢＴの表面をヒドロキシル基と結合したアクリル基またはメチルアクリレートまたはメチルメタクリレートなどのエチレン不飽和基、およびその組合せを含む化合物でグラフト化することにより、より親水性にされ得る。

一般に、より高い親水性を有するフィルターは、ＵＳ５ ５８０ ４６５およびＵＳ ４ ６１８ ５３３に記載のように、血小板の回収を促進する。

ＵＳ ５ １６２ １０２は、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびポリエステルなどの疎水性の合成樹脂を形成する篩目を含むフィルター膜（それは、好ましくはプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性化剤でコーティングされる）を含む医療機器を記載する。

ＥＰ−Ａ−１ １５６ ０６７は、フィルター材料（それは、好ましくはポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）またはポリブチレンテレフタラート（ＰＢＴ）の不織布である）を有する血液フィルター（それは、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートならびにアミノ、ピリジル、アジリジンおよびイミダゾリルなどのコポリマー化可能な官能基を有するコモノマーを含むコポリマーでコーティングされた表面である）を記載する。

前記血液フィルターは、白血球および血小板の高い除去率と血液成分の低い活性化を達成するために特に好適であると記載されている。

ＥＰ−Ａ−１ ２６２ ２０４は、疎水性の構造単位および親水性の構造単位を有するポリマーならびに多孔質基質を含む白血球を選択的に除去するための血液フィルターを記載する。

疎水性の構造単位を形成するための疎水性モノマーの例には、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステルなどのエステル型モノマーが含まれる。

親水性の構造単位を形成するための好ましい親水性モノマーは、Ｎ，Ｎ’−ジ置換アクリルアミドおよびＮ，Ｎ’−ジ置換メタアクリルアミドである。

この場合にはまた、前記記載のポリマーは、ＰＥＴ線維などの線維から好ましく形成される基質上にコーティングされる。

本発明の目的は、血液フィルター装置の多孔性エレメントの製造に特に好適な、新規の高分子材料を提供することである。

本発明のより具体的な目的は、さらなる表面のコーティングまたは表面のグラフト化の必要性なしに、血液フィルターに用いるために適当な親水性（ＣＷＳＴ）を有する、例えば溶融発泡により微細線維に加工され得る高分子材料を提供することである。

上記の目的を考慮し、本発明は、親水性および疎水性の成分を有するポリエーテル−エステルコポリマーを含むことを特徴とする高分子材料製の多孔質フィルターエレメントを含む、血液から物質を除去するためのマイクロフィルターを提供する。

本発明はまた、本発明の新規なフィルターの使用により血液をろ過するため、特に白血球を除去するための方法、および血液を処理または精製するための装置、特に本発明のフィルターを含む、血液を白血球を除去した血液成分に分離するための血液バッグ装置を対象とする。

本発明の対象を、添付の特許請求の範囲に定義する。

本発明に用いられる前記ポリエーテル−エステルコポリマーは、少なくとも１個のアルキレングリコール、少なくとも１個の芳香族性ジカルボン酸またはそのエステル、およびポリアルキレンオキシドグリコールの溶解物中で重縮合により得られる。そのアルキレングリコールは、２〜４個の炭素原子を含んでいてよく、好ましいグリコールはブチレングリコールである。

芳香族性ジカルボン酸として使用するのは、特にテレフタル酸、１，４−ナフタレンジカルボン酸および４，４’−ジフェニルジカルボン酸が好適である。

好ましいポリアルキレンオキシドグリコールには、ポリブチレンオキシドグリコールポリプロピレンオキシドグリコールおよびポリエチレンオキシドグリコールまたはその組合せが含まれる；ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のブロックコポリマーが、特に好ましい。

得られたポリマーは、アルキレングリコール（好ましくは１，４−ブタンジオール）および芳香族性ジカルボン酸（好ましくはテレフタル酸またはジメチルテレフタレート）から誘導される、繰り返し単位の（疎水性の）硬い成分と、１個のポリアルキレンオキシドグリコールから誘導される軟らかい親水性の成分とを組合せた骨格を有する。

好ましい得られたポリマーの構造は、以下：

であるが、本発明を限定するものと解釈されてはならない。

好適なポリアルキレンオキシドグリコール、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ６００２（商標）などは市販されており、それは、Ｂａｓｆ由来のエチレンオキシドグリコールで末端をキャップされたポリプロピレンオキシドである（エチレンオキシド：プロピレンオキシド＝３６／６４−重量比）。

本発明のコポリエーテルエステルは、市販されているかまたは公知の重縮合処理、好ましくはＵＳ ６ ４４１ １２５に記載の、チタンおよび単一の化合物中二価金属の組合せ、またはチタンおよび化合物を含む二価金属の組合せ（ここで、二価金属に対するチタンの分子比は、好ましくは１．５より低い）に基づく触媒の存在下、上記の成分の溶解物中での重縮合により製造され得る。

前記二価金属は、好ましくはアルカリ土類金属であり、好ましくはマグネシウムである；チタンは、好ましくはチタンアルコキシドまたはチタンエステルなどの金属有機化合物の形態である。

従来、親水性コポリマー線維から作製された白血球フィルターは、コポリマーの特性が微細繊維を達成し得る「溶融発泡処理」に不適だと考えられていたため、推奨されていなかった。

本発明の結果として、本明細書に記載のコポリエーテル−エステルが、６μｍ未満、好ましくは３μｍ未満の範囲の直径を有する線維を得るために溶融発泡することにより処理され得るということが見出されている；好ましい平均直径は、１．８から２．２μｍの範囲である。

溶融発泡による処理可能性を改善するため、かつ本発明のフィルターに用いるために好適な特性を有する線維を得るためには、コポリエーテルエステル中のポリアルキレンオキシドグリコールの量は、好ましくは０．１〜２０％の重量の範囲または０．０３〜６％の重量の範囲のポリエチレンオキシドであることが見出されている。

コポリマー中のポリアルキレンオキシドの量および／またはポリプロピレンオキシドとポリエチレンオキシドの重量比（ブロックコポリマーＰＰＯ／ＰＥＯを用いるとき）の変化により、５４−８０ダイン／ｃｍのＣＷＳＴの範囲に特徴付けられる線維（それは、全血または血液成分のろ過に有用である）を得ることが可能である。

本発明の材料で得られる線維は、ＰＢＴ線維の特性と同じ線維特性を有する。

ポリエーテル−エステルコポリマー（上述）、および溶融発泡により処理されるのに適する熱可塑性高分子、特に芳香族性ポリエステル、好ましくはＰＥＴまたはＰＢＴを含む高分子混合物の使用もまた、本発明の範囲内に意図される。

高分子混合物にて、コポリエステル−エーテル成分と芳香族性ポリエステル（好ましくはＰＢＴ）との重量比は、１：９９から９９：１の範囲であり得る；好ましい高分子混合物は、コポリエステル−エーテルと芳香族性ポリエステルの和に対して、総重量の約４０％までのコポリエステル−エーテルを含む。

上記のコポリエーテル−エステルまたは高分子混合物で作製された線維は、さらなる表面のコーティングまたはグラフト化を必要としない；しかしながら、その親水性をさらに増大するために表面をコーティングまたはグラフト化される本発明の線維は、本発明の範囲内に包含される。

本発明のフィルターは、血液および血液成分のろ過、特に白血球の除去に関するいかなる適用にも有利に用いられ得る；コポリエーテル−エステル中のポリアルキレンオキシドの量の変化による臨界湿潤表面張力の改変の可能性は、本発明による、それぞれろ過材の複数の層で作製される複数のフィルターエレメントを含むフィルター装置の生産を可能とし、ここで前記フィルターエレメントは、異なる親水性を有し、特にＴＯ２００２Ａ０００８２０に記載のフィルター装置は流入口から流出口へ減少する親水性（ＣＷＳＴの減少）を有する。

実施例１（比較）
線維材料
ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）。

線維産生
前記線維を、１．８から２．２μｍの範囲の平均直径を有する溶融発泡線維から産生する。

フィルター製造
４０層の線維を、流入口と流出口を有する常套のハウジング（表面積５０ｃｍ^２）に挿入する。

実施例２
線維材料
前記線維材料は、重縮合により得られるコポリエーテルエステルＡであって、以下：
−テレフタル酸：６０％
−ブタンジオール：３９％
−ブロック共重合ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）：１％
の組成を有する（重量％）。
前記ＰＥＯ成分は、０．３％である。

線維産生
前記線維を、実施例１と同じ平均直径を有する溶融発泡線維から産生する。前記線維のＣＷＳＴは、５４ダイン／ｃｍである。

フィルター製造
４０層の線維を、実施例１の流入口と流出口を有する同じハウジング（表面積５０ｃｍ^２）に挿入する。

実施例３
線維材料
前記線維材料を、重量比７０／３０でＰＢＴとコポリエーテルエステルＢとの混合により得る。

前記コポリエーテルエステルＢを重縮合により得、それは以下：
−テレフタル酸：３２％
−ブタンジオール：１５％
−ブロックコポリマーポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）／ポリエチレンオキシド：５３％
の組成を有する（重量％）。
混合物中の前記ＰＥＯ成分は、４．４％である。

線維産生
前記線維を、実施例１と同じ直径を有する溶融発泡線維から産生する。前記線維のＣＷＳＴは、７２ダイン／ｃｍである。

フィルター製造
４０層の線維を、実施例１の流入口と流出口を有する同じハウジング（表面積５０ｃｍ^２）に挿入する。

血液ろ過
全血（４５０−５５０ｍｌの範囲）を、７０ｍｌのＣＰＤを有するＰＶＣバッグ中に無作為な供与体から回収した。すべての全採血は、１，４−ブタン−ジオール・プレートの条件下で２０−２４℃に冷却して行った。前記ろ過を重力によって行った。細胞濃度を、総計の血小板（ＰＬＴ）除去パーセントを測定するために、ろ過前の血液およびろ過後の血液を自動分析することにより測定した。前記ろ過血液中の白血球細胞（ＷＢＣ）を、Ｎａｇｅｏｔｔｅ血球計算器で計数した。

表１：ろ過結果

表１に、純粋なＰＢＴ（実施例１）および異なる量のＰＥＯを含む親水性コポリエーテル−エステル（実施例２−３）で得られたろ過結果の比較を示す。線維材料（実施例２）中ＰＥＯの導入は、白血球を除去するためのフィルター材料の能力を増大させる。コポリエーテル−エステル（実施例３）中のＰＥＯ量の増加により、ＰＬＴ回収が増加し、従って、ＰＬＴの回収に重要な適用におけるこの線維材料の使用を可能とする。

Claims (17)

1. 高分子材料製の多孔性エレメントを含む、血液または血液成分から粒子を除去するためのマイクロフィルターであって、該高分子材料が、親水性成分および疎水性成分を有するポリエーテル−エステルコポリマーを含んでなることを特徴とする、マイクロフィルター。
2. 該高分子材料が、前記ポリエーテル−エステルおよび芳香族性ポリエステル、好ましくはポリブチレンテレフタラートを含む混合物であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロフィルター。
3. 該混合物が、総重量の４０％以下の前記ポリエーテル−エステルを含んでなることを特徴とする、請求項２に記載のマイクロフィルター。
4. 該ポリエーテル−エステルコポリマーが、１個のアルキレングリコールおよび少なくとも１個の芳香族性ジカルボン酸またはそのエステルから誘導される繰り返し単位の疎水性成分、ならびに少なくとも１個のポリアルキレンオキシドグリコールから誘導される親水性成分を有することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載のマイクロフィルター。
5. 該芳香族性ジカルボン酸またはそのエステルが、テレフタル酸またはそのアルキルエステルである、請求項４に記載のマイクロフィルター。
6. 該アルキレングリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールからなる群から選択される、請求項４または５に記載のマイクロフィルター。
7. 前記ポリアルキレンオキシドグリコールが、ポリエチレンオキシドグリコール、ポリプロピレンオキシドグリコールおよびブロックコポリマーであるプロピレンオキシド／エチレンオキシドからなる群から選択される、請求項４から６のいずれか一項に記載のマイクロフィルター。
8. 該コポリエーテル−エステルが、総重量の０．１〜２０％のポリアルキレンオキシドグリコールを含んでなる、請求項１から７のいずれか一項に記載のマイクロフィルター。
9. 該多孔性エレメントが、前記高分子材料の線維製であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載のマイクロフィルター。
10. 該多孔性エレメントが、前記高分子材料由来の不織布を含む、請求項９に記載のマイクロフィルター。
11. 前記多孔性エレメントが、該ポリエーテル−エステルコポリマーまたは該高分子混合物の溶融発泡させたコーティングしていない線維製である、請求項１から８のいずれか一項に記載のマイクロフィルター。
12. 該多孔性エレメントが、５０〜８０ダイン／ｃｍの範囲のＣＷＳＴを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のマイクロフィルター。
13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載のマイクロフィルターに通して血液製剤を供給することを含む、該血液製剤から物質を除去するための方法。
14. 全血、多血小板血漿、濃縮赤血球、濃縮血小板および血漿からなる群から選択される血液製剤から白血球を除去するための請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１から１２のいずれか一項に記載のマイクロフィルターを含む血液精製装置。
16. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の白血球フィルターに通した第二のバッグと、流通可能につながった第一のバッグを含む、血液を白血球を除去した血液成分に分離するための血液バッグ装置からなる、請求項１５に記載の血液精製装置。
17. １個のコポリエーテル−エステルまたは請求項１から８に記載のような該コポリエーテル−エステルを含む１個の高分子混合物を溶融発泡することにより得られる線維。