DK148293B - Membran, fortrinsvis til anvendelse ved haemodialyse - Google Patents

Description

148293

Den foreliggende opfindelse angår en membran, fortrinsvis til anvendelse vedJ hæmodialyse for at fjerne først og fremmest molekylet med én middelmol-ekylvægt fra blod. ' · Hæmodialysemembraner til brug i kunstige nyrer fremstilles for tiden i almindelighed af cellofanmaterialer. De bedste af disse materialer, der for tiden står til rådighed til dette formål, har vist sig at være en cellulose regenereret af en cuproammoniumopløsning pla-stificeret med glycerin og identificeret med varemærket "Cuprophan". Selv om Cuprophan-membraner giver ultrafiltreringshastigheder og frigørelse for lavmolekulære opløste stoffer inden for de ønskelige intervaller for god hæmodialyse, har de stadig mange mangler, som forhindrer dem i at være fuldstændigt tilfredsstillende som hæmodia= 2 148293 lysemembraner. Visse toksiner, som det anses for at være nødvendigt at fjerne fra blodet ved hæmodialyse, er middelmolekyler, d.v.s. u-definerede molekyler med molekylvægte i intervallet 300 til 5000 Dalton. Disse middelmolekyler går igennem Cuprophan-membraner med hastigheder, der er meget langsommere end ønskeligt. Babb m. fl.

("The Genesis of the Square Meter-Hour Hypothesis" Trans.ASAI0., bind XVII (1971) side 81-91) fremsatte den hypotese, at højmoleku-lære metaboliter (middelmolekyler) er vigtige uremiske toksiner.

Nylige undersøgelser har vist, at blodet fra uremiske patienter ud viser en kendelig mængde af visse middelmolekyler, især i intervallet 300 til 1.500 i molekylvægt, som ikke spores i ikke uremiske personer. Babb m.fl. ("Hemodialyzer Evaluation By Examination of Solute Molecular Spectra" Trans.ASAI0., bind XVIII (1972), side 98-105) og Popovich m.fl. ("The Prediction of Metabolite Accumulation Concomitant With Renal Insufficiency: The Middle Molecule Anomaly" Trans ASAI0., bind XX (1974), side 377-387) diskuterer resultaterne af talrige kliniske undersøgelser, som udforskede forbindelsen mellem neuropati og koncentration af middelmolekyler. Desuden er brudstyrken og iturivningsstyrken af Cuprophan-membraner lavere end ønskeligt for materialer, der anvendes til hæmodialyse, og deres lager-holdbarhed er lille, tilsyneladende som følge af vandring af plasti-ficeringsmiddel under lagring. Endvidere har permeabiliteten af Cuprophan-membraner vist sig at variere fra portion til portion og at aftage ved ældning. Endelig er det meget vanskeligt at bevirke adhæsion mellem Cuprophan og andre materialer og mellem Cuprophan og sig selv. Det er således vanskeligt at udnytte forbedrede hæmo-dialysekonstruktioner, der kræver udsivningssikre afdelinger, hvori afspærringen af blodet fra dialysatopløsningen og blod og dialysatopløs-ninger fra atmosfæren afhænger af membranmaterialet.

Polycarbonatmembraner, der er egnede til hæmodialyseformål, er beskrevet af B.S. Fisher m. fl. i ("Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis", Trans ASAI0, bind XIX (1973), side 429-434), og en klinisk bedømmelse af disse membraner er givet af B.H. Barbour m.fl. i ("Clinical Use of NISR 440 Polycarbonate Membranes for Hemodialysis", Trans ASAI0, bind XXI (1975), side 144-154). Yderligere oplysning vedrørende disse membraner er offentliggjort i følgende rapporter: (1) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California.

148293 3

Ann. Rept. 1. Juli 70 til 31. december 71 PB-213 1β0/β. Dette dokument blev modtaget i NTIS (National Technical Information Service) i Januar 1973 og blev annonceret i det hver fjortende dag udkomne blad GRA nr. 2, 25. Januar 1973.

(2) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National

Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, Californien. Ann. Rept. 1. Januar til 31. december 72. PB-225 043/9. Dette dokument blev modtaget i NTIS i Januar 1974 og blev annonceret i det hver fjortende dag udkomne blad GRA nr. 3» 8. februar 1974.

(5) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National

Institute og Scientific Research, Rancho Santa Fe, Californien. Rept. 15. Juni til 20 september 69. PB-225 135/3. Dette dokument blev modtaget i NTIS i december 1973 og blev annonceret i det hver fjortende dag blad GRA nr. 2, 25. Januar 1974.

(4) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, Californien. Ann. Rept. 1. august 73 til 31. marts 74. PB-233 669/1. Dette dokument blev modtaget i NTIS i august 1974 og blev annonceret i det hver fjortende dag udkomne blad GRA nr. 18, 6. september 1974.

(5) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, Californien. National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases, Bethesda, Maryland. Ann. Rept. 1. Januar til 31. juli 73. PB-235 792/)SL. Dette dokument blev modtaget i NTIS i oktober 1974 og blev annonceret i det hver fjortende dag udkomne blad GRA nr. 24, 29. november 1974.

(6) Modified Polycarbonate Membrane for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, Californien. Final Report marts 31, 1974 til juni 30, 1975· Leveret til National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases, National Institutes of Health September 1975.

Disse polycarbonatmembraner havde som rapporteret af Barbour m.fl.

4 148293 tykkelser på 0,028 til 0,035 mm, sprængningsstyrker på 35 til 37 cm p

Hg, ultrafiltreringshastigheder på 3,4 til 5^3 ml/time M /mm Hg og følgende diffusiv permeabilitet (cm/min x 1CTØ 37°C) over for na-triumchlorid, urinstof og vitamin B^: P NaCl = 640 - 750 P Urinstof = 715 - 815 P = 91 - 106

Artiklen af Barbour m.fl., der sammenligner disse egenskaber med de, der fås for Cuprophan-membraner, viste, at ultrafiltreringshastigheden af polycarbonat er 1,25 til 2,0 gange ultrafiltreringshastigheden, der opnås med Cuprophan-membraner, og at forholdet mellem permeabiliteterne over for urinstof og vitamin B^ er henholdsvis l, 09 og 2,96.

Fortsat fremstilling af membraner som de, der er afprøvet af Barbour m. fl., har resulteret i membraner, der har de gennemsnitsegenskaber, der er anført i tabel 1 i eksempel 1 som tykke membraner.

Anvendelse af de 0,03 mm tykke polycarbonatmembraner i D4 Kiil di= alysatorer i stedet for Cuprophan-membraner, der var 0,023 mm tykke, resulterede i et fald i mellemrummet i blodafdelingen og forøgede transmembrantryk. For at gøre polycarbonatmembranen mere forenelig til brug i dialysatorer konstrueret til at indeholde Cuprophan-mem= braner blev der foretaget tilpasninger i støbemetoden for polycarbo-natmembranen, således at der kunne fremstilles en 0,02 mm membran. Reduktion i membrantykkelsen med 33% resulterede i en forventet forøget permeabilitet over for urinstof, creatinin og vitamin B^ og en lille reduktion i styrke. Ultrafiltreringshastigheden aftog imidlertid med 33% i stedet for at vokse, således som man skulle forvente med en tyndere membran. Den fremkomne tynde membran udviste en ultrafiltreringshastighed, der lå nærmere ved hastigheden af en Cuprophan-membran, samtidigt med at den havde diffusiviteter over for middelmolekyler, der var større end de, der tidligere er demonstreret med tykke polycarbonatmembraner uden et skadeligt fald i styrke.

Membranen ifølge den foreliggende opfindelse er kendeligt forbedret sammenlignet med de kendte materialer såsom Cuprophan-membraner og tykke polycarbonatmembraner på følgende områder :· 148293 5 1. Tynde polycarbonatmembraner tillader en frigørelse fra det kritiske middelmolekyle vitamin B12 på 4,3 gange større end Cupro= phan og 1,3 gange tyk polycarbonat ved sammenlignelige prøver, samtidigt med at de udviser en ultrafiltreringshastighed, der er 1,2 til 1,6 gange Cuprophan-membraner og 0,67 til 0,9 gange en tyk polycarbonatmembran.

2. Tynde polycarbonatmembraner er stivere end Cuprophan i våd tilstand, samtidigt med at de er tyndere end Cuprophan. Denne egenskab resulterer i tyndere blodlag i dialysatorer, mere effektiv dialyse og mindre blodspæderumfang.

3. På grund af større effektivitet af dialyse af middelmolekyler med tynde polycarbonatmembraner viser projekteringer, at dialysetiden kan reduceres yderligere sammenlignet med de, der kræves med Cuprophan-membraner.

4. Den lidt forøgede permeabilitet af den tynde membran over for urinstof og natriumchlorid sammenlignet med tykke polycarbonatmembraner muliggør reduceret dialysetid for patienter med delvis nyrefunktion uden skadelig påvirkning af dialysehastigheden for patienter uden nogen resterende nyrefunktion.

Ved forsøg på at udvikle hæmodialysemembraner med mekaniske egenskaber og transportegenskaber, der er bedre end af Cuprophan, har det tidligere været foreslået af to af de foreliggende opfindere at fremstille membraner af polyether-polycarbonat blokcopolymere indeholdende en balance af hydrofobe aromatiske polycarbonatblokke, som bibringer sejhed, og hydrofile polyetherblokke, som bibringer permeabilitet for vand og opløste stoffer. Polycarbonatsystemet blev valgt til udvikling af dialysemembraner på grund af de fremragende mekaniske egenskaber, der udvises af industrielt polycarbonat, den meget lave thrombogenicitet, der udvises af passende hepariniserede polycarbonatoverflader, den lethed, hvormed denne type polymer formes til forskellige konfigurationer, såsom film og fibre, og de mange syntetiske muligheder for kemisk modifikation af den grundlæggende aromatiske polycarbonatskeletstruktur for at opnå ønskede membrantransportegenskaber. Som beskrevet i "Proceedings of the 5th Annual Contractors* Conference of the Artificial Kidney Program of the National Institute of Arthritis and the Metabolic Diseases", 148293 6 U.S. Department of Health, Education and Welfare (1972), side 32-33, blev der fremstillet gelerede membraner af polyether-polycarbonat-blokcopolymere ved hjælp af faseomvendingsteknikken, d.v.s. støbning af en opløsning af den copolymere i et egnet opløsningsmiddel på en substratoverflade til dannelse af et lag, som kun får lov at tørre delvis, og som neddykkes i et flydende geleringsmedium, hvori den copolymere er uopløselig, men som er blandbar med opløsningsmidlet, idet der anvendes chloroform som støbeopløsningsmiddel og me= thanol som geleringsmedium. De gelerede membraner, der fremkom ved en sådan fremgangsmåde, viste sig ganske vist betydeligt bedre end Cuprophan-membraner med hensyn til permeabiliteter over for opløste stoffer i middelmolekyleintervallet, men viste sig at have flere ulemper for den praktiske anvendelse som hæmodialysemembraner.

Først og fremmest var deres ultrafiltreringshastigheder 2 til 5 gange hastigheden af Cuprophan-membraner, hvilket ville være kemisk uacceptabelt til hæmodialyse, således som den i øjeblikket administreres, på grund af muligheden for dehydratisering af patienten under behandlingen. For det andet var deres sprængningsstyrke ikke større end og i mange tilfælde mindre end sprængningsstyrken af Cuprophan-membraner. For det tredie frembød forsøg på kontinuerlig støbning af membranen på maskineri af produktionstypen i bredder egnede til brug i industrielle hæmodialysatorer yderligere problemer, som gjorde methanolgeleringsmetoden uigennemførlig til industriel fremstilling af hæmodialysemembraner.

Det mest alvorlige problem, der optrådte, var den hyppige forekomst af stor udsivning af albumin gennem membranerne under ultrafiltre-ringsafprøvning, og som viste sig,at skyldes huller eller andre ufuldkommenheder i den ultratynde overflade af membranen, som danner barrieren mellem blodet og dialysatet eller skylleopløsningen. Alle disse membraner omtales som værende anisotrope eller "flåede", hvilket vil sige, at deres to sider er væsentligt forskellige fra hinanden, idet den ene side er forholdsvis glat, og den anden side er forholdsvis grov og porøs. Den glatte side er spærrelaget, som sidder op til blodet under hæmodialysen og er ganske tyndt, af størrelsesordenen 0,05 til 0,2 mikron. Resten af membranen virker blot som understøttende struktur og har en tykkelse på ca. 25 til 30 mikron. Uskadtheden af spærrelaget er af afgørende betydning for membranens virke ved dialyse. Enhver perforering, punktering eller anden skade på den fuldkomne tilstand af spærrelaget ødelægger 148293 membranens egnethed, og alle materialer i berøring med membranen siver blot igennem. Det er nu blevet vist ved elektronmikroskopi, at methanolgelerede polycarbonatmembraner dannes med deres spærrelag på den side af membranen, som er i berøring med støbeoverfladen, og ikke den side af membranen, som er i berøring med luft under tørring. Betydningen af denne kendsgerning er, at kontinuerlig støbning af disse membraner på maskineri af produktionstypen indebærer kontinuerlig afskalning af det følsomme spærrelag fra støbeoverfladen under processen, hvilket gør det næsten umuligt at bevare spær-relaget uskadt og at få membraner, der er egnede til brug ved hæmo-dialyse. Det viste sig også, at lang tids udsættelse af membranen for methanol påvirker membranens egenskaber og nødvendiggør derved hurtig og omfattende skylning eller vask af membranen for at fjerne methanol derfra og erstatte det med vand, for at membranen kan få en tilstrækkelig lagerholdbarhed. Et yderligere problem, der forekom, var umuligheden af at anvende store rumfang methanol som geleringsmedium på grund af omkostninger, giftighed og brændbarhed af dette materiale.

Membraner af polycarbonattypen er blevet fremstillet af andre, f. eks, som foreslået i britisk patent nr. 1.395.530, men disse membraner har vist sig uegnede til hæmodialyseformål. Se også Resting, J. Macromol, Sci. (Chem), A4^)j side 655-664 (1970), de amerikanske patenter nr. 2.964.794, 3.031.328, 3.450.650, 3.526.588 og 3.655.591 og britisk patent nr. 1.059.945.

Det er derfor formålet med opfindelsen at angive hæmodialysemembra-ner, der har forbedret permeabilitet over for opløste stoffer i mid-delmolekylintervallet sammenlignet med de i øjeblikket tilgængelige hæmodialysemembraner samt nedsat ultrafiltreringshastighed sammenlignet med tykke polycarbonatmembraner, og som er stærkere end standard NIAMDD referencemembranen, selv om de har samme tykkelse, og som let og økonomisk kan tilpasses maskinproduktion i stor målestok uden at skade membranens spærrelag.

Membranen ifølge opfindelsen er af den type, som er fremstillet ved vådfaseinversi-onstejcnik under anvendelse af et vandigt geleringssystem og består af en polyether-polycarbonat-blokcopolymer indeholdende 5-35 vægt%, fortrinsvis 15-35 vægt% gentagne alkylenether= carbonatenheder og 95-65 vægt%, fortrinsvis 85-65 vægt% gen- 148293 8 tagne bisphenol-A-carbonatenheder og har en diffusionspermeabili- -4 tet for natriumchlorid på 800-860 cm/min x 10 , en diffusionsper- -4 meabilitet for vitamin B.^ større end 105 cm/min x 10 , en ultra filtreringshastighed på mindre end 4,0 ml/time/m^/mm Hg og fortrins- -4 vis et forhold mellem diffusionspermeabiliteten i cm/min x 10 for henholdsvis vitamin B^2 og natriumchlorid på den ene side og ultrafiltreringshastigheden i ml/time/m^/mm Hg på den anden side på over henholdsvis 29 og 200, idet både diffusionspermeabiliteten og ultrafiltreringshastigheden er målt ved 37°C, og det ejendommelige ifølge opfindelsen er, at membranen har en tykkelse under 24 um, fortrinsvis 15-22 μπι.

Membranen fremstilles ved at støbe på en substratoverflade · med en glat finish et lag støbeopløsning omfattende en poly-ether-polycarbonat blokcopolymer indeholdende fra ca. 5 til ca. 35 vaegt% af polyetherkomponenten og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel sammen med et andet opløsningsmiddel, der virker som kvældemiddel for den copolymere, tørre laget til delvis fordampning af opløsningsmidlerne derfra, neddykke det delvis tørrede lag i vand til dannelse af en geleret membran og adskille den fremkomne gelerede membran fra substratoverfladen.

Det har vist sig, at gelerede polycarbonatmembraner fremstillet på denne måde med vand som geleringsmedium dannes med deres spærrelag på den side af membranen, som støder op til luft under tørringen, og ikke på den side af membranen, som er i berøring med støbeoverfladen, som tilfældet er med methanolgelerede polycarbonatmembraner, hvilket gør det muligt, at de gélerede membraner let afskalles fra støbeoverfladen, uden af fuldkommenheden af det følsomme spærrelag skades, og derved gøres maskinproduktion i stor målestok af sådanne membraner mulig. Brugen af vand som geleringsmedium i stedet for methanol letter også maskinproduktion i stor målestok, fordi vand naturligvis er mindre kostbart, ugiftigt og ikke brændbart, og eliminerer også nødvendigheden af den omfattende skylning eller vask af membranen for at fjerne geleringsmediet derfra, således som det kræves ved methanolgelering. Det har også vist sig, at de vand-gelerede polycarbonatmembraner har betydeligt større styrke end både de methanolgelerede polycarbonatmembraner og Cuprophan-membranerne. Gelerede polycarbonatmembraner fremstillet ifølge den forelig- 9 1-48293 gende opfindelse har endvidere vist sig at være betydeligt bedre end Cuprophan-membraner med hensyn til deres permeabiliteter over for opløst stoffer i middelmolekylintervallet, samtidigt med at de bevarer ultrafiltreringshastigheder og frigørelso1 fra lavmolekulære opløste stoffer, der er sammenlignelige med, hvad der opnås med Cuprophan-membraner. Endvidere har det vist sig, at ultrafiltreringshastighederne af membranerne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan reguleres til størrelser, der er sammenlignelige med de, der gælder for Cuprophan-membraner, ved passende valg af molekylvægten af den polyether-polycarbonat blokcopolymer, der anvendes til fremstilling af membranen.

Polycarbonatmaterialet, hvoraf de forbedrede hæmodialysemembraner fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, er en polyether-polycarbonat blokcopolymer, der fortrinsvis indeholder fra ca. 5 til ca. 35 vægt% af polyetherkomponenten. Det har vist sig, at denne mængde polyetherblokke gør det normalt hydrofobe polycarbonat tilstrækkeligt hydrofilt til at gøre det egnet til brug som hæmodia-lysemembran. Visse af disse blokcopolymere kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåden ifølge Goldberg (Journal of Polymer Science:

Part C, nr. 4, side 707-730 (1963)), ved hvilken en comonomer blanding af fra ca. 95 til ca. 65 vægt% 2,2-(4,41-dihydroxydiphenyl) propan, almindeligt kendt som bisphenol A, og tilsvarende fra ca, 5 til ca. 35 vægt% af en polyetherglycol såsom polyethylenglycol bringes til at reagere med et kulsyrederivat såsom phosgen. En polyethylenglycol, der har vist sig at være særligt egnet, er Carbo-wax 6000, som er en polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på 6700, men polyethylenglycoler med andre molekylvægte kan også anvendes, f.eks. Carbowax 600, Carbowax 1000 og Carbowax 4000, som er polyethylenglycoler med molekylvægte på'henholdsvis 600, 1000 og 4000.

Ifølge ovenstående består polyether-polycarbonat blokcopolymeren af gentagne enheder med formlen aCH5 _ 0" 9 “ i \ ) °~C~~ ~° " ~ L CH3X-/ _a _ b

II

148293 10 hvor x er fra ca. 12 til ca. 152, og a og b vælges således, at bis= phenol A cartonatenheden (i) er ca. 95 til 65 vægt% af den gentagne enhed, og alkylenethercarbonatenheden (II) er ca. 5 til 35 vægt% af den gentagne enhed. Andre polyetherglycoler end polyethylenglycol kan også anvendes, f. eks. polypropylenoxid-polyethylenoxid blok-copolymere eksemplificeret ved repræsentanter for Pluronic-diolræk-ken såsp, Pluronic F68.

Polyether-polycartonat blokcopolymere med molekylvægte, der ligger fra ca. 50.000 til ca. 750.000, kan hensigtsmæssigt fremstilles på ovenstående måde. Et foretrukket interval for molekylvægte er fra ca. 200.000 til ca. 500.000, idet det har vist sig, at membraner fremstillet ifølge opfindelsen ud fra polyether-polycarbonat blokcopolymere med molekylvægte inden for dette foretrukne interval udviser ultrafiltreringshastigheder, der er sammenlignelige med de for Cuprophan-membraner og følgelig inden for det interval, der er klinisk acceptabel til brug ved hæmodialyse.

Egnede støbeopløsninger til brug ved fremstilling af membraner ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at opløse polyether-polycarbonat blokcopolymeren i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel for den copolymere. Opløsningsmidlet har fortrinsvis et kogepunkt i intervallet 50 til 85°C for at få optimal støbning ved stuetemperatur. Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,3-dioxolan, som har den passende kombination af høj opløsningsevne for den copolymere, passende damptryk ved 25°C, blandbarhed med vand og et kogepunkt på 75-76°C. Andre egnede opløsningsmidler,der kan anvendes, indbefatter 1,3-dioxan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, butyrolacton, aceto= nitril, cellosolveacetat, dimethylformamid, pyridin og blandinger deraf. Chloroform, der tidligere har været foreslået til brug som støbeopløsningsmiddel til methanolgelering af polycarbonatmembraner, er ikke egnet, fordi det ikke er blandbart med vand.

Støbeopløsningerne sammensættes i almindelighed således, at de har et samlet indhold af fast stof fra ca. 10 til ca. 20 vægt%, således at de giver støbeopløsninger, der i viskositet ligger fra ca. 5000 til ca. 30.000 centipoise. Typisk ligger indholdet af fast stof fra ca. 10 til ca. 20 vægt%, således at der fås viskositeter fra ca.

7000 til ca. 25.000 centipoise, som er det foretrukne interval.

148293 11

Et kvældemiddel såsom dimethylsulfoxid sættes med fordel til støbe-opløsningen i mængder, der ligger fra ca. 10 til ca. 75 vægt% af den copolymere, idet det foretrukne interval er fra ca. 15 til ca.

25 vægt% af den copolymere. Tilsætningen af kvældemidlet har vist sig at forøge permeabiliteten af den fremkomne membran. Andre kvæl-demidler, der har været anvendt, indbefatter dimethylformamid, di= methylacetamid, acetamid, formamid og pyridin.

Fremstillingen af polycarbonatmembranen kan udføres på kontinuerlig basis ved støbning med en spredekniv af støbeopløsningen på en bevægende overflade, der har en glat finish, såsom et overtrukket frigørelsespapir. Den godt filtrerede (10 pm) støbeopløsning tilføres fortrinsvis til en tragt anbragt foran spredekniven ved hjælp af en positiv fortrængningspumpe. Tragten er forsynet med endestyr til regulering af bredden af membranarket. Tykkelsen af membranarket reguleres ved at indstille mellemrummet mellem kniven og den bevægelige overflade, der i reglen indstilles således, at den giver en endelig membrantykkelse på ca. 0,02 mm.

Den frisk støbte og våde film får lov at lufttørre ved temperaturer, der ligger fra ca. 20 til ca. 30°C, i tider, der ligger fra ca. 1,0 til ca. 5,0 minutter, for delvis at fordampe opløsningsmidlet derfra, idet tørretiden bestemmes af både båndets hastighed og tørreafstanden. Den delvis tørrede film geleres til fremstilling af den endelige membran ved neddypning i et vandbad, medens den stadig hænger fast ved det bevægende bånd. Geleringsbadets temperatur kan varieres mellem ca. 0 og ca. 40°C, idet det foretrukne interval er 20 til 30°C. Efter gelering skalles membranen af fra det bevægende bånd og rulles op adskilt fra båndet på en cylindrisk kerne. Membranen vaskes til slut grundigt med afioniseret vand for at fjerne de sidste spor af opløsningsmiddel og kvældemiddel og lagres i tillukkede plastsække eller en anden beholder indeholdende vand og et steriliseringsmiddel såsom formaldehyd. Den endelige tykkelse af membranen varierer i almindelighed fra ca. 0,015 til 0,038 mm afhængende af spillerummet ved spredekniven, støbeopløsningens viskositet og båndets hastighed.

De følgende eksempler illustrerer nærmere opfindelsen.

Eksempel 1 12 148293

En "blanding af 2.860 g af den polyether-polycarbonat blokcopolymer, der fås ved at bringe phosgen til at reagere med en comonomer blanding af bisphenol A (75 vægt%) og Carbowax 6000 (25 vægt%) og med et grænseviskositetstal på 1,57 (i chloroform ved 25°C) svarende til en molekylvægt på 320.200, 18.092 g 1,3-dioxolan og 572,0 g dimethyl= sulfoxid blev langsomt omrørt, indtil der var sket opløsning (ca.

16 timer). Den rå opløsning blev filtreret i en filterpresse ved 4 atmosfærer gennem en rustfri stålfilterpatron med nominelt 1,5 pm for at fjerne en lille rest af fint uopløseligt stof. Den fremkomne støbeopløsning havde en viskositet på 9-715 centipoise ved 25°C.

Ca. 19 liter af ovennævnte filtrerede støbeopløsning blev støbt via et knivblad på overfladen af et 63 cm bredt bevægeligt bånd, der bevægede sig med en hastighed af ca. 1 m pr. minut. Tragten og styrene var indstillet således, at de gav en bredde af den støbte film på 38,8 cm, og mellemrummet mellem spredekniven og det bevægende bånds overflade var indstillet til ca. 0,175 mm og blev indstillet under produktionen til fremstilling af en membran med en færdig våd tykkelse på 0,02 + 0,0013 mm. Støbeopløsningen blev ført gennem et 105 cm langt, 95 cm bredt og 16,3 cm højt tæppe, hvorigennem der blev ledet nitrogen ved 235 SCFH. Disse dimensioner giver prøver, der er egnede til brug i en Kiil dialysator.

Der blev anvendt en samlet tørretid for den støbte film på ca. 1,7 minutter før gelering i et vandbad. Den omgivende lufts temperatur blev holdt på 25,0 + 0,5°C og geleringsvandbadets temperatur på 25 + 0,5°C. Efter gelering blev den fremkomne membran skrællet af det bevægende bånd og rullet op separat fra båndet på en cylindrisk kerne. På denne måde blev fremstillet i alt 470 m membran i løbet af en periode på 8 timer. Membranen blev vasket i en strøm af afioniseret vand og lagret i en lukket polyethylensæk indeholdende 2% vandig formaldehyd.

Polycarbonatmembranen fremstillet som ovenfor viste sig at have fysiske egenskaber og permeabilitetsegenskaber som anført i nedenstående tabel 1. Til sammenligningsformål er anført tilsvarende værdier for en typisk prøve af en tyk polycarbonatmembran og typiske forsøgsdata for Cuprophan PT 150 membranen, som er NIAMDD re- 13 148233 ferencemembranen, og som er offentliggjort i Evaluation of Membranes for Hemodialyzers, U.S. Department of Health, Education and Welfare, DHEW Publication No. (NIH) 74-605, side 68. Permeabili-tetsegenskaberne blev bestemt i en dialyseprøvecelle af den type, der er foreskrevet af the National Bureau of Standards.

Tabel 1

Sammenligning af membranegenskaber M

Polvcarbonatmembraner Cuprophan-membraner

Egenskaber Tyk Tynd (PTISO)** Tør tykkelse 30 μ 21,6 μ 13,5 μ Våd tykkelse 30 μ 21,6 μ 22,9 U.F. hastighed 4,5 + .5 3,51 + 0,08 2,45 (ml/hr/in^/mm Hg)

Sprængningsprøve 30 cm Hg 27,6 + 1,4 19 cm Hg cm Hg

Diffusiv permeabilitet (cm/min (x 10^)@ 37°C)

NaCl 705 ± 45 818 + 94 518 ****

Vitamin B^2 98,3 118 +13 28,0 x NBS cellepermeabiliteter xx Standard NIAMDD referencemembran xxx Ovennævnte værdier plus eller minus 10% 3SX3SX Urinstof - Værdier for natriumchlorid haves ikke

Eksempel 2

Flere portioner polymer blev fremstillet og støbt til tynd polycar= bonatmembran på samme måde som i eksempel 1 med undtagelse af, at den polymeres molekylvægt, støbeopløsningens koncentration og viskositet og hastigheden af nitrogenstrømmen og båndets hastighed under støbningen blev varieret. Disse variable sammen med egenskaberne af 148293 14 de fremkomne membraner er anført i tabel 2. Værdierne for ultrafiltreringshastighed og permeabilitet er gennemsnit af bestemmelser foretaget på flere punkter langs længden af hver membran, idet gen-nemsnitslængden af membranen i hvert forsøg var ca. 405 m. Med undtagelse af forsøg 11 var standardafvigelsen for ultrafiltreringshastigheden mindre end 0,88. Forsøg 11 viste en standardafvigelse på 1,21 for ultrafiltrering, hvilket afspejler en forøgelse i ultrafiltreringshastigheder fra 2,64 til 6,31, efterhånden som støbningen skred frem. Det blev derfor konkluderet, at forabejdningsbetin-gelserne ved dette forsøg ikke var reguleret rigtigt, og som følge heraf er egenskaberne, der fremkom i forsøg 11, ikke typiske, og der kan ses bort fra dem.

Resten af forsøgene udviste en gennemsnitlig ultrafiltreringshastighed på 3,53 ml/time/m^/mm Hg, en Pg^/UF på 32,27 og en PNaCl/UF = 236,5.

Ved anvendelse af Babb-Scribner kort til bedømmelse af minimal tilstrækkelig dialysetid for patienter udtrykt ved legemsstørrelse, GFR og forskellige kombinationer af membran og dialysator på basis af egenskaberne af de tynde membraner blev der foretaget projekter af den minimale tilstrækkelige dialysetid for et menneske med en p gennemsnitlig legemsmasse (overfladeareal 1,7 m ) uden nyrefunktion og uden residual glomerular filtreringshastighed (G.F.R. = 0) og delvis nyrefunktion (G.F.R. = 1). Den minimalt nødvendige tid til G.F.R. = 0 under anvendelse af en tynd polycarbonatmembran er ca. 11,1 time sammenlignet med 18,6 timer for en Cuprophan-membran med lignende tykkelse (tabel 3).

148293 15 o o in o oo id οί m o cm m cm m r^cM'tf1

rH ID CM (M 10 O O in ffl H ¢1 N

• h, · *> ^ * ι^Γ^ησι Γ' o id m m CM rH rH CM cn m o o in oo rH oo i—i o in id m i—i oo ποιο in <Ticn cm in om rH oo >-h o cm « k, · K ^ * ^ **» ίο η (Μ σ\ co oinm in >H rH CM cn m o o m rH m m cm in oo m m cm "M1 cm i-h id in oo σι cm m o cm rH cOi-hocm • I. · «. *.*·»* **· in^mcyi r~ oinm io i-H rH rH CM m m a\ ID rH o o om ι-n oo ^ o m

O inrH CO rH OrH o rr rH m CM

O O rH CM r ' ^ • ·. · I" O Γ» CM ^1* oo "=ί o rH cm m

O rH rH

ro . rH ^ ^ Γ- cm o o o cm M' cn o o m <ji n cMm o γ·~ oo r- rH i-h cm oo^^cm^ -· - - - r-t . id o id m t" 0 m cm =)· o rH CM cm

,Q 0Ί r-H rH

Cd CM

Eh oo oo rH m O O O rH 00 O rH in

O CM ID CM in O lO rH 00 rH ΟΊ CM

O f- r-H CM - - " - cm · ·* · t" o id m •cf σι m o rH cm m

rH rH rH

m

o O O rH ID 00 CM

O tn 10 O CM ^ rHrHO

00 Μ1 M1 CM CN OOO 00 i—I CM CM

Γ-Η·*>· k SkS ·.

o in σι in o in ^ ^

ID i-H rH CM 4-1 CM

CM O 0) 4-1 I K 41 4-> ffi Ή W -H 0

Cn fe \ cd E rH Γ' fB 'U,y Sh (DÆE-rtm > CflO) CD ^ Bl \ J3 ^ rH · ω Λ Sh tTWM cd β) >h Oi Oh - cd >h G E CD w MG υ ΕΌ Μ 41·γΗ\Ε —

(D -ri SO) B) g ID H M

rH G 4H - Vc D G S «1 <D -G CD O

• 0 tø 0 4-> 4-1 CP (D Dl SH \ Qj rH

iH g 8 4-1 CD tø -H Cr-d4JrH X

G rH (1) 4J G 4* d) 0) Ή Η E i> ^ fe

k α ·γΗ CD tø G tø G -Η ·Η fe D

tn CD 0 4-> · tø tn cd cd rH Ο m Ό tø G D ^

8 6 CD tø 0 0 -G G(DGld(DG-Hi-H \rH

in >i 42 cd M Μ Ό .QMiBSH.GDHEOcMCMU

SH rH 8 4Π tø 4-1 G EMG-PtJllJHXCd H H Id

0 0 4-1 *H *H -id CD CD rH *H *H E !<2 CQ PQ S

fe fe to o\° > g PQ SEHWDHJQUDjfefefe 148293 16 O O ID rp 'S* no ,ρ co n cm ·ρ oiii r-1 ι-l Kl t' Μ Γ· O .P CO Γ- • k · *>> »· *. *> oo ro o Γ'* o oo ro

CM tp ιΡ iP CM

n o o in o oo CM o 00 n CM O 'S'lll 1-1 oo co cm cm r om* σι oo

r—1 CM 0Ί 00 O CO CO

CO ip ip CM

n o o m o co co r·» η "^<oco cm r~- ρ< ·ρ σι ,-1 r- σι vo cm f—i on cm co ip cd ip

• · *»· k. w k ^ V

^ η ησ> r*· o co r—

] 1 ri i—I i—1 CM CM

(0 to

in P P

O o o in rp n cm en 4_i tn neon cm rH ncMr-i _- o co σι in cm cm or~- oo ooi-iocm i—; · w · ^ v * . n noo r~~ o r~ n cm

CM Ή ip i—l CM fO

n i—l <u

Xj o o in i—i m oi ^ (C in criCMn cm ro σ>ι-ιη E-i n r- o cm co o cm oo oo ip .p cm C> · ·.· κ * * * w in cm o oo or·' n >-i CO ι-l i-l r-l cm ro n o o in ih n oo co in cm n cm oo co>-icm

00 r—l inr-l CM CO 000 Γ' 00 i—l CM CM

r~~ n en r~- o r~ n »p CM i-I ι-l cm co n

-P

O <D

P I K -P U

-p M M-l 10 -H o tr> Pn \ 10 g ι-i r* RJ U ,¾ P <D Æ g -P ro > en <D id .X in \ ,q rH in ,Ω P CJ1CM (0 S3\ >, oi Cu - - ίο c g <D ^ .x c υ g τ3 Λί -P-P\g — (D -η sø inginpppM*

i—I C IH ^ PÆ β g W <D .C <D O

• o in o -P -Ptn (D Oi p \ a h P g S-ρω in -H Cr-C-pr-1 x c! i-itn-P c! -p iu<D-Pc-ig>^' Ph

p &-p (Din etna-p-p PhD

tr id O-Ptn Giio (0 μ o» m Ό tn C D'v S g (Dino ΟΛ P<0C(0<DP-PiP \rH in >1 ,Ω <0 X P Ό ÆiMffiPÆtpgU cn cm U P iP S 4-1 W -PC g^ P+J 0>ρ\(β Ipipco O 0 -P *P P itd 0) ^iftH'P'P glSfflfflS pH &1 cno\o> JSffl SEhCQD-PQ UdiCUdiDi

Claims (1)

1. Membran, fortrinsvis til anvendelse ved hæmodialyse for at fjerne først og fremmest molekyler med en middelmolekylvægt fra blod, hvilken membran er fremstillet ved vådfaseinversions-teknik under anvendelse af et vandigt geleringssystem og består af en polyether-polycarbonat-blokcopolymer indeholdende 5-35 vægt%, fortrinsvis 15-35 vægt% gentagne alkylenethercarbonatenheder og 95-65 vægt%, fortrinsvis 85-65 vægt% gentagne bisphenol-A-carbo- natenheder og har en diffusionspermeabilitet for natriumchlorid pa 800-860 cm/min x 10~4^ en dif fusionspermeabilitet for vitamin B-, 9 -4 større end 105 cm/min x 10 , en ultrafiltreringshastighed på mindre 2 end 4,0 ml/time/m /mm Hg og fortrinsvis et forhold mellem diffusi- -4 onspermeabiliteten i cm/min x 10 for henholdsvis vitamin B^ og natriumchlorid på den ene side og ultrafiltreringshastigheden i ml/time/m /mm Hg på den anden side på over henholdsvis 29 og 200, idet.både diffusionspermeabiliteten og ultrafiltreringshastigheden er målt ved 37°c, kendetegnet ved, at membranen har en tykkelse under 24 ym, fortrinsvis 15-22 ym. Membran ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den poly-