JPS6194663A - 血液処理剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、内毒素や血液中のグロブリンを特異的に吸着
する血液処理剤に関する。

［従来技術］ 内毒素は哺乳動物の血中に入ると発熱性と毒性を示す物
質であり、高圧蒸気滅菌でも分解できない程、熱に安定
な物質である。このため医療用注射液や、血液透析用の
透析液などには内毒素が混入してはならない。内毒素の
吸着剤としてイオン交換樹脂を用いることが考えられて
いるが、その吸着容量は小さく実用化されていない。

また、正常ヒト血清タンパク分画ではα１−グロブリン
５％、α２−グロブリン１０％、β−グロブレン１０％
、γ−グロブリン２０％で残りはアルブミンである。各
種疾患によってこの割合が増減し、免疫グロブリン病と
総称される。これら血清中の特定のタンパク賀を選択的
に吸着除去することは、高価な免疫学的手法を使用しな
い限りは非常に困難である。

また、目的は異なるが、［実験と応用アフィニテイクロ
マトグラフイー」　（千畑一部、土佐哲也、　　□松尾
雄志著：講談社すイエンティフィク発行）により、クロ
マトグラフィー用の吸着剤としてホルモンをセファロー
スビーズに固定化したものが知られている。しかし、セ
ファ０−スのような親水性担体を用いたものは血液中で
膨ｆＪ１度が大きいので血液の通過性が悪くなり、血液
処理に適さない。

また滅菌も困ガである。一方、セファ０−スビーズの粒
度を大きくすると吸着速瓜、吸着容量共に不充分となり
実用に適さない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は臨床分析や治療に用いることが可能な、血液中
のグロブリンや内毒素を選択的に吸着除去できるという
特徴を有し、免疫クロプリン病および内毒素血症の治療
に適用され得る血液処理剤を提供するものである。

Ｅ問題点を解決するための手段］ 側鎖として、下記一般式（１）で示される官能基を導入
した芳香核を有するビニル系重合体からなる血液処理剤
。

−Ｘ−Ｙ　　　　（１） 上式中、Ｘは４コ以上の原子の鎖を有するスペーサー基
を示し、このスペーサー基の中にＮ、０゜Ｓを含んでい
てもよい。Ｙはステロイド骨格を有する化合物を示す。

本発明でいう芳香核を有するビニル系重合体とはスチレ
ン、α−メチルスチレン、ビニルトルエンなどで代表さ
れる芳香核を有するビニル系モノマの単独重合体もしく
はこれらを主成分とする共重合体を意味し、これらの重
合体は架橋されていればさらに好ましい。また該重合体
は結晶性ポリプロピレン、ポリエチレンなどで代表され
るポリα−オレフィンで補強されていれば、機械的性質
が向上するので、さらに好ましい。例えば、ジビニルベ
ンゼンあるいはメチレンビスアクリルアミド等で代表さ
れるポリビニル化合物との共重合体の他、上記モノビニ
ル化合物重合体成型品をホルムアルデヒド、クロルスル
ホン酸等で架橋処理したもの等が挙げられる。架橋重合
体は流動性がなく、成形が困難なので、該重合体成型品
を繊維状にしたあと、架橋処理する方法が好ましく採用
される。

本発明繊維の表面積はあまり小さすぎると、固定化密度
が低くなるが、あまり大きすぎても本発明品を充填した
カラムの通液性は悪くなるので、０．０１以上５０ＴＩ
＋’／ｇ以下、より好ましくは０゜０５以上１０ＴＩ１
２／ｇ以下がよい。

上記一般式（１）中、Ｙの結合状態は幹ポリマに直接結
合している場合より、４コ以上の原子の鎖を有するスペ
ーサーを介して結合している方が吸着容量が大きいので
好ましい。なお、ここに述べるスペーサーとは、リガン
ド（目的物質と親和性を有する物質）を担体に固定化す
る際リガンドと担体の間に導入する任意の長さの分子を
示す。

本発明で用６ＸるＹをＸに結合する方法としては、Ｘの
アミン基やカルボキシル基、水ＭＷの縮合反応性を利用
する方法であればいずれでもよく特に制限はない。

ここでＹの具体例としては、コール酸、デオキシコール
酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸などのコラン
酸やテストステロン、アンドロステロン、エストラジオ
ール、プロゲステロン、コルチゾンなどのステロイドホ
ルモンを挙げることができる。

また本発明血液処理剤の含水度は０．７〜３、より好ま
しくは１〜２がよく、大きすぎると通液性が悪く圧損が
大きくなり、血液処理に適さないし、小さいと膨潤性が
悪くなり、実用上吸着能が低下する。但し、含水度とは
、繊維を十分に膨潤させたのち、遠心脱水したあとの湿
重ｆｆ１（Ｗｌ）と乾燥＠ｆｎ　（Ｗ、　）とから次式
により算出した値を意味する。

含有水成＝（Ｗ１／Ｗ、）−１ 一般式（１）で示される官能基の密度は、低すぎると吸
着能が低くなるので好ましくは該重合体１ｇあたり０．
２ミリモル以上、さらに好ましくは１゜０ミリモル以上
存在させる。

さらに、本発明の芳香核を有するビニル系重合体中に側
鎖として、上記一般式（１）で表される官能基の他に第
３級アミノ基を有する官能基を存在させると、吸着能が
高くなる特徴があるので好ましい。かかる官能基の化学
構造には特に限定はないが、製造の容易さから通常、下
記一般式（２）で表わされる官能基が好ましく選択され
る。

Ｒ，Ｉ　　　Ｒ２Ｒｅ 上記式中、Ｒ１、Ｒ２，ＲｅおよびＲ７は水素原子また
は低級アルキル基を示す。

かかる官能基を共存させる基場合でも一般式（１）の官
能基は少なくとも該重合体１ｇ当り０．０１ミリモルは
存在させるのが好ましい。一般式（２）で示される官能
基を共存させる場合、一般式（１）と（２）の官能基の
相が、該重合体１９あたり少なくとも１、Ｏミリモル、
より好ましくは２．０ミリモル以上であるのが吸着能の
点から選択される。

本発明の血液処理剤の製造の一例をあげると、α−ハロ
アセトアミドメチル化芳香族ビニル系重合体（特開昭５
７−１２００８）からなる成形品を一般式（３）で表わ
されるアミンの溶液、あるいは該アミンと一般式（４）
で表わされるアミンとの混合溶液に浸漬することにより
、まず担体を１ｑる。

ＨＮ　−Ｒｓ　−Ｎ　Ｈ（ａ） Ｒ４Ｒ５ Ｒｓ　−Ｎ　Ｈ−Ｒ７（４） 次に、ジメチルスルホキサイド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等で代表
される非プロトン性極性溶剤に溶かした、基本骨格が下
記一般式（５）で示される５β−コラン酸とＮ、Ｎ’　
−ジシクロへキシルカルボジイミドの混合溶液に、上記
担体を浸漬することにより、本発明の血液処理剤を製造
す゛ることがで本発明の血液処理剤の使用方法としては
、体外循環用のカラムに充填して、全血または血漿と連
続的もしくは断続的に接触せしめる方法の他、注射器の
内部に充填しておき、その中に全血または血漿を吸引し
たのら、再びその全血または血漿を体内に戻す方法など
があるが、これに限定されるものではない。

［実施例］ 実施例１ ポリプロピレン（三片″゛ノーブレン°’Ｊ３）−ＩＧ
＞５０部を島成分とし、ポリスチレン（゛スタイロン”
６６６）４６部、ポリプロピレン（住友゛）−ブレン”
ＷＦ−７２７−Ｆ）４部の混合物を海成分とする海島型
複合繊維（島数１６、単糸繊度２．６デニール、引張強
度２．９ａ／ｄ、伸度５０％、フィラメント数４２）１
００ｑを、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミド１
２０ｇ、ニトロベンゼン８００ｑ、９８％硫酸８００ｇ
およびパラホルムアルデヒド１．７ｇからなる混合溶液
中に浸し、２０℃で１時間反応させた。繊維を反応液か
ら取り出し、０℃の氷水１０Ｑ中に投じて、反応停止さ
せたのち、水で洗浄し、次に、繊維に付着しているニト
ロベンゼンをメタノールで抽出除去した。この繊維（＄
ｔｉｌｌｔＡ）を５０℃で真空乾燥して、クロルアセト
アミドメチル化繊維１４０Ｑを得た。

ドデカメチレンジアミン２３．７ｇを２１００ｍ１の５
０％ジメチルアミン水溶液に溶解して得た混合溶液に、
上記で得られた繊維Ａ６８９を加えて室温で４８時間反
応させた。繊維を取り出し、希塩酸および水でよく洗っ
て、温合アミノ化繊維（繊維Ｃ）を得た。この繊維Ｃ中
のジメチルアミノ基量は２．５１ミリ当量／ｇ、ドデカ
メチレンジアミンｍは０．１８ミリ当ｆｆｉ／ｇであっ
た。繊維Ｃ３０（］を１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で処理した
後、十分に水洗し、次に乾燥してアミノ化繊維（繊維Ｄ
）を得た。

次に、デオキシコール酸３．２５９を２００ｍ１のＮ、
Ｎジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）に溶解したくＥ
液）。一方、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣＤ）２．０５ｇを２０ｍ１のＤＭＦに溶解
し、上記Ｅ液の中へ加えた。直ちにかきま℃て均一溶液
とし、その中へｍ帷Ｄ６ｑ　（乾重量）を入れ、室温で
７２時間反応させた。反応ＩＩを取り出し、クロマトカ
ラムに詰めて２５Ｏｎ＋ｌのＤＭＦで洗浄し、ＩＮ、−
ＮａＯＨ水溶液で洗い、さらに水で洗って本発明の血液
処理剤である繊維（１）を得た。このものは、交換容量
２．４６ミリ当量／９で、ＣＱ型含水度は０．８７であ
った。

この交換容量と繊維Ｃの交換容量の差を繊維に固定化さ
れたデオキシコール酸量とみなした。固定化吊は５８ｆ
ｆｌ／Ｑであった。

実施例２ 実施例１でＩＪだ本発明血液処理剤の繊維（１）につい
て以下の吸着実験を行なった。

ヒト血清１０ｍ１に上記繊維（１）２００１＋１１ｊを
加え、３７℃で３時間振とうした後、上澄みについて血
液成分の量を調べ、各成分に対する吸着率を求めた。結
果を表１に示す。

表１ 比較試料１は、繊維Ａ１００ｇを１００９のヨウ化カリ
ウムを含む１０％含水エタノール２Ｑに浸シ、５０℃で
４時間加熱して、ヨードアセトアミドメチル化繊維を得
、この繊維５９をトリｎ−プロピルアミン３０Ｃ１，ジ
メチルスルホキシド６０ｇ、およびエタノール６０９か
らなる溶液中に浸し、５５℃で１２時間加熱したのら、
希塩酸および１Ｍ食塩水で洗浄して得た塩化トリｎ−プ
ロピルアンモニウムアセトアミドメチル化繊維である。

このものの中性塩分解容ωは、１．６４ミリ当量／ｇで
、弱塩基性基量はなく、Ｃａ型含水度は１．５７であっ
た。

表１から本発明の血液処理剤である繊維は、グロブリン
やＨＤＬ−コレステロールをよく吸着することがわかる
。

実施例３ 実施例１で得た本発明血液処理剤の繊維について以下の
内毒素吸着実験を行なった。

各サンプル毎に５本の試験管（外径２４ｍｍ＞を用意し
、その中に２０１１１（＋　、４０ｍＱ　、６０ｍ１ｌ
ｌ、ｉ　００ｍ　（＋　、２００ｍ　（］の４１ｉ紺を
入れ、次に１０１１１のリボ多糖体水溶′ｔｊ、（Ｅ、
　Ｃｏ１１０５５　：　Ｂ５、トリクロル酢酸抽出法、
ディフコラボラトリーズ社製０．１１＋ａ　ｒＪ　／１
）を入れて、３７℃で４時間撮とうしたのちＮＯ１２の
定性濾紙で減退し、濾液についてリポ多糖体の濃度をフ
ェノール・硫酸法（試料２＋１１１＋５％フェノール水
１ｍｌ十９８％硫酸５ｍｌ：４８５１１μ）で測定した
。

母液中のリポ多糖体８１度と初期濃度（０，１１１１（
１／１ｍｌ＞との差を吸着されたリポ多糖体量とみなし
、等温吸着線を求めた。各繊維の吸着能を比較するため
母液１１ｉ１度が０．０５ｍ　ａ　／ｍｌのときの吸着
能を等温吸着線から求めた結果を表２に示す。

表２ 人中 比較試料（１）は、実施例２で用いたものと同一の塩化
トリｎ−プロピルアンモニウムアセトアミドメチル化繊
維である。

比較試料（２〉は、イオン交換樹脂（オルガノ社製：ア
ンバーライトＩＲＡ−９３８）を用いた結果である。

表２から本発明の血液処理剤である繊維は、内毒素に対
してすぐれた吸着性を有することがわかる。

［発明の効果］ 本発明は血液中のグロブリンや内毒素を選択的に吸着す
る機能にすぐれ、同時に高い通液速度と吸着容量のちと
に目的を達成することができるものである。

本発明は実用的レベルで装置の小型化を可能ならしめ、
臨床分析や治療に好都合な血液処理剤である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 側鎖として下記一般式（１）で示される官能基を導入し
   た芳香核を有するビニル系重合体からなる血液処理剤。 −Ｘ−Ｙ（１） 上式中、Ｘは４コ以上の原子の鎖を有するスペーサー基
   を示し、このスペーサー基の中にＮ、Ｏ、Ｓを含んでい
   てもよい。Ｙはステロイド骨格を有する化合物を示す。