JP2000024474A - エンドトキシン除去材およびその製造方法 - Google Patents
エンドトキシン除去材およびその製造方法Info
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- JP2000024474A JP2000024474A JP10199893A JP19989398A JP2000024474A JP 2000024474 A JP2000024474 A JP 2000024474A JP 10199893 A JP10199893 A JP 10199893A JP 19989398 A JP19989398 A JP 19989398A JP 2000024474 A JP2000024474 A JP 2000024474A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 製造が容易で安価な濾過膜であって同時にエ
ンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去することができ
るエンドトキシン除去材を提供する。 【解決手段】 アルデヒド基含有ポリビニルアルコール
系重合体に塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化
合物を反応固定化した膜からなるエンドトキシン除去材
により達成される。塩基性窒素原子を含有する官能基を
有する化合物をアルデヒド基含有ポリビニルアルコール
系重合体からなる膜に反応固定化することを特徴とする
エンドトキシン除去材の製造方法により達成される。
ンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去することができ
るエンドトキシン除去材を提供する。 【解決手段】 アルデヒド基含有ポリビニルアルコール
系重合体に塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化
合物を反応固定化した膜からなるエンドトキシン除去材
により達成される。塩基性窒素原子を含有する官能基を
有する化合物をアルデヒド基含有ポリビニルアルコール
系重合体からなる膜に反応固定化することを特徴とする
エンドトキシン除去材の製造方法により達成される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリビニルアルコ
ール系重合体からなるエンドトキシン除去材に関し、さ
らに詳しくはエンドトキシン含有液からエンドトキシン
を容易にかつ確実に除去することができるポリビニルア
ルコール系重合体からなるエンドトキシン除去材に関す
る。該エンドトキシン除去材は医療施設の水、透析液、
輸液中のエンドトキシン除去および感染患者の血中のエ
ンドトキシン除去のような治療用として好適である。
ール系重合体からなるエンドトキシン除去材に関し、さ
らに詳しくはエンドトキシン含有液からエンドトキシン
を容易にかつ確実に除去することができるポリビニルア
ルコール系重合体からなるエンドトキシン除去材に関す
る。該エンドトキシン除去材は医療施設の水、透析液、
輸液中のエンドトキシン除去および感染患者の血中のエ
ンドトキシン除去のような治療用として好適である。
【０００２】
【従来の技術】エンドトキシンは、体内に感染したサル
モネラ菌、ジフテリア菌、コレラ菌、髄膜炎菌、大腸
菌、百日咳菌、アシネトバクター、結核菌などのグラム
陰性菌が溶菌する際、その細胞壁から遊離してくる毒素
である。エンドトキシンは、活性部位のリピドＡとコア
多糖体とＯ抗原特異的多糖体とが結合してなる複雑な構
造のリポ多糖類（ＬＰＳ）である。エンドトキシンは、
動物の血中に入ると発熱作用、致死作用、抗潰瘍作用、
白血球や血小板の減少、骨髄出血壊死などをはじめ種々
の作用を示し、感染症ショックの原因となる物質であ
る。したがって、従来から前述のグラム陰性菌に感染し
た患者特に敗血症患者の血中よりエンドトキシンを除去
する試みが行われている。これまでエンドトキシン除去
には、血液透析器、持続血液濾過器といった膜による濾
過あるいはエンドトキシン吸着物質を用いる方法が提案
されている。しかしながら、血液透析器、持続血液濾過
器を用いる方法の場合、濾過膜であるためエンドトキシ
ンの吸着・分解能が低いので、短時間で確実にエンドト
キシン含有液からエンドトキシンのみを除去することは
出来ない。また、除去効率を上げるために通液速度を上
げるとエンドトキシンが素通りする危険もある。また、
エンドトキシン吸着物質を用いる方法としては、陰イオ
ン交換樹脂繊維ポリスチレンの担体に抗生物質であるポ
リミキシンＢを結合させ、エンドトキシンを吸着するよ
うにした吸着物質（特開昭６２−１９１７８号、特開昭
６０−２０９５２５号、特開昭６０−２０９５２５号）
等が知られている。 しかし、ポリミキシンＢ等の吸着
物質は、生物由来のものなので入手が困難であり、滅菌
時に変性するおそれがある。また、吸着物質は高価であ
るとともに、取り扱いも容易でないという問題がある。
また、エンドトキシン除去膜として、ポリスルホンにポ
リミキシンＢを固定化した膜（特開平１０−３３９６０
号）が知られているが、該エンドトキシン除去膜は、膜
素材ポリスルホンとエンドトキシン吸着物質ポリミキシ
ンＢとの混合物であるため、エンドトキシン吸着に関与
するポリミキシンＢが膜全体に散在しており吸着物質の
量に対する吸着効果は低い。また、混合物であるため、
吸着物質の存在状態は不安定であり、遊離することも避
けられない。
モネラ菌、ジフテリア菌、コレラ菌、髄膜炎菌、大腸
菌、百日咳菌、アシネトバクター、結核菌などのグラム
陰性菌が溶菌する際、その細胞壁から遊離してくる毒素
である。エンドトキシンは、活性部位のリピドＡとコア
多糖体とＯ抗原特異的多糖体とが結合してなる複雑な構
造のリポ多糖類（ＬＰＳ）である。エンドトキシンは、
動物の血中に入ると発熱作用、致死作用、抗潰瘍作用、
白血球や血小板の減少、骨髄出血壊死などをはじめ種々
の作用を示し、感染症ショックの原因となる物質であ
る。したがって、従来から前述のグラム陰性菌に感染し
た患者特に敗血症患者の血中よりエンドトキシンを除去
する試みが行われている。これまでエンドトキシン除去
には、血液透析器、持続血液濾過器といった膜による濾
過あるいはエンドトキシン吸着物質を用いる方法が提案
されている。しかしながら、血液透析器、持続血液濾過
器を用いる方法の場合、濾過膜であるためエンドトキシ
ンの吸着・分解能が低いので、短時間で確実にエンドト
キシン含有液からエンドトキシンのみを除去することは
出来ない。また、除去効率を上げるために通液速度を上
げるとエンドトキシンが素通りする危険もある。また、
エンドトキシン吸着物質を用いる方法としては、陰イオ
ン交換樹脂繊維ポリスチレンの担体に抗生物質であるポ
リミキシンＢを結合させ、エンドトキシンを吸着するよ
うにした吸着物質（特開昭６２−１９１７８号、特開昭
６０−２０９５２５号、特開昭６０−２０９５２５号）
等が知られている。 しかし、ポリミキシンＢ等の吸着
物質は、生物由来のものなので入手が困難であり、滅菌
時に変性するおそれがある。また、吸着物質は高価であ
るとともに、取り扱いも容易でないという問題がある。
また、エンドトキシン除去膜として、ポリスルホンにポ
リミキシンＢを固定化した膜（特開平１０−３３９６０
号）が知られているが、該エンドトキシン除去膜は、膜
素材ポリスルホンとエンドトキシン吸着物質ポリミキシ
ンＢとの混合物であるため、エンドトキシン吸着に関与
するポリミキシンＢが膜全体に散在しており吸着物質の
量に対する吸着効果は低い。また、混合物であるため、
吸着物質の存在状態は不安定であり、遊離することも避
けられない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来技術の上記の問題
点に鑑み、本発明は、製造が容易で安価な濾過膜であっ
て同時にエンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去する
ことができるエンドトキシン除去材を提供することを目
的とする。また本発明は、エンドトキシン除去方法に好
適に用いることができ、高性能で取り扱いやすいエンド
トキシン除去材の製造方法を提供する。
点に鑑み、本発明は、製造が容易で安価な濾過膜であっ
て同時にエンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去する
ことができるエンドトキシン除去材を提供することを目
的とする。また本発明は、エンドトキシン除去方法に好
適に用いることができ、高性能で取り扱いやすいエンド
トキシン除去材の製造方法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば上記の目
的は、アルデヒド基含有ポリビニルアルコール系重合体
に塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合物を反
応固定化した膜からなるエンドトキシン除去材により達
成される。また塩基性窒素原子を含有する官能基を有す
る化合物をアルデヒド基含有ポリビニルアルコール系重
合体からなる膜に反応固定化することを特徴とするエン
ドトキシン除去材の製造方法により達成される。
的は、アルデヒド基含有ポリビニルアルコール系重合体
に塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合物を反
応固定化した膜からなるエンドトキシン除去材により達
成される。また塩基性窒素原子を含有する官能基を有す
る化合物をアルデヒド基含有ポリビニルアルコール系重
合体からなる膜に反応固定化することを特徴とするエン
ドトキシン除去材の製造方法により達成される。
【０００５】
【発明の実施の態様】本発明のアルデヒド基含有ポリビ
ニルアルコール（以下、ＰＶＡと略記する）系重合体は
通常のＰＶＡの製造方法であるポリ酢酸ビニルのけん化
によって得られる。また、ピバリン酸ビニル、蟻酸ビニ
ルのごとき側鎖の崇高いビニルエステルまたは極性の高
いビニルエステル、もしくはｔ−ブチルビニルエーテル
やトリメチルシリルビニルエーテル、ベンジルビニルエ
ーテルのごときビニルエーテルの単独重合体あるいは共
重合体の分解によって得られる。また、本発明の趣旨を
損なわない範囲においてポリ酢酸ビニルの共重合体のけ
ん化物であっても良い。
ニルアルコール（以下、ＰＶＡと略記する）系重合体は
通常のＰＶＡの製造方法であるポリ酢酸ビニルのけん化
によって得られる。また、ピバリン酸ビニル、蟻酸ビニ
ルのごとき側鎖の崇高いビニルエステルまたは極性の高
いビニルエステル、もしくはｔ−ブチルビニルエーテル
やトリメチルシリルビニルエーテル、ベンジルビニルエ
ーテルのごときビニルエーテルの単独重合体あるいは共
重合体の分解によって得られる。また、本発明の趣旨を
損なわない範囲においてポリ酢酸ビニルの共重合体のけ
ん化物であっても良い。
【０００６】共重合単位の例としては、たとえば、エチ
レン、プロピレン、１−ブテン、イソブテン等のオレフ
ィン類、アクリル酸およびその塩、アクリル酸メチル、
アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル
酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｉ
−ブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸オクタデ
シル等のアクリル酸エステル類、メタクリル酸およびそ
の塩、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸ｉ−プロピル、メ
タクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｉ−ブチル、メタ
クリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシ
ル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸オクタデシル
等のメタクリル酸エステル類、アクリルアミド、Ｎ−メ
チルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド、アクリルアミドプロパンスルホン酸およびその塩、
アクリルアミドプロピルジメチルアミンおよびその塩と
４級塩、Ｎ−メチロールアクリルアミドおよびその誘導
体等のアクリルアミド誘導体、メタクリルアミド、Ｎ−
メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、ジアセトンメ
タクリルアミド、メタクリルアミドプロパンスルホン酸
およびその塩、メタクリルアミドプロピルジメチルアミ
ンおよびその塩と４級塩、Ｎ−メチロールメタクリルア
ミドおよびその誘導体等のメタクリルアミド誘導体、メ
チルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ−プロ
ピルビニルエーテル、ｉ−プロピルビニルエーテル、ｉ
−ブチルビニルエーテル、ｔ−ブチルビニルエーテル、
ベンジルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ス
テアリルビニルエーテル等のビニルエーテル類、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル等のニトリル類、塩化
ビニル、塩化ビニリデン、フッ化ビニル、フッ化ビニリ
デン等のハロゲン化ビニル類、酢酸アリル、塩化アリル
等のアリル化合物、マレイン酸およびその塩とエステ
ル、イタコン酸およびその塩とエステル、ビニルトリメ
トキシシラン等のビニルシシル化合物、酢酸イソプロペ
ニル等である。
レン、プロピレン、１−ブテン、イソブテン等のオレフ
ィン類、アクリル酸およびその塩、アクリル酸メチル、
アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル
酸ｉ−プロピル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｉ
−ブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸オクタデ
シル等のアクリル酸エステル類、メタクリル酸およびそ
の塩、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸ｉ−プロピル、メ
タクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｉ−ブチル、メタ
クリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシ
ル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸オクタデシル
等のメタクリル酸エステル類、アクリルアミド、Ｎ−メ
チルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド、アクリルアミドプロパンスルホン酸およびその塩、
アクリルアミドプロピルジメチルアミンおよびその塩と
４級塩、Ｎ−メチロールアクリルアミドおよびその誘導
体等のアクリルアミド誘導体、メタクリルアミド、Ｎ−
メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、ジアセトンメ
タクリルアミド、メタクリルアミドプロパンスルホン酸
およびその塩、メタクリルアミドプロピルジメチルアミ
ンおよびその塩と４級塩、Ｎ−メチロールメタクリルア
ミドおよびその誘導体等のメタクリルアミド誘導体、メ
チルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ−プロ
ピルビニルエーテル、ｉ−プロピルビニルエーテル、ｉ
−ブチルビニルエーテル、ｔ−ブチルビニルエーテル、
ベンジルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ス
テアリルビニルエーテル等のビニルエーテル類、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル等のニトリル類、塩化
ビニル、塩化ビニリデン、フッ化ビニル、フッ化ビニリ
デン等のハロゲン化ビニル類、酢酸アリル、塩化アリル
等のアリル化合物、マレイン酸およびその塩とエステ
ル、イタコン酸およびその塩とエステル、ビニルトリメ
トキシシラン等のビニルシシル化合物、酢酸イソプロペ
ニル等である。
【０００７】本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体
は、けん化度９５モル％以上が好ましい。けん化度９５
モル％未満の場合は十分な膜の強度が得られないので好
ましくない。本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体
は重合度５００〜３５００が好ましい。
は、けん化度９５モル％以上が好ましい。けん化度９５
モル％未満の場合は十分な膜の強度が得られないので好
ましくない。本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体
は重合度５００〜３５００が好ましい。
【０００８】本発明でいうアルデヒド基とは、ＰＶＡ系
重合体の製膜の原料に使用する架橋剤に由来するアルデ
ヒド基のことをいう。架橋剤はアルデヒド基含有化合物
であり、具体例としてホルムアルデヒド、グルタルアル
デヒド、グリオキザール等が挙げられるがその限りでは
ない。アルデヒド基は、架橋剤をＰＶＡ系重合体ととも
に溶媒に溶解あるいはＰＶＡ系重合体と架橋剤を接触化
学反応させ製膜することで含有される。さらに詳細に
は、膜形成途中段階のポリマーが架橋剤溶液中を通過
し、膜表面の官能基、例えば水酸基がアルデヒド基と化
学結合することにより含有される。アルデヒド基の含有
量が少なすぎると塩基性窒素原子を含む官能基を有する
化合物を固定化できないので、０．１×１０-5ｍｏｌ／
ｇ以上であり、０．１×１０-4ｍｏｌ／ｇ以上であるこ
とがより好ましい。
重合体の製膜の原料に使用する架橋剤に由来するアルデ
ヒド基のことをいう。架橋剤はアルデヒド基含有化合物
であり、具体例としてホルムアルデヒド、グルタルアル
デヒド、グリオキザール等が挙げられるがその限りでは
ない。アルデヒド基は、架橋剤をＰＶＡ系重合体ととも
に溶媒に溶解あるいはＰＶＡ系重合体と架橋剤を接触化
学反応させ製膜することで含有される。さらに詳細に
は、膜形成途中段階のポリマーが架橋剤溶液中を通過
し、膜表面の官能基、例えば水酸基がアルデヒド基と化
学結合することにより含有される。アルデヒド基の含有
量が少なすぎると塩基性窒素原子を含む官能基を有する
化合物を固定化できないので、０．１×１０-5ｍｏｌ／
ｇ以上であり、０．１×１０-4ｍｏｌ／ｇ以上であるこ
とがより好ましい。
【０００９】本発明の塩基性窒素原子を含有する官能基
を有する化合物中には、該官能基が単独で、あるいは、
使用目的によっては複数で存在しても良い。特に塩基性
窒素原子を含有する官能基を有する化合物が塩基性高分
子化合物である場合には該官能基を多量に含有してお
り、エンドトキシン吸着能が高くなるので好ましい。該
塩基性高分子化合物としては、塩基性ポリアミン化合
物、塩基性ポリイミン化合物等がある。塩基性ポリアミ
ン化合物の具体例としては、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルアミン等が挙げられる。塩基性ポリイミン化合物と
しては、ポリエチレンイミンが最も好ましい。本発明に
おいてポリエチレンイミンの分子量は、小さすぎると塩
基性窒素原子を含有する官能基量が少なくエンドトキシ
ン吸着能を示さないので平均分子量５０００以上が好ま
しい。
を有する化合物中には、該官能基が単独で、あるいは、
使用目的によっては複数で存在しても良い。特に塩基性
窒素原子を含有する官能基を有する化合物が塩基性高分
子化合物である場合には該官能基を多量に含有してお
り、エンドトキシン吸着能が高くなるので好ましい。該
塩基性高分子化合物としては、塩基性ポリアミン化合
物、塩基性ポリイミン化合物等がある。塩基性ポリアミ
ン化合物の具体例としては、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルアミン等が挙げられる。塩基性ポリイミン化合物と
しては、ポリエチレンイミンが最も好ましい。本発明に
おいてポリエチレンイミンの分子量は、小さすぎると塩
基性窒素原子を含有する官能基量が少なくエンドトキシ
ン吸着能を示さないので平均分子量５０００以上が好ま
しい。
【００１０】本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体
に固定化された塩基性窒素原子を含有する官能基を有す
る化合物量の固定化量については、パーキンエルマー社
製元素分析装置２４００−２型により窒素原子を測定し
て塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合物の固
定化量を定量した。本発明において塩基性窒素原子を含
有する官能基を有する化合物とアルデヒド基含有ＰＶＡ
系重合体の比率は、塩基性窒素原子を含有する官能基を
有する化合物が少なすぎるとエンドトキシン吸着能が発
現しない。このため、通常、塩基性窒素原子を含有する
官能基を有する化合物は、該化合物が反応固定化したア
ルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体全体の０．１重量％以上
であることが好ましい。
に固定化された塩基性窒素原子を含有する官能基を有す
る化合物量の固定化量については、パーキンエルマー社
製元素分析装置２４００−２型により窒素原子を測定し
て塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合物の固
定化量を定量した。本発明において塩基性窒素原子を含
有する官能基を有する化合物とアルデヒド基含有ＰＶＡ
系重合体の比率は、塩基性窒素原子を含有する官能基を
有する化合物が少なすぎるとエンドトキシン吸着能が発
現しない。このため、通常、塩基性窒素原子を含有する
官能基を有する化合物は、該化合物が反応固定化したア
ルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体全体の０．１重量％以上
であることが好ましい。
【００１１】本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体
よりなる膜としては、平膜、中空糸膜等が挙げられる。
中空糸膜に関しては、外径、膜厚が小さすぎても中空糸
の形状を維持できないとともに孔径が小さすぎると十分
な物質の透過ができない。したがって、外径０．０４〜
３．０ｍｍ、膜厚０．０１〜０．５ｍｍ、孔径０．０５
〜０．５μｍであることが好ましい。
よりなる膜としては、平膜、中空糸膜等が挙げられる。
中空糸膜に関しては、外径、膜厚が小さすぎても中空糸
の形状を維持できないとともに孔径が小さすぎると十分
な物質の透過ができない。したがって、外径０．０４〜
３．０ｍｍ、膜厚０．０１〜０．５ｍｍ、孔径０．０５
〜０．５μｍであることが好ましい。
【００１２】アルデヒド基含有ＰＶＡ系重合体への塩基
性窒素原子を含有する官能基を有する化合物の固定化
は、中空糸膜を例に説明すると、該化合物を０．１〜
２．０％濃度になるように溶解した溶液を調製し、該Ｐ
ＶＡ系重合体中空糸膜を浸漬等の公知の方法で反応させ
た後、室温下ないしは加温下にて洗浄、乾燥させること
により行われる。
性窒素原子を含有する官能基を有する化合物の固定化
は、中空糸膜を例に説明すると、該化合物を０．１〜
２．０％濃度になるように溶解した溶液を調製し、該Ｐ
ＶＡ系重合体中空糸膜を浸漬等の公知の方法で反応させ
た後、室温下ないしは加温下にて洗浄、乾燥させること
により行われる。
【００１３】塩基性窒素原子を含有する官能基を有する
化合物として、ポリエチレンイミン（以下、ＰＥＩと略
記する）を例に取り、具体的により詳しく説明すると、
本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系中空糸へのＰＥＩの
固定化は、例えばＰＶＡ系中空糸をグルタルアルデヒド
２．３ｇ／Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム１８０
ｇ／Ｌを含む水溶液に６０℃で６０分浸漬させた後、Ｐ
ＥＩを０．１〜２．０％濃度になるように溶解した溶液
に浸漬する等の方法で反応させた後、室温下ないしは加
温下にて還元アミノ化を行い、グルタルアルデヒドの残
存アルデヒド基にＰＥＩを共有結合させる。また例え
ば、ＰＶＡ系中空糸をグルタルアルデヒド２．３ｇ／
Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム１８０ｇ／Ｌを含
む水溶液に６０℃で６０分浸漬させた後、更にグリオキ
ザール１００ｇ／Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム
１９５ｇ／Ｌを含む溶液に６０℃で１８０分浸漬させた
後、ＰＥＩを０．１〜２．０％濃度になるように溶解し
た溶液に浸漬する等の方法で反応させた後、室温下ない
しは加温下にて還元アミノ化を行い、グルタルアルデヒ
ド及びグリオキザールの残存アルデヒド基にＰＥＩを共
有結合させる。
化合物として、ポリエチレンイミン（以下、ＰＥＩと略
記する）を例に取り、具体的により詳しく説明すると、
本発明のアルデヒド基含有ＰＶＡ系中空糸へのＰＥＩの
固定化は、例えばＰＶＡ系中空糸をグルタルアルデヒド
２．３ｇ／Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム１８０
ｇ／Ｌを含む水溶液に６０℃で６０分浸漬させた後、Ｐ
ＥＩを０．１〜２．０％濃度になるように溶解した溶液
に浸漬する等の方法で反応させた後、室温下ないしは加
温下にて還元アミノ化を行い、グルタルアルデヒドの残
存アルデヒド基にＰＥＩを共有結合させる。また例え
ば、ＰＶＡ系中空糸をグルタルアルデヒド２．３ｇ／
Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム１８０ｇ／Ｌを含
む水溶液に６０℃で６０分浸漬させた後、更にグリオキ
ザール１００ｇ／Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム
１９５ｇ／Ｌを含む溶液に６０℃で１８０分浸漬させた
後、ＰＥＩを０．１〜２．０％濃度になるように溶解し
た溶液に浸漬する等の方法で反応させた後、室温下ない
しは加温下にて還元アミノ化を行い、グルタルアルデヒ
ド及びグリオキザールの残存アルデヒド基にＰＥＩを共
有結合させる。
【００１４】本発明のＰＶＡ系中空糸膜は、塩基性窒素
原子を含有する官能基を有する化合物をＰＶＡに共有結
合させているので、該化合物が容易に脱離することがな
い。また、医療用材料としてタンパク吸着も小さく補体
の活性化も無く生体適合性が良好である。したがって、
本発明のＰＶＡ系中空糸膜は安全性、生体適合性が高く
医療用として極めて有用である。本発明のＰＶＡ系中空
糸膜を用いた医療用具としては、人工腎、人工肺、人工
血管、人工心臓、血液成分分離器、血液成分吸着器など
を例示することが出来る。
原子を含有する官能基を有する化合物をＰＶＡに共有結
合させているので、該化合物が容易に脱離することがな
い。また、医療用材料としてタンパク吸着も小さく補体
の活性化も無く生体適合性が良好である。したがって、
本発明のＰＶＡ系中空糸膜は安全性、生体適合性が高く
医療用として極めて有用である。本発明のＰＶＡ系中空
糸膜を用いた医療用具としては、人工腎、人工肺、人工
血管、人工心臓、血液成分分離器、血液成分吸着器など
を例示することが出来る。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】（試料中空糸の調製）ポリビニルアルコー
ル（以下ＰＶＡと略記する）中空糸［外径９００μｍ、
膜厚２００μｍ］をグルタルアルデヒド（以下ＧＡと略
記する）２．３ｇ／Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウ
ム１８０ｇ／Ｌを含む水溶液に６０℃で６０分浸漬させ
ることによりＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）を、また更に
グリオキザール（以下ＧＯと略記する）１００ｇ／Ｌ、
硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム１９５ｇ／Ｌを含む水
溶液に６０℃で１８０分浸漬させることによりＧＡ／Ｇ
Ｏ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）をそれぞれ調製した。（Ａ）
および（Ｂ）中空糸をそれぞれ０．１Ｍの２−メルカプ
トエチルアミン塩酸塩水溶液／リン酸−クエン酸緩衝溶
液とＮａＢＨ3ＣＮに４８時間浸漬し、還元的アミノ化
反応により生成されるシッフ塩基を還元し、残留アルデ
ヒド基とアミンを反応させチオール基を導入した。その
後、１μｍｏｌ／ｍＬの５，５’−ジチオビス（２−ニ
トロ安息香酸）／５０ｍＭ リン酸−クエン酸緩衝溶液
（ｐＨ７．０）に浸漬し、窒素置換後密栓し、３７℃で
１５時間反応させＳＨ−ＳＳ交換反応により遊離したチ
オニトロベンゾエートアニオンを４１２ｎｍの吸光を測
定し、定量して求めた。その結果、ＧＡ架橋ＰＶＡ中空
糸（Ａ）に含まれるアルデヒド基は０．３７×１０-4ｍ
ｏｌ／ｇであり、ＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）の
アルデヒド基は１．４４×１０-4ｍｏｌ／ｇであった。
これより塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合
物を共有結合するに十分なアルデヒド基が存在すること
がわかる。
ル（以下ＰＶＡと略記する）中空糸［外径９００μｍ、
膜厚２００μｍ］をグルタルアルデヒド（以下ＧＡと略
記する）２．３ｇ／Ｌ、硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウ
ム１８０ｇ／Ｌを含む水溶液に６０℃で６０分浸漬させ
ることによりＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）を、また更に
グリオキザール（以下ＧＯと略記する）１００ｇ／Ｌ、
硫酸３３ｇ／Ｌ、硫酸ナトリウム１９５ｇ／Ｌを含む水
溶液に６０℃で１８０分浸漬させることによりＧＡ／Ｇ
Ｏ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）をそれぞれ調製した。（Ａ）
および（Ｂ）中空糸をそれぞれ０．１Ｍの２−メルカプ
トエチルアミン塩酸塩水溶液／リン酸−クエン酸緩衝溶
液とＮａＢＨ3ＣＮに４８時間浸漬し、還元的アミノ化
反応により生成されるシッフ塩基を還元し、残留アルデ
ヒド基とアミンを反応させチオール基を導入した。その
後、１μｍｏｌ／ｍＬの５，５’−ジチオビス（２−ニ
トロ安息香酸）／５０ｍＭ リン酸−クエン酸緩衝溶液
（ｐＨ７．０）に浸漬し、窒素置換後密栓し、３７℃で
１５時間反応させＳＨ−ＳＳ交換反応により遊離したチ
オニトロベンゾエートアニオンを４１２ｎｍの吸光を測
定し、定量して求めた。その結果、ＧＡ架橋ＰＶＡ中空
糸（Ａ）に含まれるアルデヒド基は０．３７×１０-4ｍ
ｏｌ／ｇであり、ＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）の
アルデヒド基は１．４４×１０-4ｍｏｌ／ｇであった。
これより塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合
物を共有結合するに十分なアルデヒド基が存在すること
がわかる。
【００１７】実施例１ ＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）およびＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶ
Ａ中空糸（Ｂ）を使用し、下記の方法に従ってポリエチ
レンイミン（以下、ＰＥＩと略記する）を導入固定し
た。両ＰＶＡ中空糸をそれぞれ１．５時間、メタノール
に浸漬した後、３時間、超純水で置換する。そして２．
０％ＰＥＩ（平均分子量１００００）を含む０．４％Ｎ
ａＢＨ3ＣＮ水溶液に浸漬し、室温で３ｒｐｍで振盪し
ながら２４時間反応させた後、４分間超純水で吸引洗浄
を行った。ＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）のＰＥＩ導入量
は、ＰＥＩ由来の窒素元素の含有量として０．９５重量
％であった（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ａ）−と略記
する）。ＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）のＰＥＩ導
入量は、窒素元素の含有量として３．３重量％であった
（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ｂ）−と略記する）。
Ａ中空糸（Ｂ）を使用し、下記の方法に従ってポリエチ
レンイミン（以下、ＰＥＩと略記する）を導入固定し
た。両ＰＶＡ中空糸をそれぞれ１．５時間、メタノール
に浸漬した後、３時間、超純水で置換する。そして２．
０％ＰＥＩ（平均分子量１００００）を含む０．４％Ｎ
ａＢＨ3ＣＮ水溶液に浸漬し、室温で３ｒｐｍで振盪し
ながら２４時間反応させた後、４分間超純水で吸引洗浄
を行った。ＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）のＰＥＩ導入量
は、ＰＥＩ由来の窒素元素の含有量として０．９５重量
％であった（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ａ）−と略記
する）。ＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）のＰＥＩ導
入量は、窒素元素の含有量として３．３重量％であった
（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ｂ）−と略記する）。
【００１８】実施例２ ＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）およびＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶ
Ａ中空糸（Ｂ）をそれぞれ１．５時間、メタノールに浸
漬した後、３時間、超純水で置換する。そして２．０％
ＰＥＩ（平均分子量７００００）を含む０．４％ＮａＢ
Ｈ3ＣＮ水溶液に浸漬し、室温で３ｒｐｍで振盪しなが
ら２４時間反応させた後、超純水で４分間吸引洗浄を行
った。ＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）のＰＥＩ導入量は、
ＰＥＩ由来の窒素元素の含有量として０．９１重量％で
あった（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ａ）−と略記す
る）。ＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）のＰＥＩ導入
量は、窒素元素の含有量として３．５重量％であった
（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ｂ）−と略記する）。
Ａ中空糸（Ｂ）をそれぞれ１．５時間、メタノールに浸
漬した後、３時間、超純水で置換する。そして２．０％
ＰＥＩ（平均分子量７００００）を含む０．４％ＮａＢ
Ｈ3ＣＮ水溶液に浸漬し、室温で３ｒｐｍで振盪しなが
ら２４時間反応させた後、超純水で４分間吸引洗浄を行
った。ＧＡ架橋ＰＶＡ中空糸（Ａ）のＰＥＩ導入量は、
ＰＥＩ由来の窒素元素の含有量として０．９１重量％で
あった（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ａ）−と略記す
る）。ＧＡ／ＧＯ架橋ＰＶＡ中空糸（Ｂ）のＰＥＩ導入
量は、窒素元素の含有量として３．５重量％であった
（ＰＥＩ導入後の中空糸を（Ｂ）−と略記する）。
【００１９】実施例３ エンドトキシン含有液を以下のようにして調整した。市
販のプレゲルプラスコントロール（Ｌｏｔ．Ｊ−０３
９）約１μｇ／１アンプル（Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１−
Ｂ４株）を注射用水（大塚製薬工業製 Ｌｏｔ．Ｋ７Ｄ
８３）で希釈し、エンドトキシン含有液を調製した（そ
の濃度は、後記測定法により、０．３５８９５ｎｇ／ｍ
Ｌであった）。 （エンドトキシンの除去）実施例１，２でＰＥＩを固定
化したＰＶＡ中空糸（Ａ）−，および（Ｂ）−，
のそれぞれ５ｃｍ×３本を５ｍｍの長さに細断し、２
０ｍＬ注射用水で２回洗浄を行い、３０秒以上吸引して
水を切った。細断した中空糸を前記のエンドトキシン含
有液１ｍＬに一晩（１６ｈｒ）浸漬し、浸漬液のエンド
トキシン濃度を測定した。結果を表１に示す。 （エンドトキシンの測定）測定はエンドトキシン測定キ
ット 生化学工業株式会社製 エンドスペシーＥＳ−２
００セットを用いた。キット中のトキシペットプレート
の各穴に４℃以下で蒸留水、Ｅｔ−１標準液、検体を５
０μＬずつ専用のチップで分注する。主剤に４℃以下に
冷却した緩衝液２．８ｍＬを加えた主剤溶液を５０μＬ
ずつを添加し、３７℃、３０分間加温した後、４０５ｎ
ｍの吸光度を測定し、濃度を算出する。表１の結果よ
り、塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合物を
固定化したＰＶＡ中空糸は、高いエンドトキシン吸着能
を示した。
販のプレゲルプラスコントロール（Ｌｏｔ．Ｊ−０３
９）約１μｇ／１アンプル（Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１−
Ｂ４株）を注射用水（大塚製薬工業製 Ｌｏｔ．Ｋ７Ｄ
８３）で希釈し、エンドトキシン含有液を調製した（そ
の濃度は、後記測定法により、０．３５８９５ｎｇ／ｍ
Ｌであった）。 （エンドトキシンの除去）実施例１，２でＰＥＩを固定
化したＰＶＡ中空糸（Ａ）−，および（Ｂ）−，
のそれぞれ５ｃｍ×３本を５ｍｍの長さに細断し、２
０ｍＬ注射用水で２回洗浄を行い、３０秒以上吸引して
水を切った。細断した中空糸を前記のエンドトキシン含
有液１ｍＬに一晩（１６ｈｒ）浸漬し、浸漬液のエンド
トキシン濃度を測定した。結果を表１に示す。 （エンドトキシンの測定）測定はエンドトキシン測定キ
ット 生化学工業株式会社製 エンドスペシーＥＳ−２
００セットを用いた。キット中のトキシペットプレート
の各穴に４℃以下で蒸留水、Ｅｔ−１標準液、検体を５
０μＬずつ専用のチップで分注する。主剤に４℃以下に
冷却した緩衝液２．８ｍＬを加えた主剤溶液を５０μＬ
ずつを添加し、３７℃、３０分間加温した後、４０５ｎ
ｍの吸光度を測定し、濃度を算出する。表１の結果よ
り、塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化合物を
固定化したＰＶＡ中空糸は、高いエンドトキシン吸着能
を示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【発明の効果】本発明によるとエンドトキシン含有液か
らエンドトキシンを容易にかつ確実に除去することがで
きる、高性能で取り扱いやすいエンドトキシン除去材を
提供することができる。また本発明によると、該エンド
トキシン除去材の製造方法を提供することができる。
らエンドトキシンを容易にかつ確実に除去することがで
きる、高性能で取り扱いやすいエンドトキシン除去材を
提供することができる。また本発明によると、該エンド
トキシン除去材の製造方法を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｍ 1/36 ５４５ Ａ６１Ｍ 1/36 ５４５ Ｄ０６Ｍ 101:24 Ｆターム(参考） 4C077 AA05 AA09 AA11 AA25 BB03 GG10 KK13 KK25 KK27 LL05 LL12 LL23 MM09 NN14 PP09 4D006 GA13 LA06 MA01 MA03 MC32 MC33X MC35 MC45 MC71X MC77X MC78 MC81 NA05 NA44 NA54 PA01 PB09 PB15 PB54 PC43 PC44 PC45 PC47 PC48 4L033 AC15 BA09 BA11 CA32
Claims (7)
- 【請求項１】 アルデヒド基含有ポリビニルアルコール
系重合体に塩基性窒素原子を含有する官能基を有する化
合物を反応固定化した膜からなることを特徴とするエン
ドトキシン除去材。 - 【請求項２】 膜が中空糸膜である請求項１に記載のエ
ンドトキシン除去材。 - 【請求項３】 塩基性窒素原子を含有する官能基を有す
る化合物が塩基性高分子化合物である請求項１に記載の
エンドトキシン除去材。 - 【請求項４】 塩基性高分子化合物が塩基性ポリイミン
化合物である請求項３に記載のエンドトキシン除去材。 - 【請求項５】 塩基性ポリイミン化合物がポリエチレン
イミンである請求項４に記載のエンドトキシン除去材。 - 【請求項６】 塩基性窒素原子を含有する官能基を有す
る化合物をアルデヒド基含有ポリビニルアルコール系重
合体からなる膜に反応固定化することを特徴とするエン
ドトキシン除去材の製造方法。 - 【請求項７】 膜が中空糸膜である請求項６に記載のエ
ンドトキシン除去材の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10199893A JP2000024474A (ja) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | エンドトキシン除去材およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10199893A JP2000024474A (ja) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | エンドトキシン除去材およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000024474A true JP2000024474A (ja) | 2000-01-25 |
Family
ID=16415369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10199893A Pending JP2000024474A (ja) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | エンドトキシン除去材およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000024474A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001347161A (ja) * | 2000-06-06 | 2001-12-18 | Toray Ind Inc | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP2010155204A (ja) * | 2008-12-26 | 2010-07-15 | Kuraray Co Ltd | 複合中空糸膜の製造方法 |
| WO2019187580A1 (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 栗田工業株式会社 | 微粒子除去膜、微粒子除去装置及び微粒子除去方法 |
| CN114669282A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-06-28 | 浙江大学 | 一种内毒素吸附剂及其制备方法和应用 |
-
1998
- 1998-07-15 JP JP10199893A patent/JP2000024474A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001347161A (ja) * | 2000-06-06 | 2001-12-18 | Toray Ind Inc | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP4505950B2 (ja) * | 2000-06-06 | 2010-07-21 | 東レ株式会社 | 吸着材および体外循環用カラム |
| JP2010155204A (ja) * | 2008-12-26 | 2010-07-15 | Kuraray Co Ltd | 複合中空糸膜の製造方法 |
| WO2019187580A1 (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 栗田工業株式会社 | 微粒子除去膜、微粒子除去装置及び微粒子除去方法 |
| JP2019177329A (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 栗田工業株式会社 | 微粒子除去膜、微粒子除去装置及び微粒子除去方法 |
| JP7106937B2 (ja) | 2018-03-30 | 2022-07-27 | 栗田工業株式会社 | 微粒子除去膜、微粒子除去装置及び微粒子除去方法 |
| CN114669282A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-06-28 | 浙江大学 | 一种内毒素吸附剂及其制备方法和应用 |
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|
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