JP2001300308A - エンドトキシン吸着材 - Google Patents
エンドトキシン吸着材Info
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- JP2001300308A JP2001300308A JP2000129635A JP2000129635A JP2001300308A JP 2001300308 A JP2001300308 A JP 2001300308A JP 2000129635 A JP2000129635 A JP 2000129635A JP 2000129635 A JP2000129635 A JP 2000129635A JP 2001300308 A JP2001300308 A JP 2001300308A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 エンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去す
ると同時に血液適合性が優れているエンドトキシン吸着
材を提供すること。 【解決手段】 担体に親水性高分子物質を被覆してなる
エンドトキシン吸着材により達成される。
ると同時に血液適合性が優れているエンドトキシン吸着
材を提供すること。 【解決手段】 担体に親水性高分子物質を被覆してなる
エンドトキシン吸着材により達成される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エンドトキシン吸
着材に関する。さらに詳しくは、担体に親水性高分子物
質を被覆してなり、水、体液、或いは血液中に含まれる
エンドトキシンを容易にかつ確実に除去するためのエン
ドトキシン吸着材に関する。該吸着材は、例えば、敗血
症患者血液中のエンドトキシンを除去するための治療用
として好適である。
着材に関する。さらに詳しくは、担体に親水性高分子物
質を被覆してなり、水、体液、或いは血液中に含まれる
エンドトキシンを容易にかつ確実に除去するためのエン
ドトキシン吸着材に関する。該吸着材は、例えば、敗血
症患者血液中のエンドトキシンを除去するための治療用
として好適である。
【０００２】
【従来の技術】エンドトキシンは、体内に感染したサル
モネラ菌、ジフテリア菌、コレラ菌、髄膜炎菌、大腸
菌、百日咳菌、アシネトバクター、結核菌などのグラム
陰性菌が溶菌する際、その細胞壁から遊離してくる毒素
であり、活性部位のリピドＡとコア多糖体とＯ抗原特異
的多糖体とが結合してなる複雑な構造のリポ多糖類（Ｌ
ＰＳ）である。
モネラ菌、ジフテリア菌、コレラ菌、髄膜炎菌、大腸
菌、百日咳菌、アシネトバクター、結核菌などのグラム
陰性菌が溶菌する際、その細胞壁から遊離してくる毒素
であり、活性部位のリピドＡとコア多糖体とＯ抗原特異
的多糖体とが結合してなる複雑な構造のリポ多糖類（Ｌ
ＰＳ）である。
【０００３】このようなエンドトキシンは、動物の血中
に入ると発熱作用、致死作用、抗潰瘍作用、白血球や血
小板の減少、骨髄出血壊死などをはじめ種々の作用を示
し、感染症ショックの原因となり、従来から前述のグラ
ム陰性菌に感染した患者特に敗血症患者の血中よりエン
ドトキシンを除去する試みが行われている。
に入ると発熱作用、致死作用、抗潰瘍作用、白血球や血
小板の減少、骨髄出血壊死などをはじめ種々の作用を示
し、感染症ショックの原因となり、従来から前述のグラ
ム陰性菌に感染した患者特に敗血症患者の血中よりエン
ドトキシンを除去する試みが行われている。
【０００４】これまでエンドトキシンを除去するのに、
血液透析器、持続血液濾過器といった膜による濾過ある
いはエンドトキシン吸着物質を用いる方法が提案されて
いる。しかしながら、血液透析器、持続血液濾過器を用
いる方法は、濾過膜を使用する方法であるため、エンド
トキシンの吸着・分解能が低く、短時間で確実にエンド
トキシン含有液からエンドトキシンのみを除去すること
は困難である。また、除去効率を上げるために通液速度
を上げるとエンドトキシンが十分吸着されない恐れもあ
る。
血液透析器、持続血液濾過器といった膜による濾過ある
いはエンドトキシン吸着物質を用いる方法が提案されて
いる。しかしながら、血液透析器、持続血液濾過器を用
いる方法は、濾過膜を使用する方法であるため、エンド
トキシンの吸着・分解能が低く、短時間で確実にエンド
トキシン含有液からエンドトキシンのみを除去すること
は困難である。また、除去効率を上げるために通液速度
を上げるとエンドトキシンが十分吸着されない恐れもあ
る。
【０００５】他のエンドトキシンを除去する方法とし
て、吸着法がある。例えば、特開昭６２−１９１７８号
公報、特開昭６０−２０９５２５号公報等に、ポリスチ
レン繊維の担体に抗生物質であるポリミキシンＢを結合
させ、エンドトキシンを吸着させる方法が知られてい
る。しかし、ポリミキシンＢは、生物由来のもので入手
が困難であり、極めて高価な物質である。しかも、滅菌
時に変性するおそれもあり、取り扱いも容易でないとい
う問題がある。また、陰イオン交換樹脂を使用してエン
ドトキシンを吸着除去する方法も知られているが、陰イ
オン交換樹脂は血液中の成分を吸着するといった血液適
合性の問題が指摘されている。
て、吸着法がある。例えば、特開昭６２−１９１７８号
公報、特開昭６０−２０９５２５号公報等に、ポリスチ
レン繊維の担体に抗生物質であるポリミキシンＢを結合
させ、エンドトキシンを吸着させる方法が知られてい
る。しかし、ポリミキシンＢは、生物由来のもので入手
が困難であり、極めて高価な物質である。しかも、滅菌
時に変性するおそれもあり、取り扱いも容易でないとい
う問題がある。また、陰イオン交換樹脂を使用してエン
ドトキシンを吸着除去する方法も知られているが、陰イ
オン交換樹脂は血液中の成分を吸着するといった血液適
合性の問題が指摘されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】陰イオン交換樹脂を親
水性高分子物質で被覆し、血液又は血漿浄化用に使用す
ることも試みられている（人工臓器２２巻１号，１９０
−１９３（１９９３））。しかしながら、親水性高分子
物質を被覆することにより、血液適合性の問題は改善さ
れるものの、吸着能力が低下するという別の問題が発生
している。したがって、本発明の目的は、血液適合性に
優れ、エンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去するこ
とができ、しかも製造が容易で安価なエンドトキシン吸
着材を提供することにある。
水性高分子物質で被覆し、血液又は血漿浄化用に使用す
ることも試みられている（人工臓器２２巻１号，１９０
−１９３（１９９３））。しかしながら、親水性高分子
物質を被覆することにより、血液適合性の問題は改善さ
れるものの、吸着能力が低下するという別の問題が発生
している。したがって、本発明の目的は、血液適合性に
優れ、エンドトキシンを容易かつ確実に吸着除去するこ
とができ、しかも製造が容易で安価なエンドトキシン吸
着材を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、意外にも、担体
に親水性高分子物質を被覆することにより、エンドトキ
シンの吸着能力を低下させることなく、血液適合性にも
優れた吸着材となることを見出し、本発明に至った。す
なわち、本発明は、担体に親水性高分子物質を被覆して
なるエンドトキシン吸着材である。
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、意外にも、担体
に親水性高分子物質を被覆することにより、エンドトキ
シンの吸着能力を低下させることなく、血液適合性にも
優れた吸着材となることを見出し、本発明に至った。す
なわち、本発明は、担体に親水性高分子物質を被覆して
なるエンドトキシン吸着材である。
【０００８】
【発明の実施の態様】本発明に使用する担体としては、
例えば、セルロース系担体、ポリビニルアルコール系担
体、ポリアクリルアミド系担体、アガロース系担体、イ
オン交換樹脂等の有機質担体或いは、ガラスなどの無機
質担体等を挙げることができ、粒子状、繊維状、シート
状、中空糸状など各種形状ものを使用することが出来
る。そのうちでも特に粒子状のものは、容量に対する吸
着有効面積が大きいので好ましい。担体として、有機質
担体を使用する場合は、アミノ基、カルボキシル基、水
酸基等の反応性の官能基を多く有するものが好ましく、
かかる点でイオン交換樹脂、なかでも陰イオン交換樹脂
は好適な担体である。
例えば、セルロース系担体、ポリビニルアルコール系担
体、ポリアクリルアミド系担体、アガロース系担体、イ
オン交換樹脂等の有機質担体或いは、ガラスなどの無機
質担体等を挙げることができ、粒子状、繊維状、シート
状、中空糸状など各種形状ものを使用することが出来
る。そのうちでも特に粒子状のものは、容量に対する吸
着有効面積が大きいので好ましい。担体として、有機質
担体を使用する場合は、アミノ基、カルボキシル基、水
酸基等の反応性の官能基を多く有するものが好ましく、
かかる点でイオン交換樹脂、なかでも陰イオン交換樹脂
は好適な担体である。
【０００９】イオン交換樹脂は、３次元結合を有する高
分子の母体にイオン交換性を有する交換基が共有結合に
より、安定に結合した構造を有する高分子電解質であ
る。３次元結合を有する高分子の母体は特に限定せず、
イオン交換基を安定的に導入し得る３次元結合を有する
高分子であれば広範囲に使用できる。例えば、スチレン
に少量のジビニルベンゼンを加えて共重合して得られた
ポリマー、（メタ）アクリル系ポリマー、フェノール系
ポリマー或いは各種アミンの縮合系ポリマー等である。
分子の母体にイオン交換性を有する交換基が共有結合に
より、安定に結合した構造を有する高分子電解質であ
る。３次元結合を有する高分子の母体は特に限定せず、
イオン交換基を安定的に導入し得る３次元結合を有する
高分子であれば広範囲に使用できる。例えば、スチレン
に少量のジビニルベンゼンを加えて共重合して得られた
ポリマー、（メタ）アクリル系ポリマー、フェノール系
ポリマー或いは各種アミンの縮合系ポリマー等である。
【００１０】これらのポリマーの中、スチレンージビニ
ルベンゼン共重合体は母体およびイオン交換基を導入し
たポリマーが化学的に安定で交換容量が大きく、且つパ
ール重合により容易に均一な球形粒子にする事が出来る
ため、最も広く用いられている。本発明のイオン交換樹
脂の母体としても好ましい性質を持っている。
ルベンゼン共重合体は母体およびイオン交換基を導入し
たポリマーが化学的に安定で交換容量が大きく、且つパ
ール重合により容易に均一な球形粒子にする事が出来る
ため、最も広く用いられている。本発明のイオン交換樹
脂の母体としても好ましい性質を持っている。
【００１１】陰イオン交換樹脂は、前記の３次元構造の
母体ポリマーに塩基性交換基を導入したものである。塩
基性交換基は共有結合により母体ポリマーに安定に結合
できるものであれば、その種類は限定せず、広範囲の交
換基が使用できる。このような交換基としては例えば１
級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基、４級アミノ
基等が最も広く使用されている。なかでも４級アミノ基
は本発明の陰イオン交換樹脂のイオン交換基として好ま
しい。
母体ポリマーに塩基性交換基を導入したものである。塩
基性交換基は共有結合により母体ポリマーに安定に結合
できるものであれば、その種類は限定せず、広範囲の交
換基が使用できる。このような交換基としては例えば１
級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基、４級アミノ
基等が最も広く使用されている。なかでも４級アミノ基
は本発明の陰イオン交換樹脂のイオン交換基として好ま
しい。
【００１２】イオン交換樹脂の材質には非多孔性のゲル
型のものと多孔性のポーラス型のものがあるが、本発明
にはいずれの型も使用できる。さらに樹脂の形状は球状
粒子、破砕状粒子或いは膜状等多くの形態にすることが
出来るが、いずれの形状を有するものでも良い。
型のものと多孔性のポーラス型のものがあるが、本発明
にはいずれの型も使用できる。さらに樹脂の形状は球状
粒子、破砕状粒子或いは膜状等多くの形態にすることが
出来るが、いずれの形状を有するものでも良い。
【００１３】本発明のエンドトキシン吸着材には、前記
のように広範囲な化学組成を有するイオン交換樹脂を使
用することが出来るが、母体ポリマーとしては、スチレ
ンージビニルベンゼン共重合体、塩基性交換基としては
４級アンモニウム基を有する多孔性強塩基性陰イオン交
換樹脂が最も好ましい。さらに、イオン交換樹脂の混合
物に生理作用等を有する第３の官能基を導入したもの、
或いは第３の機能性物質を混合して使用してもよい。
のように広範囲な化学組成を有するイオン交換樹脂を使
用することが出来るが、母体ポリマーとしては、スチレ
ンージビニルベンゼン共重合体、塩基性交換基としては
４級アンモニウム基を有する多孔性強塩基性陰イオン交
換樹脂が最も好ましい。さらに、イオン交換樹脂の混合
物に生理作用等を有する第３の官能基を導入したもの、
或いは第３の機能性物質を混合して使用してもよい。
【００１４】本発明におけるエンドトキシン吸着材にお
いて、担体は親水性高分子物質で被覆されて使用される
が、かかる被覆に用いられる親水性高分子物質とは、水
に溶解する高分子、水で膨潤する高分子或いは水に濡れ
やすい高分子物質であり、官能基としてカルボキシル
基、スルホン酸基、第４級アミン基のような解離基を持
っているか、或いは水酸基、アクリルアミド基、エーテ
ル基のような非イオン性の親水基を持った高分子物質で
ある。このような高分子物質としては、（メタ）アクリ
レート系、ポリビニルアルコール系、エチレンビニルア
ルコール系、セルロース系、エチレングリコール系、ビ
ニルピロリドン系重合体等を例示することができるが、
なかでも（メタ）アクリレート系重合体が好ましい。
いて、担体は親水性高分子物質で被覆されて使用される
が、かかる被覆に用いられる親水性高分子物質とは、水
に溶解する高分子、水で膨潤する高分子或いは水に濡れ
やすい高分子物質であり、官能基としてカルボキシル
基、スルホン酸基、第４級アミン基のような解離基を持
っているか、或いは水酸基、アクリルアミド基、エーテ
ル基のような非イオン性の親水基を持った高分子物質で
ある。このような高分子物質としては、（メタ）アクリ
レート系、ポリビニルアルコール系、エチレンビニルア
ルコール系、セルロース系、エチレングリコール系、ビ
ニルピロリドン系重合体等を例示することができるが、
なかでも（メタ）アクリレート系重合体が好ましい。
【００１５】（メタ）アクリレート系重合体の主成分と
して用いられる単量体としては、一般式（１）で示され
る置換もしくは未置換のヒドロキシ又はアルコキシアル
キル（メタ）アクリレート類、アミノ又はアルキルアミ
ノ（メタ）アクリレート類、ポリ（アルキレングリコー
ル）（メタ）アクリレート類などの親水性（メタ）アク
リレート類からなる単量体の群から選択される１種また
は２種以上の単量体を挙げることができる。
して用いられる単量体としては、一般式（１）で示され
る置換もしくは未置換のヒドロキシ又はアルコキシアル
キル（メタ）アクリレート類、アミノ又はアルキルアミ
ノ（メタ）アクリレート類、ポリ（アルキレングリコー
ル）（メタ）アクリレート類などの親水性（メタ）アク
リレート類からなる単量体の群から選択される１種また
は２種以上の単量体を挙げることができる。
【００１６】
【化１】 （式中、Ｒ1は水素又はメチル基；Ｒ2は置換基を有しも
しくは有しない炭素数２〜３の２価アルキレン基又はポ
リ（オキシアルキレン）基；Ｒ3は水素又は炭素数１〜
３のアルキル基で該アルキル基はさらに水酸基、アミノ
基などの極性置換基を有してもよい）で表される。）具
体的には、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレン
グリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレン
グリコールモノ（メタ）アクリレート、メトキシエチル
（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
しくは有しない炭素数２〜３の２価アルキレン基又はポ
リ（オキシアルキレン）基；Ｒ3は水素又は炭素数１〜
３のアルキル基で該アルキル基はさらに水酸基、アミノ
基などの極性置換基を有してもよい）で表される。）具
体的には、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレン
グリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレン
グリコールモノ（メタ）アクリレート、メトキシエチル
（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
【００１７】本発明に用いられる親水性高分子物質は、
血液親和性が高く、凝血、溶血、血液有形成分や血漿タ
ンパクの付着などを起こしにくく、生体適合性に優れて
おり、イオン交換樹脂と血液または血漿の直接接触によ
る前述の問題を防止する上で優れた材料である。これら
の親水性高分子物質としては、ポリヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ポリヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）ア
クリレート、ポリプロピレングリコール（メタ）アクリ
レート、ポリメトキシエチル（メタ）アクリレート、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレンビニルアルコール、
ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、なかでもポ
リヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。以下、
ヒドロキシエチルメタクリレートをＨＥＭＡ、ポリヒド
ロキシエチルメタクリレートをｐＨＥＭＡと略記する。
血液親和性が高く、凝血、溶血、血液有形成分や血漿タ
ンパクの付着などを起こしにくく、生体適合性に優れて
おり、イオン交換樹脂と血液または血漿の直接接触によ
る前述の問題を防止する上で優れた材料である。これら
の親水性高分子物質としては、ポリヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ポリヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）ア
クリレート、ポリプロピレングリコール（メタ）アクリ
レート、ポリメトキシエチル（メタ）アクリレート、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレンビニルアルコール、
ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、なかでもポ
リヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。以下、
ヒドロキシエチルメタクリレートをＨＥＭＡ、ポリヒド
ロキシエチルメタクリレートをｐＨＥＭＡと略記する。
【００１８】本発明において用いられる（メタ）アクリ
レート系重合体は前述のように血液適合性に優れ、陰イ
オン交換樹脂と血液又は血漿との直接接触に対して優れ
た材料であるが、親水性のため水中での被覆層の強度が
低く、被覆層の一部が剥落または溶出するという可能性
もあるので、被覆層の剥落又は溶出をなくすようにする
のが望ましい。
レート系重合体は前述のように血液適合性に優れ、陰イ
オン交換樹脂と血液又は血漿との直接接触に対して優れ
た材料であるが、親水性のため水中での被覆層の強度が
低く、被覆層の一部が剥落または溶出するという可能性
もあるので、被覆層の剥落又は溶出をなくすようにする
のが望ましい。
【００１９】このためには、陰イオン交換樹脂を被覆す
る際に用いる重合体溶液中に適当な２官能性単量体又は
架橋剤を混合して、被覆後の熱処理によって架橋させる
ことが考えられるが、この方法によっても未反応の単量
体や架橋剤がわずかに被覆層中に混入し、使用時に血液
中へ溶出する可能性がある。これを防止するためには、
被覆後に被覆層を自己架橋すればよく、エポキシ基を有
する重合性単量体を重合成分の一つとする（メタ）アク
リレート系重合体を陰イオン交換樹脂の被覆層として用
いればよい。このような自己架橋を実施することによ
り、被覆層の強度を向上し、陰イオン交換樹脂自身およ
び被覆層からの微粒子の発生を防止し、かつ未反応で残
存すると溶出する可能性をなくすことができる。
る際に用いる重合体溶液中に適当な２官能性単量体又は
架橋剤を混合して、被覆後の熱処理によって架橋させる
ことが考えられるが、この方法によっても未反応の単量
体や架橋剤がわずかに被覆層中に混入し、使用時に血液
中へ溶出する可能性がある。これを防止するためには、
被覆後に被覆層を自己架橋すればよく、エポキシ基を有
する重合性単量体を重合成分の一つとする（メタ）アク
リレート系重合体を陰イオン交換樹脂の被覆層として用
いればよい。このような自己架橋を実施することによ
り、被覆層の強度を向上し、陰イオン交換樹脂自身およ
び被覆層からの微粒子の発生を防止し、かつ未反応で残
存すると溶出する可能性をなくすことができる。
【００２０】エポキシ基を有する重合性単量体として
は、一般式（２）、（３）又は（４）で表される単量体
群から選択される単量体、具体的にはグリシジル（メ
タ）アクリレート、グリシジルクロトネート、アリルグ
リシジルエーテル、メタリルグリシジルエーテル、ブタ
ジエンモノオキシド、イソプレンモノオキシドなどが好
ましく、（メタ）アクリレート系単量体との共重合のし
やすさから特にグリシジル（メタ）アクリレートが好ま
しい。
は、一般式（２）、（３）又は（４）で表される単量体
群から選択される単量体、具体的にはグリシジル（メ
タ）アクリレート、グリシジルクロトネート、アリルグ
リシジルエーテル、メタリルグリシジルエーテル、ブタ
ジエンモノオキシド、イソプレンモノオキシドなどが好
ましく、（メタ）アクリレート系単量体との共重合のし
やすさから特にグリシジル（メタ）アクリレートが好ま
しい。
【００２１】
【化２】
【００２２】
【化３】
【００２３】
【化４】 （ただし、一般式（２）、（３）又は（４）において、
Ｒ1、Ｒ’1、Ｒ”1は（１）におけるＲ1と同じ、また
（３）においてＲ2は置換基を有しもしくは有しない炭
素数１〜３の２価アルキレン基またはポリオキシアルキ
レン基である。）
Ｒ1、Ｒ’1、Ｒ”1は（１）におけるＲ1と同じ、また
（３）においてＲ2は置換基を有しもしくは有しない炭
素数１〜３の２価アルキレン基またはポリオキシアルキ
レン基である。）
【００２４】（メタ）アクリレート系共重合体は、上記
一般式（１）から選択された単量体を主成分とし、必要
に応じて一般式（２）、（３）又は（４）から選択され
たエポキシ基を有する単量体を共重合成分として、メタ
ノール、エタノール（含水エタノールを含む）、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中、アゾビスイソブチロニト
リル、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ター
シャリーブチルパーオクトエート、ベンゾイルパーオキ
サイドなどの通常のラジカル重合開始剤を用いて４０〜
１００℃で数時間重合することにより得られる。全単量
体中のエポキシ基含有単量体の仕込割合は、架橋効果及
び製造中又は保存中のゲル化を防ぐ観点から、０．１〜
１０重量％が適当である。
一般式（１）から選択された単量体を主成分とし、必要
に応じて一般式（２）、（３）又は（４）から選択され
たエポキシ基を有する単量体を共重合成分として、メタ
ノール、エタノール（含水エタノールを含む）、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中、アゾビスイソブチロニト
リル、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ター
シャリーブチルパーオクトエート、ベンゾイルパーオキ
サイドなどの通常のラジカル重合開始剤を用いて４０〜
１００℃で数時間重合することにより得られる。全単量
体中のエポキシ基含有単量体の仕込割合は、架橋効果及
び製造中又は保存中のゲル化を防ぐ観点から、０．１〜
１０重量％が適当である。
【００２５】陰イオン交換樹脂に重合体を被覆するに
は、例えば重合体のエタノール溶液に陰イオン交換樹脂
を浸漬した後、取り出し、熱風乾燥、減圧乾燥などの手
段により乾燥すればよい。エタノール溶液中の重合体の
濃度は通常０．１〜５重量％で実施されるが、この濃度
を変えることによって被覆層の厚さを変えることが出来
る。被覆層の厚さは通常１μｍ以下とするが特に限定さ
れない。
は、例えば重合体のエタノール溶液に陰イオン交換樹脂
を浸漬した後、取り出し、熱風乾燥、減圧乾燥などの手
段により乾燥すればよい。エタノール溶液中の重合体の
濃度は通常０．１〜５重量％で実施されるが、この濃度
を変えることによって被覆層の厚さを変えることが出来
る。被覆層の厚さは通常１μｍ以下とするが特に限定さ
れない。
【００２６】本発明のエンドトキシン吸着材は、上記重
合体で被覆された陰イオン交換樹脂を血液又は血漿の導
出入口を有する容量５０〜５００ミリリットル（ｍＬ）
程度の円筒状カラムに、例えば注射用蒸留水、生理食塩
水等の充填液とともに充填し、高圧蒸気滅菌、ガンマ線
滅菌等により滅菌し、血液を２０ｍＬ／分（ｍｉｎ）〜
２００ｍＬ／ｍｉｎまたは血漿を１０〜７０ｍＬ／ｍｉ
ｎで流せばよい。以下、実施例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。
合体で被覆された陰イオン交換樹脂を血液又は血漿の導
出入口を有する容量５０〜５００ミリリットル（ｍＬ）
程度の円筒状カラムに、例えば注射用蒸留水、生理食塩
水等の充填液とともに充填し、高圧蒸気滅菌、ガンマ線
滅菌等により滅菌し、血液を２０ｍＬ／分（ｍｉｎ）〜
２００ｍＬ／ｍｉｎまたは血漿を１０〜７０ｍＬ／ｍｉ
ｎで流せばよい。以下、実施例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。
【００２７】
【実施例】実施例１〜６、比較例１ ＨＥＭＡ９９．５重量部、グリシジルメタクリレート
０．５重量部、ジイソプロピルパーオキシジカーボネー
ト０．１重量部、９５％エタノール７００重量部の混合
液を窒素中６０℃で８時間攪拌して得た重合体を９５％
エタノールに溶解し、濃度０．７５％の溶液とした。
０．５重量部、ジイソプロピルパーオキシジカーボネー
ト０．１重量部、９５％エタノール７００重量部の混合
液を窒素中６０℃で８時間攪拌して得た重合体を９５％
エタノールに溶解し、濃度０．７５％の溶液とした。
【００２８】この溶液に、陰イオン交換樹脂（三菱化学
株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）を室温で４時
間浸漬した後取り出し、１晩風乾後、８０℃で５時間熱
風乾燥し、次いで１１０℃、２時間熱処理した。この操
作をそれぞれ２回（実施例１）、４回（実施例２）、６
回（実施例３）、８回（実施例４）、１０回（実施例
５）、１２回（実施例６）繰り返し、ｐＨＥＭＡで被覆
されたエンドトキシン吸着材を得た。
株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）を室温で４時
間浸漬した後取り出し、１晩風乾後、８０℃で５時間熱
風乾燥し、次いで１１０℃、２時間熱処理した。この操
作をそれぞれ２回（実施例１）、４回（実施例２）、６
回（実施例３）、８回（実施例４）、１０回（実施例
５）、１２回（実施例６）繰り返し、ｐＨＥＭＡで被覆
されたエンドトキシン吸着材を得た。
【００２９】ｐＨＥＭＡを２回（実施例１）、４回（実
施例２）、６回（実施例３）、８回（実施例４）、１０
回（実施例５）、１２回（実施例６）被覆した吸着材お
よびｐＨＥＭＡを被覆していない吸着材（比較例１）５
ｍｇを臭化カリウム１００ｍｇとそれぞれ混合し、粉末
状に粉砕後、４００ｋｇｆ／ｃｍ2で５分間加圧して錠
剤形状に成型し、試料とした。
施例２）、６回（実施例３）、８回（実施例４）、１０
回（実施例５）、１２回（実施例６）被覆した吸着材お
よびｐＨＥＭＡを被覆していない吸着材（比較例１）５
ｍｇを臭化カリウム１００ｍｇとそれぞれ混合し、粉末
状に粉砕後、４００ｋｇｆ／ｃｍ2で５分間加圧して錠
剤形状に成型し、試料とした。
【００３０】各試料および既知量のｐＨＥＭＡの二置換
ベンゼン環、エーテル結合およびケトン基の赤外線吸収
波長域における吸光度をフーリエ変換赤外分光光度計
（堀場製作所製）で測定し、 ｐＨＥＭＡの被覆量を算
出した。結果を表１に示す。
ベンゼン環、エーテル結合およびケトン基の赤外線吸収
波長域における吸光度をフーリエ変換赤外分光光度計
（堀場製作所製）で測定し、 ｐＨＥＭＡの被覆量を算
出した。結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】実施例７、比較例２〜４ エンドトキシン（生化学工業株式会社製 トキシカラー
ＥＴ２）４９５ｐｇを添加した注射用生理食塩水（大塚
製薬社製）０．５ｍＬに、上記実施例１で得られた吸着
材５０ｍｇを加えた試験液（実施例７）、 ｐＨＥＭＡ
で被覆されていない陰イオン交換樹脂（三菱化学株式会
社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）５０ｍｇを加えた試
験液（比較例２）、市販のエンドトキシン吸着器（東レ
株式会社製 トレミキシンＰＭＸ−２０Ｒ）に使用され
ている吸着材５０ｍｇを加えた試験液（比較例３）及び
コントロールとして何も加えない試験液（比較例４）を
各々３７℃で２時間懸濁させた。懸濁物を遠心分離し、
上清中のエンドトキシンの濃度を測定し、吸着率（％）
＝（（コントロール液の濃度−試験液の濃度）／コント
ロール液の濃度）×１００により吸着率を算出し、表２
に示した。なお、エンドトキシンの濃度は、エンドトキ
シンＳＰテスト（生化学工業株式会社製）を用いて、次
に述べる方法により測定した。
ＥＴ２）４９５ｐｇを添加した注射用生理食塩水（大塚
製薬社製）０．５ｍＬに、上記実施例１で得られた吸着
材５０ｍｇを加えた試験液（実施例７）、 ｐＨＥＭＡ
で被覆されていない陰イオン交換樹脂（三菱化学株式会
社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）５０ｍｇを加えた試
験液（比較例２）、市販のエンドトキシン吸着器（東レ
株式会社製 トレミキシンＰＭＸ−２０Ｒ）に使用され
ている吸着材５０ｍｇを加えた試験液（比較例３）及び
コントロールとして何も加えない試験液（比較例４）を
各々３７℃で２時間懸濁させた。懸濁物を遠心分離し、
上清中のエンドトキシンの濃度を測定し、吸着率（％）
＝（（コントロール液の濃度−試験液の濃度）／コント
ロール液の濃度）×１００により吸着率を算出し、表２
に示した。なお、エンドトキシンの濃度は、エンドトキ
シンＳＰテスト（生化学工業株式会社製）を用いて、次
に述べる方法により測定した。
【００３３】試験液各５μＬをエンドトキシンフリーの
マイクロプレートのウェルに採取し、上記エンドトキシ
ンＳＰテストキットに付属した、アルカリ試験液（０．
１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＫＯ
Ｈ、０．１％ポリブレン、０．０３ｍｏｌ／Ｌ Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、０．０７％
エチレンイミンポリマー、０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＣａＣ
ｌ2：ＴＰＰ−ＢＥＣ試薬）を２０μＬ加え、マイクロ
プレートを３７℃、１０分間加温後、ウェルにトキシカ
ラーを加え、３７℃、３０分リムルス反応させ、ジアゾ
カップリング後マイクロプレートリーダーで吸光度を２
波長（５４５−６３０ｎｍ）で測定し、試験液中のエン
ドトキシン濃度を測定した。
マイクロプレートのウェルに採取し、上記エンドトキシ
ンＳＰテストキットに付属した、アルカリ試験液（０．
１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＫＯ
Ｈ、０．１％ポリブレン、０．０３ｍｏｌ／Ｌ Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、０．０７％
エチレンイミンポリマー、０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＣａＣ
ｌ2：ＴＰＰ−ＢＥＣ試薬）を２０μＬ加え、マイクロ
プレートを３７℃、１０分間加温後、ウェルにトキシカ
ラーを加え、３７℃、３０分リムルス反応させ、ジアゾ
カップリング後マイクロプレートリーダーで吸光度を２
波長（５４５−６３０ｎｍ）で測定し、試験液中のエン
ドトキシン濃度を測定した。
【００３４】
【表２】
【００３５】トレミキシンを使用した場合の吸着率７
９．６％に対して、ｐＨＥＭＡで被覆されていない陰イ
オン交換樹脂（三菱化学株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ Ｈ
ＰＡ２５）を使用した場合の吸着率は９７．５％、 ｐ
ＨＥＭＡを被覆した陰イオン交換樹脂（三菱化学株式会
社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）を使用した場合の吸
着率は９７．８％であった。
９．６％に対して、ｐＨＥＭＡで被覆されていない陰イ
オン交換樹脂（三菱化学株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ Ｈ
ＰＡ２５）を使用した場合の吸着率は９７．５％、 ｐ
ＨＥＭＡを被覆した陰イオン交換樹脂（三菱化学株式会
社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）を使用した場合の吸
着率は９７．８％であった。
【００３６】実施例８、比較例５〜７ トキシカラーＥＴ２（生化学工業株式会社製）４９５ｐ
ｇを添加した正常ヒト血清０．９ｍＬに、実施例１で得
られた吸着材５０ｍｇを加えた試験液（実施例８）、ｐ
ＨＥＭＡで被覆されていない陰イオン交換樹脂（三菱化
学株式会社製ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）５０ｍｇを加
えた試験液（比較例５）、市販のエンドトキシン吸着器
（東レ株式会社製 トレミキシンＰＭＸ−２０Ｒ ）に
使用されている吸着材５０ｍｇを加えた試験液（比較例
６）及びコントロールとして何も加えない試験液（比較
例７）を３７℃で２時間懸濁させた。懸濁物を遠心分離
し、上清中のエンドトキシン濃度を測定し、吸着率
（％）＝（（コントロール液の濃度−試験液の濃度）／
コントロール液の濃度）×１００により吸着量を算出
し、表３に示した。なお、エンドトキシンの濃度は、エ
ンドトキシンＳＰテスト（生化学工業株式会社製）を用
いて、次に述べる方法により測定した。
ｇを添加した正常ヒト血清０．９ｍＬに、実施例１で得
られた吸着材５０ｍｇを加えた試験液（実施例８）、ｐ
ＨＥＭＡで被覆されていない陰イオン交換樹脂（三菱化
学株式会社製ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）５０ｍｇを加
えた試験液（比較例５）、市販のエンドトキシン吸着器
（東レ株式会社製 トレミキシンＰＭＸ−２０Ｒ ）に
使用されている吸着材５０ｍｇを加えた試験液（比較例
６）及びコントロールとして何も加えない試験液（比較
例７）を３７℃で２時間懸濁させた。懸濁物を遠心分離
し、上清中のエンドトキシン濃度を測定し、吸着率
（％）＝（（コントロール液の濃度−試験液の濃度）／
コントロール液の濃度）×１００により吸着量を算出
し、表３に示した。なお、エンドトキシンの濃度は、エ
ンドトキシンＳＰテスト（生化学工業株式会社製）を用
いて、次に述べる方法により測定した。
【００３７】血漿１００μＬに０．１８Ｍ ＮａＯＨ１
００μＬを加え、３７℃、５分間加温した後、０．３２
Ｍ 過塩素酸１００μＬを加え、再度３７℃で１０分間
加温する。この血漿に０．１８Ｍ−ＮａＯＨ ２００μ
Ｌを加え、そのうち５０μＬに０．２Ｍ−Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ８．０）５０μＬを加えたものを前処
理液とする。この前処理液１００μＬをエンドトキシン
フリーのマイクロプレートのウェルに採取し、ウェルに
トキシカラー１００μＬを加え、３７℃、３０分リムル
ス反応させ、ジアゾカップリング後マイクロプレートリ
ーダーで吸光度を２波長（５４５−６３０ｎｍ）で測定
し、試験液中のエンドトキシン濃度を測定した。
００μＬを加え、３７℃、５分間加温した後、０．３２
Ｍ 過塩素酸１００μＬを加え、再度３７℃で１０分間
加温する。この血漿に０．１８Ｍ−ＮａＯＨ ２００μ
Ｌを加え、そのうち５０μＬに０．２Ｍ−Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ８．０）５０μＬを加えたものを前処
理液とする。この前処理液１００μＬをエンドトキシン
フリーのマイクロプレートのウェルに採取し、ウェルに
トキシカラー１００μＬを加え、３７℃、３０分リムル
ス反応させ、ジアゾカップリング後マイクロプレートリ
ーダーで吸光度を２波長（５４５−６３０ｎｍ）で測定
し、試験液中のエンドトキシン濃度を測定した。
【００３８】
【表３】
【００３９】トレミキシンを使用した場合の吸着率１
７．８％に対して、ｐＨＥＭＡで被覆されていない陰イ
オン交換樹脂（三菱化学株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ Ｈ
ＰＡ２５）を使用した場合の吸着率は５７．７％、 ｐ
ＨＥＭＡを被覆した陰イオン交換樹脂（三菱化学株式会
社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）を使用した場合の吸
着率５８．２％であった。
７．８％に対して、ｐＨＥＭＡで被覆されていない陰イ
オン交換樹脂（三菱化学株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ Ｈ
ＰＡ２５）を使用した場合の吸着率は５７．７％、 ｐ
ＨＥＭＡを被覆した陰イオン交換樹脂（三菱化学株式会
社製 ＤＩＡＩＯＮ ＨＰＡ２５）を使用した場合の吸
着率５８．２％であった。
【００４０】実施例９〜１４、比較例８〜９ ２０ｍＬのポリエチレン製チューブに、実施例１〜６で
得られた吸着材及びｐＨＥＭＡで被覆されていない陰イ
オン交換樹脂（三菱化学株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ Ｈ
ＰＡ２５、比較例８）０．２５ｇと２．５ｍＬのヒト正
常血漿（オーソ凝固コントロールＩ）を加えた試験液を
３７℃で３０分振とうした後、遠心分離し、吸着材或い
は樹脂を含まないヒト正常血漿を採取して血液凝固系第
ＸＩＩＩ因子活性を発色性ＡＰＴＴ法により測定した。
また、ポリエチレン製チューブに２．５ｍＬのヒト正常
血漿（オーソ凝固コントロールI）を加えて３７℃で３
０分振とうした後、ヒト正常血漿の血液凝固系第ＸＩＩ
Ｉ因子活性を測定した（比較例９）。結果を表４に示す
が、比較例８の吸着材を使用した場合、第ＸＩＩＩ因子
活性が著しく低下しており、ｐＨＥＭＡの被覆回数にし
たがって第ＸＩＩＩ因子活性が増加し、比較例９に示す
ヒト正常血漿の第ＸＩＩＩ因子活性に近づく傾向にある
ことがわかる。
得られた吸着材及びｐＨＥＭＡで被覆されていない陰イ
オン交換樹脂（三菱化学株式会社製 ＤＩＡＩＯＮ Ｈ
ＰＡ２５、比較例８）０．２５ｇと２．５ｍＬのヒト正
常血漿（オーソ凝固コントロールＩ）を加えた試験液を
３７℃で３０分振とうした後、遠心分離し、吸着材或い
は樹脂を含まないヒト正常血漿を採取して血液凝固系第
ＸＩＩＩ因子活性を発色性ＡＰＴＴ法により測定した。
また、ポリエチレン製チューブに２．５ｍＬのヒト正常
血漿（オーソ凝固コントロールI）を加えて３７℃で３
０分振とうした後、ヒト正常血漿の血液凝固系第ＸＩＩ
Ｉ因子活性を測定した（比較例９）。結果を表４に示す
が、比較例８の吸着材を使用した場合、第ＸＩＩＩ因子
活性が著しく低下しており、ｐＨＥＭＡの被覆回数にし
たがって第ＸＩＩＩ因子活性が増加し、比較例９に示す
ヒト正常血漿の第ＸＩＩＩ因子活性に近づく傾向にある
ことがわかる。
【００４１】
【表４】
【００４２】
【発明の効果】本発明の吸着材によれば、エンドトキシ
ンを含有する血液、血漿または体液中からエンドトキシ
ンを容易かつ確実に吸着除去することができ、例えば敗
血症患者の治療用として好適である。
ンを含有する血液、血漿または体液中からエンドトキシ
ンを容易かつ確実に吸着除去することができ、例えば敗
血症患者の治療用として好適である。
Claims (4)
- 【請求項１】 担体に親水性高分子物質を被覆してなる
エンドトキシン吸着材。 - 【請求項２】 該親水性高分子物質が（メタ）アクリレ
ート系重合体である請求項１に記載のエンドトキシン吸
着材。 - 【請求項３】 該担体が陰イオン交換樹脂である請求項
１又は２に記載のエンドトキシン吸着材。 - 【請求項４】 担体１重量部に対して親水性高分子物質
を０．０１重量部以上被覆してなる請求項１〜３いずれ
かに記載のエンドトキシン吸着材。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000129635A JP2001300308A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | エンドトキシン吸着材 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000129635A JP2001300308A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | エンドトキシン吸着材 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001300308A true JP2001300308A (ja) | 2001-10-30 |
Family
ID=18638877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000129635A Pending JP2001300308A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | エンドトキシン吸着材 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001300308A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006038512A (ja) * | 2004-07-23 | 2006-02-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 血液濾過用ガラス繊維フィルター、血液濾過器具および血液分析素子 |
| JP2008533464A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-08-21 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 滅菌法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06114248A (ja) * | 1992-10-08 | 1994-04-26 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | エンドトキシン除去用多孔質膜及びその製法 |
| JPH06312017A (ja) * | 1993-04-28 | 1994-11-08 | Asahi Medical Co Ltd | エンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着材及び該吸着材を用いた浄化血液の取得方法 |
-
2000
- 2000-04-28 JP JP2000129635A patent/JP2001300308A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06114248A (ja) * | 1992-10-08 | 1994-04-26 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | エンドトキシン除去用多孔質膜及びその製法 |
| JPH06312017A (ja) * | 1993-04-28 | 1994-11-08 | Asahi Medical Co Ltd | エンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着材及び該吸着材を用いた浄化血液の取得方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006038512A (ja) * | 2004-07-23 | 2006-02-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 血液濾過用ガラス繊維フィルター、血液濾過器具および血液分析素子 |
| JP2008533464A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-08-21 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 滅菌法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091006 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091201 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100406 |