RU2590225C2 - Полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам - Google Patents

Полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам Download PDF

Info

Publication number
RU2590225C2
RU2590225C2 RU2013113725/05A RU2013113725A RU2590225C2 RU 2590225 C2 RU2590225 C2 RU 2590225C2 RU 2013113725/05 A RU2013113725/05 A RU 2013113725/05A RU 2013113725 A RU2013113725 A RU 2013113725A RU 2590225 C2 RU2590225 C2 RU 2590225C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymer
pores
poly
pore
polymer system
Prior art date
Application number
RU2013113725/05A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013113725A (ru
Inventor
Вэй-Тай ЯНГ
Роберт ОЛБРАЙТ
Томас ГОЛОБИШ
Винсент КОППОНИ
Филип Чан
Original Assignee
Сайтосорбент, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сайтосорбент, Инк. filed Critical Сайтосорбент, Инк.
Publication of RU2013113725A publication Critical patent/RU2013113725A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2590225C2 publication Critical patent/RU2590225C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/261—Synthetic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/262—Synthetic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. obtained by polycondensation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28054—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their surface properties or porosity
    • B01J20/28078—Pore diameter
    • B01J20/28083—Pore diameter being in the range 2-50 nm, i.e. mesopores
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28054—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their surface properties or porosity
    • B01J20/28078—Pore diameter
    • B01J20/28085—Pore diameter being more than 50 nm, i.e. macropores
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/34—Size selective separation, e.g. size exclusion chromatography, gel filtration, permeation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B3/00—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar form; Layered products having particular features of form
    • B32B3/26—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar form; Layered products having particular features of form characterised by a particular shape of the outline of the cross-section of a continuous layer; characterised by a layer with cavities or internal voids ; characterised by an apertured layer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/249921—Web or sheet containing structurally defined element or component
    • Y10T428/249953—Composite having voids in a component [e.g., porous, cellular, etc.]
    • Y10T428/249987—With nonvoid component of specified composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/249921—Web or sheet containing structurally defined element or component
    • Y10T428/249953—Composite having voids in a component [e.g., porous, cellular, etc.]
    • Y10T428/249987—With nonvoid component of specified composition
    • Y10T428/249991—Synthetic resin or natural rubbers

Abstract

Изобретение относится к полимерной системе, обладающей селективностью адсорбции по размерам и, в частности, к полимерным системам, имеющим множество пор, в том числе транспортные поры, и отрицательный ионный заряд на их поверхности. Биосовместимая и/или гемосовместимая полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам, включающая по меньшей мере один полимер с множеством пор, при этом указанный полимер содержит транспортные поры с диаметром от 250 до 2000
Figure 00000001
и эффективные поры с диаметром от 100 до 250
Figure 00000001
, при этом объем транспортных пор указанного полимера составляет от 1,8 до 78% от емкости порового пространства указанного полимера, и объем эффективных пор составляет от 22 до 98,2% емкости порового пространства, где емкость пор представляет собой общую сумму эффективных пор и транспортных пор и где поровое пространство пор более 300

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к полимерной системе, обладающей селективностью адсорбции по размерам и, в частности, к полимерным системам, имеющим множество пор, в том числе транспортные поры, и отрицательный ионный заряд на их поверхности.
Пористые полимерные адсорбенты, обладающие селективностью адсорбции по размерам, согласно данному изобретению являются биосовместимыми и гемосовместимыми и предназначены для действия в непосредственном контакте с жидкими компонентами организма. Такие адсорбенты используют в сочетании с гемодиализом для экстракции и регулирования в крови уровня β2-микроглобулина без существенного нарушения уровней альбумина, иммуноглобулинов, лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Такие полимерные адсорбенты являются также очень эффективными для экстракции цитокинов, связанных с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), из крови и/или физиологической жидкости пациентов, страдающих от сепсиса, ожогов, травм, гриппа и так далее, сохраняя при этом физиологически необходимые компоненты крови на клинически приемлемых уровнях.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Способы экстракорпорального очищения крови являются очень важными для многих видов лечения и включают гемодиализ, гемофильтрацию, гемоперфузию, перфузию плазмы и комбинации этих способов. Гемодиализ и гемофильтрация включают в себя пропускание цельной крови через полые волокна для удаления избыточной воды и соединений с небольшими размерами молекул, однако эти способы не позволяют извлекать белковые токсины, такие как бета-2-микроглобулин (В2М) и цитокины. При гемоперфузии цельную кровь пропускают через адсорбент для удаления из нее загрязняющих веществ. Перфузия плазмы представляет собой пропускание через адсорбент плазмы крови. При гемоперфузии обработанная цельная кровь возвращается в систему кровообращения пациента.
Помимо общих требований, таких как гемосовместимость и стерильность при использовании медицинского оборудования, идеальный адсорбент для гемоперфузии и перфузии плазмы, чтобы оказывать пользу пациенту, должен обладать адсорбционной емкостью и избирательностью, достаточными для адсорбции токсинов, исключая при этом полезные компоненты.
Стандартные адсорбенты включают в себя активированный уголь, силикаты, диатомовую землю и синтетические пористые смолы. Сообщалось об использовании активированного угля в ходе экстракорпоральной адсорбции при лечении шизофрении (Kinney, US 4,300,551; 1981). Раскрыты различные синтетические полимерные адсорбенты для удаления из крови токсина-1, брадикинина и эндотоксина при синдроме токсического шока (Hirai, et al., US 6315907; 2001; 6387362; 2002, и 6132610; 2000), а также для удаления из крови животных ядов и/или лекарственных препаратов (Kunin, et al., US 3,794,584; 1974). Адсорбция указанными адсорбентами является, как правило, недостаточно селективной и потому ограничивается краткосрочным лечением.
Большинство коммерческих пористых смол синтезируют либо с помощью макропористого синтеза (Meitzner, et al., US 4,224,415; 1980), это такие смолы, как Amberlite XAD-4® и Amberlite XAD-16® компании Rohm and Haas Company, либо с помощью гиперсшивки [Davankov, et al. J. Polymer Science, Symposium No. 47, 95-101 (1974)], используемого для получения смол Hpersol-Macronet® компанией Purolite Corp. Многие стандартные полимерные адсорбенты имеют очень большие поверхность пор и адсорбционную емкость, однако страдают недостаточной селективностью из-за широкого распределения по размерам пор. Другие адсорбенты получают для адсорбции небольших органических молекул, либо они не являются гемосовместимыми и, следовательно, непригодны для селективной адсорбции белков средних размеров непосредственно из жидких компонентов организма.
Для улучшения гемосовместимости многие способы включают в себя покрытие гидрофобного адсорбента гидрофильными материалами, такими как полиакриламид и поли(гидроксиэтилметакрилат) (Clark, US 4048064; 1977; Nakashima, et al., US 4171283; 1979). В патенте на имя Watanabe, et al. (US 5051185; 1991) сообщается о покрытии сополимера 2-гидроксиэтилметакрилата диэтиламиноэтилметакрилатом. В патенте на имя Davankov, et al. (US 6114466; 2000) раскрыт способ прививки к внешней поверхности пористых полимерных гранул гидрофобных мономеров, включающих 2-гидроксиэтилметакрилат, N-винилпирролидинон, N-винилкапролактам и акриламид. Недавно в патенте на имя Albright (US 6884829 В2; 2005) было раскрыто использование поверхностно-активных диспергирующих агентов [включающих поливиниловый спирт, поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(винилпирролидинон) и гидроксиэтилцеллюлозу] во время макропористого синтеза с получением гемосовместимой поверхности на пористых гранулах в ходе одностадийного синтеза.
Для избирательности адсорбции очень важна внутренняя структура пор адсорбента (распределение пор по диаметру, объем пор и поверхность пор). Картридж, содержащий плотный слой адсорбента с эффективными диаметрами пор в диапазоне от 2 до 60 А, предназначенный для использования при гемоперфузии, раскрыт в патенте на имя Clark (US 4048064; 1977). Такой диапазон размеров пор был, в первую очередь, определен для детоксикации и предотвращения адсорбции из крови антикоагулянтов, тромбоцитов и лейкоцитов, однако он не подходит для адсорбции белков средних размеров, таких как цитохром-C и бета-2-микроглобулин. Аналогичным образом, покрытие неорганических адсорбентов, таких как силикат и диатомовая земля, мембранной пленкой, имеющей размер пор больше 20 Å, было раскрыто в патенте на имя Mazid (US 5149425; 1992) для получения адсорбентов для гемоперфузии. Не так давно в патенте на имя Giebelhausen (US 551700; 2003) был раскрыт сферический адсорбент с четко выраженной микроструктурой с диаметрами пор 0-40 Å и общим объемом микропор по меньшей мере 0,6 см3/г для адсорбции боевых отравляющих веществ, токсичных газов и паров, и хладагентов. Указанные выше структуры пор слишком малы для адсорбции из физиологических жидкостей белков средних размеров.
Адсорбент с широким распределением по размерам пор (диаметр 40-9000 А) раскрыт для адсорбции белков, ферментов, антигенов и антител в патенте на имя Miyake et al. (US 4246351; 1981). Благодаря своему широкому распределению по размеру пор адсорбент сорбирует из крови как токсины, так и полезные белки, такие как альбумин. Описаны иммобилизирующие антитела и lgG-связывающие белки на пористых полимерных адсорбентах для улучшения селективности адсорбентов, имеющих широкое распределение по размерам пор, для снижения уровня липопротеинов низкой плотности, для лечения атеросклероза, для адсорбирования фактора ревматоидного артрита (Strahilevitz, US 6676622; 2004) и для удаления вируса гепатита С из крови (Ogino et al. US 6,600,014; 2003). Однако антитела или белки, присоединенные к адсорбентам, могут существенно увеличить побочные эффекты для устройств гемоперфузии или перфузии плазмы и могут значительно усложнить поддержание стерильности устройств.
Извлечение бета-2-микроглобулина прямой гемоперфузией было успешно использовано для больных с почечной недостаточностью (Kazama, “Nephrol. Dial. Transplant”, 2001, 16:31-35). Адсорбент с увеличенной долей пор, имеющих диаметр в диапазоне от 10 до 100 Å, описан в патенте на имя Braverman et al. (US 5904663; 1999) для извлечения бета-2-микроглобулина из крови и в патенте на имя Davankov et al. (US 6527735; 2003) для извлечения токсинов с молекулярной массой в диапазоне 300-30000 Да из физиологической жидкости. В патенте на имя Strom, et al. (US 6,338,801; 2002) описан способ синтеза полимерных смол с размерами пор в диапазоне от 20 до 500 Å, предназначенных для адсорбции бета-2-микроглобулина. Однако in-vitro исследование, осуществленное авторами настоящего изобретения, показывает, что пористые структуры, предложенные Davankov и Strom, не подходят для селективной адсорбции белков средних размеров, таких как бета-2-микроглобулин и цитохром-C, в присутствии сывороточного альбумина.
В отличие от предшествующих раскрытий пористые полимерные адсорбенты, описанные в настоящем изобретении, демонстрируют высокую селективность адсорбции белков малых и средних размеров, исключая крупные белки с молекулярными массами более 50000 Да. В частности, настоящее изобретение раскрывает адсорбенты для гемоперфузии, подходящие для длительного клинического лечения, поскольку при этом полезные для здоровья компоненты, такие как альбумин, красные кровяные тельца (эритроциты), тромбоциты и белые кровяные тельца (лейкоциты), поддерживаются на клинически приемлемых уровнях.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному из аспектов, настоящее изобретение предлагает полимерную систему, содержащую по меньшей мере один полимер с множеством пор, при этом полимер имеет по меньшей мере одну транспортную пору с диаметром приблизительно от 250 до 2000 Å и объем транспортных пор, составляющий более приблизительно от 1,8 до 78% от емкости пор объема полимера.
Для целей настоящего изобретения термин “транспортная пора” определяют как пора, позволяющая осуществлять быстрый “транспорт” молекул к эффективным порам, а термин “объем транспортных пор” означает объем “транспортных” пор на единицу массы полимера.
Согласно другому варианту осуществления, поры имеют диаметры от более 100 до 2000 Å. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер может сорбировать из крови белковые молекулы массой от более 20000 до менее 50000 Да и исключает сорбцию белков крови массой более 50000 Да.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер имеет объем пор приблизительно от 0,315 до 1,516 см3/г. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер имеет объем эффективных пор, составляющий более чем приблизительно от 21,97 до 98,16% емкости порового пространства. Согласно другому варианту осуществления, полимер содержит эффективные поры, при этом указанные эффективные поры имеют диаметры от более приблизительно 100 до 250 Å.
Для целей настоящего изобретения термин “общий объем пор” определяют как объем всех пор в полимере на единицу массы, а термин “объем эффективных пор” означает любую пору, осуществляющую селективную адсорбцию молекул. Термин “емкость порового пространства” определяют как объем “емкости” всех пор на единицу массы полимера, а термин “эффективные поры” означает функциональные поры, обеспечивающие адсорбцию определенных молекул. Термин “емкость пор” относится к общей сумме эффективных пор и транспортных пор.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, полимер является биосовместимым. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер является гемосовместимым. Согласно еще одному варианту осуществления, геометрическая форма полимера представляет собой сферическую гранулу.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер используют при непосредственном контакте с цельной кровью для сорбции молекул белка, выбранного из группы, по существу состоящей из цитокинов и β2-микроглобулина, исключая сорбцию крупных белков крови, при этом крупные белки крови входят в группу, состоящую по существу из гемоглобина, альбумина, иммуноглобулинов, фибриногена, сывороточных белков и других белков крови с молекулярной массой более 50000 Да.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер имеет селективность внутренней поверхности для адсорбции белков массой менее 50000 Да, практически не обладая селективностью в отношении адсорбции витаминов, глюкозы, электролитов, жиров и других гидрофильных питательных веществ, имеющих маленькие молекулы, переносимых кровью.
Согласно другому варианту осуществления, полимер получают с помощью полимеризации в суспензии. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер получают из ароматических мономеров стирола и этилвинилбензола со сшивающим агентом, выбранным из группы, состоящей по существу из дивинилбензола, тривинилциклогексана, тривинилбензола, дивинилнафталина, дивинилсульфона, триметилолпропантриакрилата, триметилолпропантриметакрилата и их смесей.
Согласно другому варианту осуществления, сшивающий агент представляет собой DVD в количестве, составляющем приблизительно от 20 до 90% от полимера.
Согласно еще одному варианту осуществления, стабилизирующий агент для капель при полимеризации в суспензии выбирают из группы, состоящей по существу из улучшающих гемосовместимость полимеров, при этом указанные полимеры представляют собой поли(N-винилпирролидинон), поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диэтиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поливиниловый спирт и их смеси.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер делают гемосовместимым с помощью внешнего покрытия, выбранного из группы, состоящей по существу из поли(N-винилпирролидинона), поли(гидроксиэтилакрилата), поли(гидроксиэтилметакрилата), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, солей полиакриловой кислоты, солей полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилметакрилата), поли(диметиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилметакрилата), поливинилового спирта и смесей этого.
Согласно другому варианту осуществления, полимер делают гемосовместимым с помощью прививки поверхности гемосовместимыми наружными покрытиями одновременно с образованием гранул пористого полимера.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, полимер делают гемосовместимым с помощью прививки поверхности гемосовместимыми наружными покрытиями на сформированные заранее пористые полимерные гранулы.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, полимер имеет внешнюю поверхность с отрицательным ионным зарядом, и отрицательный ионный заряд не позволяет альбумину проникать в указанные поры.
Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к полимеру, обладающему селективностью по размерам, включающему по меньшей мере один полимер с множеством пор, при этом поры имеют диаметры от более чем 100 до 2000 Å, а полимер имеет объем транспортных пор, составляющий приблизительно от 1,8 до 78% от емкости пор объема полимера.
Согласно еще одному другому дополнительному варианту осуществления, настоящее изобретение обеспечивает полимер, обладающий селективностью по размерам, содержащий множество пор, при этом поры имеют диаметры от более чем 100 Å до 2000 Å, а полимер имеет по меньшей мере одну транспортную пору с диаметром приблизительно от 250 до 2000 Å, а также полимер имеет внешнюю поверхность с отрицательным ионным зарядом, и отрицательный ионный заряд не позволяет альбумину проникать в указанные поры при величине рН приблизительно от 7,2 до 7,6.
Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к пористому полимеру для сорбирования молекул белка, имеющих размеры от небольших до средних, и исключает сорбцию крупных белков крови, при этом полимер содержит множество пор. Поры сорбируют молекулы белка, имеющие размеры от маленьких до средних, с массой, равной или меньшей 50000 Да. Согласно другому варианту осуществления, полимер является биосовместимым и/или гемосовместимым.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер содержит множество пор с диаметрами приблизительно от 75 до 300 Å. Согласно другому варианту осуществления, полимер может иметь множество пор в пределах указанного выше диапазона. Согласно еще одному другому варианту осуществления, полимер имеет рабочие поры в пределах упомянутого выше диапазона и может также иметь нерабочие поры с диаметром менее 75 Å. Согласно другому варианту осуществления, полимер содержит не более 2,0 об.% от его общего порового пространства пор с диаметрами более 300 Å. Для целей настоящего изобретения, термин “крупные белки крови” определяют как любой белок крови, имеющий массу более 50000 Да, а термин “молекулы белков крови” относится к белкам крови от маленьких до средних размеров, имеющим массу, равную или меньшую 50000 Да.
Согласно еще одному варианту осуществления, геометрическая форма полимера представляет собой сферическую гранулу. Согласно другому варианту осуществления, полимер имеет поровое пространство, в котором более 98% приходится на поры диаметром менее 300 Å.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, полимер используют при непосредственном контакте с цельной кровью для адсорбции молекул белка, такого как β2-микроглобулин, исключая при этом сорбцию более крупных белков крови, при этом указанные крупные белки крови выбирают из группы, состоящей по существу из гемоглобина, альбумина, иммуноглобулинов, фибриногена, сывороточных белков массой более 50000 Да и их смесей. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер имеет селективность внутренней поверхности для адсорбции белков массой менее 50000 Да, практически не обладая селективностью в отношении адсорбции витаминов, глюкозы, электролитов, жиров и других гидрофильных питательных веществ, имеющих маленькие молекулы, переносимых кровью.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер делают пористым с помощью макропористого синтеза или чистого синтеза макромолекул. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер получают с помощью полимеризации в суспензии.
Согласно другому варианту осуществления, полимер получают из ароматических мономеров стирола и этилвинилбензола со сшиванием, обеспечиваемым дивинилбензолом, тривинилциклогексаном, тривинилбензолом, дивинилнафталином, дивинилсульфоном, тримеомтилолпропантриакрилатом, триметилолпропантриметакрилат и их смесями.
Согласно еще одному варианту осуществления, стабилизирующий агент для капель при полимеризации в суспензии выбирают из группы, состоящей по существу из улучшающих гемосовместимость полимеров, при этом указанные полимеры представляют собой поли(N-винилпирролидинон), поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диэтиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поливиниловый спирт и их смеси.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер делают гемосовместимым с помощью внешнего покрытия из поли(N-винилпирролидинона), поли(гидроксиэтилакрилата), поли(гидроксиэтилметакрилата), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, солей полиакриловой кислоты, солей полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилметакрилата), поли(диметиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилметакрилата), поливинилового спирта и их смесей.
Согласно еще одному варианту осуществления, полимер делают гемосовместимым с помощью прививки поверхности гемосовместимыми наружными покрытиями одновременно с образованием гранул пористого полимера. Согласно еще одному варианту осуществления, полимер делают гемосовместимым с помощью прививки поверхности гемосовместимыми наружными покрытиями на сформированные заранее пористые полимерные гранулы.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к полимерному адсорбенту, исключающему сорбцию альбумина. Полимер имеет поры с диаметрами приблизительно от 75 до 300 Å.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает гемосовместимый полимер, включающий диапазон рабочих пор. Диапазон рабочих пор имеет диаметры приблизительно от 75 до 300 Å, а полимер предназначен для адсорбции молекул белков крови.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к полимеру, обладающему селективностью по размерам в отношении сорбции переносимых кровью белков от небольших до средних размеров и исключающему сорбцию крупных переносимых кровью белков; полимер содержит множество пор, и поры имеют диаметры приблизительно от 75 до 300 Å. Полимер используют при непосредственном контакте с цельной кровью для адсорбции цитокинов и β2-микроглобулина, но он исключает адсорбцию крупных переносимых кровью белков, при этом крупные переносимые кровью белки выбирают из группы, состоящей по существу из гемоглобина, альбумина, иммуноглобулинов, фибриногена, сывороточных белков массой более 50000 Да и их смесей. Для целей настоящего изобретения термин “переносимые кровью белки” включает ферменты, гормоны и регуляторные белки, такие как цитокины и хемокины.
Настоящее изобретение раскрывает биосовместимые и гемосовместимые пористые полимерные адсорбенты, обладающие селективностью адсорбции по размерам, пористые структуры которых обеспечивают эффективное функционирование при гемоперфузии. Для эффективного функционирования при гемоперфузии адсорбенты должны сорбировать белки избирательно по отношению к другим мелким молекулярным частицам, присутствующим в крови. Сорбция белков также должна быть ограничена размерами молекул менее 50000 Да, чтобы важные белки, необходимые для здорового гомеостаза - альбумин, иммуноглобулины, фибриноген - оставались в крови во время гемоперфузии.
Пористые полимерные адсорбенты согласно данному изобретению имеют гемосовместимое покрытие внешней поверхности и внутреннюю пористую систему с ароматической поверхностью пор для селективности в отношении белков и значительное поровое пространство в диапазоне диаметров пор от 100 до 300 Å, по существу при отсутствии пор с диаметром более 300 Å. Поровое пространство пор более 300 Å составляет 2,0% или менее от общего порового пространства. Такие пористые полимерные адсорбенты не допускают проникновения в пористую систему белковых молекул массой более 50000 Да, но при этом обеспечивают хороший массоперенос в систему белковых молекул с размерами менее 35000 Да.
Пористые полимеры согласно данному изобретению состоят из ароматических мономеров стирола и этилвинилбензола со сшиванием, обеспечиваемым одним из следующих соединений или смесей следующих соединений дивинилбензола, тривинилциклогексана, триметилолпропантриакрилата и триметилолпропантриметакрилата. Другими сшивающими агентами, которые могут быть использованы для получения пористых полимерных адсорбентов согласно данному изобретению, являются дивинилнафталин, тривинилбензол и дивинилсульфон, а также их смеси.
Согласно другому варианту осуществления, полимерный адсорбент синтезируют с помощью органического раствора, в котором от 25 мол.% до 90 мол.% мономера составляют сшивающие агенты, такие как дивинилбензол и тривинилбензол, а образующийся в результате полимерный адсорбент имеет достаточную структурную прочность.
Пористые полимеры согласно данному изобретению получают полимеризацией в суспензии в водной фазе определенного состава при свободно-радикальном инициировании в присутствии диспергаторов водной фазы, которые выбирают для получения биосовместимой и гемосовместимой внешней поверхности у образующихся полимерных гранул. Гранулы делают пористыми с помощью макропористого синтеза с соответствующим образом выбранным порообразователем (осадителем) и при соответствующем профиле время-температура для полимеризации с получением надлежащей пористой структуры.
Пористые гранулы также изготавливают с небольшими размерами пор с помощью методики гиперсшивки, известной также как «макронеттинг» или синтез с образованием сети макромолекул. Согласно этой методике, гель-полимер с малой степенью сшивки - сшивка обычно менее чем на два (2) мас.% - подвергают набуханию в хорошем бифункциональном агенте для набухания полимерной матрицы. В разбухшем состоянии полимерную матрицу сшивают с помощью каталитической реакции. Каталитической реакцией обычно является реакция Фриделя-Крафтса, катализируемая кислотами Льюиса. Образующийся в результате продукт представляет собой макропористый полимер, являющийся сшитым полимером, имеющим стойкую пористую структуру в сухом, ненабухшем состоянии.
Для целей данного изобретения термин “биосовместимый” определяют как состояние совместимости с физиологическими жидкостями, не вызывающее нежелательных клинических изменений в физиологических жидкостях. Термин “гемосовместимый” определяют как состояние, при котором материал при контакте с цельной кровью или плазмой крови приводит к клинически приемлемым физиологическим изменениям.
Биосовместимые и гемосовместимые покрытия внешней поверхности на полимерных гранулах ковалентно связаны с поверхностью гранул с помощью свободнорадикальной прививки. Свободнорадикальная прививка протекает во время преобразования капель мономера в полимерные гранулы. Покрытие диспергирующего агента и стабилизатор капель мономера ковалентно связываются с поверхностью капель, по мере того как мономеры внутри капель полимеризуются и превращаются в полимер. Биосовместимые и гемосовместимые покрытия внешней поверхности могут быть ковалентно привиты на полученные заранее полимерные гранулы, если диспергирующий агент, используемый при полимеризации в суспензии, не является агентом, придающим биосовместимость или гемосовместимость. Прививку биосовместимых и гемосовместимых покрытий на заранее полученные полимерные гранулы осуществляют активацией инициаторов свободнорадикальной полимеризации в присутствии либо мономеров, либо низкомолекулярных олигомеров полимеров, которые наделяют поверхностное покрытие биосовместимостью или гемосовместимостью.
Биосовместимые и гемосовместимые покрытия на внешнюю поверхность полимерных гранул обеспечивают с помощью группы полимеров, состоящей из поли(N-винилпирролидинона), поли(гидроксиэтилметакрилата), поли(гидроксиэтилакрилата), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, солей полиакриловой кислоты, солей полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилметакрилата), поли(диметиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилметакрилата) и поливинилового спирта.
Согласно одному из вариантов осуществления, покрытия внешней поверхности, такие как полимеры поли(метакрилат) и полиакрилат, образуют анионы при величине pH от 7,2 до 7,6, при этом указанная внешняя поверхность отталкивает альбумин, несущий отрицательный ионный заряд при нормальной величине pH крови (7,4), и ингибирует проникновение альбумина в поры на внешней поверхности адсорбента за счет отталкивания. Согласно еще одному варианту осуществления, тонкослойную внешнюю поверхность сополимера дивинилбензола модифицируют, делая ее анионообменной, вследствие чего внешняя поверхность образует отрицательные заряды, исключающие проникновение альбумина внутрь пор адсорбента. Альбумин имеет изоэлектрическую точку при величине pH 4,6 и отрицательный заряд при нормальной величине pH крови и другой физиологической жидкости. С отрицательными зарядами на тонком слое внешней поверхности адсорбента ограничение размера пор может быть расширено до более широкого диапазона, при этом указанный полимер по-прежнему будет предпочтительно селективно адсорбировать токсин, а не альбумин.
Устройства для гемоперфузии и перфузии состоят из плотного слоя гранул из гранул пористого полимера, обладающего селективностью адсорбции по размерам, в проточном контейнере, оборудованном фиксирующими экранами со стороны входа и выхода, предназначенными для удерживания слоя гранул внутри контейнера. Операции гемоперфузии и перфузии выполняют, пропуская цельную кровь, плазму крови или физиологическую жидкость через плотный слой гранул. Во время перфузии через слой гранул путем адсорбции экстрагируют молекулы белка массой менее 35000 Да, тогда как оставшиеся жидкие компоненты проходят сквозь с по существу неизменившейся концентрацией.
Для целей данного изобретения термин “перфузия” определяют как прохождение физиологической жидкости посредством подходящего экстракорпорального контура через устройство, содержащее пористый полимерный адсорбент, для удаления из крови токсинов и белков. Термин “гемоперфузия” представляет собой частный случай перфузии, когда физиологическая жидкость является кровью. Термин “дисперсант” или “диспергирующий агент” определяют как вещество, оказывающее стабилизирующее действие на тонкоизмельченную массу капель несмешивающейся жидкости, суспендированных в псевдосжиженной среде. Термин “макропористый синтез” определяют как полимеризацию мономеров с получением полимера в присутствии инертного осадителя, заставляющего расти молекулы полимера из жидкого мономера до определенного размера молекул, определяемого фазовым равновесием, с образованием твердых наноразмерных частиц микрогеля со сферической или почти сферической симметрией, уплотненных вместе с получением гранулы с физическими порами открытопористой структуры [US 4297220, Meitzner и Oline, October 27, 1981; R.L. Albright, Reactive Polymers, 4, 155-174(1986)]. Для целей настоящего изобретения термин “сорбировать” определяют как “захватывать и связывать с помощью абсорбции или адсорбции”.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Прилагаемые графические материалы приведены для обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения. Эти графические материалы, составляющие часть данного описания, иллюстрируют один или несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием служат для пояснения принципов настоящего изобретения.
Фиг.1 представляет собой графическое представление Таблицы 2, изображающее график зависимости объема пор от диаметра (dV/dD от D) для различных адсорбентов, измеренной с помощью изотермической десорбции азота.
Наряду со всеми раскрытыми преимуществами и улучшениями иные цели и преимущества данного изобретения будут видны из следующего описания, рассматриваемого вместе с прилагаемыми графическими материалами. Графические материалы представляют собой часть описания и включают примеры вариантов осуществления настоящего изобретения, а также иллюстрируют его различные цели и признаки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как требуется, в данном разделе раскрыты подробные описания вариантов осуществления настоящего изобретения; следует понимать, что раскрытые варианты осуществления являются лишь примерами изобретения, которое может быть осуществлено в различных формах. Таким образом, конкретные структурные и функциональные подробности, раскрытые здесь, не следует интерпретировать как ограничения, а только лишь как основу для того, чтобы помочь специалистам в данной области техники использовать настоящее изобретение. Приведенные ниже конкретные примеры позволяют лучше понять изобретение. Однако они приведены исключительно для ориентира и не предназначены для ограничения.
Пять пористых полимерных адсорбентов описаны с точки зрения их пористых структур и оценены на предмет их конкурентной адсорбции цитохрома-C (масса 11685 Да) по сравнению с сывороточным альбумином (масса 66462 Да). Синтез адсорбентов описан в Примере 1; описание пористой структуры приведено в Примере 2; методика конкурентной динамической адсорбции и результаты представлены в Примере 3; а конкурентная эффективность в отношении захвата меньшего белка цитохрома-C по сравнению с большей молекулой альбумина обсуждается в Примере 4.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Синтез адсорбентов
Способ синтеза состоит из (1) приготовления водной фазы, (2) приготовления органической фазы, (3) проведения полимеризации в суспензии и (4) очистки полученного продукта - пористого полимерного адсорбента. Состав водной фазы одинаковый для всех реакций полимеризации. В Таблице 1А представлен состав водной фазы в процентах, а в Таблице 1 В приведены расходы материалов, типичные для опыта полимеризации в реакторе емкостью пять (5) литров.
Таблица 1А
Состав водной фазы
  Мас.%
Особочистая вода 97,787
Диспергирующий агент: Поливиниловый спирт 0,290
Мононатрийфосфат 0,300
Динатрийфосфат 1,000
Тринатрийфосфат 0,620
Нитрит натрия 0,003
Таблица 1В
Расходы материалов для стандартного опыта полимеризации в реакторе емкостью пять (5) литров
Объем водной фазы 1750,00 мл
Плотность водной фазы 1,035 г/мл
Масса водной фазы 1811,25 г
Объемное соотношение, водная фаза/органическая фаза 1,05
Объем органической фазы 1668,0 мл
Плотность органической фазы 0,84093 г/мл
Масса органической фазы 1400,15 г
Общий реакционный объем 3415,0 мл
Общая реакционная масса 3211,40 г
Инициатор, чистая перекись бензоила (ВРО) 8,07606 г
Инициатор, 97% ВРО 8,3258 г
(Внимание: Загрузку инициатора рассчитывают только на основании количества полимеризуемых мономеров, помещенных в реактор)
Коммерческий 63% дивинилбензол (DVB) [98,65 полимеризуемые мономеры DVB и EVB (этилвинилбензола); 1,35% инертных соединений 63,17% DVB; 35,48% EVB] 794,817 г
Толуол 269,300 г
Изооктан 336,036 г
Перекись бензоила, 97% 8,3258 г
Всего, расход органической фазы 1408,4758 г
После приготовления водной и органической фаз водную фазу вливают в реактор емкостью 5 л и нагревают до температуры 65°C при перемешивании. Предварительно перемешанную органическую фазу, содержащую инициатор, выливают в реактор в водную фазу со скоростью перемешивания, установленной на частоту вращения, необходимую для образования соответствующего размера капель. Дисперсию органических капель нагревают до температуры, выбранной для полимеризации, и выдерживают при этой температуре в течение требуемого промежутка времени до завершения превращения мономеров в сшитый полимер и, таким образом, до установления заданной пористой структуры. Непрореагировавший инициатор разлагают нагреванием суспензии гранул в течение двух (2) часов при температуре, при которой период полураспада инициатора составляет час или меньше. Для инициатора - перекиси бензоила - непрореагировавший инициатор разлагают нагреванием суспензии при температуре 95°C в течение двух (2) часов.
Суспензию охлаждают, маточную жидкость через сифон откачивают от гранул, и гранулы промывают пять (5) раз особочистой водой. Гранулы освобождают от порообразователя и других органических соединений с помощью термической очистки. Такой способ позволяет получить чистый сухой пористый адсорбент в форме сферических пористых полимерных гранул.
Таблица 1С
Компоненты синтеза адсорбентов
Идентификация пористого адсорбента Адсорбент 1, мас.% Адсорбент 2, Адсорбент 3, мас.% Адсорбент 4, мас.% Адсорбент 5, мас.%
Дивинилбензол (DVB), чистый 35,859 Адсорбент 2 является коммерческой
смолой Amberlite XAD-16®, изготовленной компанией Rohm and Haas Company		 26,13 22,4127 22,4127
Этилвинилбензол
(ЕУВ), чистый		 20,141 14,695 12,5883 12,5883
Инертные соединения 0,766 0,559 0,4790 0,4790
Толуол 19,234 27,263 64,521 54,841
Изооктан 24,00 31,319 0,00 9,680
Полимеризируемые мономеры 56,00 40,8584 35,00 35,00
Порообразователь 44,00 59,1416 65,00 65,00
Перекись бензоила (ВРО), чистая, в мас.% на основе содержания полимеризируемого мономера 1,03 0,7447 2,00 4,00
Полимеризация, °C/время, час 75°C/10 час 80°C/16 час 70°C/24 час 62°C/24 час
95°C/2 час 95°C/2 час
а) величина мас.% дана на основе общей массы органической фазы, за исключением инициатора
Пример 2
Описание пористой структуры
Пористую структуру слоя полимерных адсорбентов, описанных в Таблице 1С, анализировали с помощью прибора Micromeritics ASAP 2010. Результаты изображены в виде графика на Фиг.1, где объем пор представлен графически как функция от диаметра пор. Этот график показывает распределение объема в пределах диапазона размера пор.
Поровое пространство разделяют на категории внутри диапазонов размеров пор для каждого из пяти адсорбирующих полимеров, эти величины представлены в Таблице 2. Емкость порового пространства представляет собой такой объем пор, который доступен для сорбции белка и состоит из порового пространства пор диаметром более 100 Å. Объем эффективных пор представляет собой такой объем пор, который избирательно доступен для белков массой менее 35000 Да и состоит из диаметров пор в диапазоне от 100 до 250 Å. Объем пор увеличенных размеров представляет собой поровое пространство, доступное для белков массой более 35000 Да, и состоит из порового пространства пор диаметром более 250 Å. Объем пор уменьшенных размеров представляет собой поровое пространство пор диаметром менее 100 Å и недоступное для белков массой более приблизительно 10000 Да.
Таблица 2
Пористые структуры адсорбентов
Идентификация полимерного адсорбента Адсорбент 1 Адсорбент 2 Адсорбент 3 Адсорбент 4 Адсорбент 5
Емкость порового пространства, см3/г; Dp, 100Å→2000Å 0,5850 1,2450 1,5156 0,3148 0,6854
Объем эффективных пор, см3/г; Dp, 100Å→250Å 0,5678 0,9860 0,3330 0,3060 0,6728
Объем транспортных пор Dp=250~2000Å, см3/г 0,0172 0,2590 1,1826 0,0088 0,0126
Объем эффективных пор (100~250Å), в % от емкости пор 97,06% 79,20% 21,97% 97,20% 98,16%
Объем транспортных пор (250~2000Å), в % от емкости пор 2,9% 20,8% 78,0% 2,8% 1,8%
Объем пор уменьшенных размеров, см3/г; 0,3941 0,5340 0,4068 0,6311 0,4716
Dp<100Å          
Общее поровое пространство, см3/г; Dp, 17Å->2000Å 0,9792 1,7790 1,9225 0,9459 1,1569
Объем пор (см3/г) для Dp=500-2000Å 0,0066 0,016 0,668 0,0036 0,0053
Объем пор при 100~750Å, см3/г 0,5816 1,2357 1,4915 0,3133 0,6825
Объем пор при 100~750Å, в % от емкости пор 99,4% 99,3% 99,4% 99,5% 99,6%
Dp=диаметр пор в Å (ангстрем)
Фиг.1 представляет собой график Таблицы 2, показывающий графическую зависимость объема пор от диаметра пор (dV/dD от D) для различных адсорбентов, измеренную с помощью изотермической десорбции азота.
Пример 3
Избирательность адсорбции белков
Гранулы полимерного адсорбента, полученные в Примере 1, смачивают водным раствором 20 мас.% изопропилового спирта и тщательно промывают особочистой водой. Гранулы с диаметрами в диапазоне от 300 до 850 микрон упаковывают в устройство для гемоперфузии емкостью 200 мл, представляющее собой цилиндрический картридж с внутренним диаметром 5,4 см и длиной 8,7 см. Гранулы удерживаются внутри картриджа с помощью экранов, расположенных с каждого конца, с проходным сечением 200 микрон. На каждый конец надеты концевые крышки с центральным люэр-портом для защиты экранов и обеспечения распределения жидкости и фиксации трубки.
Готовят четыре литра водного 0,9% физиологического раствора, забуференного до величины pH 7,4, с 50 мг/л цитохрома-C из сердца лошади и 30 г/л сывороточного альбумина. Такие концентрации выбирают для того, чтобы имитировать клиническое лечение типичного пациента с почечной недостаточностью, где альбумин имеется в большом количестве, а β2-микроглобулин присутствует в крови при значительно более низких уровнях. Цитохром-C из сердца лошади с молекулярной массой 11685 Да имеет размер молекулы, очень близкий к β2-микроглобулину массой 11845 Да, и его, таким образом, выбирают в качестве заменителя β2-микроглобулина. Сывороточный альбумин имеет значительно большую молекулу, чем цитохром-С, и молекулярную массу 66462 Да и, таким образом, позволяет проводить изучение соответствующей конкурирующей адсорбции, необходимое для выбора пористого полимера с оптимальной структурой пор для исключения селективности адсорбции по размерам в отношении альбумина.
Раствор белка циркулирует с помощью диализного насоса из резервуара через проточную ячейку УФ спектрофотометра, слой гранул и возвращается в резервуар. Скорость закачивания составляет 400 мл/мин при продолжительности четыре (4) часа. Концентрацию обоих белков в резервуаре периодически измеряют с помощью их адсорбции УФ на длине волны 408 нм для цитохрома-С и на 279 нм для альбумина.
Испытывали все пять адсорбентов, описанных в Таблице 1С, оценивая их конкурирующую сорбцию белков, результаты измерения представлены в Таблице 3.
Таблица 3
Эффективность селективности адсорбции по размерам пористых полимерных адсорбентов
Идентификация полимерного адсорбента Адсорбент 1 Адсорбент 2 Адсорбент 3 Адсорбент 4 Адсорбент 5
Емкость порового пространства, см3/г; Dp, 100Å→2000Å 0,5850 1,2450 1,5156 0,3148 0,6854
Объем эффективных пор, см3/г; Dp, 100Å→250Å 0,5678 0,9860 0,3330 0,3060 0,6728
Объем транспортных пор Dp=250~2000Å, см3/г 0,0172 0,2590 1,1826 0,0088 0,0126
Объем эффективных пор (100-250Å), в %
от емкости пор		 97,06% 79,20% 21,97% 97,20% 98,16%
Объем транспортных пор (250~2000Å), в % от емкости пор 2,9% 20,8% 78,0% 2,8% 1,8%
Объем пор уменьшенных размеров, см3/г; Dp<100Å 0,3941 0,5340 0,4068 0,6311 0,4716
Общее поровое пространство, см3/г; Dp, 17Å→2000Å 0,9792 1,7790 1,9225 0,9459 1,1569
Объем пор (см3/г) для Dp=500Å-2000Å 0,0066 0,016 0,668 0,0036 0,0053
Объем пор при 100~750Å, см3/г 0,5816 1,2357 1,4915 0,3133 0,6825
Объем пор при 100~750Å, в % от емкости пор 99,4% 99,3% 99,4% 99,5% 99,6%
% Цитохром-С, адсорбированный 89,0% 96,7% 95,3% 57,4% 90,1%
% Альбумин, адсорбированный 3,7% 8,1% 13% 1,0% 1,8%
Селективность 24,05 11,94 7,27 57,1 50,06
Dp=диаметр пор в Å (ангстрем)
Пример 4
Объем пор и диапазон размеров пор для обеспечения приемлемых кинетических параметров и селективности адсорбции по размерам цитохрома-C относительно альбумина
Таблица 3 и Фиг.1 обобщают соответствующие данные о структуре пор и результатах перфузии белков, полученные для всех пяти (5) адсорбентов. Селективность адсорбции цитохрома-С относительно альбумина снижалась в следующем порядке: адсорбент 4 > адсорбент 5 > адсорбент 1 > адсорбент 2 > адсорбент 3.
Количество цитохрома-С, адсорбированного в течение четырех часов перфузии, снижалось в следующем порядке: адсорбент 2 > адсорбент 3 > адсорбент 5 > адсорбент 1 > адсорбент 4.
Адсорбент 4 с самой высокой селективностью, равной 57,1, имел самые низкие кинетические параметры, забирая только 57,4% доступного цитохрома-С в течение четырех часов перфузии. Такой кинетический результат проистекает из объема эффективных пор, находящегося на низшей границе диапазона размеров пор, при этом весь объем эффективных пор соответствует диапазону размеров пор от 130 до 100 Å. Это незначительное поровое пространство для пор диаметром больше 130 Å, и этот небольшой размер пор тормозит проникновение цитохрома-C.
Адсорбент 5 с его преобладающим объемом пор в диапазоне между 100 и 200 Å обладает второй наивысшей селективностью в отношении цитохрома-С относительно альбумина, равной 50,6, и он имеет хороший массоперенос в эффективный объем пор, захватывая 90,1% цитохрома-С в течение четырех часов перфузии. Этот пористый полимер имеет наилучшее соотношение свойств с очень хорошей селективностью адсорбции по размерам в отношении цитохрома-С относительно альбумина и очень хорошую емкость цитохрома-С в течение четырех часов перфузии.
Адсорбент 1 показал достаточно хорошую селективность, равную 24,05, в плане сорбирования цитохрома-С относительно альбумина. Он также проявил хорошую емкость для сорбирования цитохрома-С в течение четырех часов перфузии, захватывая 89,0% доступного количества.
Адсорбент 2 с самой высокой емкостью сорбции цитохрома-С в течение четырех часов перфузии захватывал 96,7% доступного цитохрома-С. Такая высокая емкость является результатом наличия большого порового пространства, 0,986 см3/г, в пределах объема эффективных пор в диапазоне от 100 Å до 250 Å. Однако такой пористый полимер позволял адсорбировать большее количество альбумина, чем в случае адсорбентов 1, 4 и 5, поскольку он имел значительное поровое пространство, 0,250 см3/г, в диапазоне размеров пор от 250 Å до 300 Å.
Адсорбент 3 с очень широким распределением по размеру пор (см. Фиг.1) имеет самую худшую селективность в группе, равную 7,27. Он имеет очень большое поровое пространство в диапазоне размера пор более 250 Å. Этот пористый полимер имеет поровое пространство 1,15 см3/г в пределах диапазона размера пор от 250 Å до 740 Å. В отличие от остальных четырех адсорбентов этот пористый полимер не обладает селективностью адсорбции по размерам в отношении белков массой менее приблизительно 150000 Да, хотя он сорбировал 95,3% доступного цитохрома-С во время перфузии.
С учетом свойств селективности сорбции цитохрома-С относительно альбумина и емкости для захвата цитохрома-С в течение четырех часов перфузии пористый полимерный адсорбент 5 показал оптимальные характеристики. Этот пористый полимер имеет надлежащую структуру пор для того, чтобы быть эффективным при гемоперфузии во взаимодействии с гемодиализом для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
В свете изложенных выше идей возможны многочисленные модификации и изменения настоящего изобретения. При этом следует понимать, что в рамках прилагающейся формулы изобретения изобретение может быть осуществлено на практике иначе, чем конкретно раскрыто в данном контексте.

Claims (15)

1. Биосовместимая и/или гемосовместимая полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам, включающая по меньшей мере один полимер с множеством пор, при этом указанный полимер содержит транспортные поры с диаметром от приблизительно 250
Figure 00000001
до приблизительно 2000
Figure 00000001
и эффективные поры с диаметром от приблизительно 100
Figure 00000001
до приблизительно 250
Figure 00000001
, при этом объем транспортных пор указанного полимера составляет от приблизительно 1,8% до приблизительно 78% от емкости порового пространства указанного полимера, и объем эффективных пор составляет от приблизительно 22% до приблизительно 98,2% емкости порового пространства, где емкость пор представляет собой общую сумму эффективных пор и транспортных пор и где поровое пространство пор более 300
Figure 00000001
составляет 2,0% или менее от общего порового пространства.
2. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что поры имеют диаметры от 100
Figure 00000001
до приблизительно 2000
Figure 00000001
.
3. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер обладает способностью сорбировать белковые молекулы массой от более 20000 до менее 50000 Да из крови и не сорбировать белки крови массой более 50000 Да.
4. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер имеет поровое пространство от приблизительно 0,315 см3/г до приблизительно 1,516 см3/г.
5. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что геометрической формой указанного полимера является сферическая гранула.
6. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер используют при непосредственном контакте с цельной кровью для сорбции молекул белка, выбранного из группы, состоящей по существу из цитокинов и β2-микроглобулина, исключая сорбцию крупных белков крови, где указанные крупные белки крови выбирают из группы, состоящей по существу из гемоглобина, альбумина, иммуноглобулинов, фибриногена, сывороточных белков и других белков крови массой более 50000 Да.
7. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер имеет селективность внутренней поверхности для адсорбции белков массой менее 50000 Да, по существу не обладая селективностью в отношении адсорбции витаминов, глюкозы, электролитов, жиров и других гидрофильных питательных веществ, имеющих маленькие молекулы, переносимых кровью.
8. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер получают полимеризацией в суспензии.
9. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер состоит из ароматических мономеров стирола и этилвинилбензола со сшивающим агентом, выбранным из группы, состоящей по существу из дивинилбензола, тривинилциклогексана, тривинилбензола, дивинилнафталина, дивинилсульфона, триметилолпропантриакрилата, триметилолпропантриметакрилата и их смесей.
10. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что стабилизирующий агент для капель при полимеризации в суспензии выбран из группы, состоящей по существу из улучшающих гемосовместимость полимеров, при этом указанные полимеры представляют собой поли(N-винилпирролидинон), поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диэтиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поливиниловый спирт и их смеси.
11. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер является гемосовместимым за счет внешнего покрытия, выбранного из группы, состоящей по существу из поли(N-винилпирролидинона), поли(гидроксиэтилакрилата), поли(гидроксиэтилметакрилата), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, солей полиакриловой кислоты, солей полиметакриловой кислоты, поли(диметиламиноэтилметакрилата), поли(диметиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилакрилата), поли(диэтиламиноэтилметакрилата), поливинилового спирта и их смесей.
12. Полимерная система по п. 11, отличающаяся тем, что указанный полимер является гемосовместимым за счет прививки поверхности гемосовместимыми наружными покрытиями одновременно с образованием гранул пористого полимера.
13. Полимерная система по п. 12, отличающаяся тем, что указанный полимер является гемосовместимым за счет прививки поверхности гемосовместимыми наружными покрытиями на предварительно сформированные гранулы пористого полимера.
14. Полимерная система по п. 1, отличающаяся тем, что указанный полимер имеет внешнюю поверхность с отрицательным ионным зарядом, при этом указанный отрицательный ионный заряд предотвращает проникновение альбумина в указанные поры.
15. Полимерная система по п. 1, в которой указанный полимер, содержащий множество пор, имеющих диаметры от 100
Figure 00000001
до приблизительно 2000
Figure 00000001
, содержит по меньшей мере одну транспортную пору с диаметром от приблизительно 250
Figure 00000001
до приблизительно 2000
Figure 00000001
и имеет внешнюю поверхность с отрицательным ионным зарядом, причем указанный отрицательный ионный заряд предотвращает проникновение альбумина в указанные поры.
RU2013113725/05A 2010-09-09 2011-09-07 Полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам RU2590225C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/807,597 US8211310B2 (en) 2006-11-20 2010-09-09 Size-selective polymer system
US12/807,597 2010-09-09
PCT/US2011/001549 WO2012033522A1 (en) 2010-09-09 2011-09-07 Size selective polymer system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013113725A RU2013113725A (ru) 2014-10-20
RU2590225C2 true RU2590225C2 (ru) 2016-07-10

Family

ID=45810921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013113725/05A RU2590225C2 (ru) 2010-09-09 2011-09-07 Полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8211310B2 (ru)
EP (1) EP2613934A4 (ru)
JP (2) JP6105471B2 (ru)
CN (1) CN103269850B (ru)
AU (1) AU2011299548B2 (ru)
BR (1) BR112013005793B1 (ru)
CA (1) CA2811073C (ru)
RU (1) RU2590225C2 (ru)
WO (1) WO2012033522A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2653125C1 (ru) * 2017-05-23 2018-05-07 Акционерное общество "ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ" Полимерный сорбент, способ его получения и использования
RU2765188C1 (ru) * 2020-11-03 2022-01-26 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения селективного сорбента для твердофазной экстракции

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8211310B2 (en) * 2006-11-20 2012-07-03 Cytosorbents, Inc. Size-selective polymer system
US10626399B2 (en) 2010-01-28 2020-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating cognitive symptoms of an aging-associated impairment by modulating C-C chemokine receptor type 3 (CCR3)
US10487148B2 (en) 2010-01-28 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
US20160208011A1 (en) 2010-01-28 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
US10064406B2 (en) * 2011-01-06 2018-09-04 Cytosorbents Corporation Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products
US9161968B2 (en) 2011-04-08 2015-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists
CN104081188A (zh) * 2012-01-19 2014-10-01 惠普发展公司，有限责任合伙企业 分子感测设备
WO2013172966A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 Children's Medical Center Corporation Systems and methods for extracorporeal blood modification
EP2679302A1 (de) 2012-06-28 2014-01-01 Zentrum für biomedizinische Technologie der Donau- Universität Krems Selektives Sorptionsmittel für die extrakorporale Blutreinigung
CA2877536C (en) * 2012-06-29 2020-12-29 Cytosorbents Corporation Methods of using toxin absorbing polymers
JP2016514568A (ja) * 2013-04-01 2016-05-23 サイトソーベンツ・コーポレーション 架橋ポリマー材料のための血液適合性改質剤
US10905779B2 (en) 2013-12-09 2021-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models
EA035336B1 (ru) 2013-12-09 2020-05-29 Зе Боард Оф Трастиз Оф Зе Леланд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Способ лечения связанного со старением когнитивного расстройства или заболевания
CN116687969A (zh) 2015-05-18 2023-09-05 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于治疗衰老相关的损伤的方法和组合物
EA201890020A1 (ru) 2015-06-15 2018-05-31 Зе Боард Оф Трастиз Оф Зе Леланд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Способы и композиции для лечения ассоциированных со старением состояний
CN105504131B (zh) * 2016-01-26 2018-07-17 重庆希尔康血液净化器材研发有限公司 用于血液净化清除β2-微球蛋白的树脂的制备方法
CN108778253A (zh) * 2016-03-08 2018-11-09 西托索尔本茨公司 血液相容性多孔聚合物珠吸着剂用于除去pamp和damp的用途
JP6922892B2 (ja) * 2016-03-11 2021-08-18 昭和電工マテリアルズ株式会社 分離材、該分離材を備えるカラム、及び分離材の製造方法
CA3025321A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Cytosorbents Corporation The use of a hemocompatible porous polymer bead sorbent for removal of endotoxemia-inducing molecules
DK3513821T3 (da) 2016-09-09 2020-09-07 Toray Industries Materiale til rensning af blod
CA3060197C (en) 2017-06-06 2023-06-20 Toray Industries, Inc. Material for removing activated leukocyte-activated platelet complex
JP7312030B2 (ja) 2018-07-02 2023-07-20 旭化成メディカル株式会社 血液処理用ビーズ

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4202775A (en) * 1977-06-24 1980-05-13 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Adsorbent for adsorbing organic compounds adsorbed on proteins
US5416124A (en) * 1994-06-21 1995-05-16 The Dow Chemical Company Polymeric adsorbents with enhanced adsorption capacity and kinetics and a process for their manufacture
US5773384A (en) * 1996-03-23 1998-06-30 White Eagle International Technologies Group, Inc. Sorbents for removing toxicants from blood or plasma, and method of producing the same

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL241315A (ru) 1958-07-18
US3794584A (en) 1970-04-09 1974-02-26 Rohm & Haas Removal of poisons and drugs from blood
US4064042A (en) 1975-02-18 1977-12-20 Rohm And Haas Company Purification of blood using partially pyrolyzed polymer particles
US4048064A (en) 1976-04-23 1977-09-13 Clark Iii William T Biocompatible hemoperfusion system
US4171283A (en) 1976-08-04 1979-10-16 Kuraray Co., Ltd. Hemoperfusion adsorbents
DE2746275C2 (de) 1976-10-28 1984-06-28 Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka Adsorptionsmittel für Proteine
JPS5829134B2 (ja) * 1977-06-24 1983-06-21 旭化成株式会社 血液浄化用吸着分離剤
US4300551A (en) 1978-05-02 1981-11-17 Kinney Michael J Method for treating schizophrenia
US4384954A (en) * 1980-04-16 1983-05-24 Kuraray Co., Ltd. Column for adsorption of blood proteins
JPS5936963B2 (ja) * 1981-03-10 1984-09-06 旭化成株式会社 Ｔ細胞分離材および分離方法
JPS5810056A (ja) * 1981-07-10 1983-01-20 株式会社クラレ 血液浄化装置
GB8607535D0 (en) * 1986-03-26 1986-04-30 Unilever Plc Elastic cross-linked polymeric materials
JPH0653169B2 (ja) * 1986-04-24 1994-07-20 株式会社クラレ 血液浄化用吸着剤
EP0319144A1 (en) 1987-11-06 1989-06-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Adsorbent of beta 2-microglobulin
US5149425A (en) 1988-11-09 1992-09-22 Chembiomed, Ltd. Affinity supports for hemoperfusion
JP3270125B2 (ja) * 1992-07-09 2002-04-02 旭メディカル株式会社 白血球捕捉材
JP3214632B2 (ja) * 1992-06-01 2001-10-02 旭メディカル株式会社 血液浄化用吸着体
JP3259860B2 (ja) * 1992-10-08 2002-02-25 旭メディカル株式会社 アルブミン結合ビリルビンの除去装置
US5753227A (en) 1993-07-23 1998-05-19 Strahilevitz; Meir Extracorporeal affinity adsorption methods for the treatment of atherosclerosis, cancer, degenerative and autoimmune diseases
US5545131A (en) 1994-04-28 1996-08-13 White Eagle International Technologies, Lp Artificial kidney
US5460725A (en) * 1994-06-21 1995-10-24 The Dow Chemical Company Polymeric adsorbents with enhanced adsorption capacity and kinetics and a process for their manufacture
US5519064A (en) * 1994-10-28 1996-05-21 The Dow Chemical Company Surface-modified post-crosslinked adsorbents and a process for making the surface modified post-crosslinked adsorbents
US5683800A (en) * 1994-10-28 1997-11-04 The Dow Chemical Company Surface-modified post-crosslinked adsorbents and a process for making the surface modified post-crosslinked adsorbents
JPH0975725A (ja) 1995-09-20 1997-03-25 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ブラジキニンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器
CA2200119C (en) 1996-03-18 2005-08-16 Masaru Nakatani Adsorbent for removing chemokine, method for removing the same, and adsorber for the same
JP4046378B2 (ja) 1996-09-19 2008-02-13 株式会社カネカ エンドトキシン吸着システム
US20010018179A1 (en) * 1998-01-06 2001-08-30 Derek J. Hei Batch devices for the reduction of compounds from biological compositions containing cells and methods of use
KR20010005686A (ko) 1997-03-25 2001-01-15 후루타 타케시 Ｃ형 간염 바이러스 제거용 흡착재, 흡착장치 및 흡착방법
JPH10290833A (ja) 1997-04-21 1998-11-04 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トキシックショックシンドロームトキシン−１の吸着剤、その吸着除去方法および該吸着剤を充填してなる吸着器
US5904663A (en) 1997-07-30 1999-05-18 Braverman; Andrew Method of removing beta-2 microglobulin from blood
US6416487B1 (en) 1997-07-30 2002-07-09 Renal Tech International Llc Method of removing beta-2 microglobulin from blood
US6114466A (en) 1998-02-06 2000-09-05 Renal Tech International Llc Material for purification of physiological liquids of organism
US6136424A (en) 1998-02-06 2000-10-24 Renal Tech International, Llc Method of and material for purification of physiological liquids of organism, and method of producing the material
JP2003506111A (ja) 1999-01-22 2003-02-18 ザ ダウ ケミカル カンパニー 血液適合性コーティングを有する表面改質ジビニルベンゼン樹脂
DE10011223B4 (de) 2000-03-08 2005-02-10 Carbotex Produktions-Und Veredelungsbetriebe Gmbh Sphärische Hochleistungsadsorbenzien mit Mikrostruktur und ihre Verwendung
US6497675B1 (en) 2000-04-17 2002-12-24 Renal Tech International Llc Device for extracorporeal treatment of physiological fluids of organism
US6527735B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Renaltech International Llc Method of peritoneal dialysis
US6531523B1 (en) 2000-10-10 2003-03-11 Renal Tech International, Llc Method of making biocompatible polymeric adsorbing material for purification of physiological fluids of organism
US6408894B1 (en) 2001-04-25 2002-06-25 Renaltech International, Llc Method of producing devices for blood purification
DE10261910A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Polymerics Gmbh Adsorbermaterial für Blut-, Blutplasma- und Albuminreinigungsverfahren
CN1226336C (zh) * 2003-04-14 2005-11-09 浙江大学 蜡球致孔剂与热致相分离结合制备聚合物多孔支架的方法
DE102004063633B4 (de) * 2004-12-28 2011-12-15 Polymerics Gmbh Verwendung eines Sorbens zur Festphasenextraktion (solid phase extraction, SPE)
US8211310B2 (en) * 2006-11-20 2012-07-03 Cytosorbents, Inc. Size-selective polymer system
US7875182B2 (en) * 2006-11-20 2011-01-25 Cytosorbents, Inc. Size-selective hemoperfusion polymeric adsorbents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4202775A (en) * 1977-06-24 1980-05-13 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Adsorbent for adsorbing organic compounds adsorbed on proteins
US5416124A (en) * 1994-06-21 1995-05-16 The Dow Chemical Company Polymeric adsorbents with enhanced adsorption capacity and kinetics and a process for their manufacture
US5773384A (en) * 1996-03-23 1998-06-30 White Eagle International Technologies Group, Inc. Sorbents for removing toxicants from blood or plasma, and method of producing the same

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2653125C1 (ru) * 2017-05-23 2018-05-07 Акционерное общество "ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ" Полимерный сорбент, способ его получения и использования
US11602732B2 (en) 2017-05-23 2023-03-14 Efferon Gmbh Polymeric sorbent, preparation and use thereof
RU2765188C1 (ru) * 2020-11-03 2022-01-26 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения селективного сорбента для твердофазной экстракции

Also Published As

Publication number Publication date
EP2613934A1 (en) 2013-07-17
WO2012033522A1 (en) 2012-03-15
CA2811073C (en) 2018-07-24
JP2013537923A (ja) 2013-10-07
CN103269850B (zh) 2016-12-07
RU2013113725A (ru) 2014-10-20
US8211310B2 (en) 2012-07-03
BR112013005793B1 (pt) 2020-12-08
JP6105471B2 (ja) 2017-03-29
CN103269850A (zh) 2013-08-28
CA2811073A1 (en) 2012-03-15
US20110070424A1 (en) 2011-03-24
EP2613934A4 (en) 2017-03-08
AU2011299548A1 (en) 2013-04-04
AU2011299548B2 (en) 2016-02-04
JP2017125199A (ja) 2017-07-20
BR112013005793A2 (pt) 2016-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2590225C2 (ru) Полимерная система, обладающая селективностью адсорбции по размерам
EP2155285B1 (en) Size-selective hemoperfusion polymeric adsorbents
US9604196B2 (en) Size-selective hemocompatible polymer system
CN104174386B (zh) 一种用于清除血液中beta-2微球蛋白的吸附剂
JP3081137B2 (ja) 改良された親和性担体を用いる生物学的高分子を分離または精製する方法。
EP1115456A2 (en) Method of removing beta-2 microglobulin from blood
JP2023130402A (ja) 内毒素血症誘発分子を除去するための血液適合性多孔質ポリマービーズ収着材の使用
EP1621220B1 (en) Low density lipoprotein/fibrinogen adsorbent and adsorption apparatus capable of whole blood treatment
US20180280602A1 (en) Size-selective hemocompatible polymer system
JP3176753B2 (ja) 血液処理用の吸着材
JPH01181875A (ja) 免疫複合体の吸着体およびそれを用いた免疫複合体の除去装置
JP2665526B2 (ja) β２−ミクログロブリンの吸着材
JPH0771632B2 (ja) 吸着体およびそれを用いた除去装置
JPS62244442A (ja) 低比重リポ蛋白質吸着材およびその製造方法
JPH07289633A (ja) 除去器及び除去装置
JPH088928B2 (ja) 低比重リポ蛋白質を除去した血漿を製造する装置
JPH0622631B2 (ja) 病因関連物質除去用粒状吸着剤、その製造方法およびそれを用いた吸着装置
JP2568846C (ru)