CN103269850B - 尺寸选择性聚合物体系 - Google Patents

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Abstract

提供了一种尺寸选择性的血液相容的多孔聚合物吸附剂体系，所述聚合物体系包含至少一种具有多个孔的聚合物，且所述聚合物具有至少一个直径为约250埃至约2000埃的传输孔，且所述聚合物具有比所述聚合物容量孔体积的约1.8%至约78%大的传输孔体积。

Description

尺寸选择性聚合物体系
技术领域
本发明涉及尺寸选择性聚合物体系，具体而言，涉及其表面上具有多个有传输孔的孔和负离子电荷的聚合物体系。
本发明的尺寸选择性多孔聚合物吸附剂为生物相容和血液相容的，并且用来在与体液的直接接触中起作用。这些吸附剂有效地与血液透析结合以提取并控制β2-微球蛋白的血液水平而不会显著干扰白蛋白、免疫球蛋白、白细胞、红细胞和血小板的水平。这些聚合物吸附剂同样能够非常有效地从脓毒病、烧伤、创伤、流感等的患者的血液和/或生理性流体中提取与全身炎症反应综合征（SIRS）有关的细胞因子，同时使血液中生理上必需的组分保持在临床可接受的水平。
背景技术
体外血液净化技术在包括血液透析、血液过滤、血液灌注、血浆灌流以及这些方法的组合的很多医学治疗中都很重要。血液透析和血液过滤涉及使全血流过空心纤维以除去多余的水分和小分子尺寸的化合物，但无法除去诸如β2-微球蛋白（B2M）和细胞因子的蛋白毒素。血液灌注是使全血流过吸附剂以从血液中除去污染物。血浆灌流是血浆流过吸附剂。在血液灌注中，处理过的全血流回患者的血液循环系统。
除了常见的要求，例如血液相容性和医疗设备的无菌性，用于血液灌注和血浆灌流的理想的吸附剂应具有足以吸附毒素而不吸附有效组分的吸附容量和选择性以利于患者。
常规的吸附材料包括活性炭、硅酸盐、硅藻土和合成的多孔树脂。活性炭已被报导在体外吸附中用于治疗精神分裂症（Kinney，美国专利；4,300,551；1981）。各种合成的聚合物吸附剂已被公开用于从血液中除去中毒性休克综合征毒素-1、缓激肽和内毒素（Hirai等，美国专利6,315,907；2001；6387362；2002和6132610；2000）以及用于从动物的血液中除去毒物和/或药物（Kunin等，美国专利3,794,584；1974）。通过以上吸附剂进行的吸附通常为非选择性的，并因此局限于短期治疗中。
大多数商业上的多孔树脂是通过大孔合成的（Meitzner等，美国专利；4,224,415；1980），例如Rohm and Haas公司的Amberlite XAD-和Amberlite XAD-或者由超高交联（hypercrosslinking）合成[Davankov等，J.Polymer Science，Symposium No.47，95-101（1974）]合成的，超高交联合成用于制备Purolite公司的Hpersol-树脂。很多商业上的聚合物吸附剂具有大孔表面和吸附容量，但由于孔径的宽分布缺少选择性。其它的则为了吸附有机小分子而制备或者不是血液相容的，因此不适用于直接从体液中选择性吸附中型蛋白。
为了增强血液相容性，很多技术都涉及用诸如聚丙烯酰胺和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)的亲水材料涂布疏水性吸附剂（Clark，美国专利4,048,064；1977；Nakashima等，美国专利4,171,283；1979）。Watanabe等（美国专利5,051,185；1991）报导了甲基丙烯酸2-羟乙酯与甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物涂料。Davankov等（美国专利6,114,466；2000）公开了将包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺和丙烯酰胺的亲水性单体接枝到多孔聚合物珠子的外表面的方法。最近，Albright（美国专利6,884,829B2；2005）公开了在大孔合成的过程中使用表面活性分散剂[包括聚乙烯醇、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和羟乙基纤维素]以在一步合成中的多孔珠子上生成血液相容的表面。
吸附剂的内部孔结构（孔径分布、孔容量和孔表面）对吸附选择性来说非常重要。Clark（美国专利4,048,064；1977）公开了将包含具有至（埃Angstrom）范围内有效孔径的吸附剂的填料床的筒用于血液灌注。该孔径范围主要为了解毒和防止从血液中吸附阻凝剂、血小板和白细胞，但不足以吸附中型蛋白，例如细胞色素-c和β2-微球蛋白。相似地，Mazid（美国专利5,149,425；1992）公开了用具有大于孔径的膜片涂布诸如硅酸盐和硅藻土的无机吸附剂用于制备血液灌注吸附剂。近来，Giebelhausen（美国专利，551,700；2003）公开了具有至孔径和至少0.6cm3/g总微孔体积的明显的微观结构的球形吸附剂用于吸附化学毒剂、有毒气体和蒸气以及致冷剂。以上孔结构对于从生理性流体中吸附中型蛋白来说太小。
Miyake等（美国专利4,246,351；1981）公开了具有宽分布孔径（直径至）的吸附剂用于吸附蛋白、酶、抗原和抗体。由于其宽孔径分布，该吸附剂从血液中既吸附毒素也吸附诸如白蛋白的有益蛋白。记载了将抗体和IgG结合蛋白固定到多孔聚合物吸附剂的表面以增强具有宽孔径分布的吸附剂的选择性，从而用于减少低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化，吸附类风湿关节炎因子（Strahilevitz，美国专利6,676,622；2004）以及从血液中除去丙型肝炎病毒（Ogino等，美国专利6,600,014；2013）。然而，与吸附剂结合的抗体或蛋白会极大地增加血液灌注或血浆灌流设备的副作用，并会极大地增加保持设备无菌性的难度。
通过直接血液灌注除去β2-微球蛋白对肾病患者是有益的（Kazama，“Nephrol.Dial.Transplant”，2011，16:31-35）。Braverman等（美国专利5,904,663；1999）记载了在至的直径范围内具有孔的增强部分的吸附剂用于从血液中除去β2-微球蛋白，Davankov等（美国专利6,527,735；2003）记载了该吸附剂用于从生理性流体中除去分子量在300道尔顿至30,000道尔顿范围内的毒素。Strom等（美国专利6,338,801；2002）记载了旨在吸附β2-微球蛋白的具有在至范围内孔径的聚合物树脂的合成方法。然而，本发明人的体外研究表明Davankov和Strom提出的孔结构在血清白蛋白的存在下对诸如β2-微球蛋白和细胞色素-c的中型蛋白的选择性吸附来说是不够的。
对比现有公开，本发明中叙述的多孔聚合物吸附剂表明对吸附小型和中型蛋白的高选择性而排除对具有大于50,000道尔顿分子量的大型蛋白的吸附。更重要地，本发明公开了用于血液灌注的吸附剂适于长期临床治疗，这是因为诸如白蛋白、红细胞、血小板和白细胞的健康组分被保持在临床可接受的水平。
发明内容
一个实施方式中，本发明提供了一种聚合物体系，包含至少一种具有多个孔的聚合物，且所述聚合物具有至少一个直径为约250埃至约2000埃的传输孔，且所述聚合物具有比所述聚合物容量孔体积的约1.8%至约78%大的传输孔体积。
出于本发明的目的，术语“传输孔”定义为允许分子向有效孔快速“传输”的孔，而术语“传输孔体积”意指每单位质量聚合物的“传输”孔的体积。
另一个实施方式中，所述孔具有大于100埃至约2000埃的直径。再一个实施方式中，所述聚合物能够从血液中吸附大于20,000道尔顿至小于50,000道尔顿的蛋白分子，并排除对大于50,000道尔顿的血液蛋白的吸附。
又一个实施方式中，所述聚合物具有约0.315cc/g至约1.516cc/g的孔体积。还一个实施方式中，所述聚合物具有比所述容量孔体积的约21.97%至约98.16%大的有效孔体积。进一步的实施方式中，所述聚合物包含有效孔，所述有效孔具有大于约100埃至约250埃的直径。
出于本发明的目的，术语“总孔体积”定义为每单位质量聚合物中所有孔的体积，而术语“有效孔体积”意指任何选择性吸附分子的孔。术语“容量孔体积”定义为每单位质量聚合物中所有孔的“容量”的体积，而术语“有效孔”意指用来吸附特定分子的功能孔。术语“容量孔”是所述有效孔和传输孔的总和。
另进一步的实施方式中，所述聚合物为生物相容的。再一个实施方式中，所述聚合物为血液相容的。又进一步的实施方式中，所述聚合物的几何形状为球形珠子。
还进一步的实施方式中，所述聚合物在与全血的直接接触中使用以吸附蛋白分子并排除对大的血液蛋白的吸附，所述蛋白分子选自主要由细胞因子和β2-微球蛋白组成的组中，且所述大的血液蛋白选自主要由血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、血清蛋白和其它大于50,000道尔顿的血液蛋白组成的组中。
更进一步的实施方式中，所述聚合物具有吸附小于50,000道尔顿的蛋白的内表面选择性，而对吸附维生素、葡萄糖、电解质、脂肪和其它由血液携带的亲水性小分子营养物具有小选择性或没有选择性。
另一个实施方式中，所述聚合物用悬浮聚合法制成。又一个实施方式中，所述聚合物由苯乙烯和乙基乙烯基苯的芳族单体与交联剂构成，所述交联剂选自主要由二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯和它们的混合物组成的组中。
另一个实施方式中，所述交联剂为所述聚合物的约20%至约90%用量的DVD。
再一个实施方式中，用于液滴悬浮聚合的稳定剂选自主要由血液相容的聚合物组成的组中，所述聚合物为聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸羟乙基酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)和它们的混合物。
还一个实施方式中，所述聚合物由外部涂料而制成血液相容的，所述外部涂料选自主要由聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)和它们的混合物组成的组中。
进一步的实施方式中，所述聚合物在多孔聚合物珠子形成的同时通过表面接枝所述血液相容的外部涂料而制成血液相容的。
另进一步的实施方式中，所述聚合物通过将所述血液相容的外部涂料表面接枝到预制的多孔聚合物珠子上而制成血液相容的。
又进一步的实施方式中，所述聚合物具有带负离子电荷的外表面，且所述负离子电荷防止白蛋白进入所述孔中。
再进一步的实施方式中，本发明涉及一种尺寸选择性聚合物，包含至少一种具有多个孔的聚合物，且所述孔具有大于100埃至约2000埃的直径，且所述聚合物具有比所述聚合物容量孔体积的约1.8%至约78%大的传输孔体积。
还进一步的实施方式中，本发明提供了包含多个孔的尺寸选择性聚合物，且所述孔具有大于100埃至约2000埃的直径，且所述聚合物具有至少一个直径为约250埃至约2000埃的传输孔，且所述聚合物具有带负离子电荷的外表面，且所述负离子电荷在约7.2至约7.6的pH值防止白蛋白进入所述孔中。
一个实施方式中，本发明涉及吸附小型至中型蛋白分子而排除对大的血液蛋白的吸附的多孔聚合物，所述聚合物包含多个孔。所述孔吸附等于或小于50,000道尔顿的小型至中型蛋白分子。另一个实施方式中，所述聚合物为生物相容的和/或血液相容的。
再一个实施方式中，所述聚合物包含多个直径为约75埃至约300埃的孔。另一个实施方式中，所述聚合物可具有多个上述范围内的孔。在另进一步的实施方式中，所述聚合物具有上述范围内的工作孔，还可具有小于75埃范围内的非工作孔。另一个实施方式中，所述聚合物具有不超过聚合物总孔体积2.0体积%的直径大于300埃的孔。出于本发明的目的，术语“大的血液蛋白”定义为尺寸大于50,000道尔顿的任何血液蛋白，且术语“血液蛋白分子”涉及等于或小于50,000道尔顿的小型至中型血液蛋白。
还一个实施方式中，所述聚合物的几何形状为球形珠子。进一步的实施方式中，所述聚合物具有大于孔体积98.0%的直径小于300埃的孔。
另进一步的实施方式中，所述聚合物在与全血的直接接触中使用以吸附诸如β2-微球蛋白的蛋白分子，但排除对大的血液蛋白的吸附，所述大的血液蛋白选自主要由大于50,000道尔顿的血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、血清蛋白和它们的混合物组成的组中。再进一步的实施方式中，所述聚合物具有吸附小于50,000道尔顿的蛋白的内表面选择性，而对吸附维生素、葡萄糖、电解质、脂肪和其它由血液携带的亲水性小分子营养物具有小的选择性或没有选择性。
还进一步的实施方式中，所述聚合物使用大孔（macroreticular）合成或大网（macronet）合成而制成多孔的。更进一步的实施方式中，所述聚合物使用悬浮聚合法制成。
另一个实施方式中，所述聚合物由苯乙烯和乙基乙烯基苯的芳族单体与交联剂构成，所述交联剂由二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯和它们的混合物提供。
再一个实施方式中，用于液滴悬浮聚合的稳定剂选自主要由血液相容的聚合物组成的组中，所述聚合物为聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)和它们的混合物组成的组中。
又一个实施方式中，所述聚合物通过外部涂料而制成血液相容的，所述外部涂料为聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)和它们的混合物。
再一个实施方式中，所述聚合物在多孔聚合物珠子形成的同时通过表面接枝所述血液相容的外部涂料而制成血液相容的。还一个实施方式中，所述聚合物通过将所述血液相容的外部涂料表面接枝到预制的多孔聚合物珠子上而制成血液相容的。
进一步的实施方式中，本发明涉及排除对白蛋白吸附的聚合物吸附剂。所述聚合物包含直径为约75埃至约300埃的孔。
另进一步的实施方式中，本发明提供了包含工作孔范围的血液相容的聚合物。所述工作孔范围具有约75埃至约300埃的孔径，且所述聚合物用来吸附血液蛋白分子。
另一个实施方式中，本发明涉及吸附小型至中型血源性蛋白而不吸附大的血源性蛋白的尺寸选择性聚合物；所述聚合物包含多个孔，且所述孔具有约75埃至约300埃的直径。所述聚合物在与全血的直接接触中使用以吸附细胞因子和β2-微球蛋白但排除对大的血源性蛋白的吸附，且所述大的血源性蛋白选自主要由大于50,000道尔顿的血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、血清蛋白和它们的混合物组成的组中。出于本发明的目的，术语“血源性蛋白”包括酶、激素和诸如细胞因子和趋化因子的调节蛋白。
本发明公开了尺寸选择性的、生物相容和血液相容的多孔聚合物吸附剂，所述吸附剂的孔结构用于在血液灌注中起效。为了在血液灌注中起效，吸附剂必须从血液中存在的其它小分子物质和亲水性分子中选择性地吸附蛋白。蛋白吸附必须限制为小于50,000道尔顿的分子尺寸，这样在血液灌注治疗过程中健康平衡所需的重要蛋白——白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原—才会留在血液中。
本发明的多孔聚合物吸附剂具有血液相容的外表面涂料和内孔体系，其中所述内孔体系具有用于蛋白选择性的芳族的孔表面和落入100埃至300埃孔径范围内且基本上没有直径大于300埃的孔的主要孔体积。大于300埃的孔的孔体积是总孔体积的2.0%或更少。这些多孔聚合物吸附剂排除了大于50,000道尔顿的蛋白分子进入孔体系，但为尺寸小于35,000道尔顿的蛋白分子提供了进入孔体系的良好传输。
本发明的多孔聚合物由苯乙烯和乙基乙烯基苯的芳族单体与交联剂构成，所述交联剂由以下物质之一或以下物质的混合物提供：二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三丙烯酸三羟甲基丙烷酯和三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯。可用于构成本发明的多孔聚合物吸附剂的其它交联剂为二乙烯基萘、三乙烯基苯和二乙烯基砜以及它们的混合物。
在另一个实施方式中，所述聚合物吸附剂通过有机溶液合成，在所述有机溶液中25摩尔%至90摩尔%的单体为诸如二乙烯基苯和三乙烯基苯的交联剂，且所得聚合物吸附剂具有足够的结构强度。
本发明的多孔聚合物在水相分散剂的存在下以自由基引发在配制的水相中通过悬浮聚合法而制成，其中选择所述水相分散剂为形成的聚合物珠子提供生物相容和血液相容的外表面。为了形成合适的孔结构，所述珠子用适当选择的致孔剂（沉淀剂）和适当的时间-温度聚合分布通过大孔合成而制成多孔的。
多孔珠子通过也被称作大网法（macronetting）或大网合成的超高交联方法还制成为具有小孔径的。在该方法中，轻微交联的凝胶聚合物—交联通常不到2wt%—在良好的双官能膨胀剂中膨胀而作为聚合物基质。在膨胀状态下，所述聚合物基质通过催化反应交联。所述催化反应最常为由Lewis酸催化剂催化的Friedel-Crafts反应。所得产物为大孔聚合物，即在干燥、非膨胀状态下具有永久孔结构的交联聚合物。
出于本发明的目的，术语“生物相容”定义为在生理性流体内不产生不可接受的临床变化与生理性流体相容的情况。术语“血液相容”定义为这样的情况，在该情况下将材料置于与全血或血浆接触时产生临床可接受的生理性变化。
聚合物珠子上的生物相容和血液相容的外表面涂料通过自由基接枝共价结合到珠子表面。自由基接枝在单体液滴转移到聚合物珠子的过程中发生。当液滴内的单体聚合并转化为聚合物时，涂布并稳定所述单体液滴的分散剂共价结合到所述液滴表面。如果在所述悬浮聚合法中使用的分散剂不会带来生物相容性或血液相容性，可将生物相容和血液相容的外表面涂料共价接枝到预制的聚合物珠子上。在为表面涂料带来生物相容性和血液相容性的聚合物的单体或低分子量寡聚物的存在下通过激活自由基引发剂将生物相容和血液相容的涂料接枝到预制的聚合物珠子上。
聚合物珠子上的生物相容和血液相容的外表面涂料是由一组聚合物提供的，所述聚合物由聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)和聚(乙烯醇)组成在。
一个实施方式中，诸如聚(甲基丙烯酸酯)和聚(丙烯酸酯)聚合物的外表面涂层在pH为7.2至7.6下形成阴离子，且所述外表面排斥在正常血液pH（7.4）下携带净负离子电荷的白蛋白并由排斥力防止白蛋白进入所述吸附剂的外表面的孔中。再一个实施方式中，二乙烯基苯共聚物的薄层外表面被改性成为阴离子交换剂，这样所述外表面形成负电荷而将进入所述吸附剂内孔的白蛋白排出。白蛋白在pH为4.6下具有等电点，并在血液和其它生理性流体的正常pH下具有净负电荷。由于所述吸附剂的外表面的薄层上具有负电荷，孔径的限制可扩展至更宽的范围，而所述聚合物仍呈现出吸附毒素而不是白蛋白的选择性倾向。
血液灌注和灌注设备由流通容器中的尺寸选择性多孔聚合物珠子的填充珠床组成，所述流通容器在出口端和入口端都装配了护圈滤网以将珠床保持在容器内。通过使全血、血浆或生理性流体流过填充珠床而进行血液灌注和灌注操作。在灌注经过珠床时，通过吸附提取小于35,000道尔顿的蛋白分子，同时其余流体组分在浓度基本不变的情况下流过。
出于本发明的目的，术语“灌注”定义为由经过含有多孔聚合物吸附剂的设备的合适的体外循环方法使生理性流体流过而从所述流体中除去毒素和蛋白。术语“血液灌注”为灌注的特殊情况，其中所述生理性流体为血液。术语“分散剂（dispersant）”或“分散剂（dispersing agent）”定义为给悬浮在流化介质中的不相混液滴的细碎阵列带来稳定效应的物质。术语“大孔合成”被定义为在惰性沉淀剂的存在下将单体聚合成聚合物，所述惰性沉淀剂迫使生长中的聚合物分子在由相平衡控制的特定分子大小的情况下离开单体液体以使球形或几乎为球形几何形状的固态纳米大小的微凝胶颗粒积聚在一起而产生具有开孔结构的物理孔的珠子[美国专利4,297,220，Meitzner和Oline，1981年10月27日；R.L.Albright，Reactive Polymers，4，155-174（1986）]。出于本发明的目的，术语“吸附（sorb）”定义为“通过吸收和吸附而获取并结合”。
附图说明
将附图纳入以提供对本发明的进一步理解。这些附图被并入且构成本说明书的一部分，说明本发明的一个或多个实施方式，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1为表2的曲线图显示了通过氮解吸等温线测量的各种吸附剂的孔体积对孔径（dV/dD对D）的曲线。
在已经公开的益处和改进中，通过以下结合了附图的说明，本发明的其它目的和优点会变得显而易见。附图构成本说明书的一部分，包含本发明的示例性实施方式并说明本发明的各种目的和特征。
具体实施方式
按照需要，此处公开了本发明的详细实施方式；应理解所公开的实施方式仅为可按多种形式实施的本发明的示例。因此，此处所公开的具体结构和功能细节不应解释为限制，而仅作为教导本领域技术人员采用本发明的基础。下列具体实施例会使本发明被更好地理解。然而，它们仅用于指导并不意味着任何限制。
对五种多孔聚合物吸附剂表征了它们的孔结构，并评估了它们对细胞色素-c（大小11,685道尔顿）相对于血清白蛋白（大小66,462道尔顿）的竞争吸附。实施例1中叙述了吸附剂的合成；实施例2中给出了孔结构的表征；实施例3中提供了竞争性动态吸附的过程和结果；实施例4中讨论了相对于较大的白蛋白分子提取较小的细胞色素-c蛋白的竞争效力。
实施例1：吸附剂合成
合成过程由以下步骤组成：（1）准备水相，（2）准备有机相，（3）进行悬浮聚合，和（4）纯化所得的多孔聚合物吸附剂产物。水相组合物对于所有聚合而言都是相同的。表1A列出了水相的百分组成，且表1B给出了常用于五（5）升反应器的聚合操作的材料用量。
表1A
表1B
经制备水相和有机相，将水相倒入五升反应器中，并在搅拌下加热至65℃。将包含引发剂的预混的有机相倒入反应器中，在具有用于形成合适液滴尺寸的rpm而设的搅拌速度的水相之上。将有机液滴的分散物加热至为聚合所选择的温度，并在该温度下保持期望长的时间以完成单体到交联聚合物转化，并从而制成孔结构。通过在一定温度下将珠浆加热两（2）小时而破坏未反应的引发剂，在该温度下引发剂的半衰期为一小时或更短。对于引发剂过氧化苯甲酰来说，通过在95℃将浆料加热两（2）小时而破坏未反应的引发剂。
冷却浆料，将母液从珠子中虹吸出来，并用超纯水将珠子清洗五（5）次。珠子不含致孔剂以及其它热清洗技术的有机化合物。该工艺生产出球形、多孔聚合物珠子形式的干净干燥的多孔吸附剂。
表1C
吸附剂合成的组分
实施例2：孔结构的表征
用Micromeritics ASAP2010仪器分析表1C中确定的吸附剂聚合物床的孔结构。结果示于图1，其中将孔体积作为孔径的函数制图。该图显示了在孔径范围内的孔体积分布。
对所有五种吸附剂聚合物在孔径范围内将孔体积分类，且这些数值示于表2中。容量孔体积为能够吸附蛋白的孔体积，并由直径大于的孔的孔体积组成。有效孔体积为能够选择性吸附小于35,000道尔顿的蛋白的孔体积，并由直径在至范围内的孔径组成。过大的孔体积为能够吸附大于35,000道尔顿的蛋白的孔体积，并由直径大于的孔的孔体积组成。过小的孔体积为直径小于的孔的孔体积，并且不能吸附大于约10,000道尔顿的蛋白。
表2
吸附剂的孔结构
DP=以（埃）为单位的孔径
图1说明了表2的曲线图，显示了通过氮解吸等温线测量的各吸附剂的孔体积对孔径的曲线（dV/dD对D）。
实施例3：蛋白吸附的选择性
用20wt%异丙醇的水溶液将实施例1中制备的聚合物吸附剂珠子润湿，并用超纯水彻底清洗。将直径在300微米至850微米以内的珠子装入内径5.4cm且长度8.7cm的200ml的圆柱筒血液灌注装置中。用各端的孔板尺寸为200微米的滤网将珠子保持在筒内。将具有中心鲁尔端口（luer port）的端盖在各端拧上以固定滤网并提供流体分布和管道连接。
用50mg/升的马心细胞色素-c和30g/升的血清白蛋白制备四升缓冲至pH为7.4的0.9%的盐的水溶液。选择该浓度以模拟对常见肾病患者的临床治疗，其中这些患者的血液中白蛋白丰富而β2-微球蛋白的水平低很多。分子量11,685道尔顿的马心细胞色素-c具有与11,845道尔顿的β2-微球蛋白非常接近的分子大小，并因此被选为β2-微球蛋白的代用品。分子量66,462道尔顿的血清蛋白为比细胞色素-c大很多的分子，并因此允许用于选择具有对白蛋白的尺寸选择性排除的最佳孔结构的多孔聚合物所需的合适的竞争性吸附研究。
蛋白溶液通过透析泵从贮液器经过流通UV分光光度计比色皿、珠床循环，并返回贮液器。泵速率在四（4）小时的持续时间内为400ml/分钟。对细胞色素-c而言在408nm而对白蛋白而言在279nm，通过它们的UV吸附量周期性测量两种蛋白在贮液器中的浓度。
通过这种竞争蛋白吸附评估检验表1C中确定的所有五种吸附剂，测量结果示于表3中。
表3
多孔聚合物吸附剂的尺寸选择性效力
DP=以（埃）为单位的孔径
实施例4：用于合适的动力学和相对于白蛋白对细胞色素-c的尺寸选择性的孔 体积和孔径范围
表3和图1总结了所有五种（5）吸附剂相关的孔结构数据和进行蛋白灌注的结果。相对于白蛋白吸附细胞色素-c的选择性按下列顺序递减：吸附剂4>吸附剂5>吸附剂1>吸附剂2>吸附剂3。
在四小时的灌注过程中吸附的细胞色素-c的量按下列顺序递减：吸附剂2>吸附剂3>吸附剂5>吸附剂1>吸附剂4。
具有57.1最高选择性的吸附剂4具有最差的动力学在四小时灌注中仅吸取了57.4%的可用细胞色素-c吸附。该动力学结果在位于孔径范围低端的有效孔体积中出现，即所有有效孔体积都出现在至的孔径范围内。存在大于的孔的小孔体积，且该小的孔径阻滞了细胞色素-c的进入。
主要孔体积在至之间的吸附剂5具有相对于白蛋白的对细胞色素-c的第二高的选择性50.6，并具有在有效孔体积孔中的良好的质量传输，在四小时的灌注过程中吸取90.1%的细胞色素-c。该多孔聚合物具有最佳的平衡性，即具有相对于白蛋白对细胞色素-c的优异的尺寸选择性和在四小时灌注过程中对细胞色素-c的非常好的容量。
吸附剂1显示了相对于白蛋白对细胞色素-c的相当良好的选择性24.05。它还在四小时灌注过程中呈现出吸附细胞色素-c的良好容量，吸取了89.0%的可用量。
吸附剂2在四小时灌注过程中具有吸附细胞色素-c的最高容量吸取了96.7%的可用细胞色素-c。该高容量是由于具有大的孔体积，0.986cc/g，并在至的有效孔体积范围内。然而，该多孔聚合物允许比吸附剂1、4和5吸附更多的白蛋白，这是由于它在至的孔尺寸组中具有显著的孔体积0.250cc/g。
具有非常宽的孔径分布（参见图1）的吸附剂3具有组中最差的选择性7.27。它具有在大于的孔径范围内的非常大的孔体积。该多孔聚合物在至的孔径范围内具有1.15cc/g的孔体积。与其它四种吸附剂相比，尽管其确实在灌注过程中吸附了95.3%的可用细胞色素-c，但该多孔聚合物对小于约150,000道尔顿的蛋白没有尺寸选择性。
相对于白蛋白吸附细胞色素-c的选择性和在四小时灌注过程中吸取细胞色素-c的容量的平衡性来说，多孔聚合物吸附剂5提供了最佳性能。该多孔聚合物具有合适的孔结构以在血液灌注中表现良好，这与对患有晚期肾病患者的血液透析相呼应。
根据上述教导可对本发明进行各种改动和变化。因此应理解在此后所附权利要求书的范围内，本发明可按除了本文具体公开的形式实施。

Claims (19)

1.一种聚合物体系，包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物具有至少一个直径为250埃至2000埃的传输孔，所述聚合物具有所述聚合物容量孔体积的1.8％至78％的传输孔体积，其中所述容量孔具有100埃至2000埃的直径。
2.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物能够从血液中吸附大于20,000道尔顿至小于50,000道尔顿的蛋白分子，并排除对大于50,000道尔顿的血液蛋白的吸附。
3.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有0.315cc/g至1.516cc/g的孔体积。
4.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有所述容量孔体积的21.97％至98.16％的有效孔体积。
5.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物包含有效孔，所述有效孔具有100埃至250埃的直径。
6.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物为生物相容的。
7.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物为血液相容的。
8.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物的几何形状为球形珠子。
9.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物在与全血的直接接触中使用以吸附蛋白分子并排除对大的血液蛋白的吸附，所述蛋白分子选自主要由细胞因子和β2-微球蛋白组成的组中，所述大的血液蛋白选自主要由血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、血清蛋白和其它大于50,000道尔顿的血液蛋白组成的组中。
10.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有吸附小于50,000道尔顿的蛋白的内表面选择性，对吸附维生素、葡萄糖、电解质、脂肪和其它由血液携带的亲水性小分子营养物具有小选择性或没有选择性。
11.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物用悬浮聚合法制成。
12.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物由苯乙烯和乙基乙烯基苯的芳族单体与交联剂构成，所述交联剂选自主要由二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯和它们的混合物组成的组中。
13.如权利要求1所述的聚合物体系，其中用于液滴悬浮聚合的稳定剂选自主要由血液相容的聚合物组成的组中，所述聚合物为聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)和它们的混合物。
14.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物由外部涂料而制成血液相容的，所述外部涂料选自主要由聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)和它们的混合物组成的组中。
15.如权利要求14所述的聚合物体系，其中所述聚合物在多孔聚合物珠子形成的同时通过表面接枝所述血液相容的外部涂料而制成血液相容的。
16.如权利要求15所述的聚合物体系，其中所述聚合物通过将所述血液相容的外部涂料表面接枝到预制的多孔聚合物珠子上而制成血液相容的。
17.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有带负离子电荷的外表面，所述负离子电荷防止白蛋白进入所述孔中。
18.一种尺寸选择性聚合物，包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物具有所述聚合物容量孔体积的1.8％至78％的传输孔体积，其中所述容量孔具有100埃至2000埃的直径，并且所述聚合物具有直径为100埃至250埃的有效孔。
19.一种尺寸选择性聚合物，包含多个孔，所述聚合物具有至少一个直径为250埃至2000埃的传输孔和直径为100埃至2000埃的容量孔，所述聚合物具有带负离子电荷的外表面，所述负离子电荷防止白蛋白进入所述孔中，其中所述聚合物具有所述聚合物容量孔体积的1.8％至78％的传输孔体积。
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