BR112013005793B1 - sistema de polímero seletivo por tamanho - Google Patents
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Abstract
SISTEMA DE POLÍMERO SELETIVO POR TAMANHO É fornecido um sistema polimérico poroso hemocompatível seletivo quanto ao tamanho, este sistema polimérico compreendendo pelo menos um polímero com uma pluralidade de poros, e o polímero possuindo pelo menos um poro de transporte com um diâmetro de cerca de 250 Angstroms a cerca de 2.000 Angstroms, e o polímero possuindo um volume de poro de transporte maior do que cerca de 1,8 % a cerca de 78 % de uma capacidade de volume do poro do dito polímero.
Description
A presente invenção refere-se ao sistema de polimero seletivo por tamanho e, particularmente, aos sistemas de polimero tendo uma pluralidade de poros com poros de transporte e uma carga iônica negativa em sua superficie.
Os adsorventes poliméricos porosos seletivos por tamanho da presente invenção são biocompatíveis e hemocompativeis e são projetados para funcionar em contato direto com fluidos corporais. Esses adsorventes são úteis em conjunto com a hemodiálise para extrair e controlar o nível de sangue da β2-microglobulina sem perturbar significativamente os níveis da albumina, imunoglobulinas, leucócitos, eritrócitos e plaquetas. Esses adsorventes poliméricos também são muito eficazes na extração de citocinas associadas com a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), do sangue e/ou fluido fisiológico, em pacientes com sepsia, queimaduras, trauma, gripe, etc. mantendo ao mesmo tempo os componentes fisiologicamente necessários do sangue em níveis clinicamente aceitáveis.
Técnicas de purificação de sangue extracorpórea são importantes em muitos tratamentos médicos, incluindo hemodiálise, hemofiltração, hemoperfusão, perfusão de plasma e combinações destes métodos. A hemodiálise e hemofiltração envolvem a passagem de sangue total através de fibras ocas para remover o excesso de água e compostos de pequeno tamanho molecular, mas são incapazes de remover toxinas de proteínas tais como a beta-2-microglobulina (B2M) e as citocinas. A hemoperfusão é a passagem de sangue total sobre um adsorvente para remoção dos contaminantes do sangue. A perfusão de plasma é a passagem do plasma sanguíneo através de um adsorvente. Na hemoperfusão, o sangue total tratado retorna ao sistema circulatório sanguíneo sangue do paciente.
Além dos requisitos comuns como hemocompatibilidade e esterilidade para dispositivos médicos, um adsorvente ideal para a hemoperfusão e perfusão plasmática deve ter uma capacidade de adsorção e seletividade adequadas para absorver toxinas para a exclusão dos componentes úteis para ser benéfico para o paciente.
Materiais de adsorção convencionais incluem carvão ativado, silicates, diatomita e resinas sintéticas porosas. Carvão ativado foi relatado em adsorção extracorpórea para o tratamento de esquizofrenia (Kinney, Patente Norte-Americana No. 4.330.551; 1981). Vários adsorventes poliméricos sintéticos foram divulgados para remover a toxina 1 da síndrome do choque tóxico, bradicinina e endotoxinas do sangue (Hirai, et al. Patente Norte-Americana 6.315.907; 2001; 6.387.362; 2002 e 6.132.610; 2000), e para remover venenos e/ou fármacos do sangue de animais (Kunin, et al., Patente Norte-Americana No. 3.794.584; 1974). A adsorção pelos adsorventes acima geralmente é bastante não seletiva e, portanto, é limitada aos tratamentos de curto prazo.
A maioria das resinas porosas mais são sintetizadas por síntese macrorreticular (Meitzner, et al., Patente Norte-Americana 4.224.415; 1980), como Amberlite XAD-4® e Amberlite XAD-16® da Rohm and Haas Company ou por síntese de hiper-reticulação [Davankov, et al. J. Polymer Science, Simpósio No. 47, 95-101 (1974)], usado para fazer as resinas
Hpersol-Macronet® por Purolite Corp. Muitos adsorventes poliméricos convencionais têm uma grande superfície de poros e capacidade de adsorção, mas uma falta de seletividade devido à ampla distribuição dos tamanhos de poros. Outros são produzidos para adsorver pequenas moléculas orgânicas ou não são hemocopativeis e, portanto, não são adequados para adsorção seletiva de proteínas de tamanho médio diretamente dos fluidos corporais.
Para melhorar a hemocompatibilidade, muitas técnicas envolvem o revestimento do adsorvente hidrofóbico com materiais hidrofilicos, como poliacrilamida e (poli)hidroxietilmetacrilato (Clark, EUA (Clark, Patente Norte-Americana No. 4.048.064; 1977; Nakashima, et al., Patente Norte-Americana No. 4.171.283; 1979). Um revestimento de copolimero de metacrilato de 2-hidroxietila com metacrilato de diemilaminoetila é relatado por Watanabe, et al. (Patente Norte-Americana No. 5.051.185, 1991). Davankov, et al. (Patente Norte-Americana 6.114.466; 2000) divulgaram um método de enxertamento na superfície externa dos monômeros hidrofilicos de pérolas poliméricas porosas incluindo metacrilato de 2-hidroxietila, N-vinilpirrolidinona, N-vinilcaprolactama e acrilamida. Recentemente, Albright (Patente Norte-Americana 6.884.829 B2; 2005) divulgou o uso de dispersantes tensoativos [incluindo álcool polivinilico, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, (poli)vinilpirrolidona e hidroxietilcelulose] durante a síntese macrorreticular para produzir uma superfície hemocompativel em pérolas porosas em uma síntese de uma etapa.
A estrutura do poro interna (distribuição dos diâmetros dos poros, volume dos poros e superfície dos poros) do adsorvente é muito importante para a seletividade de adsorção. Um cartucho contendo um leito de adsorvente empacotado com diâmetros de poro efetivos variando de 2 Â a 60 Â (Angstrom) foi divulgado para a hemoperfusão por Clark (Patente Norte-Americana 4.048.064; 1977). Esta faixa de tamanho de poros foi primeiramente especificada para desintoxicação e impedir a adsorção dos anticoagulantes, plaquetas e leucócitos do sangue, mas é inadequada para absorver proteinas de tamanho médio, como a citocromo c e beta-2-microglobulina. Da mesma forma, adsorventes inorgânicos de revestimento, como silicato e diatomita, com um filme de membrana com tamanhos de poros maiores que 20 Â foram divulgados por Mota (Patente Norte-Americana 5.149.425; 1992) para a preparação de adsorventes de hemoperfusão. Mais recentemente, Giebelhausen (Patente Norte-Americana 551.700; 2003) divulgou um adsorvente esférico com microestrutura pronunciada com diâmetros de poros de 0 a 40 Â e um volume de microporos total de pelo menos 0,6 cm3/g para adsorção de agentes utilizados na guerra química, gases tóxicos e vapores, e agentes de refrigeração. As estruturas de poros acima são muito pequenas para a adsorção de proteínas de tamanho médio dos fluidos fisiológicos.
Um adsorvente com uma ampla distribuição de tamanhos de poros (diâmetro de 40 a 9.000 Â) foi divulgado para a adsorção de proteínas, enzimas, antígenos e anticorpos por Miyake et al. (Patente Norte-Americana 4.246.351, 1981). O adsorvente absorve tanto as toxinas, bem como as proteínas benéficas como a albumina do sangue devido à sua ampla distribuição de tamanho de poros. Anticorpos imobilizantes e as proteínas de ligação à IgG em adsorventes poliméricos porosos foram descritos para aumentar a seletividade de adsorventes com amplas distribuições de tamanhos de poros ampla para a redução das lipoproteinas de baixa densidade, para tratar a arteriosclerose, para adsorver o fator de artrite reumatoide (Strahilevitz, Patente Norte-Americana 6.676.622; 2004), e para remover os virus da hepatite C do sangue (Ogino et al. Patente Norte-Americana 6.600.014; 2003). Os anticorpos ou proteinas se ligam aos adsorventes, no entanto, eles poderiam aumentar significativamente os efeitos colaterais para uma hemoperfusão ou um dispositivo de perfusão de plasma e poderiam aumentar significativamente a dificuldade para manter a esterilidade dos dispositivos.
A remoção da beta-2-microglobulina por hemoperfusão direta foi benéfica para pacientes renais (Kazama, "Nephrol. Dial. Transplant", 2001, 16:31-35). Um adsorvente com uma parcela maior de poros em uma faixa de diâmetro entre 10 e 100 Â foi descrito por Braverman et al. (Patente Norte-Americana 5.904.663; 1999) para a remoção de beta-2-microglobulina do sangue e por Davankov et al (Patente Norte-Americana 6.527.735; 2003) para a remoção de toxinas na faixa de peso molecular de 300-30.000 Daltons de um fluido fisiológico. Strom, et al. (Patente Norte-Americana 6.338.801; 2002) descreveu um método de sintese para resinas poliméricas com tamanhos de poros na faixa de 20 Â a 500 Â destinados a absorver a beta-2-microglobulina. 0 estudo in vitro pelos presentes inventores mostra que as estruturas de poros propostas por Davankov e Strom, no entanto, são inadequadas para uma adsorção seletiva de proteinas de tamanho médio, como a beta-2-microglobulina e citocromo-c, na presença de albumina do soro.
Ao contrário das divulgações anteriores, os adsorventes poliméricos porosos especificados na presente invenção demonstram uma alta seletividade para absorver proteínas de tamanho pequeno e médio para a exclusão de proteínas grandes com peso molecular maior que 50.000 Daltons. Mais significativamente, a presente invenção divulga adsorventes para hemoperfusão adequada para o tratamento clinico de longo prazo, uma vez que os componentes saudáveis, como a albumina, hemácias, plaquetas e leucócitos, são mantidos em niveis clinicamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um sistema polimérico que compreende pelo menos um polímero com uma pluralidade de poros, e o polímero tem pelo menos um poro de transporte com um diâmetro de cerca de 250 Angstroms a cerca de 2.000 Angstroms, e o polímero tem um volume de poro de transporte maior que cerca de 1,8 % a cerca de 78 % de um poro de capacidade de volume do polímero.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "poro de transporte" é definido como um poro que permite um rápido "transporte" das moléculas para os poros efetivos, e o termo "volume de poros de transporte", significa o volume dos poros de "transporte" por unidade de massa do polímero.
Em outra modalidade, os poros têm diâmetros de mais de 100 Angstroms a cerca de 2.000 Angstroms. Em ainda outra modalidade, o polímero é capaz de adsorver moléculas de proteína maiores de 20.000 a menos de 50.000 Daltons do sangue e excluir a adsorção das proteínas do sangue de mais de 50.000 Daltons.
Em ainda outra modalidade, o polimero tem um volume de poro de cerca de 0,315 cm3/g a cerca 1,516 cm3/g. Em ainda outra modalidade adicional, o polimero tem um volume de poro efetivo maior que cerca de 21,97 % a cerca de 98,16 % da capacidade do volume de poro. Em uma modalidade adicional, o polimero compreende poros efetivos, os ditos poros efetivos tendo um diâmetro maior que cerca de 100 Angstrons até cerca de 250 Angstroms.
Para efeitos da presente invenção, o termo "volume total dos poros" é definido como o volume de todos os poros em um polimero por unidade de massa e o termo "volume de poros efetivos" significa qualquer poro que é seletivo à adsorção de moléculas. O termo "capacidade do volume do poro" é definido como o volume da "capacidade" de todos os poros por unidade de massa de polimero, e o termo "poros efetivos" significa os poros funcionais projetados para adsorver moléculas particulares. O termo "poro de capacidade" é a soma total dos poros efetivos e poros de transporte.
Em uma modalidade adicional, o polimero é biocompativel. Em ainda outra modalidade, o polimero é hemocompativel. Em ainda uma outra modalidade, a geometria do polimero é um grânulo esférico.
Em ainda uma outra modalidade, o polimero é utilizado em contato direto com sangue total para absorver moléculas de proteina selecionadas de um grupo consistindo essencialmente de citocinas e B2-microglobulina e excluir a adsorção das grandes proteinas do sangue, e as grandes proteinas do sangue são selecionadas de um grupo consistindo essencialmente em hemoglobina, albumina, imunoglobulinas, fibrinogênio, proteínas do soro e outras proteinas do sangue maiores que 50.000 Daltons.
Em ainda uma outra modalidade, o polímero tem uma seletividade de superfície interna para absorver proteínas 5 menores do que 50.000 Daltons, tendo pouca ou nenhuma seletividade para adsorver vitaminas, glicose, eletrólitos, gorduras e outros nutrientes moleculares pequenos hidrofílicos transportados pelo sangue.
Em outra modalidade, o polímero é feito usando a 10 polimerização em suspensão. Em ainda outra modalidade, o polímero é construído a partir de monômeros aromáticos de estireno e etilvinilbenzeno com um agente de reticulação selecionado de um grupo consistindo em divinilbenzeno, trivinilciclo-hexano, trivinilbenzeno, divinilnaftaleno, 15 divinilsulfona, triacrilato de trimetilolpropano, trimetacrilato de trimetilolpropano e misturas dos mesmos.
Em outra modalidade, o agente de reticulação é DVD em uma quantidade de cerca de 20 % a cerca de 90 % do polímero.
Em ainda outra modalidade, o agente estabilizador para a 20 polimerização em suspensão de gotículas é selecionado de um grupo consistindo essencialmente em polímeros hemocompatibilizadores, os ditos polímeros sendo (poli)N-vinilpirrolidinona, acrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido 25 (poli)acrílico, sais do ácido (poli)metacrílico, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, metacrilato de (poli)dietilaminoetila, álcool (poli)vinílico e misturas dos mesmos.
Em ainda outra modalidade adicional, o polimero é tornado hemocompativel por revestimentos exteriores selecionados a partir de um grupo consistindo essencialmente em (poli)N-vinilpirrolidinona, acrilato de (poli)hidroxietila, 5 metacrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido (poli)acrilico, sais do ácido (poli)metacrilico, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, 10 metacrilato de (poli)dietilaminoetila, álcool (poli)vinilico e misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade, o polimero é tornado hemocompativel por enxertamento em superfície dos revestimentos exteriores hemocompativeis concomitantemente 15 com a formação das pérolas de polimero poroso.
Em outra modalidade adicional, o polimero é tornado hemocompativel por enxertamento em superfície dos revestimentos exteriores hemocompativeis sobre as pérolas poliméricas porosas pré-formadas.
Em ainda outra modalidade adicional, o polimero tem uma superfície externa com uma carga iônica negativa que evita que a albumina entre nos ditos poros.
Em ainda outra modalidade adicional, a presente invenção refere-se a um polimero seletivo de tamanho que compreende pelo 25 menos um polimero com uma pluralidade de poros, os quais têm diâmetros maiores do que mais de 100 Angstroms até cerca de 2.000 Angstroms, e o polimero tem um volume de poro de transporte maior do que cerca de 1,8 % até cerca de 78 % de uma capacidade do volume do poro do polimero.
Em ainda outra modalidade adicional, a presente invenção fornece um polimero seletivo de tamanho que compreende uma pluralidade de poros, os quais têm diâmetros de mais de 100 Angstroms a cerca de 2.000 Angstroms, e o polímero tem pelo menos um poro de transporte com um diâmetro de cerca de 250 Angstroms a cerca de 2.000 Angstrons, e o polímero tem uma superfície externa com uma carga iônica negativa que evita que a albumina entre no ditos poros em um pH de cerca de 7,2 a cerca de 7,6.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um polímero poroso para adsorver moléculas de proteína de tamanho pequeno a médio e que exclui a adsorção das grandes proteínas do sangue, o polímero compreendendo uma pluralidade de poros. Os poros adsorvem moléculas de proteína de tamanho pequeno a médio igual ou menor do que 50.000 Daltons. Em outra modalidade, o polímero é biocompativel e/ou hemocompatível.
Em ainda outra modalidade, o polímero compreende uma pluralidade de poros com diâmetros de cerca de 75 Angstroms a cerca de 300 Angstroms. Em outra modalidade, o polímero pode ter uma pluralidade de poros dentro do intervalo acima. Em outra modalidade adicional, o polímero tem os seus poros funcionais dentro do intervalo acima mencionado e também pode ter poros não funcionais abaixo da faixa de 75 Angstroms. Em outra modalidade, o polímero no máximo 2,0 % em volume do seu volume total dos poros de poros com diâmetros maiores do que 300 Angstroms. Para efeitos da presente invenção, o termo "grandes proteínas do sangue" é definido como qualquer proteína do sangue maio que 50.000 Daltons em tamanho, e o termo "moléculas de proteína do sangue" refere-se a proteínas do sangue de tamanho pequeno a médio iguais ou menos do que 50.000 Daltons.
Em ainda outra modalidade adicional, a geometria do polímero é uma pérola esférica. Em uma outra modalidade, o polímero tem um volume de poro maior do que 98,0 % nos poros menores do que o diâmetro de 300 Angstroms.
Em outra modalidade adicional, o polímero é usado em contato direto com o sangue total para adsorver moléculas de proteína, como a b2-microglobulina, porém excluindo a adsorção de proteínas do sangue maiores, as ditas grandes proteínas do sangue sendo selecionadas de um grupo consistindo 10 essencialmente em hemoglobina, albumina, imunoglobulinas, fibrinogênio, proteínas do soro maiores do que 50.000 Daltons e suas misturas. Em ainda outra modalidade adicional, o polímero tem uma seletividade de superfície interna para absorver proteínas menores do que 50.000 Daltons, tendo pouca 15 ou nenhuma seletividade para adsorver vitaminas, glicose, eletrólitos, gorduras e outros nutrientes moleculares pequenos hidrofílicos transportados pelo sangue.
Em ainda uma outra modalidade, o polímero torna-se poroso usando a síntese macrorreticular ou a síntese de macrorrede.
Em ainda uma outra modalidade adicional, o polímero é feito usando a polimerização em suspensão.
Em outra modalidade, o polímero é construído a partir de monômeros aromáticos de estireno e etilvinilbenzeno com a reticulação proporcionada pelo divinilbenzeno, 25 trivinilciclo-hexano, trivinilbenzeno, divinilnaftaleno, divinilsulfona, triacrilato de trimetilolpropano, trimetacrilato de trimetilolpropano e misturas dos mesmos.
Em ainda outra modalidade, o agente estabilizador para a polimerização em suspensão de gotículas é selecionado de um 30 grupo consistindo essencialmente em polímeros hemocompatibilizadores, os ditos polímeros sendo (poli)N-vinilpirrolidinona, acrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido (poli)acrílico, sais do ácido (poli)metacrílico, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, metacrilato de (poli)dietilaminoetila, álcool (poli)vinílico e misturas dos mesmos.
Em ainda outra modalidade, o polímero é tornado hemocompativel por revestimentos exteriores de (poli)N-vinilpirrolidinona, acrilato de (poli)hidroxietila, metacrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido (poli)acrílico, sais do ácido (poli)metacrílico, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, metacrilato de (poli)dietilaminoetila, álcool (poli)vinílico e misturas dos mesmos.
Em ainda outra modalidade, o polímero é tornado hemocompativel por enxertamento em superfície dos revestimentos exteriores hemocompativeis concomitantemente com a formação das pérolas de polímero poroso. Em ainda outra modalidade adicional, o polímero é tornado hemocompativel por enxertamento em superfície dos revestimentos exteriores hemocompativeis sobre as pérolas poliméricas porosas pré-formadas.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se a um polímero absorvente para a exclusão de albumina da adsorção. O polímero compreende poros com diâmetros de cerca de 75 Angstroms a cerca de 300 Angstroms.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um polimero hemocompativel que compreende uma faixa de poros funcionais. A faixa de poros funcionais tem diâmetros de poros de cerca de 75 Angstroms a cerca de 300 Angstroms, e o polimero é projetado para adsorver moléculas de proteina do sangue.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um polimero seletivo de tamanho para adsorver proteinas de origem sanguínea de tamanho pequeno a médio e que exclui a adsorção de proteínas de origem sanguínea grandes; o polímero compreende uma pluralidade de poros, os quais têm diâmetros de cerca de 75 Angstroms a cerca de 300 Angstroms. O polímero é utilizado em contato direto com o sangue total para adsorver citocinas e b2-microglobulina, mas exclui a adsorção de proteínas de origem sanguínea grandes e estas são selecionadas de um grupo consistindo essencialmente em hemoglobina, albumina, imunoglobulinas, fibrinogênio, proteínas do soro maiores que 50.000 Daltons e suas misturas. Para efeitos da presente invenção, o termo "proteínas de origem sanguínea" inclui enzimas, hormônios e proteínas reguladoras, tais como citocinas e quimiocinas.
A presente invenção divulga adsorventes poliméricos porosos seletivos quanto ao tamanho, biocompativeis e hemocompatíveis cujas estruturas de poro são projetadas para eficácia em hemoperfusão. Para a eficácia em hemoperfusão, os adsorventes devem adsorver proteínas seletivamente em relação a outras espécies moleculares pequenas e as moléculas hidrofílicas presentes no sangue. A absorção de proteínas também deve ser restrita aos tamanhos moleculares menores que 50.000 Daltons, de modo que as proteínas importantes necessárias para a homeostase da saúde — albumina, imunoglobulinas, fibrinogênio - permanecem no sangue durante o tratamento da hemoperfusão.
Os adsorventes poliméricos porosos desta invenção têm um revestimento de superfície exterior hemocompativel e um sistema de poros internos com uma superfície de poros aromáticos para a seletividade de proteina e um volume de poros principal na faixa de diâmetro de poros de 100 a 300 Â essencialmente sem poros maiores que 300 Â de diâmetro. 0 volume de poro nos poros maiores do que 300 Â é de 2,0 % ou menos do volume total dos poros. Esses adsorventes poliméricos porosos excluem a entrada no sistema de poros de moléculas de proteina maiores que 50.000 Daltons, mas proporcionam bom transporte de massa para dentro do sistema de poros para moléculas de proteina com tamanhos menores que 35.000 Daltons.
Os polímeros porosos desta invenção são construídos a partir de monômeros aromáticos de estireno e etilvinilbenzeno com reticulação proporcionada por um dentre divinilbenzeno, trivinilciclo-hexano, tiacrilato de trimetilolpropano e trimetacrilato de trimetilolpropano, ou misturas dos mesmos. Outros agentes de reticulação que podem ser usados para construir os adsorventes poliméricos porosos desta invenção são divinilnaftaleno, trivinilbenzeno e divinilsulfona, e misturas dos mesmos.
Em outra modalidade, o adsorvente de polímero é sintetizado por uma solução orgânica em que 25 % em mol até 90 % em mole do monômero compreende agentes de reticulação como divinilbenzeno e trivinilbenzeno, e o adsorvente de polímero resultante tem uma resistência estrutural suficiente.
Os polímeros porosos desta invenção são feitos pela polimerização em suspensão em uma fase aquosa formulada com iniciação de radicais livres na presença de dispersantes de fase aquosa que são selecionados para fornecer uma superfície exterior biocompativel e hemocompativel com as pérolas de polimero formadas. As pérolas tornam-se porosas pela síntese macrorreticular com um formador de poros (precipitante) adequadamente selecionado e um perfil de tempo-temperatura apropriado para a polimerização a fim de desenvolver a estrutura dos poros adequada.
As pérolas porosas também são feitas com tamanhos de poros pequenos pela metodologia de hiper-reticulação, que também é conhecida síntese de macrorrede ou formação de macrorrede. Nesta metodologia, um polímero em gel levemente reticulado - com reticulação normalmente menor do que dois (2) % em peso - é inchado em um bom agende de inchaço bifuncional para a matriz polimérica. No estado inchado, a matriz polimérica é reticulada por uma reação catalisada. A reação catalisada é mais comumente uma reação de Friedel-Crafts, catalisada por um catalisador de ácido de Lewis. O produto resultante é um polímero macroporoso que é um polímero reticulado tendo uma estrutura do poro permanente em um estado seco não inchado.
Para efeitos da presente invenção, o termo "biocompativel" é definido como uma condição de compatibilidade com fluidos fisiológicos sem produzir alterações clínicas inaceitáveis dentro os fluidos fisiológicos. 0 termo "hemocompativel" é definido como uma condição por meio do qual um material, quando colocado em contato com o sangue total ou plasma sanguíneo, resulta em alterações fisiológicas clinicamente aceitáveis.
Os revestimentos da superfície exterior biocompativel e hemocompativel nas pérolas de polímero são covalentemente ligados à superfície da pérola por enxertamento de radicais livres. O enxertamento de radicais livres ocorre durante a transformação das gotículas de monômero em pérolas de polímero. O revestimento dispersante e a estabilização das gotículas de monômero torna-se covalentemente ligado à superfície da gotícula conforme os monômeros dentro das gotículas se polimerizam e são convertidos em polímero. Revestimentos de superfície exterior biocompatíveis e hemocompativeis podem set covalentemente enxertados em pérolas de polímero pré-formado se o dispersante utilizado na polimerização em suspensão não for aquele que confere biocompatibilidade ou hemocompatibilidade. O enxertamento dos revestimentos biocompatível e hemocompativel sobre as pérolas de polímero pré-formado é realizado pela ativação de iniciadores de radicais livres na presença dos monômeros ou oligômeros de baixo peso molecular dos polímeros que conferem biocompatibilidade ou hemocompatibilidade ao revestimento de superfície.
Revestimentos exteriores biocompatíveis e hemocompativeis nas pérolas de polímero são fornecidos por um grupo de polímeros consistindo em (poli)N-vinilpirrolidinona, metacrilato de (poli)hidroxietila, acrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido (poli)acrílico, sais do ácido (poli)metacrílico, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, metacrilato de (poli) dietilaminoetila e álcool (poli)vinilico.
Em uma modalidade, o revestimentos de superfície externa, como polímeros de (poli)metacrilato e (poli)acrilato formam ions aniônicos em pH 7,2 a 7,6, e a dita superfície exterior expele albumina que transporta uma carga iônica negativa no pH do sangue normal (7,4) e inibem a entrada da albumina nos poros na superfície exterior do absorvente por repulsão. Em ainda outra modalidade, a superfície externa da camada fina do copolimero de divinilbenzeno é modificada para se tornar um trocador aniônico, de modo que a superfície externa forma cargas negativas para impedir que a albumina entre nos poros internos do adsorvente. A albumina tem um ponto isoelétrico em pH 4,6 e tem uma carga negativa liquida no pH normal sanguínea e em outros fluidos fisiológicos. Com as cargas negativas sobre a camada fina da superfície externa do adsorvente, a limitação de tamanho de poro pode ser expandida para uma escala maior, com o dito polimero ainda exibindo uma preferência de seletividade de adsorção de toxina para a albumina.
Os dispositivos de hemoperfusão e perfusão consistem em um leito de pérolas empacotadas das pérolas de polimero poroso seletivas quanto ao tamanho em um recipiente de passagem ajustado com uma tela de retenção tanto na saida quanto na extremidade de entrada para manter o leito de pérolas dentro do recipiente. As operações de hemoperfusão e perfusão são realizadas passando o sangue total, plasma de sanguíneo ou fluido fisiológico através do leito de pérolas empacotadas. Durante a perfusão através do leito de pérolas, as moléculas de proteina menores do que 35.000 Daltons são extraídas por adsorção, enquanto que o restante dos componentes do fluido passam com concentração essencialmente inalterada.
Para efeitos da presente invenção, o termo "perfusão" é definida como a passagem de um fluido fisiológico por um circuito extracorporal adequado através de um dispositivo contendo o adsorvente polimérico poroso para remover toxinas 5 e proteinas do fluido. 0 termo "hemoperfusão" é um caso especial de perfusão onde o fluido fisiológico é o sangue. 0 termo "dispersante" ou "agente dispersante" é definido como uma substância que confere um efeito estabilizador por meio de uma matriz finamente dividida de goticulas liquidas imisciveis 10 suspensas em um meio de fluidização. O termo "sintese macrorreticular" é definido como uma polimerização de monômeros em polimero na presença de um precipitante inerte que força as moléculas de polimero em crescimento para fora do liquido de monômero em um determinado tamanho molecular 15 determinado pelo equilibrio de fases para fornecer nanoparticulas de microgel sólidas de simetria esférica ou quase esférica juntas para produzir uma pérola com poros fisicos de uma estrutura de célula aberta [Patente Norte-Americana 4.297.220, Meitzner e Oline, 27 de outubro de 20 1981; R.L. Albright, Reactive Polymers, 4, 155-174(1986)].
Para efeitos da presente invenção, o termo "sorção" é definido como "absorção e ligação por absorção e adsorção".
Os desenhos associados são incluidos para fornecer uma 25 compreensão adicional da presente invenção. Estes desenhos são incorporados em e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram uma ou mais modalidades da presente invenção e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da presente invenção.
A FIGURA 1 é um gráfico da Tabela 2 mostrando uma gráfico de volume dos poros versus diâmetro dos poros (dV/dD vs. D) para vários adsorventes medidos pela Isoterma de Dessorção de Nitrogênio.
Entre os benefícios e melhorias que foram divulgados, outros objetos e vantagens desta invenção se tornarão evidente a partir da descrição a seguir, tomada em conjunto com os desenhos associados. Os desenhos constituem uma parte deste relatório descritivo e incluem modalidades exemplares da presente invenção e ilustram vários objetos e características dos mesmos.
Conforme necessário, as modalidades detalhadas da presente invenção são divulgadas neste documento; deve ser considerado que as modalidades divulgadas são meramente exemplares da invenção que pode ser apresentada de diversas formas. Portanto, os detalhes estruturais e funcionais específicos divulgados neste documento não são para ser interpretados como limites, mas meramente como uma base para o ensino de uma pessoa versada a técnica para empregar a presente invenção. Os exemplos específicos abaixo permitirão que a invenção seja mais bem compreendida. No entanto, eles são dados apenas a título de orientação e não representam qualquer limitação.
Cinco adsorventes poliméricos porosos são caracterizados por suas estruturas porosas e são avaliados quanto à sua adsorção competitiva do citocromo-c (11.685 Daltons de tamanho) em relação à albumina de soro (66.462 Daltons de tamanho). As sínteses de adsorventes são descritas no Exemplo 1; a caracterização da estrutura dos poros é dada no Exemplo 2; o procedimento de adsorção dinâmica competitiva e os resultados são fornecidos no Exemplo 3; e a eficácia do competidor para capturar a proteina citocromo-c, de tamanho menor, é discutida no Exemplo 4.
O processo de síntese consiste em (1) preparar a fase aquosa (2) preparar a fase orgânica, (3) realizar a polimerização em suspensão e (4) purificar o produto adsorvente polimérico poroso resultante. As composições de fase aquosa são 10 as mesmas para todas as polimerizações. A Tabela 1A lista a composição porcentual da fase aquosa e a Tabela 1B fornece as cargas de materiais típicas para um processo de polimerização em um reator de cinco (5) litros. TABELA IA
TABELA 1B
Cargas de Material para um Processo de Polimerização em Reator de Cinco (5) Litros Típico
Volume da Fase Aquosa 1750,00 mL 20 Densidade da Fase Aquosa 1,035 g/mL Peso da Fase Aquosa 1811,25 g Razão Volumétrica, Fase aquosa/Fase orgânica 1,05 Volume da Fase Orgânica 1665,0 mL Densidade da Fase Orgânica 0,84093 g/mL Peso da fase orgânica, excluindo a Carga de Iniciador 1400,15 g Volume Reacional Total 3415,0 mL Peso Reacional Total 3211,40 g Iniciador, Peróxido de Benzoíla puro (BPO) 8,07606 g Iniciador, 97% de BPO 8,3258 (Observação: a carga de iniciador é calculada apenas com base na quantidade de monômeros polimerizáveis introduzidos no reator). Divinilbenzeno a 63% comercial (DVB) 794,814 [98,65% de monômeros polimerizáveis de DVB e EVB (etilvinilbenzeno); 1,35% de compostos inertes; 63,17% de DVB; 35,48% de EVB] Tolueno 269,300 g Iso-octano 336,036 g Peróxido de benzoíla, 97% 8,3258 g Total, carga orgânica 1408,4758 g Por meio da preparação da fase aquosa e da fase orgânica, a fase aquosa é vertida no reator de cinco litros e aquecida até 65 °C, com agitação. A fase orgânica pré-misturada, incluindo o iniciador, é vertida no reator sobre a fase aquosa com a velocidade de agitação fixada em rpm para a formação do tamanho da gotícula apropriado. A dispersão das gotículas orgânicas é aquecida até a temperatura selecionada para a polimerização e é mantida nesta temperatura pelo período de tempo desejado para concluir a conversão dos monômeros no polímero reticulado e, assim, fixar a estrutura do poro. 0 iniciador que não reagiu é destruído por aquecimento da pasta fluida de pérolas durante duas (2) duas horas a uma temperatura onde a meia-vida do iniciador é de uma hora ou menos. Para o iniciador, peróxido de benzoila, o iniciador que não reagiu é destruído por aquecimento da pasta fluida a 95 °C durante duas (2) horas. 5 A pasta fluida é resfriado, o liquido mãe é puxado pelo sifão a partir das pérolas e estas são lavadas cinco (5) vezes com água ultrapura. As pérolas são liberadas dos formadores de poros e outros compostos orgânicos por uma técnica de limpeza térmica. Este processo resulta em um adsorvente poroso limpo 10 e seco, sob a forma de grânulos de polímero esféricos e porosos.
As estruturas dos poros dos leitos de polimero adsorvente identificados na Tabela 1C foram analisados usando um instrumento Micromeritics ASAP 2010. Os resultados são fornecidos no GRÁFICO 1, onde o volume dos poros é representado graficamente em função do diâmetro dos poros. Este gráfico mostra a distribuição do volume dos poros em toda uma faixa de tamanhos de poros. 0 volume de poro é dividido em categorias dentro das faixas de tamanhos dos poros para cada um dos cinco polimeros adsorventes, e esses valores são fornecidos na TABELA 2. A capacidade do volume do poro é aquele volume de poro que é acessivel à sorção de proteinas e consiste no volume de poro em poros maiores do que 100 Â de diâmetro. O volume de poro efetivo é aquele volume de poro que é seletivamente acessivel às proteinas menores do que 35.000 Daltons e que consiste em diâmetros de poros na faixa de 100 a 250 Â de diâmetro. 0 volume de poro superdimensionado é o volume de poro acessivel às proteinas maiores do que 35.000 Daltons e consiste no volume de poro em poros maiores do que o diâmetro de 250 Â. 0 volume de poro subdimensionado é o volume de poro nos poros menores do que o diâmetro de 100 Â e não é acessivel às proteinas maiores do que cerca de 10.000 Daltons. TABELA 2
Dp = diâmetro dos poros em (Angstrom)
A FIGURA 1 mostra um gráfico da Tabela 2 mostrando um gráfico de volume de poro vs diâmetro de poro (dV/dD ou vários 5 adsorventes medido pela isoterma de dessorçâo de nitrogênio.
As pérolas adsorventes poliméricas produzidas no Exemplo 1 são molhadas com uma solução aquosa de 20 % em peso de álcool isopropílico e completamente lavadas com água ultrapura. As pérolas com diâmetros de 300 a 850 microns são empacotadas em 5 um dispositivo de hemoperfusão de 200 mL que é um cartucho cilindrico com 5,4 cm de diâmetro interno e 8,7 cm de comprimento. As pérolas são retidas dentro do cartucho por telas em cada extremidade com um tamanho de orificio de 200 microns. As tampas da extremidade com uma porta luer de centro 10 são rosqueados em cada extremidade para fixar as telas e proporcionar a distribuição de fluidos e a fixação da tubulação.
Quatro litros de uma solução salina aquosa de 0,9 % tamponada a um pH de 7,4 são preparados com 50 mg/litro de 15 citocromo-c de coração de cavalo e 30 g/litro de albumina de soro. Essas concentrações são escolhidas para simular um tratamento clinico de um paciente renal tipico onde a albumina é abundante e a b2-microglobulina está em niveis muito mais baixos no sangue. A citocromo-c de coração de cavalo com um peso 20 molecular de 11.685 daltons tem um tamanho molecular muito próximo da B2-microglobulina em 11.845 daltons e, portanto, é escolhida como o substituto para a β2-microglobulina. A albumina de soro é uma molécula muito maior do que a citocromo c com um peso molecular de 66.462 daltons de citocromo-c e, 25 portanto, possibilita os estudos de adsorção competitiva adequados necessários para selecionar o polimero poroso com a estrutura de poros ideal para a exclusão seletiva por tamanho da albumina.
A solução da proteina é circulada por uma bomba de diálise 30 de um reservatório através de uma célula de espectrofotômetro de UV passante, o leito de pérolas e então retorna para o reservatório. A taxa de bombeamento é de 400 mL/minuto para uma duração de quatro (4) horas. A concentração de ambas as proteinas no reservatório é medida periodicamente pelas 5 absorvâncias de UV a 408 nm para o citocromo-c e a 279 nm para a albumina. Todos os cinco adsorventes identificados na TABELA 1C foram examinados por esta avaliação de sorção de proteina competitiva e os resultados medidos são fornecidos na TABELA 10 3. TABELA 3
Dp = diâmetro dos poros em (Angstrom)
Exemplo 4: Volume de Poro e Faixa de Tamanho de Poro para a Cinética Adequada e Seletividade por Tamanho para a Citocromo C em Relação à Albumina
A TABELA 3 e o GRÁFICO 1 resumem os dados de estrutura do poro pertinentes e os resultados de perfusão da proteína realizados em todos os cinco (5) adsorventes. A seletividade para adsorver a citocromo-c em relação à albumina diminuiu na seguinte ordem: Adsorvente 4 > Adsorvente 5 > Adsorvente 1 > 10 Adsorvente 2 > Adsorvente 3.
A quantidade citocromo-c adsorvida durante a perfusão de quatro horas diminuiu na seguinte ordem: Adsorvente 2 > Adsorvente 3 > Adsorvente 5 > Adsorvente 1 > Adsorvente 4.
O adsorvente 4 com a mais alta seletividade a 57,1 15 apresentou a pior cinética de captura, de apenas 57,4% do citocromo-c disponível durante a perfusão de quatro horas. Este resultado cinético ocorre devido ao volume de poro efetivo estar localizado na pequena extremidade da faixa de tamanho de poros, tendo todo o seu volume de poro efetivo na faixa de 20 tamanho de poro de 130 a 100 Â. Há um volume de poro insignificante nos poros maiores do que 130 Â e este tamanho de poro pequeno retarda a entrada do citocromo-c.
O adsorvente 5, com o seu volume de poros principal entre 100 a 200 Â, apresentou a segunda maior seletividade para o citocromo-c em relação à albumina a 50,6, e teve bom transporte de massa para dentro dos poros com volume efetivo capturando até 90,1 % do citocromo-c durante a perfusão de quatro horas. Este polimero poroso tem o melhor equilíbrio de propriedades com excelente seletividade por tamanho para o citocromo-c em relação à albumina e uma capacidade muito boa para o citocromo c durante uma perfusão de quatro horas.
O adsorvente 1 apresentou seletividade razoavelmente boa a 24,05 para a sorção de citocromo-c em relação à albumina. Ele também apresentou boa capacidade de sorção de citocromo-c durante a perfusão de quatro horas, capturando até 89,0 % da quantidade disponível.
O adsorvente 2 com a maior capacidade de sorção do citocromo-c durante a perfusão de quatro horas capturou até 96,7 % do citocromo-c disponível. Esta alta capacidade resulta de ter um grande volume de poro, 0,986 cm3/g e da faixa de volume de poro efetivo de 100 Â a 250 Â. No entanto, este polímero poroso permitiu que mais albumina fosse adsorvida do que os Adsorventes 1, 4 e 5, uma vez que tem um volume de poro significativo, de 0,250 cm3/g, no grupo de tamanho de poro de 250 Â a 300 Â.
O adsorvente 3, com uma distribuição de tamanho de poro muito ampla (ver GRÁFICO 1) apresentou a pior seletividade mais pobre entre o grupo, em 7,27. Ele tem um volume de poro na faixa de tamanho de poros maior que 250 Â. Este polímero poroso tem um volume de poro de 1,15 cm3/g dentro da faixa de tamanho de poros de 250 Â a 740 Ã. Ao contrário dos outros quatro adsorventes, este polímero poroso não é seletivos quanto ao tamanho para proteínas menores do que cerca de 150.000 Daltons, embora ele absorva 95,3 % do citocromo-c disponível durante a perfusão.
No restante das propriedades de seletivamente para sorver 5 o citocromo-c em relação à albumina e a sua capacidade para capturar o citocromo-c durante uma perfusão de quatro horas, o adsorvente polimérico poroso 5 proporcionou o melhor desempenho. Este polimero poroso tem a estrutura do poro adequada para desempenhar bem a hemoperfusão juntamente com a 10 hemodiálise para pessoas com Doença Renal Terminal.
Inúmeras modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Deve-se, portanto, ser compreendido que, dentro do escopo das reivindicações em anexo a isto, esta invenção pode ser praticada de outras formas 15 além daquelas especificamente divulgadas neste documento.
Claims (16)
1. Sistema polimérico, CARACTERIZADO pelo fato de compreender um polímero biocompatível e hemocompatível definida por um estrutura porosa, a estrutura porosa compreende poros de transporte com diâmetros de 250 Angstroms a 2.000 Angstroms, o dito polímero possuindo um volume de poro de transporte maior do que 1,8 % a 78 % de uma capacidade de volume do poro do dito polímero e um volume de poro efetivo superior a 21,97% a menos de 98,16 do capacidade do volume de poros, em que os poros de capacidade têm diâmetros de mais de 100 Angstroms a 2.000 Angstroms e o dito polímero compreende poros efetivos, os ditos poros eficazes tendo um diâmetro maior que 100 Angstrons até 250 Angstroms.
2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sistema compreende poros com um diâmetro superior a 300 Angstroms, os referidos poros com um diâmetro superior a 300 Angstroms tendo não mais de 2,0% do volume total de poros do referido polímero.
3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um polímero selecionado do grupo que consiste em divinilbenzeno, trivinilciclohexano, trivinilbenzeno, divinilnaftaleno divinilsulfona, trimetilol, triacrilato e trimetilolpropano.
4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos poros são medidos usando um porosímetro Micromeretics ASAP 2010.
5. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é capaz de adsorver moléculas de proteína maiores de 20.000 a menos de 50.000 Daltons do sangue e excluir a sorção das proteínas do sangue de mais de 50.000 Daltons.
6. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero tem um volume de poro de 0,315 cm3/g a 1,516 cm3/g.
7. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a geometria do dito polímero é uma pérola esférica.
8. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é utilizado em contato direto com o sangue total para sorver moléculas de proteína selecionadas a partir de um grupo consistindo essencialmente em citocinas e β2-microglobulina e exclui a sorção de proteínas do sangue grandes, as ditas proteínas do sangue grande sendo selecionadas de um grupo consistindo essencialmente em hemoglobina, albumina, imunoglobulinas, fibrinogênio, proteínas do soro e outras proteínas do sangue maiores que 50.000 Daltons.
9. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero tem uma seletividade de superfície interna para absorver proteínas menores do que 50.000 Daltons, tendo pouca ou nenhuma seletividade para adsorver vitaminas, glicose, eletrólitos, gorduras e outros nutrientes moleculares pequenos hidrofílicos transportados pelo sangue.
10. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é feito usando a polimerização em suspensão.
11. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é construído a partir de monômeros aromáticos de estireno e etilvinilbenzeno com um agente de reticulação selecionado de um grupo consistindo em divinilbenzeno, trivinilciclohexano, trivinilbenzeno, divinilnaftaleno, divinilsulfona, triacrilato de trimetilolpropano, trimetacrilato de trimetilolpropano e misturas dos mesmos.
12. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um agente estabilizador para a polimerização em suspensão de gotículas é selecionado de um grupo consistindo essencialmente em polímeros hemocompatibilizadores, os ditos polímeros sendo (poli)Nvinilpirrolidinona, acrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido (poli)acrílico, sais do ácido (poli)metacrílico, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, metacrilato de (poli)dietilaminoetila, álcool (poli)vinílico e misturas dos mesmos.
13. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é tornado hemocompatível por revestimentos exteriores selecionados a partir de um grupo consistindo essencialmente em (poli)N- vinilpirrolidinona, acrilato de (poli)hidroxietila, metacrilato de (poli)hidroxietila, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, sais do ácido (poli)acrílico, sais do ácido (poli)metacrílico, metacrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dimetilaminoetila, acrilato de (poli)dietilaminoetila, metacrilato de (poli)dietilaminoetila, álcool (poli)vinílico e misturas dos mesmos.
14. Polímero, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é tornado hemocompatível por enxertamento em superfície dos revestimentos exteriores hemocompatíveis concomitantemente com a formação das pérolas de polímero poroso.
15. Polímero, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero é tornado hemocompatível por enxertamento em superfície dos revestimentos exteriores hemocompatíveis sore as pérolas poliméricas porosas pré-formadas.
16. Polímero, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polímero tem uma superfície externa com uma carga iônica negativa, a qual evita que a albumina entre nos ditos poros.
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