JP3214632B2

JP3214632B2 - 血液浄化用吸着体

Info

Publication number: JP3214632B2
Application number: JP16336192A
Authority: JP
Inventors: 一吉田; 徳生稲摩
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1992-06-01
Filing date: 1992-06-01
Publication date: 2001-10-02
Anticipated expiration: 2016-10-02
Also published as: JPH05329364A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液及びまたは血漿浄
化用の吸着体に関する。更に詳しくは、低ヘパリン吸着
性を有する吸着体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、肝疾患の治療法として、表面に塩
基性官能基を有する吸着体を用いる血液及びまたは血漿
浄化療法が知られている（例えば特開昭５４−１３５４
９７号、特開昭５５−１０６１６５号）。これらの方法
は、活性炭を吸着材として用いる血液及びまたは血漿浄
化法と比較し、蛋白結合性物質、例えばアルブミンに結
合したビリルビンなどの吸着能力が高く、しかも捕液が
不要であるなど優れた特徴を有している。このため、塩
基性官能基を有する吸着体は、血液または血漿浄化用の
吸着療法の分野において広く利用されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】血液及びまたは血漿浄
化療法では、ヘパリンが抗凝固剤として最も汎用されて
いる。ヘパリンは分子中にアニオン性基を有している。
このため公知の塩基性官能基を有する吸着体は、このヘ
パリンを非特異的にしかも大量に吸着する欠点もまた有
していることが知られている。このため塩基性官能基を
有する吸着体を血液及びまたは血漿浄化療法に用いる場
合、通常の数倍の量のヘパリンを使用しなければなら
ず、経済的に問題がある。しかも、血中へヘパリン濃度
の制御が困難であり、ヘパリン量が不足すると浄化療法
中に血液が凝固を起こし、ヘパリン量が過剰では、浄化
療法後の止血が困難であるなどの問題点があった。本発
明の目的は、ヘパリンをほとんど吸着しない実用性のあ
る吸着体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等の研究による
と、従来の吸着体はビリルビン吸着能力は高いが、同時
にヘパリン吸着も多く問題であった。それにも関わら
ず、ヘパリン吸着を下げようとする試みは成されていな
かった。本発明者等は、ビリルビン吸着能力を下げるこ
となく、ヘパリン吸着量を下げ、ヘパリンに対するビリ
ルビンの吸着選択性を高めるべく鋭意研究した結果、ビ
リルビン吸着能力を下げること無くヘパリン吸着を下げ
られるある特定の最適細孔分野が存在することを見いだ
し、本発明を成すにいたった。

【０００５】本発明の要旨は、表面に塩基性官能基を有
する水不溶性多孔体からなり、該多孔体が、全細孔表面
積が５ｍ^２／ｍｌ以上、孔径が１００Ａ以上１０００
Ａ以下の細孔の表面積が３ｍ^２／ｍｌ以上で有り、且
つ孔径が１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積に
対する、孔径が１０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細
孔の表面積の割合が２０％以下の多孔体であることを特
徴とする、ビリルビン吸着能力が高くしかもヘパリン吸
着性が低い血液浄化用吸着体にある。

【０００６】多孔体の表面積の測定法としては物理吸着
法、浸漬熱法、透過法、化学吸着法等があるが、多孔体
の細孔径や細孔体積の分布測定に用いられる水銀圧入法
によっても求められる。水銀圧入法は細孔径毎の表面積
が得られ有用である。ここで６０Ａ以下の細孔は水銀圧
入法では正確な測定が困難であること、及び８０，００
０Ａを超える細孔は表面積が極端に少なく実質的に吸着
への影響が無視できることより、孔径が６０Ａ以上８
０，０００Ａのものを細孔として扱った。

【０００７】ヘパリンは種々の分子量のものの混合物で
あるため、特定の孔径で完全に排除できるとは考えにく
いが、ヘパリンは高分子量の方が抗凝固作用が高いと考
えられ、低分子量のヘパリンを一部吸着しても、高分子
量のものを吸着しない細孔径にすることは実用上好まし
い。

【０００８】本発明者等の研究によると細孔の孔径が１
００Ａ以下ではヘパリンの吸着は低く、尿酸や胆汁酸吸
着に優れてはいるが、ビリルビンの吸着は低下してしま
う。一方孔径が１０００Ａ以上、特に２０００Ａを超え
るとビリルビンの吸着能力は高いが同時にヘパリン吸着
もまた高くなることが分かった。本発明である１００Ａ
以上２０００Ａ以下、好ましくは１０００Ａ以下の極狭
い範囲の孔径の細孔のみが、ビリルビン吸着を下げるこ
と無くヘパリン吸着を下げ得ることが分かった。従っ
て、孔径が１０００Ａを超える細孔をほとんど有さず
に、且つ１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔を多く有す
ることが最も好ましい。

【０００９】平均孔径は細孔を円筒形であると仮定し
て、全細孔体積を細孔比表面積によって割り算すること
によって求められる。本発明では孔径１００Ａ以下の細
孔量が少ない方が孔径１００Ａ以上の細孔の表面積が多
く得られ望ましい。好ましくは平均孔径が１００Ａ以上
８００Ａ以下の範囲にあることが良い。更に好ましい平
均孔径の下限は２００Ａであり、平均孔径のより好まし
い上限は６００Ａである。細孔体積を基準とした時の微
分細孔分布において微分値が最大となるところの細孔径
をモード径とする時、１００Ａ以上であり、より好まし
くは５００Ａである。この時上限は２，０００Ａ以下、
好ましくは１，６００Ａ以下、より好ましくは１，２０
０Ａ以下である。

【００１０】吸着能力は表面積によって大きく影響す
る。表面積が大きいと吸着能力は上がり、小さいと下が
ることは自明である。このため全細孔表面積は５ｍ² ／
ｍｌ以上であることが好ましい。より好ましくは１０ｍ
² ／ｍｌ以上であり、更に好ましくは２０ｍ² ／ｍｌ以
上である。

【００１１】多孔体の場合、その細孔径が吸着対象物質
に対して最適である場合にのみその細孔内の表面積が有
効に働くのである。即ち、孔径が１００Ａ以上１０００
Ａ以下の細孔による表面積を多く有し、且つ孔径が１０
００Ａを超える細孔の表面積の割合が少ない吸着材が、
ビリルビン吸着能力が高く同時にヘパリン吸着能力が低
く、実用上優れている。そこでこの表面積の内、特に孔
径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔による表面積が３
ｍ² ／ｍｌ以上存在することがビリルビンの吸着能力の
点で重要であり、好ましくは５ｍ² ／ｍｌ以上であるこ
とが良い。ビリルビンの吸着能力の点で特に好ましくは
１０ｍ² ／ｍｌ以上である。

【００１２】表面積はできるだけ孔径１００Ａ以上１０
００Ａ以下の細孔に集中していることが良い。全細孔表
面積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔表
面積の割合で示す時、２０％以上が好ましい。更に好ま
しくは４０％以上であり、特に好ましくは６０％以上で
ある。

【００１３】しかし一方で孔径１００Ａ以上１０００Ａ
以下の細孔の表面積が高くても、孔径が１，０００Ａ以
上の細孔が多く存在することはヘパリン吸着の点で好ま
しくない。即ち、孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細
孔の表面積に対する孔径１，０００Ａ以上８０，０００
Ａ以下の細孔の表面積の割合が２０％以下であることが
本目的に適している。この割合は１５％以下の時、特に
好ましかった。

【００１４】細孔の分布を体積基準で示すと、孔径１０
０Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の体積が６０Ａ以上８
０，０００Ａ以下の全細孔体積の３０％以上、より好ま
しくは４０％以上であることが良く、更に孔径１，００
０Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔体積が６０Ａ以上８
０，０００Ａ以下の全細孔体積の５０％以下であるこ
と、更には４０％以下であることが良い。この時孔径１
００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の体積に対する孔径
１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔体積の割合
は１２０％以下、好ましくは１００％以下が良い。

【００１５】ここで言う細孔はできるだけ実用時に近い
状態での値であることが良く、表面に被覆層を有する場
合は、被覆処理後の値を言う。また、水銀圧入法での測
定時の乾燥処理によって形状が代わる場合は、粒子径の
変化を測定し、表面積は粒子径の変化率の２乗、細孔体
積は粒子径の３乗倍して補正することとした。即ち、粒
子径が１／Ｘ倍となった時、表面積は１／Ｘ² 倍、細孔
体積は１／Ｘ³ 倍となったとする。具体的にはみかけ比
重と膨潤率による補正を必要に応じて実施する。

【００１６】本吸着材の表面に有する塩基性官能基と
は、アミノ類、及びアミン誘導体等が含まれ、３級及び
４級アミノ基があげられ、いずれであっても良いが、好
ましい例としてはｐＫａが４．０以上のものがあげられ
る。ヘパリン吸着をより下げるという点であえて特に好
ましい例を示すと次式（イ）で表わされるものである。

【００１７】

【化１】

【００１８】置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３に特に制限
はなく、任意の置換基を与えることができるが、どこか
の置換基が重合の主鎖と共有結合によって接続されてい
るものである。例えば水素、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、フェニル基、ベンジル基などの炭化水素置換基
であっても良いし、メチロール、エチロールなどの異核
種の原子を含んだ置換基でも良く、結果として塩基性官
能基のｐＫａが４．０以上となっていれば良い。

【００１９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は２つ以上で環状となっ
ているものでも良く、例えばピリジン、イミダゾール、
ピペリジン、ピロール、ピリミジンなどがこれに相当す
る。塩基性官能基は、水不溶性多孔体を構成する高分子
鎖の側鎖に存在する必要は必ずしもなく、主鎖を形成す
るものでも良い。しかし、水不溶性多孔体に塩基性官能
基を側鎖として導入する方が製造法上容易である。

【００２０】本吸着材に有するイオン交換容量（中性塩
分解法による測定）は、小さいと血液または血漿浄化用
の吸着材として実用的な能力が乏しく、またイオン交換
容量が大きすぎると、非選択的な吸着がやや増加する傾
向にある。このため好ましいイオン交換容量は、０．０
１ｍｅｑ／ｍｌから１００ｍｅｑ／ｍｌであり、より好
ましくは、０．１ｍｅｑ／ｍｌから１０ｍｅｑ／ｍｌの
範囲が最も望ましい。

【００２１】本発明で言うヘパリンは、通常血液の抗凝
固剤として用いられるヘパリン製剤であればよく、ま
た、ナトリウム塩やカルシウム塩など何れの塩であって
も良い。ヘパリンは分子量分布が広く製剤によってその
分子量分布の状態は若干異なるが、本吸着材では何れの
ヘパリンにおいても吸着性は低かった。

【００２２】本吸着材で言う塩基性官能基を有する水不
溶性多孔体とは、塩基性官能基が導入できる多孔体であ
れば、無機化合物、有機化合物は問わないが、温水に対
する溶出物が少ないこと、多孔体の細孔の制御がより容
易且つ精密にできることより、有機高分子が好ましい。
このような例としては、ポリプロピレン、ポリスチレ
ン、ポリメタクリレートエステル、ポリアクリレートエ
ステル、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール等のビ
ニル系化合物の重合体及び共重合体、ナイロン６或いは
６６等のポリアミド系化合物、ポリエチレンテレフタレ
ート等のポリエステル系化合物、セルロース等の植物由
来の多糖類系化合物等を例示することができる。

【００２３】本発明において用いられる多孔体の材料
は、塩基性官能基が０．０１ｍｅｑ／ｍｌ以上導入でき
れば良く、以上に限定されるものではない。例示した中
では、重合の容易さ、塩基性官能基の導入の容易さよ
り、ビニル系化合物の重合体及び共重合体がより好まし
く用いられる。このような例としては、スチレン、メチ
ルスチレン、ジフェニルエチレン、エチルエチレン、ジ
メチルスチレン、ビニルナフタリン、ビニルフエナント
レン、ビニルメシチレン、３、４、６−トリメチルスチ
レン、１−ビニル−２−エチルアセチレン等の炭化水素
化合物：クロルスチレン、メトキシスチレン、ブロムス
チレン、シアノスチレン、フルオルスチレン、ジクロル
スチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、ニトロス
チレン、クロルメチルスチレン、トリフルオルスチレ
ン、トリフルオルメチルスチレン、アミノスチレン等の
スチレン誘導体：アクリロニトリル、α−アセトキシア
クリロニトリル等のアクリロニトリル誘導体：アクリル
酸、メタクリル酸：アクリル酸メチル、アクリル酸ラウ
リル、アクリル酸クロルメチル、アセトキシアクリル酸
エチル等のアクリル酸エステル：メタクリル酸シクロヘ
キシル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリ
ル酸グリシジル、メタクリル酸テトラヒドロフルフリ
ル、メタクリル酸ヒドロキシエチル等のメタクリル酸エ
ステル：マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル：メチ
ルビニルケトン、エチルイソプロペニルケトン等のビニ
ルケトン、塩化ビニリデン、臭化ビニリデン、シアン化
ビニリデン等のビニリデン化合物：アクリルアミド、メ
タクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、
Ｎ−フエニルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリルアミド等の
アクリルアミド誘導体：酢酸ビニル、酪酸ビニル、カプ
リン酸ビニル等の脂肪酸ビニル誘導体：チオメタクリル
酸フエニル、チオアクリル酸メチル、チオ酢酸ビニル等
のチオ脂肪酸誘導体：更にＮ−ビニルスクシンイミド、
Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルフタルイミド、Ｎ−
ビニルカルバゾールビニルフラン、２−ビニルベンドフ
ラン、ビニルチオフエン、ビニルイミダゾール、メチル
ビニルイミダゾール、ビニルピラゾール、ビニルオキサ
ゾリドン、ビニルチアゾール、ビニルテトラゾール、ビ
ニルピリジン、メチルビニルピリジン、２、４−ジメチ
ル−６−ビニルトリアジン、ビニルキノリン等の異節環
状ビニル化合物がある。

【００２４】本発明の吸着材の構成単位となる架橋重合
性単量体としては、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエ
ン、ジビニルキシレン、ジビニルナフタリン、ジビニル
エチルベンゼン、ジビニルフエナントレン、トリビニル
ベンゼン、ジビニルジフエニル、ジビニルフエニルエー
テル、ジビニルジフエニルスルフイド、ジビニルジフエ
ニルアミン、シビニルスルホン、ジビニルケトン、ジビ
ニルフラン、ジビニルピリジン、ジビリルキノリン、ジ
（ビニルピリジノエチル）エチレンジアニン、フタル酸
ジアリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、コ
ハク酸ジアリル、炭酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、ア
ジビン酸ジアリル、セバシン酸ジアリル、酒石酸ジアリ
ル、ジアリルアミン、トリアリルアミン、リン酸トリア
リル、トリカルバリル酸トリアリル、アコニット酸トリ
アリル、クエン酸トリアリル、Ｎ，Ｎ−エチレンジアク
リルアミド、Ｎ，Ｎ−エチレンジメタクリルアミド、
Ｎ，Ｎ−メチレンジメタクリルアミド、エチレングリコ
ールメタクリレート、トリエチレングリコールジメタク
リレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、
トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエ
リスリトールテトラメタクリレート、１、３−ブチレン
グリコールジアクリレート、１、６−ヘキサンジオール
ジアクリレート、トリメチルプロパントリアクリレー
ト、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、トリア
リルイソシアヌレート、１，２，５−トリアクリロイル
ヘキサヒドロー１，３，５−トリアジン、ジアリールメ
タミン等が含まれる。

【００２５】この中で、化学的に安定で、且つ容易に官
能基を導入させるには、スチレン系の重合体及び上記ビ
ニル化合物との共重合体がより好ましく用いられる。更
に、スチレン系化合物の重合体及び上記ビニル化合物と
の共重合体が、７０重量％以上含有するものが、本発明
の吸着材に用いられる材料としては、より好ましい結果
を与える。例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重合
体では、スチレン、エチルベンゼン、ジビニルベンゼン
及びトルエン、オクタール及びＡＩＢＮ（アゾビスイソ
ブチロニトリル）共存化のもとで攪拌することにより、
球形の５０μｍから１０００μｍ程度の多孔体粒子をつ
くることが出来る。また、懸濁重合系でのラジカル重合
によっても、各種粒子径、孔径の粒子を作ることが出来
る。

【００２６】吸着材表面は、血液との親和性をよくする
ために、親水性の、血小板の付着を制御するための重合
体からなる被覆層を、本吸着材の血球と接触する表面に
有していることが好ましい。親水性被覆層は血液適合性
を上げることが本来の目的であり、血液適合性の程度を
示すことが必要であるが、血液の入手が困難であるこ
と、血液間差があることなどより、共通の安定した評価
は困難である。より簡便に親水性の程度は表現できる。
あえて親水性の程度の好ましい範囲を示せば、水中にお
けるシート状或いはフィルム状にした個体表面上の空気
泡の２５℃での接触角で１１０度以下である。

【００２７】親水性被覆層は使用中の剥離を防ぐために
重合体であることが望ましい。親水性被覆層の具体例を
あげると、重合体単位を単量体としての名前で例示すれ
ば、ヒドロキシスチレン、ヒドロキシメチルスチレン、
ビニルアルコール、２−ヒドロキシエチルアクリレー
ト、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルアミ
ン、ジエチルアミノエチルスチレン、ジエチルアミノエ
チルメタクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）ア
クリレートセグメント化ポリウレタン、セグメント化ポ
リエステル等のブロック共重合体、ポリエチレンオキサ
イド鎖を有する単量体と他の重合単量体のようなグラフ
ト共重合体等が例示できる。特に重合体中にヒドロキシ
ル基を有していることが好ましい。ヒドロキシル基の重
合体中における結合様式に特に制限はない。

【００２８】重合体は、上記重合体単位の単独重合体で
あってもよく、或いは２つ以上の共重合体であってもよ
い。特に式（イ）で表される塩基性官能基を持つ重合体
単位を０．１から２０重量％含む、ヒドロキシル基を有
する重合体単位との共重合体であることが好ましい。こ
れら重合体は線状重合体、グラフト重合体、架橋重合体
などの重合形態には特に関係は無い。

【００２９】重合体の被覆層は、グラフト法や沈殿法、
コーティング法、多孔体表面の官能基を利用した共有結
合法など、いずれによって得られるものであってもよ
い。この中でも特にコーティング法が製造操作が容易で
あり、実用上好ましい。本吸着体の形状としては、球
状、粒状、糸状、中空糸状、平膜状等いずれも有効に用
いられるが、体液循環時の体液の流通面より球状または
粒状が最も好ましく用いられる。球状または粒状の平均
粒径は、１０μｍから２５００μｍのものが使いやすい
が、２５μｍから１０００μｍの範囲が好ましく、より
好ましくは５０μｍから６００μｍである。

【００３０】本発明の吸着体は、体液の導出入口を備え
た容器内に充填保持されて使用されるのが一般的であ
る。本吸着体を充填した吸着器の一例を図１に示す。図
中、円筒２の一端開口部に内側にフィルター３を張った
パッキング４を介して体液導入口５を有するキャップ６
をネジ嵌合し、円筒２の他端開口部に内側にフィルター
３´を張ったパッキング４´を介して体液導出口７を有
するキャップ８をネジ嵌合して容器を形成し、フィルタ
ー３及び３´の間隙に吸着体を充填保持させて、吸着体
層９を形成してなるものである。

【００３１】吸着体層９には、本吸着体を単独で充填し
ても良く、他の吸着材と混合もしくは、積層しても良
い。吸着体層９の容量は、体外循環に用いる場合１０ｍ
ｌから１０００ｍｌ程度が適当である。本発明の該吸着
器を体外循環で用いる場合には、大略次の２通りの方法
がある。１つは、体内から取り出した血液を遠心分離も
しくは膜型血漿分離器を使用して、血漿成分と血球成分
とに分離して後、血漿成分を該吸着器に通過させ浄化し
た後、血球成分と合わせて体内に戻す方法であり、他の
１つは、体内から取り出した血液を直接該吸着器に通過
させ、浄化する方法である。また、体液の通過方法とし
ては、臨床上の必要に応じ、あるいは設備の装置状況に
応じて、連続的に通過してもよいし、また断続的に通液
しても良い。

【００３２】

【発明の効果】全細孔表面積が５ｍ² ／ｍｌ以上、孔径
１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積が３ｍ² ／
ｍｌ以上であり、且つ表面積比率が２０％以下である本
発明の吸着体のみが、ビリルビンの吸着率が８０％以上
と吸着能力に優れ、且つヘパリン吸着率は７０％以下と
少なかった。即ち本発明の吸着体は、血液または血漿浄
化用の吸着療法において、抗凝固剤ヘパリンの吸着能力
が低いため、臨床上非常に簡便且つ安全であり、実用的
な治療に有効である。

【００３３】

【実施例】

【実施例１】吸着体として、ジメチルアンモニウム基を
表面に有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体（ロ
ーム・アンド・ハース社製ＩＲＡ−９３、総交換容量
１．２０ｍＥｑ／ｍｌ）を用いた。吸着体の細孔孔径及
びその分布状態、表面積などの物性値は、水銀ポロシメ
ーター（島津制作所社製、マイクロメリティックス・ポ
アサイザ９３２０）を用いて測定した。測定結果はポア
プロットシステム（島津制作所社製、９３２０−ＰＣ２
（Ｖ１．０））にて分析した。吸着体の平均孔径は５２
３Ａ、体積基準のモード径が１２００Ａ、全細孔表面積
が４１．０ｍ² ／ｍ１、全細孔体積が０．５３６ｍｌ／
ｍｌであった。また、１００Ａ以上１０００Ａ以下の細
孔の表面積が２７．６ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．２８
９ｍｌ／ｍｌであり、孔径１０００Ａ以上８０，０００
Ａ以下の細孔の表面積が３．５ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が
０．１７９ｍｌ／ｍｌであった。この時、孔径６０Ａ以
上８０，０００Ａ以下の全細孔表面積に対する孔径１０
０Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積の割合は６７．
３％、孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積
に対する孔径１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細
孔の表面積の割合は１２．７％、孔径６０Ａ以上８０，
０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径１００Ａ以上１
０００Ａ以下の細孔体積の割合は５３．９％、孔径６０
Ａ以上８０，０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径
１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の体積の割
合は３３．４％であった。

【００３４】この吸着体を用いてビリルビン吸着能力及
びヘパリン吸着性を次のようにして評価した。あらかじ
め高ｐＨでウシアルブミン溶液にビリルビンを溶解した
後、中性ｐＨとした液を、ヘパリン（ノボ・ノルディス
クＡ／Ｓ社製、ノボ・ヘパリン、本ヘパリン１ｍｌ中に
ヘパリン１０００単位を含む）を５単位／ｍｌ含むウシ
血漿に、ビリルビン濃度２０ｍｇ／ｍｌとなるように調
整して試験液とした。吸着体１ｍｌをミニカラムに充填
した後、流速０．０６ｍｌ／分でヘパリン加生理食塩液
（３単位／ｍｌ）を５ｍｌ流すことによって、実用時と
同様にプライミングした。プライミングした吸着体充填
ミニカラムに流速０．０６ｍｌ／分で、先に調整した試
験液を流した。ミニカラム流出液８ｍｌを採取し、ビリ
ルビン濃度とヘパリン濃度を測定し、元濃度に対する減
少率を吸着率とした。結果は、ビリルビン吸着率は９
０．２％、ヘパリン吸着率が３６．４％であり、ビリル
ビンの吸着率が８０％以上と吸着能力に優れ、且つヘパ
リンは７０％以下と少なく、良好であった。

【００３５】

【実施例２】ＩＲＡ−９３と同様の製造条件によって、
トリメチルアンモニウム基を有するスチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体（ＪＴ−１０２３、総交換容量０．６
７ｍＥｑ／ｍｌ）を製造した。この吸着体を用いて実施
例１と同様にして物性値及びビリルビンとヘパリン吸着
能を測定した。吸着体の平均孔径は６５７Ａ、体積基準
のモード径が１６４６Ａ、全細孔表面積が２３．０ｍ²
／ｍ１、全細孔体積が０．３７７ｍｌ／ｍｌであった。
また、１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積が１
５．０ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．１６５ｍｌ／ｍｌで
あり、孔径１０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の
表面積が３．０ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．１７６ｍｌ
／ｍｌであった。この時、孔径６０Ａ以上８０，０００
Ａ以下の全細孔表面積に対する孔径１００Ａ以上１００
０Ａ以下の細孔の表面積の割合は６５．２％、孔径１０
０Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積に対する孔径
１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積の
割合は２０．０％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下
の全細孔体積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下
の細孔体積の割合は４３．８％、孔径６０Ａ以上８０，
０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径１，０００Ａ以
上８０，０００Ａ以下の細孔の体積の割合は４６．７％
であった。結果は、ビリルビン吸着率は９６．８％、ヘ
パリン吸着率が６８．９％であり、ビリルビンの吸着率
が８０％以上と吸着能力に優れ、且つヘパリンは７０％
以下と少なく、良好であった。

【００３６】

【実施例３】実施例２を参考にして、トリメチルアンモ
ニウム基を有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体
（ＪＴ−１７７、総交換容量０．６８ｍＥｑ／ｍｌ）を
製造した。この吸着体を用いて実施例１と同様にして物
性値及びビリルビンとヘパリン吸着能を測定した。吸着
体の平均孔径は５６０Ａ、体積基準のモード径が１，６
４６Ａ、全細孔表面積が２３．４ｍ² ／ｍ１、全細孔体
積が０．３２８ｍｌ／ｍｌであった。また、１００Ａ以
上１０００Ａ以下の細孔の表面積が１４．８ｍ² ／ｍ
ｌ、細孔体積が０．１５４ｍｌ／ｍｌであり、孔径１０
００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積が２．４
ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．１４１ｍｌ／ｍｌであっ
た。この時、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下の全細
孔表面積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細
孔の表面積の割合は６３．２％、孔径１００Ａ以上１０
００Ａ以下の細孔の表面積に対する孔径１，０００Ａ以
上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積の割合は１６．２
％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下の全細孔体積に
対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔体積の割
合は４７．０％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下の
全細孔体積に対する孔径１，０００Ａ以上８０，０００
Ａ以下の細孔の体積の割合は４３．０％であった。結果
は、ビリルビン吸着率は９３．７％、ヘパリン吸着率が
５３．１％であり、ビリルビンの吸着率が８０％以上と
吸着能力に優れ、且つヘパリンは７０％以下と少なく、
良好であった。

【００３７】

【実施例４】吸着体として、ベンジルクロライドを用い
て上記ＩＲＡ−９３の塩基性官能基を４級アンモニウム
基としたものを用いた（ＩＲＡ−９３ＢｚＣｌ、総交換
容量１．０９ｍＥｑ／ｍｌ）。この吸着体を用いて実施
例１と同様にしてビリルビンとヘパリンの吸着能を測定
した。吸着体の平均孔径は５４１Ａ、体積基準のモード
径が１，２８０Ａと、塩基性官能基を４級アンモニウム
基とする操作では変化はみられなかった。また、ビリル
ビン吸着率は９０．７％、ヘパリン吸着率が５０．１％
であり、ビリルビンの吸着率が８０％以上と吸着能力に
優れ、且つヘパリンは７０％以下と少なく、良好であっ
た。

【００３８】

【実施例５】実施例１の吸着体に、ヒドロキシエチルメ
タクリレートとジメチルアミノメチルメタクリレートと
の共重合体（組成比９７：３）をコーティングしたもの
を用いた。コーティングはメタノールに共重合体を１．
０％濃度に溶解した液を用い、窒素雰囲気下で実施し
た。この吸着体の平均孔径は４８２Ａ、体積基準のモー
ド径は１，１９０Ａであった。また、ビリルビン吸着率
は９１．１％、ヘパリン吸着率が４４．１％であり、ビ
リルビンの吸着率が８０％以上と吸着能力に優れ、且つ
ヘパリンは７０％以下と少なく、良好であった。

【００３９】

【比較例１】吸着体として表面にトリメチルアンモニウ
ム基を有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体（三
菱化成製、ダイヤイオンＨＰＡ７５、総交換容量０．５
０ｍＥｑ／ｍｌ）を用いた。この吸着体を用いて実施例
１と同様にして物性値及びビリルビンとヘパリンの吸着
能を測定した。吸着体の平均孔径は７４１Ａ、体積基準
のモード径が２，００９Ａ、全細孔表面積が３１．２ｍ
² ／ｍ１、全細孔体積が０．５７８ｍｌ／ｍｌであっ
た。また、１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積
が２０．０ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．２２３ｍｌ／ｍ
ｌであり、孔径１０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細
孔の表面積が５．１ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．３４２
ｍｌ／ｍｌであった。この時、孔径６０Ａ以上８０，０
００Ａ以下の全細孔表面積に対する孔径１００Ａ以上１
０００Ａ以下の細孔の表面積の割合は６４．１％、孔径
１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積に対する孔
径１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積
の割合は２５．５％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以
下の全細孔体積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以
下の細孔体積の割合は３８．６％、孔径６０Ａ以上８
０，０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径１，０００
Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の体積の割合は５９．
２％であった。結果は、ビリルビン吸着率は９６．４
％、ヘパリン吸着率が９８．５％とビリルビン吸着能力
は高いものの、同時にヘパリンもほぼ全て吸着し、ヘパ
リン吸着が非常に多かった。

【００４０】

【比較例２】吸着体として市販の治療用ビリルビン吸着
材メディソーバＢＬ（クラレ社製、総交換容量０．５０
ｍＥｑ／ｍｌ）を用いた。この吸着体を用いて実施例１
と同様にして物性値及びビリルビンとヘパリンの吸着能
を測定した。吸着体の平均孔径は７９２Ａ、体積基準の
モード径が２，０１６Ａ、全細孔表面積が２４．７ｍ²
／ｍ１、全細孔体積が０．４８９ｍｌ／ｍｌであった。
また、１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積が１
６．３ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．１８８ｍｌ／ｍｌで
あり、孔径１０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の
表面積が４．４ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．２９２ｍｌ
／ｍｌであった。この時、孔径６０Ａ以上８０，０００
Ａ以下の全細孔表面積に対する孔径１００Ａ以上１００
０Ａ以下の細孔の表面積の割合は６６．０％、孔径１０
０Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積に対する孔径
１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積の
割合は２７．０％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下
の全細孔体積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下
の細孔体積の割合は３８．４％、孔径６０Ａ以上８０，
０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径１，０００Ａ以
上８０，０００Ａ以下の細孔の体積の割合は５９．７％
であった。結果は、ビリルビン吸着率は９７．４％、ヘ
パリン吸着率が９９．１％と、比較例１と同様、ビリル
ビン吸着能力は高いものの、同時にヘパリンもほぼ全て
吸着し、ヘパリン吸着が非常に多かった。

【００４１】

【比較例３】吸着体として表面にトリメチルアンモニウ
ム基を有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体（ロ
ームアンドハース社製、ＩＲＡ−９３８、総交換容量
０．５０ｍＥｑ／ｍｌ）を用いた。この吸着体を用いて
実施例１と同様にして物性値及びビリルビンとヘパリン
の吸着能を測定した。吸着体の平均孔径は３，４９１
Ａ、体積基準のモード径が７，４２９Ａ、全細孔表面積
が１０．１ｍ² ／ｍ１、全細孔体積が０．４８７ｍｌ／
ｍｌであった。また、１００Ａ以上１０００Ａ以下の細
孔の表面積が１．５ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．０２０
ｍｌ／ｍｌであり、孔径１０００Ａ以上８０，０００Ａ
以下の細孔の表面積が１．１ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が
０．３４９ｍｌ／ｍｌであった。この時、孔径６０Ａ以
上８０，０００Ａ以下の全細孔表面積に対する孔径１０
０Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積の割合は１４．
９％、孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積
に対する孔径１，０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細
孔の表面積の割合は７３．３％、孔径６０Ａ以上８０，
０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径１００Ａ以上１
０００Ａ以下の細孔体積の割合は４．１％、孔径６０Ａ
以上８０，０００Ａ以下の全細孔体積に対する孔径１，
０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の体積の割合は
７１．７％であった。結果は、ビリルビン吸着率は９
６．０％、ヘパリン吸着率が９５．７％と、比較例１と
同様、ビリルビン吸着能力は高いものの、同時にヘパリ
ンもほぼ全て吸着し、ヘパリン吸着が非常に多かった。

【００４２】

【比較例４】吸着体として表面にトリメチルアンモニウ
ム基を有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体（ロ
ームアンドハース社製、ＩＲＡ−４５８、総交換容量
１．２５ｍＥｑ／ｍｌ）を用いた。この吸着体を用いて
実施例１と同様にして物性値及びビリルビンとヘパリン
の吸着能を測定した。吸着体の平均孔径は９２Ａ、体積
基準のモード径が６６Ａ、全細孔表面積が１．３ｍ² ／
ｍ１、全細孔体積が０．００３ｍｌ／ｍｌであった。ま
た、１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表面積が０．
３ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．００１ｍｌ／ｍｌであ
り、孔径１０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表
面積が０．０ｍ² ／ｍｌ、細孔体積が０．０ｍｌ／ｍｌ
であった。この時、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下
の全細孔表面積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以
下の細孔の表面積の割合は２３．１％、孔径１００Ａ以
上１０００Ａ以下の細孔の表面積に対する孔径１，００
０Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積の割合は
０．０％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ以下の全細孔
体積に対する孔径１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔体
積の割合は３３．３％、孔径６０Ａ以上８０，０００Ａ
以下の全細孔体積に対する孔径１，０００Ａ以上８０，
０００Ａ以下の細孔の体積の割合は０．０％であった。
ビリルビン吸着率は１２．８％、ヘパリン吸着率が２
８．８％と、ヘパリン吸着は低いものの、ビリルビン吸
着能力も非常に低かった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の低ヘパリン吸着体を用いた吸着器の１
例を示す断面模式図である。

【符号の説明】

１吸着器２円筒３、３´ フィルター４、４´ パッキング５体液導入口６キャップ７体液導出口８キャップ９吸着体層

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】表面に塩基性官能基を有する水不溶性多孔
体からなり、該多孔体が、全細孔表面積が５ｍ^２／ｍ
ｌ以上、孔径が１００Ａ以上１０００Ａ以下の細孔の表
面積が３ｍ^２／ｍｌ以上で有り、且つ孔径が１００Ａ
以上１０００Ａ以下の細孔の表面積に対する、孔径が１
０００Ａ以上８０，０００Ａ以下の細孔の表面積の割合
が２０％以下の多孔体であることを特徴とする、ビリル
ビン吸着能力が高くしかもヘパリン吸着性が低い血液浄
化用吸着体。