JP2003506111A - 血液適合性コーティングを有する表面改質ジビニルベンゼン樹脂 - Google Patents

血液適合性コーティングを有する表面改質ジビニルベンゼン樹脂

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Abstract

(57)【要約】 樹脂を血液適合性にするコーティングを有する、ビーズもしくは粒子の形態のポリマー樹脂が開示されている。この樹脂はβ-2-ミクログロブリンのような血液の体によくない成分の吸着用に適した多孔度、気孔サイズ及び表面積を有するジビニルベンゼンモノマーを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、血液もしくは血漿から毒物を除去するための吸着体、及びそのよう
な吸着体の製造方法に関する。
【０００２】 体外で血液を精製する従来の方法は、膜方法（血液透析、血漿交換、限外濾過
）、収着法（血液灌流、血漿灌流）、及びこれらの方法の組み合わせを含む。血
液透析、限外濾過及び血漿灌流は大きさによって化合物を分離するが、特定の成
分を選択的に除去することはない。一方、収着法は選択的にも非選択的にも行う
ことができる。
【０００３】 血液透析は、収着により又はイオン交換により汚染物質を分離する除毒粒子の
固体表面に汚染された血液を通すことを含む。他の方法である血漿透析は、血漿
を吸着体と接触させる前に血球を分離することを含む。いずれの場合も、処理さ
れた血液、又は血球と処理された血漿は患者の血液循環系に戻される。
【０００４】 血液から除去されるべき毒性成分が明確である場合がある。この場合、目的と
する物質を引き付け、結合させるように設計されたリガンドを含む選択的吸着体
が用いられる。選択的灌流システムの用途の例は、(1)蛋白Ａのような吸着体を
用いる自己免疫抗体、免疫グロブリン、及び免疫錯体の除去、(2)固定化モノク
ローナル抗体及び特異的固定化リガンドのような吸着体を用いる循環毒素及び腫
瘍抗原（例えば、肝臓癌に伴うa-フェトプロテイン、様々な癌腫に伴う初期癌抗
原、乳癌に伴うチオエステラーゼもしくはサイトケラチン）の除去、(3)蛋白複
合体の抗原特性に基づく蛋白結合毒素及び薬剤（例えば精神異常作用薬もしくは
麻酔薬過剰投与の場合）の除去、(4)肝臓障害の治療用の肝細胞、糖尿病の治療
用の島細胞もしくは肝組織フラグメントのような吸着体の代わりの血漿チャンバ
ー内の生細胞を用いる方法、(5)吸着体として固定化酵素を用いる血漿成分の選
択的除去、(6)低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）に特異的な吸着体を用いるコレステロ
ール（ＬＤＬ）の除去、(7)活性炭素に付着したＭｇＯ／ＴｉＯ錯体上の過剰の
ホスフェートの除去、(8)疎水性ポリマー材料上へのトリグリセリド、コレステ
ロール及び脂肪酸の吸着、(9)焼成したヒドロキシアパタイト−シリカ−アルミ
ナ吸着材料を用いるヒト免疫不全ウイルスの除去、(10)ポリフェニルアラニン、
ポリアルキレンオキシド、又は表面上にトリアミン、チロシン、フェニルアラニ
ン及びアミノフェノールの基を有する無機もしくは高分子多孔質材料上への血漿
からのヘモグロビンの吸着、である。
【０００５】 多くの毒性化合物が血液中に同時に存在するようなことはあまり一般的ではな
く、多くは知られていない。これは主に低もしくは中程度の分子量の毒素である
。従って、選択的免疫吸着体は適切な時間で調製されず、様々な比較的小さな毒
性分子を容易に吸着する非選択的吸着体が必要である。通常の血液の有効な成分
である天然アミノ酸及び糖と比較して毒素の極性が小さいことにより優先的吸着
が起こる。疎水性吸着材料、特に活性炭はこれらにおいて非選択的吸着体として
用いられる。
【０００６】 非特異的活性炭タイプの吸着体における血液灌流及び血漿灌流は精神分裂病の
治療（Kinney, 米国特許第4,300,551号、1981）、肺高血圧（SU 1507-397-A, 19
89)、多発性硬変（SU 1466-754-A, 1989)、産科学におけるレサスコンフリクト
（rhesus-conflict)の治療（SU 1533-697-A, 1986)、大きな手術を受ける患者の
器官の解毒（SU 1487-909-A, 1989)において有効であることが示された。
【０００７】 癌の治療法はBodden(米国特許第5,069,662号、1991年12月）に示されており、
高濃度の抗癌剤が腫瘍を含む器官に灌流され、次いで流出血液と共に器官から除
去される。次いでこの汚染された血液は体外回路に移され、汚染物から精製され
、体に戻される。これは毒性レベルの抗癌剤を体の循環系に入れることなく腫瘍
に致死レベルの抗癌剤を輸送し、通常の濃度よりも多くの化学療法剤の安全な注
入を可能にする。この方法は、腎臓、膵臓、膀胱、骨盤、及び肝臓の腫瘍のよう
な多くの腫瘍の治療に適用可能である。これに適した化学療法剤の例は、アドリ
アマイシン（ドキソルビシン）、フッ素化ピリミジン（5-フルオロウラシル5-FU
又はフロキシウリジンFURD）、シスプラチン、ミトマイシンＣ、シクロホスファ
ミド、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ＦＡＭＴ、及び他
の抗癌剤である。血液解毒は、血液から上記抗癌剤を除去することのできる非特
異的吸着体、例えば活性炭、を有するカートリッジによる血液灌流によって効果
的に行うことができる。
【０００８】 血液灌流系において、全血液は吸着体、例えば活性炭と直接接触するが、これ
には２つの問題がある。１つは、微細な炭素粒子は血流に放出され、血管及び器
官、例えば肺、脾臓及び腎臓を詰まらせる。もうひとつは、血液の形態防御系画
活性化され、反応を起こし、血液は凝固し、血塊や血栓を形成し、免疫系が反応
し、血球が作用して人工装置を封入することがある。
【０００９】 従って、微細な粒子の放出を防ぎ、吸着体の生体適合性を高めるための多くの
試みがなされてきた。Clark(米国特許第4,048,064号、1977年９月）は、様々な
疎水性モノマー、特にヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA)及びアクリルア
ミドの重合による炭素粒子上での半透過性ポリマーコーティングの形成を記載し
ている。さらに、彼は補体活性化及び血小板の凝集を最小にするためにコーティ
ングポリマーにヘパリンを混入している。Nakashimaら（米国特許第4,171,283号
、1979年10月）は、エポキシ部分含有コモノマーを加えることを示唆しており、
これは形成したポリマーコートを後に架橋させ、コーティングの機械的安定性を
高める。しかし、薄い疎水性ポリマーコーティングは剥がれ落ちることが見出さ
れ、一方厚いコーティングは拡散を遅くし、炭素の吸着特性を悪化させる。
【００１０】 Maxid（米国特許第5,149,425号、1992年９月、米国特許第5,420,601号、1993
年８月）は、吸着体の表面の薄い一体膜が疎水性の水不溶性ポリマーから形成す
ることができ、第二の、水溶性ポリマーによってコートされることを記載してい
る。
【００１１】 また、活性炭がポリケーション（ＤＥＡＥセルロース）及びヘパリンより製造
された高分子電解質によりコートされ、炭素ビーズの表面上に沈殿される（Valu
evaら、SU 844-569, 1981年）。
【００１２】 ポリマー疎水性材料は非選択的吸着体として利用できる。内毒素が多孔質ポリ
プロピレン及びポリエチレン上に吸着されることが観察された（Harris, 米国特
許第4,059,512号、1977年11月）。マクロポーラススチエン−ジビニルベンゼン
コポリマーはバルビツール酸塩及びグルテチミドからの血液解毒に有用であるこ
とが示された（Kuninら、米国特許第3,794,584号、1974年２月）。
【００１３】 ジクロロジメチルエーテルのような硬質の二官能性架橋剤によるポリスチレン
鎖の架橋によって製造されるポリスチレンポリマーが米国特許第5,773,384号に
教示されている。
【００１４】 ポリスチレンタイプの吸着体は小さな及び中程度の大きさの有機分子の吸着に
は有用であるが、この材料の血液適合性はさらなる改良が必要である。そのよう
な吸着体を血液適合性にする試みがWO 97/35660及び米国特許第5,773,384号に教
示されている。
【００１５】 前記試みは十分な量の血液適合性吸収剤樹脂の有効な製造方法ではない。それ
は、架橋した吸収剤が0.5〜７質量パーセントの未反応クロロメチル基を含むか
らである（米国特許第5,773,384号、６欄52行）。
【００１６】 米国特許第5,051,185号は、血液適合性ポリマーをコートした水不溶性コアを
含む２層構造体を開示している。水不溶性コアとして、表面積が５〜55m2/gであ
り、粒径が25〜2500μｍである球状もしくは粒状ポリマーが開示されている。こ
の水不溶性コアは好ましくは多孔質であり、平均気孔サイズは20〜5000Åである
。
【００１７】 本発明の目的は、吸収剤樹脂上の側ビニル基と血液適合性モノマーもしくはポ
リマーとの反応により血液適合性にされた、血液もしくは血漿から毒物を除去す
るための吸着体を提供することである。この樹脂は使用に適した形状であってよ
い。血液から吸収可能な成分を除去するために血液もしくは血漿に晒すに適した
形状はビーズ形態及び繊維形態である。
【００１８】 これらの目的及び他の目的を達成するため、本発明の特徴は、血液もしくは血
漿から毒物を除去するための、芳香族化合物のモノマー反応体より製造された樹
脂の吸着体にあり、この樹脂は、小さな及び中程度の大きさの毒物分子に対する
ビーズの内吸着空間への入りやすさに悪影響を与えることなく、大きな蛋白質及
び血小板の吸着を防ぎかつ血液補体系の活性化を最小にするように改良された表
面及び気孔構造を有している。
【００１９】 本発明の他の特徴は、新規吸着体の製造方法を提供することであり、この方法
は、小さな及び中程度の大きさの毒物分子に対する樹脂の内吸着空間への血液毒
物の進入を妨げることなく、大きな蛋白質及び血小板の吸着を妨ぎかつ血液補体
系の活性化を最小にするようにビーズ、粒子、球体、繊維もしくは他の形状の表
面にコーティングすることを含む。本発明に有用なポリマー樹脂ビーズの製造は
付加重合の公知の方法によって行われる。Helfferich. F., Ion Exchange, McGr
aw-Hill Book Company, Inc., 1962, p.34-36に記載の方法により、公知のサイ
ズ、25〜2500μｍ、好ましくは50〜1500μｍの樹脂ビーズが製造される。
【００２０】 本発明のポリマー樹脂の製造用のモノマー出発材料としては、ジビニルベンゼ
ン（ＤＶＢ）が好ましい材料である。Helfferichにより示されているように、純
粋なジビニルベンゼンは容易に入手できない。市販入手可能なものは、ジビニル
ベンゼン異性体（40〜60パーセント）とエチルスチレン（60〜40パーセント）の
混合物である。名目上のＤＶＢ含有量は重合出発材料中の純粋なジビニルベンゼ
ンモノマーのモルパーセントとして示される。モノマー出発材料は、存在するモ
ノマー反応体の0.5〜５質量パーセント存在する、ベンゾイルペルオキシド、ラ
ウロイルペルオキシド、t-ブチルヒドロペルオキシド、又はアゾビスイソブチロ
ニトリルのような付加タイプ触媒と混合される。疎水性モノマー出発材料は、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、オレイン酸塩、又はメタクリル酸塩のような懸
濁安定剤が添加された水に攪拌することによって、小さな液滴に形成される。ジ
ビニルベンゼン及びＤＶＢの触媒化されたモノマーの液滴を含む水相は重合に十
分な温度（40〜110℃、好ましくは60〜90℃）に保持される。もちろん、100℃よ
り高い温度において液体水中でモノマーを重合するためには加圧が必要であろう
。又は、米国特許第4,444,961号に記載されているように、粒度分布をよりせま
くするために、ビーズを外部からサイジングしてもよい。
【００２１】 米国特許第5,773,384号及び5,051,185号のポリマー樹脂とは異なり、本発明に
よれば、ＤＶＢを40パーセント以上含むモノマー出発材料より樹脂が形成される
。さらに、樹脂を溶剤膨潤させ、ルイス酸触媒により架橋させる必要がなく、ま
た望ましくない。むしろ、ＤＶＢ樹脂はＤＶＢ樹脂の公知の製造パラメーター、
すなわち温度、溶媒量及び触媒の選択、並びに反応時間を変えることによって、
血液中の汚染物を吸着するに適した多孔性をもって製造される。市販入手可能な
ものから65〜90モルパーセントのＤＶＢにすることによって気孔サイズ、多孔度
及び表面積の他のパラメーターも有利なものとなる。
【００２２】 ＤＶＢ樹脂を血液適合性にすることも従来の米国特許第5,773,384号とは異な
っている。樹脂を血液適合性にするため、吸着体のビーズ表面を化学的に改質す
る多くの方法が示唆されている。これらの方法は、ポリスチレン樹脂の表面上に
グラフトしたn-ブチルメタクリレートと2-メタクリロイルオキシエチルホスホリ
ルクロリドのコポリマーを形成することにより生体膜の構造に似せる試みにおい
て、ポリスチレンビーズの表面に脂質状の層を形成することを含む。Ishiharaら
により示唆されているように、親水性コポリマーを前もってグラフトしておくこ
となく、ホスファチジルクロリンの基がポリスチレンビーズの表面に形成される
。第二に、ポリスチレンビーズの表面に付着したヘパリンは血液補体系の活性化
を妨げかつ血塊の形成を防ぐと考えられる。第三に、表面上の長い親水性ポリマ
ー鎖は血液蛋白及び血球と疎水性ポリスチレン表面の間の接触を妨げると考えら
れる。第四の方法は、ビーズの外表面に高分子量フッ素化ポリアルコキシホスフ
ァゼンを付着させることである。
【００２３】 架橋したポリスチレン樹脂を血液適合性にする前記方法はすべて、多量の２官
能性化合物によりポリスチレン鎖を架橋した後に残っている未反応官能基、特に
反応性クロロメチル基を有するものの存在を必要とする。この方法は産業上のサ
イズの製造に拡大できないため制限されている。対照的に、ジビニルベンゼンよ
り製造された多孔質吸着体は産業上に拡大できるばかりでなく、そのような樹脂
は現在入手可能である。好適な市販入手可能な樹脂は、The Dow Chemical Compa
ny製のDowexポリマー樹脂、製品番号XUS-43520.1、XUS-43520.10及びXUS-40323.
00を含む。
【００２４】 米国特許第5,773,384号に教示されている無視できる未反応ビニル基を有する0
.5〜4.5パーセントの量のＤＶＢにより架橋あれたポリスチレン樹脂（このポリ
スチレン樹脂はその後ジクロロジメチルエーテルのような２官能性架橋剤により
架橋しなければならない）とは対照的に、本発明のＤＶＢ樹脂は、ビニル反応性
かつ血液適合性モノマー及びポリマーとＤＶＢ樹脂の未反応ビニル基との反応に
よりこの樹脂ヲコーティングすることによって容易に血液適合性にされる。また
、米国特許第5,051,185号による粒状もしくは球状形態の水不溶性キャリヤとは
対照的に、本発明の樹脂は20〜500m2/gの表面積、20〜500Å、好ましくは20〜30
0Åの気孔サイズ、及び2.5cc/g未満、好ましくは2.0cc/g未満、1.0cc/gを超える
気孔体積を有するが、200〜1600m2/g、好ましくは500〜1200m2/g、さらに好まし
くは700〜1000m2/gの表面積を有するよう製造することができる。
【００２５】 好適な血液適合性コーティングはビニル基と反応することのできる広範囲の反
応体より製造することができる。好適な窒素含有反応体は、１級アミン、２級ア
ミン、３級アミン、４級アミン、及び窒素含有芳香族環式化合物、例えばピリジ
ン及びイミダゾールを含む。芳香族環式化合物の例は、2-ビニルピリジン、4-ビ
ニルピリジン、2-メチル-5-ビニルピリジン、4-ビニルイミダゾール、N-ビニル-
2-エチルイミダゾール、ビニルピロリジノン、N-ビニル-2-メチルイミダゾール
のような窒素含有化合物のビニル誘導体を含む。また、ジメチルアミノエチル（
メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルア
ミノプロピル（メタ）アクリレート、3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル
（メタ）アクリレートを含むアクリル酸もしくは（メタ）アクリル酸誘導体、及
びN-ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、N-ジエチルアミノエチル（
メタ）アクリルアミドを含むアクリルアミド又はメタクリルアミド誘導体も有効
である。単独で又は上記付加重合性窒素含有モノマーとのコポリマーとして、ア
ルキル（メタ）アクリレート、すなわち2-ヒドロキシエチルメタクリレート、メ
チル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、及びN-ブチル（メタ
）アクリレートも有効である。血液適合性コーティングとしては、N-メチル（メ
タ）アクリレート、N-ビニルピロリジドン、酢酸ビニル、及びビニルピリジンが
単独で又はコポリマーとして有効である。
【００２６】 ビニル反応性付加反応体によりＤＶＢ樹脂ビーズをコートする反応条件はＤＶ
Ｂ樹脂の形成のための反応条件と同じであり、好適な触媒は通常公知であり、好
適な溶媒、ＤＶＢ樹脂、触媒、溶媒、及び付加反応体を通常40〜110℃に反応に
十分な時間、1/2〜８時間加熱する。
【００２７】 この樹脂を血液適合性にすることにより、血液毒素用の有効な吸着体が得られ
る。このジビニルベンゼン樹脂は、モノクロロジメチルエーテルによるスチレン
ジビニルベンゼンコポリマーの架橋又は米国特許第5,773,384号に教示されてい
るようなクロロメチル化を用いるこの樹脂の架橋を避ける。その結果、未反応架
橋剤の除去の問題を避けることができる。
【００２８】 本発明により製造される吸着体は、血液もしくは血漿から汚染物を除去するた
めに用いるカラムもしくはカートリッジに充填される。このカラムは好ましくは
血液経路に容易に接続することができるように設計された入り口及び出口を備え
るべきであり、２つの多孔質フィルターが入り口と吸着体の間及び吸着体と出口
の間に配置される。このカラムは生体適合性材料、ガラス、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン製であってよい。これらのうち、
ポリプロピレン及びポリカーボネートが好ましい材料である。それは、吸着体が
充填されたカラムを使用前に滅菌する（例えばオートクレーブ及びα線滅菌）で
きるからである。
【００２９】 ＤＶＢ樹脂の気孔サイズを調整しかつこの樹脂を血液適合性にすることによっ
て、この樹脂は、蛋白を含む100〜20,000ドルトンの分子量を有する血液成分、
デグラニュレーション抑制蛋白を含むグリコース化蛋白、アドバンストグリコシ
ル化最終生成物、ホルモン、例えば甲状腺ホルモン、並びにセプシスを引き起こ
す毒素のような内毒素の除去に有効である。クレアチニン、バルビツレート、フ
ェノバルビタール、サリチル酸ナトリウム、アンフェタミン、硫酸モルフィン、
メプロバメート、グルテチミド等のような化合物も血液適合性にされた樹脂によ
って血液から有効にかつすばやく除去される。さらに、反応条件を調整して気孔
サイズを適正にすることにより、血液適合性樹脂はシトクロムＣ、β-2-ミクロ
グロブリン（分子量20,000ドルトン）、並びにビタミンＢ12を吸着するであろう
。
【００３０】 例１ 質量基準で80：20のＤＶＢ：ＥＶＢの比のジビニルベンゼン／エチルビニルベ
ンゼンコポリマービーズを真空中、70℃において24時間乾燥させた。得られたビ
ーズ100gをメタノール650mlと共にフラスコに入れた。この反応混合物を65℃に
加熱し、この温度を200mlの留出物が除去されるまで維持した。次いで200mlのメ
タノールをこのフラスコに加えた。周囲温度まで冷却した後、1-ビニル-2-ピロ
リジノン(1.0g、9.0mmol)及び75mlのメタノールを加え、次いで0.237g(0.9mmol)
のα−クミルペルオキシネオヘプタノエート及び20mlのメタノールを加え、穏や
かに攪拌しながら64℃に４時間加熱した。吸引濾過により樹脂ビーズから溶媒を
除去した。このビーズを400mlのメタノールで洗浄し、次いでカラム中で３ml/mi
nの速度でこのカラムにメタノールをポンプにより通すことによって１リットル
のメタノールで洗浄した。
【００３１】 例２ 質量基準で80：20のＤＶＢ：ＥＶＢの比のジビニルベンゼン／エチルビニルベ
ンゼンコポリマービーズを真空中、70℃において24時間乾燥させた。得られたビ
ーズ100gをエタノール650mlと共にフラスコに入れた。この反応混合物を65℃に
加熱し、この温度を200mlの留出物が除去されるまで維持した。次いで200mlのエ
タノールをこのフラスコに加えた。周囲温度まで冷却した後、Aldrich製のポリ
ビニルピロリジノン（分子量10,000、1.0g、9.0mmol)を加え、次いで0.02g(0.18
mmol)のα−クミルペルオキシネオヘプタノエートを加え、穏やかに攪拌しなが
ら78℃に４時間加熱した。吸引濾過により樹脂ビーズから溶媒を除去した。この
ビーズを400mlのエタノールで洗浄し、次いでカラム中で３ml/minの速度でこの
カラムにエタノールを5.5時間ポンプにより通すことによって１リットルのエタ
ノールで洗浄し、３ml/minの速度でこのカラムに2-プロパノールを5.5時間ポン
プにより通すことによって１リットルの2-プロパノールで洗浄した。
【００３２】 このポリマービーズは血液と接触した際に適合性であった。血液は接触しても
凝固しない。このビーズはβ-2-ミクログロブリンのような血液汚染物を除去す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｊ 3/12 ＣＥＴ Ａ６１Ｌ 33/00 Ａ // Ｃ０８Ｌ 25:02 Ｂ Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 マーレイ，ダニエル ジェイ． アメリカ合衆国，ミシガン 48642，ミッ ドランド，マウント バーノン ドライブ 2902 Ｆターム(参考） 4C077 AA12 BB03 KK11 LL02 LL12 NN01 NN03 NN14 PP07 4C081 AC15 BA05 CA02 CE03 CE06 DA11 EA06 4F070 AA17 AB14 AC55 AC72 AC74 AC82 AC83 AC84 AE27 AE30 DB03 DC03 DC16 4G066 AB05D AB07D AB09D AB12D AC03D AC12D AC14B BA09 BA20 BA23 BA25 BA26 CA20 CA54 DA11 DA12 FA21

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 表面に血液適合性コーティングを有するジビニルベンゼンを
    40〜80モルパーセント含む高分子ジビニルベンゼン樹脂。
  2. 【請求項２】 ジビニルベンゼンを50〜80モルパーセント含む、請求項１記
    載の樹脂。
  3. 【請求項３】 ジビニルベンゼンを60〜80モルパーセント含む、請求項１記
    載の樹脂。
  4. 【請求項４】 血液適合性コーティングがホスファチジルコリン、ヘパリン
    、ポリアルキレングリコール、ポリアルコキシホスファゼン、又はポリビニルピ
    ロリドンからなる群より選ばれる、請求項１記載の樹脂。
  5. 【請求項５】 血液適合性コーティングが、2-ビニルピリジン、4-ビニルピ
    リジン、2-メチル-5-ビニルピリジン、4-ビニルイミダゾール、N-ビニル-2-エチ
    ルイミダゾール、ビニルピロリドン、N-ビニル-2-メチルイミダゾールからなる
    群より選ばれる、請求項１記載の樹脂。
  6. 【請求項６】 血液適合性コーティングが、ジメチルアミノエチル（メタ）
    アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプ
    ロピル（メタ）アクリレート、3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル（メタ
    ）アクリレートを含むアクリル酸もしくはメタクリル酸誘導体、アクリルアミド
    もしくはメタクリルアミド誘導体、N-ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルア
    ミド、N-ジエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミドのようなアクリルアミド
    及びメタクリルアミドからなる群より選ばれる、請求項１記載の樹脂。
  7. 【請求項７】 血液適合性コーティングが、2-ヒドロキシエチルメタクリレ
    ート、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、及びN-ブチ
    ル（メタ）アクリレートからなる群より選ばれる、請求項１記載の樹脂。
  8. 【請求項８】 血液適合性コーティングが、N-メチル（メタ）アクリルアミ
    ド、N-ビニルピロリドン、酢酸ビニル、及びビニルピリジンからなる群より選ば
    れる、請求項１記載の樹脂。
  9. 【請求項９】 25〜2500μｍの大きさのビーズの形態の請求項１記載の樹脂
    。
  10. 【請求項１０】 20〜500Åの気孔サイズを有する、請求項１記載の樹脂。
  11. 【請求項１１】 2.5cc/g未満の気孔体積を有する、請求項１記載の樹脂。
  12. 【請求項１２】 200〜1600m2/gの表面積を有する、請求項１記載の樹脂。
  13. 【請求項１３】 2.5cc/g未満の気孔体積を有する、請求項１０記載の樹脂
    。
  14. 【請求項１４】 200〜1600m2/gの表面積を有する、請求項１３記載の樹脂
    。
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