JP2002541928A - 血液からのβ−２ミクログロブリン除去方法 - Google Patents

血液からのβ−２ミクログロブリン除去方法

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JP2002541928A JP2000611972A JP2000611972A JP2002541928A JP 2002541928 A JP2002541928 A JP 2002541928A JP 2000611972 A JP2000611972 A JP 2000611972A JP 2000611972 A JP2000611972 A JP 2000611972A JP 2002541928 A JP2002541928 A JP 2002541928A
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polydivinylbenzene
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アンドリュー ブレイバーマン
ファディム ダバンコフ
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Abstract

(57)【要約】 血液からβ-2ミクログロブリンを除去する方法は、患者から血液を採取するステップと、血液からβ-2ミクログロブリンを除去するように選択された孔の大きさ及び構造を有する吸着性材料に血液を通過せしめるステップと、β-2ミクログロブリンが除去された血液を患者に戻すステップと、からなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液からβ-2ミクログロブリンを除去する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タンパク質であるβ-2ミクログロブリンは、慢性腎機能不全の患者及び恒常的
に透析を受けている患者において、非常に高い濃度で検出される。健常者におい
ては、β-2ミクログロブリンは、エンドサイトーシスによって近位管（proximal
tube）で腎臓の近傍で除去される。かかる分子は、クラスＩ ＨＬＡ抗原の二
量体構造の共二量体である。これらの抗原は、リンパ球上で高濃度に検出される
とともに、全ての有核の哺乳類細胞で検出される。肝機能障害の患者においては
、β-2ミクログロブリンは、通常の40から60倍も蓄積される。β-2ミクログロブ
リンの蓄積は、透析によるアミロイド症の発症原因となる。これは関節症及び神
経疾患の生じる臨床上の本質的原因である。主要な症状は、重度の壊死及び痛み
を伴う合併症である。多くの患者は、例えば、手根管椎弓切除及び頸脊柱椎弓切
除の如き、矯正手術を必要とする。それに加えて、ＤＡＡ症状を治療するために
鎮痛剤及び抗炎症剤の薬物投与の必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
β-2ミクログロブリンを除去する試みは、透析アミロイド症に対する新規な治
療方法の実施例として開示されている。新潟大学医学部第２内科の下条、本間、
長谷川、荒川氏による「吸着カラムでのβ-2ミクログロブリンの集中的除去（In
tensive Removal of β2-Microglobulin with Adsorbent Column）」が刊行され
ている。また、血液からβ-2ミクログロブリンを除去する方法は、本願出願人に
よって1997年7月30日に出願された米国特許出願第08/902,727号で開示されてい
る。本方法は、更なる改善を与え得る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】 本発明の目的は、β-2ミクログロブリンの除去方法の提供であって、これは既
存の方法の更なる改良である。 これらの目的等は、以下によって明らかになるであろう。簡潔に述べれば、本
発明の１つの特徴は、血液からβ-2ミクログロブリンを除去するように選択され
た孔の大きさ及び構造を有する吸着性材料を血液が通過せしめられて、β-2ミク
ログロブリンが除去されて、そして血液は患者に再び戻されるとしたβ-2ミクロ
グロブリンの除去方法である。
【０００５】 本発明の好ましき実施例によると、吸着性材料を通過せしめる血液の通過ステ
ップは、血液を血液透析膜カートリッジを通過せしめる従来の血液透析ステップ
と同時若しくは順次行うことが出来る。 本発明の更なる特徴によると、吸着性材料は、中間細孔を高い割合で有する多
孔質ポリジビニルベンゼン（polydivinylbenzene）若しくはポリスチレン-ポリ
ジビニルベンゼン共重合ポリマー（polystyrene-co-polydivinylbenzene polyme
r）である。
【０００６】 本発明の更なる特徴によると、通過ステップは、中間細孔を高い割合で有し、
且つビーズ状で、大なるタンパク質及び血小板の吸着を防ぎ、且つβ-2ミクログ
ロブリンや中型の有毒分子に対するビーズ内側の吸着空間の透過性に顕著な影響
を及ぼさずに、血液補体系統の活性を最小にするように改良されたマクロポアを
表面に有する多孔質ポリジビニルベンゼン若しくはポリスチレン-ポリジビニル
ベンゼン共重合ポリマーからなる吸着材料を通過させるステップを含む。
【０００７】 本発明の特徴である新規な特徴は、特に、特許請求の範囲に記載される。しか
しながら、その構造及び操作方法の双方、それらの追加の目的および利点と共に
、本発明自身は、添付図面及び、特定の実施例である以下の詳細説明から最もよ
く理解されるであろう。
【０００８】
【発明の実施の形態】 本発明によれば、血液からβ-2ミクログロブリンを除去する方法が提案される
。患者の血液は、動脈の血液循環の取り出し口から採取されて、吸着性材料ポリ
マーを通過せしめられる。 本発明によれば、吸着性材料による血液の通過ステップは、血液が血液透析膜
カートリッジを強制的に通過せしめられる従来の血液透析処置に同時に（続いて
）行うことが出来る。
【０００９】 血液が通過する吸着性材料は、高い割合の中間細孔（mesopore）を有する多孔
質ポリジビニルベンゼン若しくはポリスチレン-ポリジビニルベンゼン共重合ポ
リマーであり得る。 また、吸着性材料は、高い割合で中間細孔を有し、ビーズ状であって、且つ大
なるタンパク質及び血小板の吸着を防ぎ、β-2ミクログロブリン及び中型の毒性
分子に対する前記ビーズの内部吸着空間のアクセシビリティに顕著に影響を及ぼ
すことのない血液補体系統の活性を最小化するように改良されたマクロポアを表
面に有する多孔質のポリジビニルベンゼン若しくはポリスチレン-ポリジビニル
ベンゼン共重合ポリマーからなり得る。
【００１０】 改質は、表面を化学的に変更することでなされ得る。 本発明によれば、本発明により調合される吸着剤が供給用のカラム（イオン交
換樹脂柱）若しくはカートリッジに充填される。カラムは、好ましくは血液循環
器と容易に接続できるように設計された入口及び出口を有する。そして、入口と
吸着剤層との間、及び吸着剤層と出口との間に位置する２つの多孔質フィルタを
具備する。カラムは、生体適合性材料、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレン
、ポリカーボネート及びポリスチレンで作製され得る。ここで、ポリプロピレン
及びポリカーボネートは好適な材料であって、吸着剤を充填したカラムを使用前
に、例えばオートクレーブやγ線で殺菌することができるのである。
【００１１】 カラム若しくはカートリッジは、通常の生理食塩水中にヒト血清アルブミン（
human serum albumin）１％溶液を充填されて、４℃で保存される。使用にあた
っての準備において、カラムは、例えば有効量のヘパリン（heparin）を含むＡ
ＣＤ-Ａ液の如き、適切な抗凝血剤を加えられた0.9％NaCl溶液で洗浄される。例
えば、250mlのカートリッジの場合、6,000単位のヘパリンを含むＡＣＤ-Ａ液150
mlを加えた塩化ナトリウム溶液約１リットルである。
【００１２】 一般的に行われるが如く、以下の２つの典型的な体外血液循環系統が使用され
得る。 （Ｉ） 患者の血管から採取された血液は、本発明の吸着剤を充填したカラムを
強制的に通過せしめられて、浄化された血液が患者の血管に戻される。 （II） 患者から採取された血液は、最初に、遠心分離等によって血球及び血漿
に分離膜によって分離される。このようにして分離された血漿は、血漿から毒素
を除去するために本発明の吸着剤が充填されたカラムを強制的に通過せしめられ
る。そしてカラムで浄化された血漿が分離された血球と混合されて、患者の血管
に戻される。
【００１３】 これらの２つのステップのうち、例えば、血小板及び赤血球の粘着力による血
球の損失をより少なく抑えるためには後者がより実用的である。 血液灌注（hemoperfusion）若しくは血漿灌注（plasma perfusion）を成し得
る他のいかなる方法であっても、本発明の改良された吸着剤が有効である。特に
期待されるところは、ボーデン（Bodden）氏による1991年12月の米国特許第5,06
9,662号での上記の言及である。高濃度の抗癌剤が腫瘍を含む肝臓若しくは他の
臓器に灌注されて、血液が患者の血液循環系統に戻される前に過剰な薬剤を除去
するために、分流された血液が体外血液灌注に委ねられるのである。他のシステ
ムは、シェッティーガ（Shettigar）氏等による1993年の米国特許第5,211,850号
である。ここでは、吸着剤を充填された閉チャンバーへ向けて中空ファイバ膜を
横切るように血漿の対流及び拡散性輸送を達成して、後にファイバチャネルの中
へと戻されることが提案された。かかるチャンバーは、本発明の吸着剤を充填し
得る。
【００１４】 吸着材の準備は、以下の如くなし得る。実施例１ 600mlのトルエン（toluene）と100mlのイソアミルアルコール（iso-amyl alco
hol）の混合液にｐ-エチルスチレン（ethylstyrene）130g、パラ及びメタの異性
対比１：１の混合物であるジビニルベンゼン（divinylbenzene）132g、及びベン
ゾイル過酸化物（benzoyl peroxide）2.62gを加えた溶液を１％のセルロース安
定剤（cellulose stabilizer）を含む４リットルの純水に懸濁した。室温で39分
間撹拌後、混合液は40℃で１時間、60℃で２時間、80℃で５時間及び96℃で２時
間加熱された。混合液を室温に冷却した後に得られたビーズは、濾過されて、熱
湯、メタノール、水で洗浄された。このポリマーを80℃で７時間オーブンにて乾
燥した。実施例２ 撹拌器、温度計及び逆流コンデンサを具備した７リットルの４つ首丸底フラス
コに、４リットルの脱イオン水（液相）と8.4gのポリビニルアルコール（polyvi
nyl alcohol）タイプでテクニカルグレードのエマルジョン安定剤ＧＭ−１４の
溶液を入れる。ジビニルベンゼン260ml、エチルビニルベンゼン（ethylvinylben
zene）140ml、トルエン（toluene）250ml、ｎ-オクタン（octane）250ml及び有
機相のベンゼン過酸化物（benzene peroxide）2.94gの溶液は、室温で撹拌して
上記液相に加えられる。20分で温度は80℃まで上昇させられる。反応は、80℃で
８時間、さらに90から92℃で２時間行われる。共重合させた後に、安定剤が熱湯
（60から80℃）によって十分に洗浄されて、上記有機溶媒が蒸気蒸留によって除
去される。得られたビーズは濾過されて、１リットルのジオキサン（dioxane）
及び脱イオン水で洗浄される。最後に、ビーズは、60℃で１晩オーブンで乾燥さ
せられる。
【００１５】 実施例１で得られるポリマーは、1200m2/gの明瞭な内部表面積及び0.8ml/gの
全ポア体積を示し、1.3倍にエタノールでの体積が増加し、ポリマー１gにつき、
32から34mgの量のリン酸塩緩衝液（phosphate buffer solution）からチトクロ
ーム（Cytochrome）Ｃを吸着し、永久透析処理の患者の血液から効果的にβ-2ミ
クログロブリンを除去し、重合体ビーズの表面のいかなる化学的変質若しくは追
加処理なしに十分に血液型適合試験（許容される126-144秒の制限時間内に血漿
のカルシウム再加試験(recalcification)を行う。）を通過することが示された
。0.4から0.63mmの直径のポリマーの個々の球形ビーズは、450+50gの加重で機械
的に破壊された。これは、典型的なマクロ多孔質ビーズ（約120から150g）と比
較すると非常に良いが、同等の直径及び全体の孔の体積を有する典型的なハイパ
ークロスリンクビーズ（最高600g）ほどは良くはない。実施例３ 実施例１と同様に、有機相としてジビニルベンゼン220ml、エチルビニルベン
ゼン（ethylvinylbenzene）180ml、トルエン150ml、ｎ-オクタン150ml及びベン
ゼン過酸化物（benzene peroxide）3.0gが用いられた。生成物の内部表面積は、
1000m2/gであって、エタノールでの体積膨張は、1.25倍になった。実施例４ 実施例１と同様に、ジビニルベンゼン320ml、エチルビニルベンゼン80ml、ト
ルエン600ml、ｎ-オクタン600ml及び2-アゾイソブチルニトリル（azoisobuthyri
c nitrile）2.94gからなる有機相を用いた。生成物の内部表面積は、1150m2/gで
あって、エタノールの体積膨張は、1.5倍になった。実施例５ 実施例１と同様に、有機相の調合剤であって孔を形成するものとして、ベンゼ
ン250ml及びトルエンとｎ-オクタンの代わりにメタノール250mlを用いた。生成
物の内部表面積は、800m2/gであって、エタノールの体積膨張は、1.3倍になった
。実施例６ 実施例１と同様に、孔形成剤として二塩化エチレン（ethylene dichloride）2
00ml及びｎ-ヘキサン（hexane）120mlを用いた。生成物の内部表面積は、1000m2 /gであって、エタノールでの体積膨張は、1.3倍になった。実施例７ 実施例１と同様に、孔形成剤としてシクロヘキサン（cyclohexane）400ml及び
メタノール100mlの混合液を用いた。生成物の内部表面積は、800m2/gであって、
エタノールでの体積膨張は、1.2倍になった。
【００１６】 本発明によれば、本願明細書における上記説明の如く、ポリマーのビーズの表
面を改質（変更）改良することができる。 共重合体の改質は、以下の３つの主要な方向に従って実行され得る。2-ヒドロ
キシエチルメタクリル酸塩（hydroxyethyl methacrylate）のラジカル重合によ
って、N-ビニルピロリドン（vinylpyrrolidone）、N-ビニルカプロラクタム（vi
nylcaprolactame）、その他の水溶性モノマーによって親水性ポリマー鎖をグラ
フトして、ビニル基を酸化させて、水、エチレングリコール、アミン若しくは2-
アミンエタノール（amonoethanol）分子を有するエポキシ基の逐次反応で基をエ
ポキシ化する。そして、重合体ビーズの表面上に、特に、ポリ（トリフルオロチ
オキシ(fluorothyoxy)）フォスファジン（phosphazine）の如き高分子量血液適
合性ポリマーを蒸着する。
【００１７】 これは、引用によって本明細書に包含される本願出願人による米国特許出願第
09/019,583号で詳細に開示されている。 変質手順におけるいくつかの実施例は、以下に提示される。実施例１（水性有機媒体） 実施例１に記載されているテクニカルグレード50％ジビニルベンゼンの重合に
よって準備されて、水で洗浄されたポリマー5.4g（乾燥重量2.1g）は、3mlのエ
タノール及び2mlの水の混合液中に懸濁され、水2mlにアンモニウム過硫酸塩（am
monium persulfate）0.05gを含む溶液を加え、さらにエタノール1mlにテトラメ
チルエチレンエドラミン（tetramethyl ethylenedlamine）0.035mlを含む溶液を
加え、最後にエタノール1mlにN-ビニルピロリドン（vinylpyrrolidone）0.035ml
を含む溶液を加えた。この混合液は、37℃で４時間撹拌された。234nmで分光測
光法を使用すると、ビニルピロリドンの最初の量の99％が、7:5（vol/vol）の適
切な組成比で、上記の水／エタノール混合物のポリマーにグラフトされたことが
判った。最終的なポリマーは、エタノールで洗浄されて、一定の重量に乾燥され
た。乾燥したポリマーは、水に容易に濡れ得る。これは、基本的には疎水性材料
である表面上に、親水性のグラフト重合ポリマー層が存在していることを示して
いる。実施例２（有機媒体） 上記の実施例１に記載された手順に従って、テクニカルグレード50％ジビニル
ベンゼンの重合によって得られた乾燥ポリマー68gが、350mlのエタノール中に懸
濁されて、エタノール60mlにアゾ-2-イソブチロニトリル（azo-bis-isobutyro n
itrile）1.4gを含む溶液を加えて、60℃に加熱した。この温度で、混合液に10ml
のエタノール中にN-ビニルピロリドン1.0mlを含む溶液が加えられる。60℃で3.5
時間混合液を攪拌した後、ビニルピロリドンの変換は、99％に達することがわか
った。従って、最終的なポリマーは、1.5％のポリビニルピロリドンを含む。実施例３（有機媒体） 40℃で5mlのメタノール中に懸濁された実施例１の乾燥ポリマー1.5gは、2mlの
メタノールに0.04gのライロキシル過酸化物（layroxyl peroxide）及び1mlのメ
タノールに0.01mlのテトラメチルエチレンジアミン（tetramethyl ethylenediam
ine）を含む溶液を加えられた。混合液は、１時間で50℃まで加熱されて、1mlの
エタノールに0.01mlのN-ビニルピロリドンを含む溶液を加えられて、更に３時間
で60℃まで加熱された。このポリマーをメタノールで洗浄して乾燥させた。実施例４（有機媒体） 10mlのジオキサン（dioxane）に懸濁された実施例１の乾燥ポリマー2gに、4ml
のエタノールに0.08gのラウロイル過酸化物（lauroyl peroxide）を含む溶液が
加えられた。混合液の温度は、10分以内に60℃まで加熱され、その後に、0.02ml
のN-ビニルピロリドンを含んだ追加のジオキサン2mlが加えられた。反応混合液
は、60℃で３時間撹拌された。かかるポリマーは、濾過されてエタノールで洗浄
された。実施例５（有機媒体） 10mlのエタノールに懸濁された実施例１の乾燥ポリマー2gに、4mlのエタノー
ルに0.08gのラウロイル過酸化物（lauroyl peroxide）の溶液が40℃で加えられ
た。2mlのエタノールにテトラメチルエチレンジアミン（tetramethyl ethylened
iamine）0.02mlを含む溶液を加えて5分、その後、5分で2mlのエタノールに0.02m
lのN-ビニルピロリドンを含む溶液が加えられた。
【００１８】 40℃で2.5時間混合液を攪拌した後に、最初のビニルピロリドンの80％が、ポ
リマー表面にグラフトされることが判った。 ポリマーの変質に使用される媒体は、純有機物であり得るが、これは例えば、
水性有機物であってもよく、有機物質を少なくとも20vol.％含むことができる。 変質手順が非有機物、例えば純水媒体で行われたときには、ポリマーが毒素で
汚染されることが判った。血液が上記の如く生成された材料によって浄化された
血液を導入された動物が発熱することから、ポリマーの毒素の存在が間接的に暗
示される。対照的に、本発明によれば、媒体の有効性については、変質材料を使
用した有機物の生理体の浄化について実施した多数の実験が、ポリマーが毒素に
汚染されていないことを示している。フォスファジン（Phosphazene）の蒸着 実施例６ 酢酸エチル（ethyl acetate）8mlにポリ（トリフルオロエトキシ (trifluoroeth
oxy)）フォスファジン（分子量107）0.0009gを含む溶液が素早く乾燥させられた
多孔質ポリマー3gに加えられた。そして、溶媒の全体がポリマービーズによって
完全に吸収されるまで攪拌された。かかる材料は、続いて減圧下で乾燥して、エ
タノールで洗浄された。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月１０日（２００１．１．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C077 AA05 AA09 BB01 BB03 EE01 KK04 KK13 LL17 LL23 MM04 MM07 NN05 PP08 PP19 4D017 AA11 BA03 CA13 CB01 DA01 EA05 4G066 AC14B AE05B AE14B BA10 CA21 DA12

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者から血液を採取するステップと、 選択された孔の大きさ及び構造を有する吸着性材料に前記血液を通過せしめて
    血液からβ-2ミクログロブリンを除去する通過ステップと、 β-2ミクログロブリンが除去された前記血液を前記患者に戻すステップと、か
    らなることを特徴とする血液からβ-2ミクログロブリンを除去する方法。
  2. 【請求項２】 前記吸着性材料に前記血液を通過せしめる前記通過ステップは、
    血液が透析膜カートリッジを通過せしめられる従来の血液透析ステップと同時に
    行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記吸着性材料に前記血液を透過せしめる前記通過ステップは、
    血液が透析膜カートリッジを通過せしめられる従来の血液透析ステップに続いて
    行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記吸着性材料に前記血液を透過せしめる前記通過ステップは、
    多孔質ポリジビニルベンゼン若しくはポリスチレン-ポリジビニルベンゼン共重
    合ポリマーからなる吸着性材料を通過せしめるステップを含むことを特徴とする
    請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ポリマーは、中間細孔を高い割合で有することを特徴とする
    請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記吸着性材料に前記血液を透過せしめる前記通過ステップは、
    ビーズの表面に多孔質ポリジビニルベンゼン若しくはポリスチレン-ポリジビニ
    ルベンゼン共重合ポリマーを有し、大なるタンパク質や血小板の吸着を防ぎ、且
    つβ-2ミクログロブリン及び中型の毒性分子に対する前記ビーズの内部吸着空間
    のアクセシビリティに顕著な影響を及ぼさない血液補体系統の活性を最小化する
    ように改良されたポアを有する吸着性材料を通過せしめるステップを含むことを
    特徴とする請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記通過せしめるステップは、ビニル基を露出させた表面が化学
    的に改質されて、ビニル基よりも大きい親水性及び大きい生体適合性を有する官
    能基を露出した異なる表面を形成するように化学的に改質せしめることを含むこ
    とを特徴とする請求項４記載の方法。
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