JP2001525200A - 血液からβ−２ミクログロブリンを除去する方法 - Google Patents

血液からβ−２ミクログロブリンを除去する方法

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アンドリュー ブラヴァーマン
ヴァディム ダバンコフ
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アドバンスト レナル テクノロジーズ、エルエルシー
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Abstract

(57)【要約】 血液からβ−２ミクログロブリンを除去する方法であって、患者から血液を取り出す段階、血液からβ−２ミクログロブリンを除去するために選択された大きさと構造を有する材料に血液を通す段階、およびβ−２ミクログロブリンを除去した血液を患者に再投入する段階から成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、血液からβ−２ミクログロブリンを除去する方法に関するものであ
る。
【０００２】 （背景技術） β−２ミクログロブリン、この蛋白質は、慢性腎不全および腎臓透析中の患者
において非常に高濃度に認められる。β−２ミクログロブリンは健常人の場合、
腎臓の隣接管においてエンドサイトーシスによって除去される。この分子は、Ｈ
ＬＡクラスＩ抗原の２量体構造の２量体の１つである。これらの抗原はリンパ球
で高濃度に認められて、ほ乳類有核細胞の全てに認められる。腎臓機能不全の患
者では、正常人の４０〜６０倍のβ−２ミクログロブリンが蓄積する。β−２ミ
クログロブリンの蓄積は透析付随性アミロイドシスの開始に基づいている。これ
は、関節症および神経障害の原因となるものである。主な影響は重篤な関節の破
壊や痛みである。多くの患者は、手根管ラミネクトミーおよび頚椎ラミネクトミ
ーなどの矯正手術を必要とする。さらに、ＤＲＡ症状を治療するために鎮痛剤や
抗炎症剤の投薬を必要とする。
【０００３】 たとえば新潟大学医学部第２内科（日本、新潟）で発行された下条文武、本間
則行、長谷川伸、荒川正昭によるＡ Ｎｅｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐ
ｒｏａｃｈ ｔｏ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓのｉｎｔｅｎｓ
ｉｖｅ Ｒｅｍｏｖａｌ ｏｆ β２−Ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｗｉｔｈ
Ａｄｓｏｒｂｅｎｔ Ｃｏｌｕｍｎで詳述されている通りに、β−２ミクログ
ロブリンを除去する試みがなされてきた。
【０００４】 （発明の開示） したがって、本発明の目的は従来の方法をさらに改良したβ−２ミクログロブ
リンの除去方法を提供することである。
【０００５】 これらの目的および以後明らかになるであろう他の目的に合わせて、本発明の
１つの特徴は、簡単に述べると、血液からβ−２ミクログロブリンを除去するた
めに選択された孔径および構造の多孔質材料に血液を通すことによるβ−２ミク
ログロブリンの除去方法にある。
【０００６】 本発明の好ましい実施形態にしたがって、材料の孔径は１と１０ｎｍの間の範
囲になるように選択されて、材料の構造は上記孔中の疎水性表面が中程度の分子
に曝されるように選択されている。したがって疎水性のミクロ孔およびメソ孔ポ
リマー材料がβ−２ミクログロブリンの除去に最適である。これらの材料は、表
面を他のポリマービーズの表面と全く同様に生物適合性にしなければならないが
、移送増進性マクロ孔を含むことも可能である。
【０００７】 本発明にしたがってこの方法を実施すると、血液からの効果的なβ−２ミクロ
グロブリンの除去がもたらされる。
【０００８】 本発明に特有であると考えられる新しい特徴は、付随したクレームで詳細に記
述する。しかし本発明自身、構造および操作方法については、本発明の他の目的
およびその利点と共に、以下の特定の実施形態の記述からもっともよく理解され
るであろう。
【０００９】 （発明を実施するに当たっての最善の態様） 本発明にしたがって、血液からのβ−２ミクログロブリンの除去方法を提案す
る。患者の血液を動脈血循環接触点から取り出して、β−２ミクログロブリンを
除去するポリマーを通して静脈接触点から再投入する。このポリマーはβ−２ミ
クログロブリンの除去をもたらす孔径と構造を有する。さらに厳密には、このポ
リマーの孔径は１〜２ｎｍの範囲内である。
【００１０】 本件のポリマーは上記の条件を満たすスチレン、アクリル、または他のあらゆ
るポリマーである。
【００１１】 β−２ミクログロブリンを除去するために血液が通過する材料の一例は、血液
または血漿から毒物を除去する吸着剤であり、この吸着剤は多数の高架橋結合ポ
リスチレン型樹脂のビーズを有しており、このビーズは、小さい、または中程度
の毒物分子のビーズ内部吸着部分への接触に著しい影響を与えずに、大きな蛋白
質および血小板の吸着を防いで血液補体系の活性化を最小にするために修飾され
た表面を有している。
【００１２】 材料の血液適合性を高めることを意図したビーズ表面の望ましい化学修飾を実
現するために、可能な１つの取り組みは、ポリスチレンビーズの表面への生体膜
の構造に似た脂質様の層の形成である。２−メタアクリロイルオキシエチル−ホ
スホリルコリンとｎ−ブチル−メタアクリレートとのコポリマーを材料の表面に
接合することが可能である。このコポリマーは、血液から遊離のリン脂質を吸着
して２重層膜と同様の組織構造を形成することが示された。したがって血液から
の蛋白質および血小板の吸着が低下して材料をより生物適合性にする膜様表面が
形成されると考えられる。我々の取り組みにおいて、ホスファチジルコリン類は
、石原等が示唆した親水性コポリマーをあらかじめ接合しないで、ポリスチレン
ビーズの表面に形成される。
【００１３】 第２の取り組みは、ポリスチレンビーズの表面にヘパリンを沈着することから
なる。これは、（ｉ）ビーズ表面のポリスチレン鎖にヘパリンを化学的に共有結
合させること、または（ｉｉ）陰性荷電しているヘパリン分子を、ビーズ表面層
に導入された陽性荷電したイオン発生基に電気的に吸着させることを含むいくつ
かの方法によって実施することができる。ヘパリンは血液の補体系の活性化を阻
害して凝血の形成を妨げる。
【００１４】 さらに他の取り組みは、ビーズ表面上に長い親水性ポリマー鎖を結合して、血
液タンパク質および細胞と疎水性ポリスチレン表面との接触を防ぐことを含む。
【００１５】 最後に、第４の取り組みは、ビーズの外側表面に高分子量のフッ素化ポリアル
コキシホスファゼン類を沈着させることである。ホスファゼンはもっとも生物適
合性の良いポリマー材料の代表である。吸着表面の修飾は、ポリスチレンビーズ
を適量のポリホスファゼン有機溶媒溶液と接触させることである。溶媒によって
著しく膨潤する高架橋結合ポリスチレンの能力によって、溶媒は短い時間で完全
にビーズ内に取り込まれるようであるが、溶解したポリホスファゼンはビーズ表
面上に沈着して残っている。その後ビーズに取り込まれた溶媒は減圧下でビーズ
を加熱することによって除去される。この方法で使用された大きいポリホスファ
ゼン分子は自分がビーズの孔を通過するのを妨げる。したがって、材料の内側表
面全体は活性化されたままで血液の毒物と接触することができる一方、外側表面
は水および生物適合性ポリホスファゼン中で不溶性の血液蛋白質や細胞に曝され
る。
【００１６】 吸着ビーズ表面の化学的修飾は、上記の修飾方法の始めから３つについては、
高架橋結合ポリスチレンの顕著な特性、すなわちポリマーの活性機能基が主にそ
の表面上に位置していることによって、容易である。高架橋結合ポリスチレンは
通常、ポリスチレン鎖を大量の２機能化合物、特に２反応性クロロメチル基を有
する化合物と架橋結合させることによって調製する。クロロメチル基は、２段階
反応、フリーデルクラフツ反応によって隣接するポリスチレン鎖の２つのフェニ
ル基をアルキル化して、２分子のＨＣｌを放出して架橋結合を形成する。架橋結
合反応中、３次元ネットワークが必要な堅さを形成する。最初の架橋試薬にある
第２の機能基の可動性の減少によってアルキル化反応に適した第２の相手を見つ
けることが一層困難になるので、この性質によって徐々に架橋結合の第２段階の
速度が減少する。これがビーズの表面に露出させられた第２の官能基に特有の性
質である。したがって、最終的な高架橋結合ポリマーの非反応クロロメチル基は
大部分が、大部分でないとしても、ビーズの表面（または大きな孔の表面）に存
在している。この状況のため、本発明の問題である様々な化学反応に上記のクロ
ロメチル基を含むことによってポリマービーズ表面の大幅な修飾が可能となる。
【００１７】 以下の実施例は本発明を例示するもので限定はしない。一般に、実施例および
付随した調製方法は、２機能試薬としてモノクロロジメチルエーテルを使用して
、または他の慣習的なクロロメチル化および架橋結合後方法を使用して、相応す
るスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーの広範な架橋結合によって調製された
ミクロ孔および２孔高架橋結合ポリスチレンビーズの修飾を示している。ポリス
チレンビーズに残っている付属クロロメチル基の含量はミクロ孔の場合は０．５
〜１．０％ＣＬであり、２孔材料の場合は７％までである。出発材料であるビー
ズは、好ましくは血球に起こりうる損傷を最小限にするために平滑な球形である
べきである。
【００１８】 本発明によって調製された吸着剤はカラムまたはカートリッジに詰めて提供さ
れる。このカラムは血液循環に結合しやすいように設計された入口と出口が設け
られて、入口と吸着剤層との間、および吸着剤層と出口との間に２つの多孔性フ
ィルターが備わっていることが好ましい。このカラムは生物適合性材料、ガラス
、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレンから作られ
ることが可能である。これらの中では、吸着剤を詰めたカラムを使用前に滅菌（
例、加圧蒸気滅菌またはγ線滅菌）することができるのでポリプロピレンおよび
ポリカーボネートが好ましい材料である。
【００１９】 カラムまたはカートリッジはその後通常の食塩水中のヒト血清アルブミン１％
溶液で満たして、４℃で保存する。使用準備時に、カラムを有効量のヘパリンを
含むＡＣＤ−Ａなどの適切な抗血液凝固剤を添加した０．９％ＮａＣｌ溶液で洗
浄する。２５０ｍｌのカートリッジの場合は、６０００ユニットのヘパリンを含
むＡＣＤ−Ａ１５０ｍｌを添加した約１ｌの塩化ナトリウム溶液である。
【００２０】 通常以下の２つの典型的な体外血液循環系、 （ｉ）患者の血管から採った血液を本発明の吸着剤を詰めたカラムに通して、浄
化した血液を患者の血液に戻す系、 （ｉｉ）患者から採った血液を最初に分離膜、遠心分離などで血球と血漿に分離
して、このように分離した血漿をその後本発明の吸着剤を詰めたカラムに通して
血漿から毒素を除去して、ついでカラムで浄化した血漿を上記で分離した血球に
混合して、この混合液を患者の血管に戻す系を使用することができる。
【００２１】 これら２つの方法のうち、後者が、たとえば血小板および赤血球の吸着による
血球の損失が少ないのでより実用的である。
【００２２】 血液潅流または血漿潅流を実施するあらゆる他の方法が本発明の修飾吸着剤に
適している。特に有望と考えられるのは上記で触れたＢｏｄｄｅｎ（米国特許第
５，０６９，６６２号１９９１年１２月）の提案で、この提案では高濃度の抗癌
剤を腫瘍を含んだ肝臓や他の臓器に潅流した後、患者の血液循環系に戻す前に流
出した血液に体外血液潅流を行って過剰な薬物を除去する。他の期待される系は
Ｓｈｅｔｔｉｇａｒ等（米国特許第５，２１１，８５０号１９９３年）による系
で、これはホローファイバー膜を通って吸着剤の入った閉鎖容器に対流と拡散の
両方によって血漿輸送して、このファイバー管に戻すことを実現することを提案
した。この容器には本発明の吸着剤を詰めることが可能であった。
【００２３】 通常、本発明の修飾高架橋結合ポリスチレン型吸着剤は、血液潅流および血漿
潅流操作において全種類の活性化炭素の代わりとなるためのものである。この新
しい材料は機械的に安定で塞栓を引き起こす微粒子を放出せず、極めて血液適合
性であり、広い範囲の血液毒物を吸着する高い能力を有しており、原則として再
生して再使用することが可能である。
【００２４】 本発明の修飾高架橋結合ポリスチレン吸着剤の吸着スペクトルは分子量１００
から２０，０００ダルトンの間の物質にわたる。尿毒症患者および多くの他の患
者において存在量が異常であり、従来の血液透析方法では完全に除去されない臨
床的に「中分子」と呼ばれる分子量３００から５，０００ダルトンの間の分子の
場合に最大吸着は生じる。クレアチニン、バルビツール酸塩、フェノバルビター
ル、サリチル酸ナトリウム、アンフェタミン、硫酸モルヒネ、メプロバメート、
グルテチミドなどの化合物が、ミクロ孔および２孔吸着剤の両方を使用して効果
的かつ迅速に除去することができる。（新規の吸着剤で血液潅流をしている間に
血液から有益な薬剤が除去されるのを防ぐために、あらかじめ吸着剤を相応する
薬剤で適切な濃度になるまで飽和することが可能である。）小分子および中分子
の除去に加えて、この２孔吸着剤はチトクロームＣおよびβ−２ミクログロブリ
ン（分子量約２０，０００ダルトン）およびビタミンＢ１２も優れた能力で吸着
することが示されている。
【００２５】 最初の高架橋結合ポリスチレンの調製では、乾燥２塩化エチレン６００ｍｌ中
の２塩化キシレン８７．６ｇ（０．５ｍｏｌ）の溶液に、０．５％ジビニルベン
ゼンを伴ったスチレンコポリマー１０４ｇ（１ｍｏｌ）を添加して、この懸濁液
を１時間攪拌して２塩化エチレン１００ｍｌ中の４塩化スズ１１６．８ｍｌ（１
ｍｏｌ）を添加した。その後この反応混合液を８０℃で１０時間加熱して、ポリ
マーを濾過して、濾液に塩素イオンが検出されなくなるまで注意深くアセトン、
アセトンと０．５Ｎ塩酸の混合液、０．５Ｎ塩酸および水で洗浄した。生成物を
真空乾燥してミクロ孔高架橋結合ポリスチレンと称した。これは０．６５％の付
属非反応性塩素を含んでおり、内部表面積が９８０ｍ２／ｇであった。
【００２６】 乾燥２塩化エチレン５００ｍｌ中のマクロ孔スチレンコポリマー１０４ｇ（１
ｍｏｌ）および４％ジビニルベンゼンの懸濁液にモノクロロジメチルエーテル７
６ｍｌ（１ｍｏｌ）および２塩化エチレン１００ｍｌ中４塩化スズ１１６．８ｍ
ｌ（１ｍｏｌ）の溶液を添加した。その後この混合液を８０℃で１０時間加熱し
て、ポリマーを濾過して、濾液に塩素が検出されなくなるまで注意深くアセトン
、アセトンと０．５Ｎ塩酸の混合液、０．５Ｎ塩酸および水で洗浄した。真空下
で乾燥した生成物は２孔高架橋結合ポリスチレンであり、３．８８％の不反応性
の塩素を付随して含んでいた。上記の多数の架橋結合によって内表面積が１２０
から１，２６５ｍ２／ｇに拡大した。
【００２７】 脂質様表面構造の形成 実施例１ ジオキサンメタノール混合物（５：１，ｖｏｌ／ｖｏｌ）３０ｍｌに分散した
バイポーラスポリマー１０ｇに、同一混合溶媒１ｍｌに溶解した１ｇのＮＡｌお
よび２−エタノールアミン６ｍｌを添加し、８０℃で９時間加熱した。そのポリ
マーを濾過し、ジオキサンメタノール混合物、メタノール ０．１Ｎ ＨＣｌで
洗浄し（第２アミノ基をプロトン化するため）、最後に水およびメタノール５０
ｍｌですすいだ。真空乾燥したそのポリマーに、無水ピリジン２５ｍｌを添加し
、その後、無水ピリジン５ｍｌに溶解したＰＯＣｌ３１ｍｌを添加した。その反
応液を室温で１５時間保持し、濾過し、ポリマーを無水ピリジンおよび無水ジメ
チルスルホキシド２５ｍｌに溶解した塩化コリン１．４ｇ溶液で、４０℃にてす
すいだ。その混合物を４時間、６０℃まで加熱し、１５時間、室温に保持し、無
水ピリジン５ｍｌを加え、さらに５時間後、蒸留水で慎重に洗浄し、エタノール
ですすいだ。その樹脂は、使用前にエタノール中に５℃で保持した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００２８】 実施例２ 実施例１に記述したように、２−エタノールアミンで処理し、ＰＯＣｌ３で活
性化したバイポーラスポリマー３ｇを、無水ピリジン２ｍｌに溶解したｔ−ブチ
ル−オキシカルボニル−Ｌ−セリン０．３ｇで１５時間、室温にて処理し、酢酸
エチル、ジオキサン、水およびメタノールで洗浄し、次いで乾燥した。５ｍｌの
トリフルオロ酢酸を用いて、保護ＢＯＣ基を室温で１時間内に除去した。その最
終生産物をエーテル、エタノールおよび水で洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００２９】 実施例３ バイポーラス超架橋ポリマー４ｇを、エチレングリコールに溶解した８％Ｎａ
ＯＨ溶液１６ｍｌで膨潤させ、その後、残留性クロロメチル基をエチレングリコ
ール基で置換するため、５時間、１８０℃まで加熱した。そのポリマーをエタノ
ール、水、アセトンで洗浄し、真空度乾燥した。その後、乾燥したポリマーをＰ
ＯＣｌ３で活性化し、実施例１に記述したように、塩化コリンと反応させた。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３０】 実施例４ バイポーラス超架橋ポリマー４ｇを実施例３に記述したようにエチレングリコ
ールで改質し、実施例１の記述のようにＰＯＣｌ３で活性化し、３ｍｌの氷酢酸
および３ｍｌの２−エタノールアミンの混合物と３日間、室温にて反応させた。
その生成物をピリジン、水およびエタノールで洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３１】 表面へのヘパリンの付着 実施例５ 実施例１に従って、最初のバイポーラスポリマーを２−エタノールアミンと反
応させた生成物を、０．５ １ ０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し、水溶性ヘ
パリン溶液（５，０００Ｕ／ｍｌ）５ｍｌを加え、室温で１５時間、さらに５℃
で４時間保持した。イオン的に吸着されたヘパリンを含んだポリマーを過剰溶液
から濾過し、使用前にエタノール中に５℃で保持した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３２】 実施例６ 実施例５によるポリマー上に吸着されたヘパリンは、ｇｌｕｔａｒｅジアルデ
ヒド水溶液（１ｇの湿潤ポリマーに対し２５％溶液２．０ｍｌ）で４時間そのポ
リマーを処理することによって、共有結合した。その後、ペンダントアルデヒド
基をＬ−アスパラギン酸（ポリマー１ｇに対し、１ＮのＮａＯＨ溶液３ｍｌに溶
解したＬ−アスパラギン酸０．２ｇ）と１４時間、結合させた。０．１ＮのＮａ
ＯＨおよび水で洗浄したポリマーは、使用前に、エタノール中に５℃で保持した
。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３３】 実施例７ 実施例５によるポリマー上に吸着されたヘパリンは、無水メタノール５００ｍ
ｌ、無水ジオキサン２００ｍｌでそのポリマーを洗浄し、ジオキサン３ｍｌに溶
解したヘキサメチレンジイソシアナート０．１ｇ（１ｇのポリマーに対し）でそ
れを５時間処理することによって、共有結合した。そのポリマーを濾過し、ジオ
キサンで洗浄し、ヘプタン３ｍｌに溶解したＬ−アスパラギン酸のトリス−トリ
メチルシリル誘導体１ｇでそのポリマーを１５時間室温にて処理することにより
、そのペンダントイソシアネート基はＬ−アスパラギン酸と結合した。そのポリ
マーをヘプタン、メタノール、０．１ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄し、使用前に
エタノール中５℃で保持した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３４】 実施例８ 実施例１に従って、最初のバイポーラスポリマーを２−エタノールアミンと反
応させた生成物１ｇを水で洗浄し、ｇｌｕｔａｒｅジアルデヒドの２５％水溶液
４ｍｌで５時間、室温にて処理した。その後、水で過剰の試薬を除去し、そのポ
リマーにヘパリン溶液（５，０００Ｕ／ｍｌ）２．５ｍｌを１５時間、室温にて
加え、最後に水ですすいだ。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３５】 実施例９ 実施例１に従って、最初のバイポーラスポリマーを２−エタノールアミンと反
応させた生成物１ｇをメタノールで洗浄し、真空乾燥し、ジオキサンで膨潤させ
、ジオキサン３ｍｌに溶解したヘキサメチレンジイソシアナート０．１ｇを加え
た。１０時間後に、その生成物を無水ジオキサンおよびジメチルスルホキシドで
洗浄し、３日間、ヘパリン水溶液（５，０００Ｕ／ｍｌ）２．５ ｍｌで処理し
た。水で過剰ヘパリンを除去し、そのポリマーは使用前にエタノール中５℃で保
持した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３６】 親水性ポリマーによる改質 実施例１０ 実施例８に従って、最初のバイポーラスポリマーを２−エタノールアミンと反
応させ、ｇｌｕｔａｒｅジアルデヒドで活性化した生成物１ｇを、ポリエチレン
グリコール（分子量２０，０００）０．１６ｇの２ｍｌ水溶液で３日間、室温に
て処理し、その後、慎重に水で洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３７】 実施例１１ 実施例９に従って、最初のバイポーラスポリマーを２−エタノールアミンと反
応させ、ヘキサメチレンジイソシアネートで活性化した生成物１ｇを、ポリエチ
レングリコール（分子量２０，０００）０．１６ｇの２ｍｌ水溶液で３日間、室
温にて処理し、その後、慎重に水で洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３８】 実施例１２ バイポーラス超架橋ポリマー４ｇを、エチレングリコールに溶解したＮａＯＨ
の８％溶液１６ｍｌで膨潤させ、その後、剰余のクロロメチル基をエチレングリ
コール基で置換するため、５時間、１８０℃まで加熱した。そのポリマーをエタ
ノール、水、アセトンでポリマーを洗浄し、真空乾燥した。無水ジオキサンによ
り膨潤した乾燥ポリマー２ｇを、実施例９に記述のようにヘキサメチレンジイソ
シアナートで活性化し、無水ジオキサンで洗浄し、無水ジメチルスルホキシド１
０ｍｌに溶解したポリエチレングリコール（分子量４０，０００）１．２ｇを加
え、６時間、８０℃で加熱し、その後、エタノールと水で洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００３９】 実施例１３ 実施例１２に従って調製したエチレングリコール改質ポリマー２ｇを、実施例
８に記述の手順によってｇｌｕｔａｒｅジアルデヒドで活性化し、水１０ｍｌに
溶解したポリエチレングリコール（分子量４０，０００）１．２ｇで、１日、室
温にて処理した。その後、そのポリマーをエタノールと水で洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００４０】 実施例１４ 無水ベンゼンで膨潤させた乾燥バイポーラスポリマー３ｇに、無水ベンゼンに
ポリエチレングリコール（分子量１２，０００）のアルコラート８ｇを含む溶液
１５ｍｌを添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で微粒ナトリウムを添加しな
がら、ナトリウムがその反応液に溶解する限り煮沸した（約１０時間）。さらに
２日間、室温に置いた後、そのポリマーを慎重にエタノールで洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００４１】 実施例１５ 実施例１４に記述した手順に従って、ポリマー１ｇを低分子量のポリエチレン
グリコール（６，０００）のアルコラート１ｇと反応させた。
【００４２】 実施例１６ 無水ベンゼン４ｍｌに溶解したポリエチレングリコール（分子量１２，０００
）０．２ｇに、まず、ヘキサメチレンジイソシアナート０．１ｍｌを添加し、次
に、２時間以降に、実施例１２に記述した手順に従って、エチレングリコールで
予め改質しておいた乾燥バイポーラスポリマー２ｇを添加した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００４３】 実施例１７ 低分子量のポリエチレングリコール（６，０００）で実施例１６に記述した手
順を繰り返した。
【００４４】 実施例１８ キトサン０．２ｇを濃酢酸６ｍｌに溶解し、乾燥バイポーラスポリマー２ｇに
添加した。２時間後、冷却３０％ＮａＯＨ溶液１０ｍｌをゆっくり前記の混合物
に添加し、その反応液からポリマーを分離し、水ですすぎ、メタノールで脱水し
、乾燥し、ポリマーのクロロメチル基によってキトサンアミノ基のアルキル化を
行うため、ジオキサンメタノール混合物（５：１，ｖｏｌ／ｖｏｌ）に溶解した
Ｎａｌの０．１ｇ溶液１０ｍｌで、８時間、８０℃まで加熱した。その最終生産
物を酢酸水溶液、次いでエタノールで洗浄した。 マイクロポーラス超架橋ポリマーを全く同一方法によって改質した。
【００４５】 ホスファゼンによる被覆 実施例１９ 乾燥バイポーラスポリマー３ｇに、酢酸エチル８ｍｌに溶解したポリ（トリフ
ルオロエトキシ）ホスファゼン（分子量１０３）０．０００９ｇをすばやく添加
し、ポリマービーズがその溶媒全体をすべて吸収するまで撹拌した。その後、減
圧下でその物質を乾燥し、エタノールで洗浄した。
【００４６】 実施例２０ トルエン６００ｍｌおよびイソアミルアルコール１００ｍｌの混合物に溶解し
たｐ−エチルスチレン１３０ｇ、ジビニルベンゼン１３２ｇ（パラおよびメタ異
性体の約１：１の混合物）、および過酸化ベンゾイル２．６２ｇを１％セルロー
ス安定剤を含む純水４リットルに懸濁した。室温で３９分間撹拌した後、その混
合物を４０℃で１時間、６０℃で２時間、８０℃で５時間および９６℃で２時間
、加熱した。室温までその混合物を冷却した後、得られたビーズを濾過し、熱水
、メタノールおよび水で洗浄した。そのポリマーをオーブンに入れ、８０℃で１
日以内に乾燥した。
【００４７】 実施例２１ トルエン６５０ｍｌに溶解したアクリル酸ブチル７５ｇ、エチレンビス−ジア
クリラート５１ｇ、過酸化ベンゾイル１ｇを、１５のセルロース安定剤を含む純
水２．４リットルに室温にて懸濁した。３０分間の撹拌後、６０℃、８０℃およ
び９５℃で各温度について３時間以内でその混合物を階段的に加熱した。室温ま
で冷却した後、得られたビーズを濾過し、熱水、メタノールおよび水で洗浄した
。そのビーズをオーブンに入れ、８０℃で７時間乾燥した。
【００４８】 また、上記に記述した各々の要素、または合わさった２つ以上の要素は、上記
の種類と異なる別の種類または生成物および方法において、有用な用途を見出せ
ることが理解されるであろう。
【００４９】 本発明は、血液または血漿から毒物を除去する吸着剤、およびそれを生産する
方法について具体化するように説明し記述したが、本発明の意図から外れること
なく様々な変質および構造変化をなすことができるので、それは説明した詳細に
限定することを意図しているものではない。
【００５０】 前述の内容は、詳しい分析なしで、現在の知識を適用することによって、本発
明の総括的なまたは特定の態様の本質的特質を適正に構成する特徴を省略するこ
となく、先行技術の見地から様々な用途に容易にそれを適応させることができる
よう十分に本発明の要点を開示している。
【００５１】 新規事項として請求し、特許証によって保護されることを希望する内容を、添
付の特許請求の範囲に記述する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダバンコフ ヴァディム ロシア連邦 109072 モスクワ、 レニン グラードスコー ショーセ、 112／１ー ３ー825 Ｆターム(参考） 4C077 AA30 BB03 KK11 MM04 MM06 MM07 NN05 NN20 PP07 PP19

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血液からβ−２ミクログロブリンを除去する方法であって、
    患者から血液を取り出す段階、血液からβ−２ミクログロブリンを除去するため
    に選択された大きさと構造を有する材料に血液を通す段階、およびβ−２ミクロ
    グロブリンを除去した血液を患者に再投入する段階を含む方法。
  2. 【請求項２】 前記通過が高架橋結合ポリスチレン型樹脂を含む材料を血液
    が通過することを含んでおり、小さい、および中位の大きさの毒物分子のビーズ
    の内部吸着面への接触に著しく影響を与えることなく、大きな蛋白質および血小
    板の吸着を妨げて血液補体系の活性化を最小限にするために修飾されたビーズ表
    面を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ビーズが膨潤状態で２機能性架橋結合薬剤と多数架橋結
    合したスチレン−ジビニルベンゼンの修飾ビーズである、請求項２に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 前記２機能性架橋結合薬剤がモノクロロジメチルエーテルお
    よびｐ−キシレンジクロライドを含む群から選択された薬剤である、請求項３に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ビーズがクロロメチル化および後架橋結合を受けたスチ
    レン−ジビニルベンゼンの修飾ビーズである、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記修飾が、ビーズを有機溶媒中においてホスファゼン溶液
    で処理して溶媒を減圧濃縮することによってビーズ表面に高分子量のポリ（Ｎ−
    トリフルオロアルコキシ）ホスファゼンを沈着することを含む修飾である、請求
    項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記修飾が、クロロメチル基がアミンとの反応でアミノ基に
    置換されたビーズに、静電的にヘパリン溶液からヘパリンを結合することを含む
    修飾である、請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記アミンが２−エタノールアミンである、請求項７に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 前記修飾が、２−エタノールアミンリガンドを有するビーズ
    の表面にクロロメチル基を置換して、グルタルジアルデヒドおよびヘキサメチレ
    ンジイソシアネート部分を含む群から選択された物質を介してヘパリンを共有結
    合して、過剰な付属アルデヒド基およびＬ−アスパラギン酸を伴ったイソシアネ
    ート基を含む群から選択された基を結合することを含む修飾である、請求項２に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記修飾が、２−エタノールアミンおよびエチレングリコ
    ールリガンドを含む群から選択された物質でクロロメチル基を置換して、グルタ
    ルジアルデヒドおよびヘキサメチレンジイソシアネートを含む群から選択された
    物質でリガンドを活性化して、親水性ポリエチレングリコール鎖を共有結合する
    ことを含む修飾である、請求項２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記修飾がポリエチレングリコール酸のアルコラートナト
    リウムとポリスチレンクロロメチル基との反応によって親水性のポリスチレング
    リコール鎖を共有結合することを含む修飾である、請求項２に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記修飾がキトサンの親水性鎖のアミノ基とポリスチレン
    クロロメチル基との反応によってキトサンの親水性鎖を共有結合することを含む
    修飾である、請求項２に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記修飾が２−エタノールアミンリガンドまたはエチレン
    グリコールリガンドを含む群から選択されたリガンドでクロロメチル基を置換し
    て、オキシ塩化リンでリガンドを活性化して、コリン、セリンおよび２−エタノ
    ールアミンを含む群から選択された親水性部分を共有結合することを含む修飾で
    ある、請求項２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記通過が多孔性疎水性アクリルポリマーである材料を通
    過することを含む通過である、請求項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記通過が多孔エチルスチレン−ジビニルベンゼンコポリ
    マーである材料を通過することを含む通過である、請求項１に記載の方法。
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