JPH0555152B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、医療用材料およびその製造方法に関
するものである。詳しく述べると本発明は、長期
間にわたり安定して高い生体適合性を示す医療用
材料およびその製造方法に関するものである。 （従来の技術） 近年、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血液分離
装置等の人工臓器が製造され使用されているが、
これらの人工臓器を構成する材料の生体適合性は
重要な問題となつてくる。この生体適合性とは、
血液や生体組織がこれらの材料と接触したとき、
血液中の血球細胞が損傷や破壊をきたしたり、血
漿タンパク質の変性や血栓形成を起こすようなも
のではいけないということである。医療用材料の
生体適合性は主として材料表面における生化学の
問題であることから、その表面性状が最重要視さ
れる。一方、医療材料として用いられる場合は、
内部（bulk）の性質が大切であることはいうま
でもない。従つて、適切な表面性質と内部の性質
をともに備えもつことが、医療用材料として必要
な条件ということになる。表面性質と内部の性質
の両者を種々の場合について検討してみると、結
局これらは互いに関連し合う独立の因子であつ
て、このそれぞれの独立の因子を１つの材料に共
存させることは非常に難かしい。従つて、内部の
性質に適合した材料を選択して、その表面性質を
変えるというアプローチが、医療用材料として応
用する場合に化学的に最も簡単であり、また医学
的にも理想的であるということができる。 このような観点から、従来より種々の表面改質
法が開発されている。例えば素材表面への表面グ
ラフト法の医療用材料への応用がなされ、ポリア
クリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
等が材料表面にグラフトされており、ある程度の
成果を挙げているが（筏義人ら、第７回日本バイ
オマテリアル学会予稿集、1985年11月など）、素
材表面上で鎖長の延長を計るため、グラフト鎖の
鎖長にバラツキが多く均一なグラフトの形成には
問題があり、またこれらのグラフト成分は、満足
のゆく生体適合性を与えるものではなかつた。ま
た、グラフト処理法として、光グラフト重合、放
射線グラフト重合などの処理法も知られている
が、処理される素材の形状、構成物質等に著しい
制限があり、また特別な装置が必要であり、幅広
い応用を困難としていた。 さらに最近、マクロマーを用いるウラフト化が
行なわれており、例えばメタクリル酸メチルのマ
クロマーを２−ヒドロキシエチルメタクリレート
と混合させて重合してグラフト共重合体が形成さ
れており、該グラフト共重合体は、ホモポリマー
やランダム共重合体よりも抗血栓性が良好である
ことが知られている（医用材料と生体、今西幸男
他編集、講談社サイエンテイフイク、1982年第１
刷、第37頁、第287〜289頁）。しかしながら、こ
のようなマクロマーと他のモノマーの重合による
グラフト共重合においては、グラフト鎖はポリマ
ーを表面のみに形成されるものではなく、ポリマ
ー内部にも存在する。このため必要な内部性質を
満足する材料を得ることは困難である。 一方、医療用材料の表面を脂溶性ビタミンで物
理的に被覆して、生体適合性を高める技術が知ら
れている（特開昭59−64056号）。そして、このよ
うに脂溶性ビタミンで表面を被覆した人工臓器を
用いた際には生体に対して極めて副作用が少な
く、一過性白血球減少症を実質的に生じさせない
ものであつた。しかしながら、脂溶性ビタミンは
単に物理的に被膜されているのであるので、結合
力が弱く血液中への遊離が認められ安定性に問題
のあるものであつた。 （発明が解決しようとする問題点） 従つて本発明は新規な医療用材料およびその製
造方法を提供することを目的とするものである。
本発明はまた、長期間にわたり安定して高い生体
適合性を示す医療用材料およびその製造方法を提
供することを目的とするものである。本発明はさ
らに優れた内部性能を有するとともに生体適合性
の高い表面性状を有する医療用材料およびその製
造方法を提供することを目的とするものである。
本発明はまた、表面全体にわたりキヤラクターの
明確な運動性の高いグラフト鎖を有する医療用材
料およびその製造方法を提供することを目的とす
るものである。 （問題点を解決するための手段） 上記諸目的は、官能基を持つ繰返し単位を有す
るポリマーから構成される基材の表面に、生体適
合性を有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残
基を一方の末端に有しかつ他方の末端にエポキシ
基を有するマクロマーが、上記基材表面上に存在
するポリマーの上記官能基と該マクロマーのエポ
キシ基との反応によつて結合したことにより形成
されるグラフト層を有することを特徴とする医療
用材料により達成される。 本発明はまた、官能基が水酸基、アミノ基およ
びカルボキシル基からなる群から選ばれたもの、
さらに望ましくは水酸基である医療用材料を示す
ものである。本発明はまた、ポリマーが再生セル
ロースまたはセルロース誘導体である医療用材料
を示すものである。本発明はまた、生体適合性を
有する飽和脂肪酸が、ラウリル酸、ミリスチン
酸、ペンタジシル酸、パルミチル酸およびステア
リン酸からなる群から選ばれるもの、さらに望ま
しくはミリスチン酸またはパルミチル酸である医
療用材料を示すものである。本発明はまた、生体
適合性を有する不飽和脂肪酸が、エライジン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキド
ン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群から
選ばれるもの、さらに望ましくはリノール酸また
はリノレン酸である医療用材料を示すものであ
る。本発明はまた、マクロマーが一方の末端に生
体適合性を有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪
酸の残基を有する線状ジグリシジルエーテル誘導
体からなるものである医療用材料を示すものであ
る。本発明はさらに、線状ジグリシジルエーテル
が１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル
である医療用材料を示すものである。本発明はさ
らにまた、マクロマーが、一方の末端に飽和脂肪
酸あるいは不飽和脂肪酸の残基を有しかつ他方の
末端にエポキシ基を有する少なくとも１つのアル
キレングリコール骨格からなるものである医療用
材料を示すものである。本発明はさらにアルキレ
ングリコールが重合度１〜100のものである医療
用材料を示すものである。本発明はさらにまた、
アルキレングリコールがポリエチレングリコール
またはポリプロピレングリコールである医療用材
料を示すものである。 上記諸目的はまた、(a)一方の末端に生体適合性
を有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の残基
を有しかつ他方の末端にエポキシ基を有するマク
ロマーを形成し、 (b)該マクロマーのエポキシ基を、官能基を持つ繰
返し単位を有するポリマーから構成される基材の
表面上に存在するポリマーの該官能基に結合され
る ことを特徴とする医療用材料の製造方法によつて
も達成される。 本発明はまた、両端末にエポキシ基を有するマ
クロマー前駆体の一方の末端のエポキ基と、生体
適合性を有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸
の官能基を選択的に反応させてマクロマーを形成
するものである医療用材料の製造方法を示すもの
である。本発明はさらにマクロマー前駆体が線状
ジグリシジルエーテルである医療用材料の製造方
法を示すものである。本発明はさらにまた、線状
ジグリシジルエーテルが１，４−ブタンジオール
ジグリシジルエーテルである医療用材料の製造方
法を示すものである。本発明はまた、マクロマー
前駆体が少なくとも１つのアルキレングリコール
骨格を有するものである医療用材料の製造方法を
示すものである。本発明はまた、生体適合性を有
する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の官能基が
カルボキシル基である医療用材料の製造方法を示
すものである。本発明はまた、マクロマーを、基
材表面に液相もしくは気相にて接触させることに
より、基材表面上の官能基にマクロマーの末端の
エポキシ基を反応させて結合させるものである医
療用材料の製造方法を示すものである。本発明は
さらにまた、マクロマーを、フリーデル−クラフ
ツ型触媒あるいはアルカリ触媒の存在下、官能性
OH基を有する基材の表面に液相にて接触させる
ことにより、基材表面上の官能性OH基にマクロ
マーの末端のエポキシ基を反応させて結合させる
ものである医療用材料の製造方法を示すものであ
る。本発明はさらに、フリーデル−クラフツ型触
媒が三フツ化ホウ素である医療用材料の製造方法
を示すものである。本発明はまた、アルカリ触媒
が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである
医療用材料の製造方法を示すものである。本発明
はさらに、溶媒としてジオキサン、アセトン、メ
チルエチルケトンのいずれか１つを用いるもので
ある医療用材料の製造方法を示すものである。 （作用） 本発明の医療用材料は、官能基を持つ繰返し単
位を有するポリマーから構成される基材の表面
に、生体適合性を有する飽和脂肪酸あるいは不飽
和脂肪酸の残基を一方の末端に有しかつ他方の末
端にエポキシ基を有するマクロマーが、上記基材
表面上に存在するポリマーの上記官能基と該マク
ロマーのエポキシ基との反応によつて結合したこ
とにより形成されるグラフト層を有することを特
徴とするものである。このように本発明の医療用
材料は、基材表面上のみにグラフト鎖が形成され
るため基材の内部性質を変えることなく表面性状
を変化させることができ、またグラフト鎖が均一
でかつ明確であり鎖長の長さ、運動性の制御が容
易であり、さらにこのようなグラフト鎖の先端部
に連結された不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸の
遊離がなく、しかも運動性が高いものであるため
に、さらに一層生体適合性の向上した素材とな
る。 なお、「マクロマー」とは、一般的に重合性の
官能基を末端に有するポリマーを意味するもので
あるが、本明細書においては、さらに広義に反応
性官能基を末端に有する高分子量体を意味するも
のとして解釈されるべきである。 以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説
明する。 本発明の医療用材料において、基材を構成する
ポリマーとしては、官能基を持つ繰返し単位を有
するものであればいかなるものであつてもよく、
要求される内部性質によつて適宜選択される。ま
た官能基としては、例えば水酸基、アミノ基、カ
ルボキシル基などが挙げられる。このうち、水酸
基を官能基として有するポリマーとしては、再生
セルロースあるいは各種セルロス誘導体などがあ
るが、例えば以下に示す再生セルロースの繰返し
単位においては、＊印を付された水酸基が、官能
基である。なお＊印を付されていない３位に位置
する水酸基はセルロースの構造鵜反応性の乏しい
ものである。 一方、本発明において用いられ得る生体適合性
を有する不飽和脂肪酸としては、エライジン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキド
ン酸およびエイコサペンタエン酸などがあり、好
ましくはリノール酸、リノレン酸である。 また、本発明おいて用いられ得る生体適合性を
有する飽和脂肪酸としては、ラウリル酸、ミリス
チン酸、ペンタジル酸、パルミチン酸およびステ
アリン酸などがあり、好ましくはミリスチン酸、
パルミチン酸である。 しかして本発明の医療用材料は、上記のごとき
官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構
成される基材の表面に、上記のごとき生体適合性
を有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の残基
を一方の末端に有しかつ他方の末端にエポキシ基
を有するマクロマーが、上記基材表面上に存在す
るポリマーの上記官能基と該マクロマーのエポキ
シ基との反応によつて結合したことにより形成さ
れるグラフト層を有するものである。 上記のごとき生体適合性を有する飽和脂肪酸あ
るいは不飽和脂肪酸残基を一方の末端に有しかつ
他方の末端にエポキシ基を有するマクロマーは、
任意の鎖長を有するものとして構成できるが、該
マクロマーにより形成されるグラフト鎖が十分な
運動性を有しかつ安定なものとなり、ひいては先
端部に結合した飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸
によつて高くかつ安定した生体適合性が得られる
ように設計されるべきである。このためにマクロ
マー骨格部は、適度な鎖長、例えば１×10^-3〜１
×10^-1μｍ、より好ましくは２×10^-3〜５×10^-2μ
ｍを有するように、また好ましくは環状構造、三
重結合等を含まない柔軟な線状構造とされる。ま
た該マクロマーの他方の反応性末端としてのエポ
キシ基は、基材の表面上の官能性基、すなわち、
例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基などと
比較的容易に反応して化学結合し得るものであ
る。 なお、本発明において用いられるマクロマーと
して好ましい代表的な構造を例示すると以下のよ
うなものが含まれる。 ［式中、R¹は、炭素数２〜200個、好ましくは４
〜100個のポリメチレンであり、Ｌは生体適合性
を有する不飽和脂肪酸もしくは飽和脂肪酸残基で
ある。］ ［式中、R²、R³はそれぞれは、水素または炭素
数１〜４個のアルキル基、Ｌは生体適合性を有す
る不飽和脂肪酸もしくは飽和脂肪酸残基であり、
またｎは０〜100、好ましくは１〜100、より好ま
しくは２〜50の数である。］ このようなマクロマーは、一方の末端に結合さ
れる飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の有する末
端官能基に応じて、種々の方法にて形成されるこ
とができるが、例えば、上記のごとき不飽和脂肪
酸あるいは飽和脂肪酸のごとき端末COOH基を
有する化合物残基などを一方の末端に有し、他方
の末端にエポキシ基を有するマクロマーを形成し
ようとする場合には、線状ジグリシジルエーテル
のごときジエポキシドをマクロマー前駆体として
用いて好適に行なうことができる。すなわち上記
のごとき生体適合性を有する不飽和脂肪酸または
飽和脂肪酸の反応性末端基（COOH基）を、ジ
エポキシドの片方のエポキシ基のみと選択的に反
応させて結合すればよい。このようなジエポキシ
ドの選択的反応条件は有機合成化学的に見出され
得るであろうが、一例を上げると、ジエポキシド
として１，４−ブタンジオールジグリシジルエー
テルを用いて、リノール酸、リノレン酸、パルミ
チン酸等の脂肪酸残基を一方の末端に有するマク
ロマーを形成した場合、脂肪酸１モルに対し、ジ
グリシジルエーテル１〜５モル、好ましくは２〜
４モル、最も好ましくは約３モルを、ピリジンな
どのような有機塩基0.01〜１モル、好ましくは
0.1〜0.5モル、最も好ましくは約0.1モルの存在
下、ジオキサンを溶媒として用いて窒素条件下
で、室温〜100℃、好ましくは60〜100℃、最も好
ましくは約80℃の温度で１〜24時間、好ましくは
２〜12時間、最も好ましくは７〜８時間反応させ
ることにより該マクロマーが高収率にて生成し
た。なお、該マクロマーの単離精製は、反応混合
物を中和し、ｎ−ヘキサン抽出し、そして順相カ
ラムクロマトグラフイーによつて好適に行なわれ
た。 さらに、例えば、マクロマーがアルキレングリ
コール骨格からなり、上記と同様に生体適合性を
有する不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸残基を片
末端に結合したものである場合、アルキレングリ
コールモノエーテルあるいはアルキレングリコー
ルモノエステルの製法に基づき形成可能である。
すなわち、例えばアルキレングリコール骨格を有
するマクロマーは、上記のごとき生体適合性を有
する不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸を、アルカ
リ触媒の存在下、適当な温度条件にてエチレンオ
キサイドを作用させるか、あるいは不触飽和脂肪
酸あるいは飽和脂肪酸とエチレングリコールとの
エステル化により、不飽和脂肪酸あるいは飽和脂
肪酸残基を一方の末端に結合したアルキレングリ
コール骨格を形成し、アルキレングリコールの他
方の末端（OH基）に反応性末端としてのエポキ
シ基を導入すればよい。例えば、末端OH基にエ
ピクロルヒドリンを反応させてグリシジルエーテ
ルを形成することにより好適に達成される。 なお、マクロマー前駆体としてポリアルキレン
グリコール型ジグリシジルエーテルを形成し、上
記に述べたごとく、生体適合性を有する不飽和脂
肪酸または飽和脂肪酸と片方のエポキシ基のみを
選択的に反応させることによつてもアルキレング
リコール骨格を有し、反応性末端としてエポキシ
基を有するマクロマーを形成できることはもちろ
んである。 マクロマーがアルキレングリコール骨格を有す
るものである場合、その重合度は、アルキレンの
種類によつても異なるが約１〜100程度であるこ
とが好ましく、また、特にアルキレングリコール
としては、ポリエチレングリコールおよびポリプ
ロピレングリコールが望ましい。さらに望ましく
は重合度20〜70のポリエチレングリコールおよび
重合度10〜50のポリプロピレングリコールであ
る。 さて、上記のごとき生体適合性を有する不飽和
脂肪酸あるいは飽和脂肪酸残基を一方の末端に有
しかつ他方の末端にエポキシ基を有するマクロマ
ーを、官能基を持つ繰返し単位を有するポリマー
から構成される基材の表面にグラフトさせるに
は、該マクロマーの末端エポキシ基と基材の表面
に存在するポリマーの官能基を反応させて結合さ
せればよく、基材を構成するポリマーの官能基の
種類等に応じて、適当な反応条件を形成し、基材
表面にマクロマーを液相もしくは気相にて接触さ
せることにより行なわれ、例えばポリマーの官能
基がOH基である場合には、三弗化ホウ素、四塩
化スズ、塩化亜鉛などのフリーデル−クラフツ型
触媒またはアルカリ触媒の存在下適度な温度にて
基材表面にマクロマーを接触させることにより結
合反応が生起する。これらの反応条件は、有機合
成化学的に見出され得るが、反応に関与する触
媒、溶媒等は、生理的安定性を考慮して選択され
なければならない。好ましい反応条件として一例
を上げると、例えば再生セルロースよりなる基材
表面に、生体適合性を有する不飽和脂肪酸あるい
は飽和脂肪酸を一方の末端に結合したジグリシジ
ルエーテル誘導体よりなるマクロマーをグラフト
する場合、(A)(1)NaOHあるいはKOHの0.1〜
10.0w／ｖ％、好ましくは0.2〜5w／ｖ％、最も
好ましくは0.5〜10.w／ｖ％水溶液に基材を３〜
180分間、好ましくは10〜60分間、最も好ましく
は約30分間、室温〜100℃、好ましくは室温〜60
℃、最も好ましくは室温にて浸漬して、アルカリ
セルロース化し、(2)溶媒としてジオキサンを用い
て上記マクロマーの0.01〜5w／ｖ％、好ましく
は0.1〜1.0w／ｖ％、最も好ましくは約0.5w／ｖ
％溶液を別途調製し、(3)(1)の基材を取出し、(2)の
マクロマー溶液中へ浸漬し、室温〜40℃の温度、
好ましくは室温にて６〜48時間、好ましくは24時
間、または60〜100℃の温度、好ましくは約80℃
にて２〜10時間、好ましくは5.5時間反応させ、
(4)最後に基材を取出し十分に洗浄すること、なら
びに(B)(1)溶媒としてジオキサンを用いて、上記マ
クロマーを0.01〜5w／ｖ％、好ましくは0.1〜
1.0w／ｖ％、0w／ｖ％、最も好ましくは約
0.5w／ｖ％、および三弗化ホウ素を0.01〜1.0w／
ｖ％、好ましくは0.02〜0.5w／ｖ％、最も好まし
くは0.05〜0.1w／ｖ％含有する溶液を調製し、(2)
(1)の溶液中へ基材を浸漬し、室温〜40℃の温度、
好ましくは室温にて６〜48時間、好ましくは24時
間、または60〜100℃の温度、好ましくは約80℃
にて２〜10時間、好ましくは5.5時間反応させ、
(3)最後に基材を取出し十分に洗浄することが良好
な結果をもたらした。このように触媒として水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムあるいは三弗化ホ
ウ素を用いた場合には、洗浄が容易であり、かつ
生体に対する安全性も高いものである。 （実施例） 以下、本発明を実施例を挙げて、さらに具体的
に説明する。 実施例 １ リノール酸マクロマーの合成 ピリジン0.2373ｇ（0.0030mol）を乾燥ジオキ
サン30mlに加え混合した。次にリノール酸8.415
ｇ（0.030mol）を上記混合液を用いて窒素気流
下、200ml容の４ツ口フラスコに移入し、80℃で
30分間撹拌した。さらに、このフラスコに１，４
−ブタンジオールジクリシジルエーテル（１，４
−BDGE）18.2052ｇ（0.090mol）を乾燥ジオキ
サン20molを用いて添加し80℃で７時間撹拌して
反応させた。なお反応は、反応液50μをｎ−ヘ
キサン／ｉ−プロパノール９：１の10ml中に加
え5μを高速液体クロマトグラフイー（HPLC）
にかけて分析することで追跡された。HPLCにお
いて、カラムはシリカヌクルオシル50−５
［Silica Nucleosil50−５］φ4.6mm×300mm、流速
は１ml／分、検出波長は210nｍであつた。反応
終了後、反応液に蒸溜水20mlを加えて均一とし、
次にｎ−ヘキサン50mlで３回抽出した。続いてｎ
−ヘキサン層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水
後瀘過し、エバポレーシヨンにてｎ−ヘキサンを
除去し、次に真空下にてジオキサンを除去した。
さらに生成物は２段階にわたるカラムクロマトグ
ラフイーにより精製された。なお、各カラムクロ
マトグラフイーの条件は、第１段階においては、
カラムはワコーゲンＣ−200φ27mm×300mm、移動
相はnmヘキサン／酢酸エチル５：５で、流速は
２〜３ml／分、検出波長は210nｍであり、また
第２段階においては、カラムはワコーゲンＣ−
300φ27mm×300mm、移動相はｎ−ヘキサン／酢酸
エチル５：５で、流速は0.5〜１ml／分、検出波
長は210nｍであつた。このようにして得られた
精製リノール酸マクロマー11.1ｇの純度は85％で
あり、収率は65％であつた。生成物の構造は
NMRおよびIRスペクトルで確認され、また質量
分析により分子量482の精製リノール酸マクロマ
ーが確認できた。 実施例 ２ リノレン酸マクロマーの合成 リノレン酸マクロマー実施例１のリノール酸マ
クロマーの合成ほぼ同様の手法を用いて合成し
た。すなわち、ピリジン0.2373ｇ（0.0030mol）
を乾燥ジオキサン30mlに加え混合した。次にリノ
レン酸8.3532ｇ（0.030mol）を上記混合液を用い
て窒素気流下、200ml容の４ツ口フラスコに移入
し、80℃で30分間攪拌した。さらに、このフラス
コに１，４−BDGE18.2052ｇ（0.090mol）を乾
燥ジオキサン20mlを用いて添加し、80℃で８時間
攪拌して反応させた。なお反応は、反応液50μ
をｎ−ヘキサン／ｉ−プロパノール９：１の10ml
中に加え4μをHPLCにかけて分析することで追
跡された。HPLCにおいて、カラムはシリカヌク
レオシル50−5φ4.6mm×300mm、流速は１ml／分、
検出波長あ215nｍであつた。反応終了後、反応
液に蒸溜水20mlを加えて均一とし、次にｎ−ヘキ
サン50mlで３回抽出した。続いてｎ−ヘキサン層
を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水瀘過し、エバ
ポレーシヨンにてｎ−ヘキサンを除去し、次に真
空下にてジオキサンを除去した。さらに生成物は
カラムクロマトグラフイーにより精製された。な
お、カラムクロマトグラフイーの条件は、カラム
がワコーゲルＣ−300φ25mm×300mm、移動相がｎ
−ヘキサン／酢酸エチル５：５で、流速が0.5〜
１ml／分、検出波長が210nｍであつた。このよ
うにして得られた精製リノレン酸マクロマー10.2
ｇの純度は82％であり、収率は58％であつた。生
成物の構造はNMRおよびIRスペクトルで確認さ
れ、また質量分析により分子量480の精製リノレ
ン酸マクロマーが確認できた。 実施例 ３ パルミチン酸マクロマーの合成 パルミチン酸マクロマーを実施例１のリノール
酸マクロマーの合成とほぼ同様の手法を用いて合
成した。すなわち、ピリジン0.0090mol（0.78ｇ）
乾燥ジオキサン90mlに加え混合した。次にパルミ
チン酸0.090mol（23.0675ｇ）を上記混合液を用い
て窒素気流下、500ml容の４ツ口フラスコに移入
し、80℃で30分間攪拌した。さらに、このフラス
コに１、４−BDGE0.27mol（54.22ｇ）を乾燥ジ
オキサン60mlを用いて添加し、90℃で８時間攪拌
して反応させた。なお反応は、実施例１と同様に
HPLCにかけて分析することにより追跡された。
反応終了後、反応液にｎ−ヘキサン150mlを加え、
さらに蒸溜水40mlを加えた後、ｎ−ヘキサン層を
分取し、石油エーテルを用いて再沈澱させ、エバ
ポレーシヨンにてｎ−ヘキサンを除去し、次に真
空下にてジオキサンを除去した。さらに生成物は
実施例１と同様にカラムクロマトグラフイーによ
り精製された。このようにして得られた精製パル
ミチン酸マクロマー25.6ｇの純度は71％であり、
収率は41％であつた。生成物の構造はNMRおよ
びIRスペクトルで確認され、また質量分析によ
り分子量458の精製パルミチン酸マクロマーが確
認できた。 実施例 ４ 再生セルロース膜へのリノール酸マクロマーの
グラフト 再生セルロース膜の表面に実施例１で得られた
リノール酸マクロマーを以下のようにしてグラフ
トさせた。まずNaOH0.5、1.0または5.0w／ｖ％
水溶液100ml中にそれぞれ再生セルロース膜（膜
厚0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬した。次に上記実施
例１で得られたリノール酸マクロマー0.5w／ｖ
％のジオキサン溶液中に該セルロース膜を浸漬し
室温下で24時間（あるいは80℃で5.5時間）反応
させた。その後セルロース膜を取り出し蒸溜水に
て十分に洗浄して試料とした。 実施例 ５ 再生セルロース膜へのリノレン酸マクロマーの
グラフト 再生セルロース膜の表面に実施例２で得られた
リノレン酸マクロマーを以下のようにしてグラフ
トさせた。まずNaOH0.1、0.5、1.0または5.0w／
ｖ％水溶液100ml中にそれぞれ再生セルロース膜
（膜厚0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬した。次に上記
実施例２で得られたリノレン酸マクロマー
0.5w／ｖ％のジオキサン溶液中に該セルロース
膜を浸漬し室温下で24時間（あるいは80℃で5.5
時間）反応させた。その後セルロース膜を取り出
し蒸溜水にて十分に洗浄して試料とした。 実施例 ６ 再生セルロース膜へのパルミチン酸マクロマー
のグラフト 再生セルロース膜の表面に実施例３で得られた
パルミチン酸マクロマーを以下のようにしてグラ
フトさせた。まずNaOH0.5、0.5、1.0または
5.0w／ｖ％水溶液100ml中にそれぞれ再生セルロ
ース膜（膜厚0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬した。次
に上記実施例３で得られたパルミチン酸マクロマ
ー0.5w／ｖ％のジオキサン溶液100ml中に該セル
ロース膜を浸漬し室温下で24時間（あるいは80℃
で5.5時間）反応させた。その後セルロース膜を
取り出し蒸溜水にて十分に洗浄して試料とした。 実施例 ７ ポリエチレングリコールギグリシジルエーテル
の合成 300ml容の４ツ口フラスコ内にて窒素を流しな
がら乾燥ポリエチレングリコール（分子量985）
49.25ｇ（0.05mol）に乾燥ジオキサン110mlを加
え均一に溶解し、これに三弗化ホウ素ジエチルエ
ーテル錯塩BF₃・Ｏ（C₂H₅）₂0.0852ｇを加えた。
次に60℃で加温し均一に攪拌しながら、エピクロ
ロヒドリン12.05ｇ（0.13mol）を30分かけて滴下
し、その後、以下に示す条件にガスクロマトグラ
フイーで反応を追跡しながら２時間反応を続け
た。反応率は97.9％であつた。なおガスクロマト
グラフイーにおいて、カラムはPEG600／クロモ
ソーブ ダブリユー［chromosorb ｗ］充填の
φ3mm×200mmのガラスカラム、キヤリアーガスは
ヘリウムガス40ml／min、カラム温度は100℃で
あつた。 次にテトラブチルアンモニウムブロマイド0.45
ｇを加え、60℃を保持したまま30w／ｖ％水酸化
ナトリウム水溶液14.4ｇ（0.11ml）を15分かけて
滴下し、その後60℃に保持して４時間脱塩酸反応
を行なつた。 反応組成物をガラスフイルラサーで吸引濾過
し、真空にて溶媒を除去し、クロロホルム100ml
を加えて0.002Mリン酸二水素ナトリウム水溶液
50mlで２回水洗した。これを無水硫酸ナトリウム
で脱水し、真空乾燥を６時間行なつたところ、エ
ポキシ当量595［ｇ／当量］のポリエチレングリコ
ールジグリシジルエーテルが74.4％の収率で得ら
れた。なお理論エポキシ当量は549［ｇ／当量］で
ある。 実施例 ８ リノール酸・ポリエチレングリコールジグリシ
ジルエーテルマクロマーの合成 200ml容の４ツ口フラスコに乾燥ジオキサン7.5
mlとピリジン0.611ｇを入れ、さらにリノール酸
2.1094ｇ（0.0075mol）を窒素気流下に添加し、
100℃で30分間攪拌した。これに実施例７で得ら
れたポリエチレングリコールグリシジエーテル
16.65ｇ（0.014ml）を乾燥ジオキサン30mlを用い
て添加し、100℃で攪拌反応させた。なお反応は、
反応液50μをテトラヒドロフラン２mlに溶解
し、その10μをHPLCにかけて分析することで
追跡され、反応率が94.4％に達したとこで終了し
た（反応時間５時間）。HPLCにおいて、カラム
はシヨーデツクスGPC［Shodex GPC］KF−801
とシヨーデツクスGPC KF802との接続、溶離液
はテトラヒドロフラン、流速は１ml／minであ
り、また検出器は紫外分光計（検出波長は210n
ｍ）および示差屈折計であつた。反応終了後、反
応粗成物から減圧にてジオキサンを除去したのち
200mlのヘキサンを加え、内容物を充分に攪拌し
たのち3000r.p.m.で10分間遠心分離した上澄を除
いた。前記操作をもう一度繰り返した後、沈澱物
に120mlのエーテルを加えて内容物を充分に攪拌
したのち、3000r.p.m.で10分間遠心分離して上澄
を別の遠心管に移した。前記沈澱物に対してこの
エーテル抽出をもう一度繰返し、双方のエーテル
抽出物を合わせた。さらにこの抽出物を水冷し、
沈澱が生じたら、０℃で3000r.p.m.にて冷却遠心
分離した。沈澱物を真空乾燥した後、エポキシ当
量測定、IR測定、NHR測定およびHPLC分析を
行ない目的物が生成したことが確認された。収率
は35.4％であつた。 実施例 ９ 再生セルロース膜へのリノール酸マクロマーの
グラフト（） 再生セルロース膜の表面に実施例８で得られた
リノール酸マクロマーを以下のようにしてグラフ
トさせた。まずNaOH0.5、または1.0w／ｖ％水
溶液100ml中にそれぞれ再生セルロース膜（膜厚
0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬した。次に上記実施例
１で得られたリノール酸マクロマー0.5w／ｖ％
のジオキサン溶液中に該セルロース膜を浸漬し室
温下で24時間（あるいは80℃で5.5時間）反応さ
せた。その後セルロース膜を取り出し蒸溜水にて
十分に洗浄して試料とした。 実施例 10 再生セルロース膜へのリノール酸マクロマーの
グラフト（） 再生セルロース膜の表面に実施例８で得られた
リノール酸マクロマーを以下のようにしてグラフ
トさせた。まずジオキサンに上記実施例11で得ら
れたリノール酸マクロマーを0.5w／ｖ％、三弗
化ホウ素を0.1w／ｖ％含有する溶液を調製した。
この溶液100ml中にそれぞれ再生セルロール膜
（膜厚0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬し、室温下24時
間（あるいは80℃で5.5時間）反応させた。その
後セルロース膜を取り出し蒸溜水にて十分に洗浄
して試料とした。 評価試験 １ 血小板拡張試験 3.8％クエン酸ナトリウム（採血量に対して
１／10容）を収容したポリプロピレン製シリンジ
を用いて、健常人の静脈血を採血し、これをポリ
プロピレン製試験管に管壁をつたわらせて静かに
移し、800r.p.m.で５分間遠心し、上澄みの多血
小板血漿（PRP）を採取し、3.8％クエン酸ナト
リウム希釈液（乳酸リンゲルに対し１／10容）に
て希釈して血小板浮遊液を調整した。この血小板
浮遊液の血小板数は66000個／mm²であつた。 この血小板浮遊液0.2mlを、実施例４〜６およ
び９〜10でそれぞれ得られたマクロマー処理再生
セルロース膜試料（１cm²）および比較対照として
の未処理再生セルロース膜試料（１cm²）に個々に
のせ、２mmの厚みをもたせ室温下で30分間接触さ
せた。所定時間経過後、各試料を3.8％クエン酸
ナトリウム希釈液にて軽く洗浄し、次に2.5％グ
ルタールアルデヒド／乳酸リンゲル溶液中に試料
を一昼夜冷所保存して固定した。さらに3.8％ク
エン酸ナトリウム希釈液にて軽く洗浄後、エタノ
ール系列で段階脱水し、（50％、60％、70％、80
％、95％、100％、100％のそれぞれエタノール溶
液中で10分間順々に処理する。）、風乾し、走査型
電子顕微鏡（JSM−804、日本電子製）にて観察
した。評価法は、0.07mm²に付着した血小板数そこ
の形態変化をみた。形態変化は下記の３種に分類
した。 型：血小板正常形態である円盤形から球状化し
て３〜４本の偽足を出したもので、材料面との
粘着が比較的弱いと考えられるもの。 型：数本以上の偽足を伸ばして、偽足の半分ま
で胞体を拡げたもので、材料面に強く粘着した
と思われるもの。 型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げた
ものが、ほぼ完全に胞体を拡張して類円系を呈し
材料面に完全に粘着したと思われるもの。 試験結果を第１図に示す。 なお、実施例４〜６と実施例９〜10はそれぞれ
別の個体からの血小板浮遊液を用いたため、比較
対照としての未処理再生セルロース膜試料は、実
施例４〜６に関するグループと実施例９〜10に関
するグループのそれぞれに対して与えられた。

【表】

【表】 実施例 11 銅アンモニア再生セルロース中空糸をガラス管
に入れ、一端をアスピレータに接続し、他端を
NaOH 0.5w／ｖ％水溶液中に浸漬した。更にア
スピレーターの吸引力を利用し中空糸内に
NaOH水溶液を充填した。充填後室温で30分間
放置した。ついで前記中空糸中のNaOH水溶液
を排出したのち、実施例１で得られたリノール酸
マクロマー0.5w／ｖ％のジオキサン溶液を同様
の手法でダイアライザー中に充填し室温下で24時
間放置した。その後リノール酸マクロマー溶液を
排出したのちジオキサンで洗浄し、更に蒸溜水で
十分に洗浄し、25℃の温度で送風乾燥した。さら
に乾燥の完全を期すために60℃のオーブン内に一
夜放置した。 内径約200μｍ、外径約224μｍ、有効長14cmの
銅アンモニア再生セルロース中空糸341本を用い
て中空糸束５を形成し、第１図に示すように、筒
状本体４内に挿入し両端をポリウレタン系ポツテ
イング剤６，７で固定し、さらに両端にヘツダー
１０，１１を取付けキヤツプ１２，１３により固
着してダイアライザー（人工腎臓）１を作成し
た。このものの膜内面積は300cm²であつた。なお
第１図に示されるダイアライザーにおいて筒状本
体４の両端部付近には、透析液用の入口管２およ
び出口管３が設けらている。その後蒸溜水を充填
し、この状態のダイアライザーをオートクレーブ
に入れて115℃の温度で30分間滅菌処理を施した。 評価試験２ 体外循環試験 ウサギを、北島式固定台に背位固定した。つい
で、電動バリカンで術野の毛を刈り酒精綿で清拭
した。ハサミで顎下から鎖骨に入るまで正中線に
沿つて切開し、さらに筋膜を開き、神経、分枝血
管および周囲の組織を損傷しないように注意しな
がら右（左）総頚動脈を剥離した。ついで左
（右）顔面静脈を同様に注意しながら深く剥離し、
1IU／mlのヘパリン加生食水を満たした混注用ゴ
ムキヤツプを付けたテルモ株式会社製サーフロー
（テルモ株式会社の登録商標）留置カテーテルを
挿入し、結紮固定した。同様に、前記動脈にもカ
テーテルを挿入し、結紮固定した。 このようにして準備したウサギ２０について実
施例11で得られたダイアライザーおよび比較対照
として同様の膜面積を有する未処理の銅アンモニ
ア再生セルロース中空糸膜ダイアライザーを用い
て実験回路を準備した。すなわち第２図に示すよ
うに、ウサギ２０の動脈に連結されたカテーテル
２１をポンプ２２に連結し、さらにチヤンバー２
３とウサギ２０の静脈とをカテーテル２５で連結
した。ポンプ２２とダイアライザー１とはチユー
ブ２６で連結し、該チユーブ２６はマノメータの
イン２７側に連通している。さらに、ダイアライ
ザー１とマノメータのアウト２４側に連通したチ
ヤンバー２３とはチユーブ２８で連結した。一
方、ダイアライザー１の透析液出入口はチユーブ
２９で連結し、該チユーブ２９にはポンプ３０を
設置するとともに37℃の水浴３１中に浸漬した。
このようにして構成された回路は1IU／mlのヘパ
リン加生食水（100ml）でプライミング洗浄を行
なつた。 体外循環は血流量を10ml／分に設定して行なわ
れた。実験条件としては、抗凝固剤としてヘパリ
ン300IU／Kgを投与し、10分後に循環開始とし
た。さらに循環開始６０分後に100IU／Kgのヘパ
リンを追加投与して２時間循環を続けた。循環開
始直後、５分、10分、15分、20分、30分、45分、
60分、120分後に１ml採血し、採血した血液を1.5
％EDTA−2Na生理食塩水にて抗凝固処理した
後、ELT−８（Orth Instrument社製）にて血球
数を算定した。その結果得られた白血球数
（WBC）、血小板数（PLT）およびヘマトクリツ
ト値（HCT）を第２表〜第４表に示す。第２表
は、実施例11で得られたマクロマー処理銅アンモ
ニア再生セルロース中空糸膜ダイアライザーを用
いた実験回路からのデータ、第３表は、比較対照
としての未処理銅アンモニア再生セルロース中空
糸膜ダイアライザーを用いた実験回路からのデー
タであり、また第４表は、ダイアライザーのない
同様の実験回路を用いた体外循環によるデータで
ある。なお白血球数、血小板数は次式を用いて
Ht値補正を行ない、循環開始直前のHt値での値
として表わした。 Cx＝CoHtx／Hto Cx：補正値 Co：実測算定値 Htx：補正基準Ht値＝最初のHt値 Hto：Co値を得たときのHt値 また、これらのデータに基づく白血球数の変動
をグラフにより第３図に示す。

【表】

【表】

【表】 （発明の効果） 以上述べたように本発明は、官能基を持つ繰返
し単位を有するポリマーから構成される基材の表
面に、生体適合性を有する飽和脂肪酸あるいは不
飽和脂肪酸の残基を一方の末端にエポキシ基を有
するマクロマーが、上記基材表面上に存在するポ
リマーの上記官能基と該マクロマーのエポキシ基
との反応によつて結合したことにより形成される
グラフト層を有することを特徴とする医療用材料
であるから、基材の有する優れた内部性質を損な
うことなく、長期間安定して高い生体適合性を示
す表面性状を付与された優れた医療用材料であ
り、人工臓器、人工血管などの用途において好適
に使用され得るものである。またグラフト鎖が均
一でかつ明確であるため、鎖長の長さ、運動性の
制御が容易であり、先端部に連結された不飽和脂
肪酸あるいは飽和脂肪酸による生体適合性効果を
より一層高めることができるものである。 本発明の医療用材料において、官能基が水酸
基、アミノ基およびカルボキシル基からなる群か
ら選ばれたもの、より望ましくは水酸基であり、
さらにはポリマーが、再生セルロースまたはセル
ロース誘導体であり、また生体適合性を有する飽
和脂肪酸が、ラウリル酸、ミリスチン酸、ペンタ
ジシル酸、パルミチン酸およびステアリン酸から
なる群から選ばれるもの、さらに望ましくはリミ
スチン酸またはパルミチン酸である場合、または
生体適合性を有する不飽和脂肪酸が、エライジン
酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラ
キド酸およびエイコサペンタエン酸からなる群か
ら選ばれるもの、さらに望ましくはリノール酸ま
たはリノレン酸である場合、さらに、マクロマー
が一方の末端に脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸ある
いは不飽和脂肪酸の残基を有する例えば１−ブタ
ンジオールジグリシジルエーテルのような線状ジ
グリシジルエーテル誘導体、および／またはアル
キレングリコール骨格、より望ましくは重合度１
〜100のアルキレングリコール骨格、また、望ま
しくはポリエチレングリコールまたはポリプロピ
レングリコール骨格を有するものであると、上記
したような本発明の医療用材料の優れた特性はよ
り一層良好なものとなる。 本発明はまた、 (a) 片末端に生体席合成を有する飽和脂肪酸ある
いは不飽和脂肪酸の残基を有しかつ他方の末端
にエポキシ基を有するマクロマーを形成し、 (b) 該マクロマーのエポキシ基を、官能基を持つ
繰返し単位を有するポリマーから構成される基
材の表面上の該ポリマー該官能基に結合される
ことを特徴とする医療用材料の製造方法である
から、上記のごとき優れた特性を有する本発明
の医療用材料を簡単な操作により製造すること
ができ、かつ特殊な装置を必要としないために
経済的にも有利である。さらに本発明の製造方
法は、官能基を有するポリマーに対して、生体
適合性の表面性状を付与することのできるもの
であり、その適用範囲は極めて広いものであ
る。 また本発明の製造方法において、(a)のマクロマ
ーの形成過程が、両末端にエポキシ基を有するマ
クロマー前駆体（すなわち、ジエポキシド、より
望ましくは１，４−ブタンジオールジグリシジル
エーテルのような線状ジグリシジルエーテル、お
よび／またはアルキレングリコール骨格を有する
もの）の一方の端部のエポキシ基と、生体適合性
を有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸のカル
ボキシル基を選択的に反応させて行なうものであ
るとより簡単にかつ良好な特性を有するマクロマ
ーを得ることができる。また本発明において、(b)
の基材表面への該マクロマーの結合過程が、マク
ロマーを基材表面に液相もしくは気相にて接触さ
せることにより基材表面上のポリマーの官能基に
マクロマーのエポキシ基を反応させて結合させる
ものである場合、さらには基材の官能基がOH基
である態様において、マクロマーを、フリーデル
−クラフツ型触媒あるいはアルカリ触媒の存在
下、液相にて基材の表面に接触させることにより
基材表面上の官能性OH基にマクロマーの反応性
エポキシ末端を反応させて行なわれる場合には、
この過程における結合反応がより良好に進行し、
基材の表面部のみに均一にグラフト鎖を連結する
ことができるものであり、さらに前記態様におい
て、フリーデル−クラフツ触媒が三フツ化ホウ素
である、あるいはアルカリ触媒が水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムであり、溶媒としてジオ
キサン、アセトン、メチルエチルケトンのいずれ
かを用いるものであると、より一層反応は迅速か
つ良好に進行し、かつこれらの洗浄除去が容易で
あり、安全性にも優れたものであるから、極めて
望ましい結果が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の医療用材料を用いたダイアラ
イザーの構成を示す一部切欠部を有する斜視図、
第２図はダイアライザーの体外循環のための実験
回路を示す図であり、また第３図は白血球数の経
時変動を示すグラフである。 １……ダイアライザー、４……筒状本体、５…
…中空糸束、６，７……ポツテイング材、１０，
１１……ヘツダー、１２，１３……キヤツプ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーか
   ら構成される基材の表面に、生体適合性を有する
   飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を一方の末
   端に有しかつ他方の末端にエポキシ基を有するマ
   クロマーが、上記基材表面上に存在するポリマー
   の上記官能基と該マクロマーのエポキシ基との反
   応によつて結合したことにより形成されるグラフ
   ト層を有することを特徴とする医療用材料。 ２ 官能基が水酸基、アミノ基およびカルボキシ
   ル基からなる群から選ばれたものである特許請求
   の範囲第１項に記載の医療用材料。 ３ 官能基が水酸基である特許請求の範囲第２項
   に記載の医療用材料。 ４ ポリマーが、再生セルロースまたはセルロー
   ス誘導体である特許請求の範囲第３項に記載の医
   療用材料。 ５ 生体適合性を有する飽和脂肪酸が、ラウリル
   酸、ミリスチン酸、ペンタジル酸パルミチン酸お
   よびステアリン酸からなる群から選ばれるもので
   ある特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに
   記載の医療用材料。 ６ 生体適合性を有する飽和脂肪酸が、ミリスチ
   ン酸である特許請求の範囲第５項に記載の医療用
   材料。 ７ 生体適合性を有する飽和脂肪酸が、パルミチ
   ン酸である特許請求の範囲第５項に記載の医療用
   材料。 ８ 生体適合性を有する不飽和脂肪酸が、エライ
   ジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、
   アラキドン酸およびエイコサペンタエン酸からな
   る群から選ばれるものである特許請求の範囲第１
   項〜第４項のいずれかに記載の医療用材料。 ９ 生体適合性を有する不飽和脂肪酸が、リノー
   ル酸である特許請求の範囲第８項に記載の医療用
   材料。 １０ 生体適合性を有する不飽和脂肪酸が、リノ
   レン酸である特許請求の範囲第１０項に記載の医
   療用材料。 １１ マクロマーが、一方の末端に生体適合性を
   有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の残基を
   有する線状ジグリシジルエーテル誘導体からなる
   ものである特許請求の範囲第１項〜第１０項のい
   ずれかに記載の医療用材料。 １２ 線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタ
   ンジオールジグリシジルエーテルである特許請求
   の範囲第１１項に記載の医療用材料。 １３ マクロマーが、一方の末端に飽和脂肪酸あ
   るいは不飽和脂肪酸の残基を有しかつ他方の末端
   にエポキシ基を有する少なくとも１つのアルキレ
   ングリコール骨格からなるものである特許請求の
   範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の医療用
   材料。 １４ アルキレングリコールが重合度１〜100の
   ものである特許請求の範囲第１３項に記載の医療
   用材料。 １５ アルキレングリコールがポリエチレングリ
   コールである特許請求の範囲第１３項または第１
   ４項に記載の医療用材料。 １６ アルキレングリコールがポリプロピレング
   リコールである特許請求の範囲第１３項または第
   １４項に記載の医療用材料。 １７ (a) 一方の末端に生体適合性を有する飽和
   脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の残基を有しかつ
   他方の末端にエポキシ基を有するマクロマーを
   形成し、 (b) 該マクロマーのエポキシ基を、官能基を持つ
   繰返し単位を有するポリマーから構成される基
   材の表面上に存在するポリマーの該官能基に結
   合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法。 １８ 両末端にエポキシ基を有するマクロマー前
   駆体の一方の末端のエポキシ基と、生体適合性を
   有する飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の官能基
   を選択的に反応させてマクロマーを形成するもの
   である特許請求の範囲第１７項に記載の医療用材
   料の製造方法。 １９ マクロマー前駆体が線状ジグリシジルエー
   テルである特許請求の範囲第１８項に記載の医療
   用材料の製造方法。 ２０ 線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタ
   ンジオールジグリシジルエーテルである特許請求
   の範囲第１９項に記載の医療用材料の製造方法。 ２１ マクロマー前駆体が、少なくとも１つのア
   ルキレングリコール骨格を有するものである特許
   請求の範囲第１８項〜第２０項のいずれかに記載
   の医療用材料の製造方法。 ２２ 生体適合性を有する飽和脂肪酸あるいは不
   飽和脂肪酸の官能基が、カルボキシル基である特
   許請求の範囲第１７項〜第２１項のいずれかに記
   載の医療用材料の製造方法。 ２３ マクロマーを、基材表面に液相もしくは気
   相にて接触させることにより、基材表面上の官能
   基にマクロマーの末端のエポキシ基を反応させて
   結合させるものである特許請求の範囲第１７項〜
   第２２項のいずれかに記載の医療用材料の製造方
   法。 ２４ マクロマーを、フリーデル−クラフツ型触
   媒あるいはアルカリ触媒の存在下、官能性OH基
   を有する基材の表面に液相にて接触させることに
   より、基材表面上の官能性OH基にマクロマーの
   末端のエポキシ基を反応させて結合させるもので
   ある特許請求の範囲第１７項〜第２４項のいずれ
   かに記載の医療用材料の製造方法。 ２５ フリーデル−クラフツ型触媒が三フツ化ホ
   ウ素である特許請求の範囲第２４項に記載の医療
   用材料の製造方法。 ２６ アルカリ触媒が水酸化ナトリウムまたは水
   酸化カリウムである特許請求の範囲第２４項に記
   載の医療用材料の製造方法。 ２７ 溶媒としてジオキサ、アセトン、メチルエ
   チルケトンのいずれか１つを用いるものである特
   許請求の範囲第２３項〜第２５項のいずれかに記
   載の医療用材料の製造方法。