KR900008009B1 - 의료용 재료 및 그 제조법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

의료용 재료 및 그 제조법
종래의 의료용 재료로서 많은 고분자 재료가 사용되고 있다. 특히 셀룰로우스는 그 안정성, 가공성, 경제성의 이유에서 빈번히 사용되고 있다. 그런데 이들 고분자재료를 사용하는 경우에는 그 생체 적합성이 문제가 된다. 특히 혈액과 접촉하는 기구에 있어서는 통상 고분자 재료가 혈액을 응고시키거나 면역계를 활성화하거나 하는 성질을 가지고 있는것이 문제가 된다. 고분자 재료의 혈액 응고성을 개선하는 방법으로서는, 예컨데 셀룰로우스에 헤파린을 결합시키는 방법(일본국특허출원 공개소 53-57288호 공보)이 제안되고 있으나, 그 효과는 반드시 충분한 것은 아니며, 보다 더 개선된 의료용 재료의 출현이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명은 생체 적합성이 뛰어난 의료용 재료를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에 의하면 하기의 의료용 재료 및 그 제조법이 제공된다.
(1) 에폭시기를 가지는 친수성 중합체부분 및 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체부분으로서 이루어지는 공중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 가지는 고분자화합물과의 반응물로서 되는 의료용 재료.
(2) 그 친수성 중합체부분은, 아크릴산계 에스테르 5∼90중량% 및 아크릴산계 글리시딜 에스테르 0.01∼60중량 %로 이루어지며, 그 소수성 중합체 부분은 아크릴산계 에스테르의 다불소화 알킬에스테르 10∼90중량 %로서되는 청구의 범위 제1항 기재의 의료용 재료.
(3) 에폭시기를 가지는 친수성 중합부분이, 중량비로 45∼55%이며, 잔여부분이 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로서 이루어지는 중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는/및 카르복실기를 가지는 고분자 화합물이, 상기 에폭시기와 상기 수산기, 아미노기 또는/및 카르복실기에서 결합하는 의료용 재료로서, 상기 친수성 중합체의 조성이, 메틸메타크릴레이트 100중량부, 부틸메타크릴레이트 90∼110중량부, 하이드록시에틸메타크릴레이트 35∼45중량부, 글리시딜메타크릴레이트 10∼l5중량부임을 특징으로 하는 제1항 기재의 의료용 재료.
(4) 다수의 수산기를 가지는 고분자 화합물이 셀룰로우스인 제1항 기재의 의료용 재료.
(5) 에폭시기를 가지는 친수성 중합체부분 및 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합부분으로 되는 공중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 가지는 고분자 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 의료용 재료의 제조법.
(6) 조성이, 메틸메타크릴레이트 100중량부, 부틸메타크릴레이트 90∼110중량부, 하이드록시에틸메타크릴레이트 35∼45중량부, 글리시딜메타크릴레이트 10∼15중량부인 에폭시기를 가지는 친수성 중합체를 형성시키고, 그 친수성 중합체의 중량비를 45∼55%로하며, 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체를 잔여부분으로 하여 공중합시키고 또한 다수의 수산기, 아미노기 또는/및 카르복실기를 가지는 고분자 화합물의 관능기와, 상기 에폭시기를 결합시킴을 특징으로 하는 제5항 기재의 의료용 재료의 제조방법.
(7) 공중합체를, 루이스산 촉매 혹은, 알칼리촉매의 존재하에, 관능성 OH기 측단을 가지는 기재의 표면에 액상으로 접촉시킴으로써, 소재 표면상의 관능성 OH기 측단에 공중합체의 반응성 에폭시기 말단을 반응시켜서 결합시키는 것인 제5항 기재의 의료용 재료 제조법.
(8) 루이스산 촉매가, 삼불화 붕소인 제7항 기재의 의료용 재료 제조법.
(9) 알칼리 촉매가, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 제7항 기재의 의료용 재료 제조법.
(10) 용매로서, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란을 사용하는 제5 내지 9항중 어느 1개항 기재의 의료용 재료 제조법.
본 발명의 의료용 재료는 상술한 바와같이 공중합체와 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 가지는 고분자 화합물과의 반응물로서 이루어지며, 그 공중합체는 에폭시기를 가지는 친수성 중합체부분과 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로서 구성된다.
고분자 화합물이 가지는 혈액 응고성을 약화시키거나 없애기 위해서는 여기에 친수 부분과 소수 부분이 균형있게 존재하는 중합체를 결합시키는 것이 유효하다고 생각된다. 에폭시기를 가지는 친수성 중합체부분으로서는, 비닐계 에스테르, 아크릴산계 에스테르와 비닐계 글리시딜에스테르, 아크릴산계 글리시딜에스테르가 바람직하며, 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로서는, 비닐계 에스테르의 다 불소화 알킬에스테르, 아크릴산 에스테르의 다불소화 알킬에스테르가 바람직하다.
더욱 바람직한 것은 에폭시기를 가지는 친수성 중합체 부분으로서는, 아크릴산계 에스테르와 아크릴산계 글리시딜 에스테르, 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로서는, 아크릴산 에스테르의 다 불소화 알킬에스테르이다.
상기에 있어서 아크릴산계 에스테르로서는, 아크릴산 혹은 메타크릴산의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸 등이 적합하다. 바람직한 공중합체는 아래 식을 가진다.
Figure kpo00001
상기 식중 R1, R2및 R3은 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, 히드록시알킬기가 될수도 있다. X는 불소화 알킬기를 나타내고, m, n 및 p는 원료 단량체의 중량비를 나타내며, m : n : p=5∼90 : 0.01∼60 : 10∼90이다. 상기 R1, R2및 R3은 수소 또는 메틸이 바람직하고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필이 바람직하다. X는, 식 -CF3, -CH2CF3, -CHF-CF3, -CF2-CF3, -CH2(CF2)2H, -CH(CF3)2, -CH2(CF2)4H, -CH2CH2C8F17등을 가지는 기가 바람직하다. 상기 공중합체의 원료단량체의 중량비[%]는, 바람직하게는 m : n : p=20∼50 : 20∼50 : 20∼50이다.
특히 바람직한 공중합체는 아래 식을 가진다.
Figure kpo00002
m, n 및 p의 중량비[%]는, 5∼90 : 0.01∼60 : 10∼90이다.
본 발명의 공중합체에 있어서, 친수성 중합체 부분과 소수성 중합체 부분은 원료단량체의 중량비[%]로 대략 70∼50 : 30∼50이 바람직하다. 친수성 중합체부분의 원료 단량체로서는 아크릴산 혹은 메타크릴산의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸 또는 이들의 혼합물이 적절하게 사용된다. 소수성 중합체부분의 원료 단량체로서는 아크릴산 혹은 메타크릴산의 다 불소화 알킬(예를를면, 트리플루오로 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 디(트리플루오로메틸)메틸, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로아밀, 2-헵타데실 플루오로옥틸에틸) 에스테르가 적절히 사용된다.
이들 중합체는 통상 공업적으로 실시되고 있는 방법 즉 수계 현탁중합, 괴상중합, 용액중합등에 의해서 중합된다.
친수성 중합체부분의 에폭시기는, 글리시딜아크릴레이트 또는 글리시딜메타크릴레이트를 다른 단량체와 함께 사용해서 중합시키거나, 또는 글리시딜아크릴레이트 또는 글리시딜메타크릴레이트를 중합개시제(예를들면 질산 제2셀륨암모늄, 과산화수소-제1철염등)의 존재하에 친수성 중합체와 반응시킴으로써 중합체에 도입할 수가 있다. 중합체에서의 에폭시기의 량은 글리시딜메타크릴레이트량으로서 0.01∼60중량 %가 적당하다.
한편, 고분자 화합물로서는, 셀룰로우스가 가장 적합하게 사용되며, 기타 폴리비닐알코을, 에틸렌 비닐알코올중합체, 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산 및 이들의 공중합체(예를들면 에틸렌, 아크릴산 공중합체, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 키틴, 콜라겐, 등을 사용할 수가 있다.
공중합체와 고분자 화합물과의 반응은, 공중합체를 적당한 유기용매 즉 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 테트라히드로푸란등에 용해시키고, 여기에 루이스산 촉매 및 염기성 촉매, 또한 고분자 화합물을 가함으로써 실시된다. 고분자 화합물은 각종의 성형체, 예를들면 막, 중공사, 섬유등으로 만든것을 사용할 수가 있고, 그 경우에는 공중합체 및 촉매의 용액에 그 성형체를 침지함으로써 반응이 실시된다.
이와같이하여 얻어진 반응 생성물은 생체 적합성을 가진다. 즉, 고분자 화합물이 가지는 혈액응고, 면역계의 활성화, 혈소판의 변형등을 야기하는 성질이 저감 또는 소실되므로 특히 혈액과 접촉하는 인공장기, 의료기구 예를들면 투석기, 혈액여과기, 혈장분리기, 혈관내 유치용 카테테르등의 재료로서 적절하다.
다음에 실시예 및 시험예를 표시하여 본 발명을 더욱 구체척으로 설명한다.
본 발명은 의료용 재료 및 그 제조법에 관한 것이다. 더 자세히는 본 발명은 에폭시기 및 불소화 측쇄를 가지는 공중합체와 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 가지는 고분자 화합물과의 반응물로서 이루어지는 의료용 재료 및 그 제조방법으로서 되어 있다.
본 발명의 의료용 재료는, 각종의료기, 특히 인공장기, 혈장분리기, 혈액여과기 등 혈액과 접촉하는 의료기구의 재료로서 적절하게 이용된다.
제1도는 처리된 셀룰로우스 씨이트의 푸리에 변환적의 ATR스펙트럼을 나타낸다.
제2도는 다이어라이저의 체의 순환용 모듈을 나타낸다.
제3도는 실험회로를 나타낸다.
제4도는 백혈구의 경시변동을 나타내는 그래프이다.
제5도는 셀룰로우스의 ESCA스펙트럼을 나타낸다.
제6도는 본 발명의 의료용 재료의 ESCA스펙트럼을 나타낸다.
제7도는 공중합체에 의한 셀룰로우스 표면처리 시간과 셀룰로우스 표면불소원자 농도와의 관계를 나타낸다.
제8도는 백혈구의 경시변동을 나타내는 그래프이다.
공중합체의 제조예 1
유리제 중합관에 중합개시제로서 아조비스이소부틸로니트릴 0.25부(중량부, 이하 같음), 메틸메타크릴레이트 12.5부, 글리시딜메타크릴레이트 25부, 헥사플루오로이소프로필메타크릴레이트 12.5부를 넣고, 이 중합관을 액체질소중에서 냉각하여 진공펌프로 탈기, 질소치환, 탈기한 후에 용봉(溶封)하였다. 이것을 60℃에서 내용물이 고화할 때까지 항온조중에서 가열한 다음, 냉각시켜 개봉하고, 내용물을 테트라히드로푸란에 용해한 다음, 메탄올에 재침전시켜 백색의 중합체 A를 얻었다. 이 중합체의 에폭시기 정량측정에서 글리시딜메타크릴레이트는, 44.3(중량 %)이었다.
공중합체의 제조예 2
유리제 중합관에 중합개시제로서 아조비스이소부틸로니트릴 0.25부(중량부, 이하 같음), 메틸메타크릴레이트 10부, 부틸메타크릴레이트 10부, 글리시딜메타크릴레이트10부, 헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트 20부를 넣고, 이 중합관을 액체질소중에서 냉각시켜 진공펌프로 탈기, 질소치환, 탈리한후 용봉하었다. 이것을 60℃에서 내용물이 고화할 때까지 항온조중에서 가열하였다. 그후, 냉각시켜 개봉하고, 내용물을 테트라히드로푸란에 용해시켜, 메탄올에 재침전시켜 백색의 중합체 B를 얻었다. 이 중합체의 에폭시기 정량측정에서 글리시딜메타크릴레이트는, 19.2(중량 %)였다.
상기 중합체 A 및 B를 아세톤에 용해하고, 0.5w/v %용액을 각각 제조하였다. 각각의 용액에 촉매로서 삼불화 붕소를 농도 0.01w/v %가 되는 량으로 가하였다. 이와같이하여 얻은 용액 각각 200m1에 각각 셀룰로우스 씨이트 0.5g을 24시간 침지하여 처리하였다.
처리한 셀룰로우스 씨이트를 아세톤 및 물로 충분히 세척하여 본 발명의 의료용 재료를 얻었다.
이와같이하여 얻은 의료용 재료의 푸리에(Fourier)변환적외 ATR스펙트럼을 제1도에 표시한다. 제1도는, 셀룰로우스에 중합체 A를 처리한 시료의 ATR스펙트럼이며, 셀룰로우스표면에 중합체 A유래의 에스테르카르보닐 신축진동 1730cm-1이 검출되었다.
접촉각 측정시험
상기 의료용 재료에 관해서 물의 접촉각을 측정하였다. 측정은 액적법에 의해서 행하고, 증류수 0.80μ1를 시료에 적하하여, 적하 60초후, 직독 각 측정기로 접촉각을 측정하였다(n=10).
결과를 표 1에 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00003
표 1에 의하면 본 발명의 처리 셀룰로우스 씨이트가 미처리 셀룰로우스 씨이트에 비하여 그 표면 성질이 보다 더 발수성으로 변화하고 있음이 명백하다.
실시예 2
1) 0.1, 0.5, 1.0 및 10.0w/v %의 각 수산화나트륨 수용액 300ml에 셀룰로우스 씨이트 0.1g을 30분간 침지하여, 셀룰로우스의 수산기를 나트륨염으로 만를었다.
2) 상기 수산화나트륨 처리 셀룰로우스 씨이트를 상기 중합체 B의 0.5w/v %아세톤용액에 24시간 침지하여 처리하였다. 처리한 셀룰로우스 씨이트를 충분히 세척하여 본 발명의 의료용 제료를 얻었다.
3) 접촉각 시험
상기 의료용 재료에 관해서 액적법으로 물의 접촉각을 측정하였다. 결과를 표 2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00004
표 2에 의하면, 셀룰로우스를 나트륨염으로 변환할때에는, 0.1w/v % 수산화나트륨 수용액에서의 처리로는 불충분하고, 적어도 0.5w/v %이상의 농도가 필요함을 알수 있다.
실시예 3
1) 상기 중합체 B를 메틸에틸케톤, 아세톤, 테트라히드로푸란 및 클로로포름에 각각 용해하여, 0.5w/v% 용액을 제조하였다.
2) 0.5w/v % 수산화나트륨수용액 300ml에 30분간 침지한 셀룰로우스 씨이트 0.1g을 상기 1)의 중합체 B의 각 용액에 24시간 침지하여 처리하였다. 처리한 셀룰로우스 씨이트를 물로 충분히 세척하여 본발명의 의료용 재료를 얻었다.
3) 접촉각 시험
상기 의료용 재료에 관해서 액적법으로 물의 접촉각을 측정하였다. 결과를 표 3에 표시한다.
[표 3]
Figure kpo00005
표 3에 의하면 중합체 B의 용액으로 셀룰로우스 씨이트를 처리할시, 중합체 B의 용매로서는 메틸에틸케톤, 아세톤, 테트라히드로푸란이 적합하며, 클로로포름은 부적당하다.
시험예 1
혈소판 확장능 시험
실시예 1에서 얻은 중합체 B를, 셀룰로우스 씨이트에 처리한 본 발명의 의료용 재료에 관해서, 이하의 방법으로 혈소판 확장능 시험을 행하였다.
건강인의 정맥혈 4.5ml를 3.8% 구연산나트륨 0.5ml를 수용한 플라스틱주사기로 채혈한다. 이것을 플라스틱 시험관에 옮기고, 800r.p.m으로 5분간 원심한다. 얻어진 PRP(다혈소판혈장)를 희석액(3.8% 구연산나트륨 : 생리식염수=1 : 9)으로 혈소판 수를 6만/㎣으로 조정하고, 혈소판 부유액을 만든다. 각 시험편에 상기 혈소판 부유액을 적하하고, 실온하에서 30분간 접촉시킨다. 이 시료를 상기 희석액으로 가볍게 세척하고, 2.5%글루타르알데히드로 고정하여 에탄올계열로 건조시켜, 주사형 전자현미경으로 혈소판의 부착수 및 형태변화를 관찰하였다. 결과를 표 4에 표시한다.
그리고, 형태변화를 다음 3종으로 분류 표시하였다.
I형 : 정상 형태인 원반형으로부터 구상으로 변화하여 3개의 위족을 형성한 것
II형 : 4개이상의 위족을 뻗어서, 위족 길이의 절반까지 포체를 넓힌 것
III형 : 위족의 길이 절반이상으로 엷은 포체를 넓힌 것에서부터, 거의 완전하게 포체를 확장한 것
[표 4]
Figure kpo00006
표 4에서 본 발명의 셀룰로우스 씨이트는 미처리의 것에 비하여 혈소판을 변형시키는 일이 적고, 특히 III형까지 변형되는 것은 극히 적다는 것이 명백하다. 또 씨이트에 대한 부착수도 본 발명의 씨이트가 미처리의 것에 비하여 적다.
시험예 2
보체가(Complement value)의 변화의 측정
실시예 1의 중합체 B에서 얻어진 본 발명의 의료용 재료에 대해서 이하에 나타내는 메이어(Mayer)원법에 의하여 보체가의 변화를 측정하였다.
각 시료를 생리식염중에 미리 침지하여, 수착 평형상태로 한다. 각 시료의 표면수분을 가볍게 제거하여, 1시료 20㎠군의 소편으로하고, 이것을 플라스틱 시험관에 넣어, 성견 혈청 1ml를 가한다. 37℃에서 3시간 유지해서 활성화시킨 다음, 보체가 CH50의 변화를 측정하였다. 결과를 표 5에 표시한다.
[표 5]
Figure kpo00007
표 5에 의하면 본 발명의 셀룰로우스 씨이트는 미처리의 것에 비하여 혈청중의 보체가 CH50(50%용혈법에 의한 보체가)의 감소가 대단히 적은 것이 명백하다.
실시예 4
동암모늄 재생 셀룰로우스 중공사(내경 약 200㎛, 외경 약 224㎛)를 유리관에 넣고, 한쪽끝을 아스피레이터에 연결시킨 튜브에 접속시켜, 다른 한 끝을 NaOH 0.5w/v %수용액에 침지하였다. 또한, 아스피레이터의 흡인력을 이용하여, 재생 셀룰로우스 중공사 내외면에 NaOH를 충전하였다. 충전후 30분간 방치하였다. 다음에 중공사 내외면의 NaOH를 배출한 다음, 실시예 1의 중합체 B 0.5w/v %의 THF용액을 같은 수법으로 중공사 내외면에 충전하고, 실온하에서 24시간 방치하였다. 그후, 용액을 배출한 다음, 산세척 및 유기용매(THF, 에탄올), 증류수로 충분히 세척하고, 25℃의 온풍으로 송풍 건조시켰다. 또한 건조의 완전을 기하기 위하여, 60℃의 오븐내에 하룻밤 방치하였다.
유효길이 14cm의 동암모니아 재생 셀룰로우스 중공사 341개를 사용하여 중공사속(5)을 형성하고, 제2도 표시와같이, 통상 본체내에 삽입하여 양단을 폴리우레탄계 폿팅(potting) 제6,7로서 고정하고, 다시 양끝에 헤더(header)(10,11)를 장착해서 캡(12,13)으로 고착시켜 다이어라이저(인공신장) (1)를 작성하였다. 이것의 막내 면적은 300㎠이었다. 그리고 제2도에 표시되는 다이어라이저에서 통 모양의 본체(4)의 양단부 부근에는, 투석액용의 입구관(2) 및 출구관(3)을 형성하고, 또 헤더(10,11)에는 각각 혈액용의 유입구(8) 및 배출구(9)가 형성되어 있다. 그후 증류수를 충전하고, 이 상태의 다이어라이저를 오토클레이브에 넣어서, 115℃의 온도에서, 60분간 멸균처리를 하였다.
시험예 3
체외 순환 시험
토끼를, 기다지마식 고정대에 배위로 고정하였다. 이어서, 전동 바리캉으로 술야의 털을 깎고 주정면(酒精綿)으로 잘 닦았다. 가위로 턱 밑으로부터 쇄골에 달할때까지 한가운데 선을 따라 절개하고, 다시 근막을 열어, 신경, 분지혈관 및 주위의 조직을 손상하지 않도록 주의하면서 우(좌)총 경동맥을 박리하였다. 이어서 좌(우)안면 정맥을 같은 방법으로 주의하면서 깊이 박리하고, 1IU/ml의 헤파린을 가한 생리식염수로 채운 혼주용 고무캡을 장착한 데르모 주식회사제 사플로(데르모 주식회사의 등록상표) 유치 카테테르를 삽입하며, 결찰고정하였다. 마찬가지로, 상기 동맥에도 카테테르를 삽입하여, 결찰고정하였다.
이와같이하여 준비한 토끼(20)에 관해서 실시예 4에서 얻은 다이어라이저 및 비교 대조로서 같은 막 면적을 가지는 미처리의 동암모니아 재생 셀룰로우스 중공사막 다이어라이저를 사용하여 실험회로를 준비하였다. 즉 제3도 표시와 같이, 토끼(20)의 동맥에 연결된 카테테르(21)를 펌프(22)에 연결하였다.
또한 챰바(24)와 토끼(20)의 정맥을 카테테르(26)로 연결하였다. 펌프(22)와 다이어라이저(1)는 튜브(27)로 연결하고, 그 튜브(27)는 압력계의 인(28)측에 연통하고 있다. 또한, 다이어라이저(1)와 압력계의 아웃(25)측에 연통한 챰바(24)는 튜브(29)로 연결하였다. 한편. 다이어라이저(1)의 투석액 출입구는 튜브(30)로 연결하고, 그 튜브(30)에는 펌프(31)를 설치함과 동시에 37℃의 수욕(32)중에 침지하였다. 이와같이하여 구성된 회로는 1IU/ml의 헤파린을 가한 생리식염수(100ml)로 프라임잉 세척을 행하였다.
체외순환은 혈류량을 10ml/분으로 설정하고 행하여졌다. 실험조건으로서는, 항응고제로서 헤파린 300IU/kg을 투여하고, 10분후에 순환 개시로 하였다. 또한 순환개시 60분 후에 100IU/kg의 헤파린을 추가 투여하여 2시간 순환을 계속하였다. 순환개시 직후, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 120분후에 1ml 채혈하여, 채혈한 혈액을 1.5% EDTA-2Na 생리식염수로 항 응고처리후, ELT-8(Orth Instrument사제)로 혈구수를 산정하였다. 그 결과 얻어진 백혈구 수(WBC), 혈소판 수(PLT) 및 헤마토크리트치(hematocrit value, HCT)를 표 6, 표 7에 표시한다. 표 6은, 실시예 4에서 얻은 중합체 B처리 등 암모니아 재생 셀룰로우스 중공사막 다이어라이저를 사용한 실험회로로부터의 데이터, 표 7은, 비교대조로서의 미처리 동암모니아 재생 셀룰로우스 중공사막 다이어라이저를 사용한 실험회로로부터의 데이터이다. 그리고 백혈구수, 혈소판수는 다음 식을 사용하여 Ht수치 보정을 하여, 순환개시 직전의 Ht치에서의 수치로서 나타내었다.
Figure kpo00008
Cx : 보정치
Co : 실측 산정치
Htx : 보정기준 Ht치=최초의 Ht치
Hto : Co치를 얻었을 때의 Ht치
또, 이러한 데이터에 의거하는 백혈구수의 변동을 그래프에 의해 제4도에 표시한다.
[표 6]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
* 상단 측정치하단 : 보정치
[표 7]
Figure kpo00011
* 상단 : 측정치 하단 : 보정치
참고예
[공중합체의 제조]
특개소 60-221410호에 따라 이하의 방법으로 행하였다.
1) 아디핀산과 트리에틸렌글리콜을 증축합시키고, 또한 반응물을 과산화수소를 사용해서 과산화하여, 중합성퍼옥시드(PPO)를 제조한다.
Figure kpo00012
2) 상기 PPO를 중합개시제로하여, 주쇄내에 퍼옥시 결합을 갖는 아크릴중합체(메틸메타크릴레이트/부틸메타크릴레이트/히드록시에틸메타크릴레이트/글리시딜메타크릴레이트=
Figure kpo00013
40/40/15/5 및
Figure kpo00014
40/40/10/10)를 제작한다.
3)또한, 2)에서 제작한 아크릴중합체와, 중합개시제로서, 분산중합에 의한 퍼-플루오로아크릴레이트(함플루오로단량체)와의 블록공중합체를 수득한다.
4) 상기 블록공중합체의 후처리로서, 80℃에서 8시간∼10시간 열처리함으로써, 잔존하는 과산화(메틸에틸케톤/메틸이소부틸케톤용액)부분을 처리한다. 그리고, 빈용매(puresolvent) 치환하여 정제를 행하였다.
실시예 5
1) 하기의 조성을 갖는 공중합체 C 및 D를 디옥산에 용해시켜, 0.5w/v %용액을 각각 제조한다.
공중합체 C
플루오로블록쇄와 아크릴블록쇄와의 공중합체(조성비 50 : 50)이며 이 아크릴블록쇄는 메틸메타크릴레이트 : 부틸메타크릴레이트 : 히드록시에틸메타크릴레이트 : 글리시딜메타크릴레이트=40 : 40 : 15 : 5(원료중량비[%])의 조성을 갖는다.
공중합체 D
플루오로블록쇄와 아크릴블록쇄와의 공중합체(조성비 50 : 50)이며 이 아크릴블록쇄는 메틸메타크릴레이트 : 부틸메타크릴레이트 : 히드록시메타크릴레이트 : 글리시딜메타크릴레이트=40 : 40 : 10 : 10(원료중량비[%])의 조성을 갖는다.
2) 상기 각 용액에 촉매로서 삼불화 붕소를 농도 0.01w/v %되는 양으로 가하였다. 이렇게 해서 수득된 용액 각 200ml에, 각각 셀룰로우스 씨이트 0.5g을 24시간 침지해서 처리하였다. 처리한 셀룰로우스를 물로 충분히 세척해서 본 발명의 의료용재료를 수득하였다.
이렇게 해서 수득된 의료용 재료의 X선 광전자 분광분석(ESCA) 스펙트럼을 제5∼7도에 나타낸다. 제5도는 셀룰로우스의 ESCA스펙트럼이며, 셀롤로우스 표면에 탄소원자와 산소원자가 검출되고 있다. 제6도는 공중합체처리의 셀룰로우스의 ESCA스펙트럼이며, 셀룰로우스 표면에 탄소원자, 산소원자 및 불소원자가 검출되고 있다. 제7도는 공중합체에 의한 셀룰로우스 표면의 처리시간과 셀룰로우스 표면 불소 원자 농도(ESCA측정에 의한)와의 관계를 나타낸다. 불소 농도가 반응개시 30분 이후에서 대략 일정한 수준에 도달되어 있고, 본 반응은 상당히 초기의 단계에서 표면조성이 일정한 수준에 도달된 것으로 생각된다.
3) 접촉각 측정시험
상기 의료용 재료에 대해서 물의 접촉각을 측정하였다. 측정은 액적법에 의해서 행하고, 증류수 0.80μ1을 시료에 적하하여, 적하 60초후, 직독 각 측정기로 접촉각을 측정한다(n=10).
결과를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure kpo00015
표 8에서 본 발명의 처리 셀룰로우스 씨이트가 미처리 셀룰로우스 씨이트에 비하여 그 표면 성질이 보다 더 발수성으로 변화하고 있음이 명백하다.
실시예 6
1) 0.1, 0.5, l.0 및 10.0w/v %의 각 수산화나트륨 수용액 300ml에 셀룰로우스 씨이트 0.1g을 30분간 침지하여, 셀룰로우스의 수산기를 나트륨염으로 만들었다.
2) 상기 NaOH처리 셀룰로우스 씨이트를 공중합체 D의 0.5w/v % 디옥산 용액에 24시간 침지해서 처리하였다. 처리된 셀룰로우스 씨이트를 물로 충분히 세척해서 본 발명의 의료용 재료를 수득하였다.
3) 접촉각 시험
상기 의료용 재료에 대해서 액적법에 의해서 물의 접촉각을 측정하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure kpo00016
표 9에서 셀룰로우스를 Na염으로 변환할 때에는, 0.1w/v % NaOH수용액에서의 처리로는 불충분하며, 적어도 0.5w/v % 이상의 농도가 필요함을 알 수 있다.
실시예 7
1) 공중합체 C 또는 D를 메틸에틸케톤, 아세톤 및 클로로포름에 각각 용해하여, 0.5w/v % 용액을 제조하였다.
2) 0.5w/v % 수산화나트륨 수용액 300ml에 30분간 침지한 셀룰로우스 씨이트 0.1g을 상기 1)의 공중합체 C 또는 D의 각 용액에 24시간 침지해서 처리하였다. 처리한 셀룰로우스 씨이트를 물로 충분히 세척해서 본 발명의 의료용 재료를 수득하였다.
3) 접촉각 시험
상기 의료용 재료에 대해서 액적법에 의해 물의 접촉각을 측정하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
[표 10]
Figure kpo00017
표 10에서, 공중합체 C 또는 D의 용액으로 셀룰로우스 씨이트를 처리할시 공중합체 C 또는 D의 용매로서는 메틸에틸케톤, 아세톤이 적합하여, 클로로포름은 부적당함을 알 수 있다.
시험예 4
혈소판 확장능시험
실시예 5 및 7에서 수득된 본 발명의 의료용 재료에 대해서 이하의 방법으로 혈소판 확장능 시험을 행하였다.
건강인의 정맥혈 4.5ml을 3.8% 구연산나트륨 0.5ml을 수용한 플라스틱 주사기로 채혈한다. 이것을 플라스틱 시험관에 옮겨, 800r.p.m에서 5분간 원심한다. 수득된 PRP(다혈소판혈장)을 희석액(3.8% 구연산나트륨 : 생리식염수=1 : 9)으로 혈소판수를 6만/㎣에 조정하여, 혈소판 부유액을 만든다. 각 시험편에 상기 혈소판 부유액을 적하하여, 실온하에서 30분간 접촉시킨다. 이 시료를 상기 희석액으로 가볍게 세척하여, 2.5% 글루타르 알데히드로 고정하여 에탄올 계열로 건조시켜, 주사형 전자 현미경으로 혈소판의 부착수 및 형태 변화를 관찰하였다. 결과를 표 l1에 나타낸다.
또한, 형태 변화는 다음의 3종으로 분류해서 표시하였다.
I형 : 정상 상태인 원반형으로부터 구상으로 변화하여 3개의 위족을 형성한 것
II형 : 4개 이상의 위족을 뻗어서, 위족의 길이의 절반까지 포체를 넓힌것
III형 : 위족의 길이 절반 이상으로 엷은 포체를 넓힌것에서부터, 거의 완전하게 포체를 확장한 것
[표 11]
Figure kpo00018
표 11에서, 본 발명의 셀룰로우스 씨이트는 미처리의 것에 비하여 혈소판을 변형시키는 일이 적고, 특히 III형까지 변형되는 것은 극히 적은 것이 명확하다. 또 씨이트에 대한 부착수도 본 발명의 씨이트가 미처리의 것에 비하여 적다.
시험예 5
보체가의 변화의 측정
실시예 5 및 7에서 수득된 본 발명의 의료용 재료에 대해서 이하에 나타내는 메이어 원법에 의하여 보체가의 변화를 측정하였다.
각 시료를 생리 식염수 중에 미리 침지하여, 수착 평형 상태로 한다. 각 시료의 표면의 수분을 가볍게 제거하여, 1시료 20㎠의 소편으로 하고, 이것을 플라스틱 시험관에 넣어, 성견혈청 1ml을 가한다. 37℃에서 3시간 유지해서 활성화시킨 다음, 보체가 CH50의 변화를 측청하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
[표 12]
Figure kpo00019
표 12에서 본 발명의 셀룰로우스 씨이트는 미처리의 것에 비하여 혈청중의 보체가 CH50(50% 용혈법에 의한 보체가)의 감소가 대단히 적은 것이 명백하다.
실시예 8
실시예 4와 동일하게 다이어라이저를 제조하였다. 단, 중공사 내외면에 실시예 1의 중합체 B대신에 실시예 5의 중합체 C 또는 D를 사용하였다.
시험예 6
시험예 3과 꼭 같이 해서 토끼를 기다지마식 고정대에 고정하여, 실시예 8의 다이어라이저 및 비교대조로서 같은 막면적을 갖는 미처리의 동암모니아 재생 셀룰로우스 중공사막 다이어라이저를 사용해서 체외순환 시험을 행하였다.
체외순환은 혈류량을 10ml/분에 설정해서 행하였다. 실험 조건으로서는, 항응고제로서 헤파린 300IU/kg을 투여하여, 10분 후에 순환개시로 하였다. 또한 순환개시 60분 후에 100IU/kg의 헤파린을 추가 투여해서 2시간 순환을 계속하였다. 순환 개시직후, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 120분 후에 1ml채혈하여, 채혈한 혈액을 1.5% EDTA-2Na 생리식염수로 항응고처리한후, ELT-8(Orth Instrument사제)로 혈구수를 산정하였다. 그 결과 수득된 백혈구수(WBC), 혈소판수(PLT) 및 헤마토크리트치(HCT)를 표13∼표 15에 나타낸다. 표 13은 실시예 8에서 수득된 공중합체 처리동암모니아 재생 셀룰로우스 중공사막 다이어라이저를 사용한 실험회로로부터의 데이터, 표 14는, 비교대조로서의 미처리 동암모니아 재생 셀룰로우스 중공사막 다이어라이저를 사용한 실험회로로부터의 데이터이며, 또 표 15는, 다이어라이저가 없는 같은 실험회로를 사용한 체외순환에 의한 데이터이다. 또한 백혈구수, 혈소판수는 다음식을 사용해서 Ht치 보정을 하여, 순환 개시 직전의 Ht치에서의 수치로서 나타내었다.
Figure kpo00020
Cx : 보정치
co : 실측산정치
Htx : 보청기준 Ht치=최초의 Ht치
Hto : Co치를 얻었을 때의 Ht치
또, 이러한 데이터에 의거한 백혈구수의 변동을 그래프에 의해 제10도에 나타낸다.
[표 13]
Figure kpo00021
* 1 : ㎣ * 2 : 104/㎣
[표 14]
Figure kpo00022
* 1 : ㎣ * 2 : 104/㎣
[표 15]
Figure kpo00023
* 1 : ㎣ * 2 : 104/㎣
산업상의 이용 가능성
에폭시기를 갖고 또한 불소화 측쇄를 갖는 중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 갖는 고분자 화합물과의 반응물로서 이루어지는 본 발명의 의료용 재료는, 생체적합성이 뛰어나고, 특히 혈액과 접촉하는 의료기구의 재료에 적합하다.
또한 본 발명은 상기 공중합체와 상기 고분자 화합물을 반응 시키는 의료용 재료의 제조법으로 이루어지고, 본 발명에 의하면 생체 적합성이 우수한 의료용 재료가 용이하게 제조된다.

Claims (10)

  1. 에폭시기를 가지는 친수성 중합체 부분 및 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로서 구성되는 공중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 가지는 고분자 화합물과의 반응물로서 되는 의료용 재료.
  2. 제1항에 있어서, 그 친수성 중합체 부분은, 아크릴산계 에스테르 5∼90중량 % 및 아크릴산계 글리시딜 에스테르 0.01∼60중량 %로서 이루어지며, 그 소수성 중합체 부분은 아크릴산계 에스테르의 다불소화 알킬에스테르 10∼90중량 %로서 되는 의료용 재료.
  3. 제1항에 있어서, 에폭시기를 가지는 친수성 중합체 부분이, 중량비로 45∼55%이며, 잔여부분이 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로 되는 중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는/및 카르복실기를 가지는 고분자 화합물이, 상기 에폭시기와 상기 수산기, 아미노기 또는/및 카르복실기에서 결합하여 이루어지는 의료용 재료로서, 상기 친수성 중합체의 조성이, 메틸메타크릴레이트 100중량부, 부틸메타크릴레이트 90∼110중량부, 하이드록시에틸메타크릴레이트 35∼45중량부, 글리시딜메타크릴레이트 10∼15중량부임을 특징으로 하는 의료용 재료.
  4. 제1항에 있어서, 다수의 수산기를 가지는 고분자 화합물이 셀룰로우스인 의료용 재료.
  5. 에폭시기를 가지는 친수성 중합체 부분 및 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체 부분으로서 되는 공중합체와, 다수의 수산기, 아미노기 또는(및) 카르복실기를 가지는 고분자 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 의료용 재료의 제조법.
  6. 제5항에 있어서, 조성이 메틸메타크릴레이트 100중량부, 부틸메타크릴레이트 90∼110중량부, 하이드록시에틸메타크릴레이트 35∼45중량부, 글리시딜메타크릴레이트 10∼15중량부인 에폭시기를 가지는 친수성중합체를 형성시켜, 그 친수성 중합체의 중량비를 45∼55%로 하고, 불소화 측쇄를 가지는 소수성 중합체를 잔여 부분으로 하여 공중합시키고, 또한 다수의 수산기, 아미노기 또는/및 카르복실기를 가지는 고분자 화합물의 관능기와, 상기 에폭시기를 결합시키는 것을 특징으로 하는 의료용 재료의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 공중합체를, 루이스산 촉매 혹은, 알칼리 촉매의 존재하에, 관능성 OH기 측단을 가지는 기체의 표면에 액상에서 접촉시킴으로써, 소재 표면상의 관능성 OH기 측단에 공중합체의 반응성 에폭시기 말단을 반응시켜서 결합시키는 것인 의료용 재료 제조법.
  8. 제7항에 있어서, 루이스산 촉매가, 삼불화 붕소인 의료용 재료의 제조법.
  9. 제7항에 있어서, 알칼리 촉매가, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 의료용 재료의 제조법.
  10. 제5항 내지 제9항중 어느 1개항에 있어서, 용매로서, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라히드로 푸란을 사용하는 의료용 재료의 제조법.
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