JPS63252160A - 医療用材料およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医療用材料およびその製造法に関する。

さらに詳しくは本発明はエポキシ基およびフッ素化側鎖
を有する重合体と多数の水酸基、アミノ基または（およ
び）カルボキシル基を有する高分子化合物との反応物か
らなる医療用材料およびその製造方法からなる。

本発明の医療用材料は、各種の医療器、特に人工臓器、
血漿分離器、血液ろ過器等血液と接触する医療器具の材
料として好適に利用される。

［従来の技術およびその問題点］ 従来医療用飼料として多くの高分子材料が用いられてい
る。特にセルロースはその安全性、加工性、経済性の理
由から繁用されている。ところがこれらの高分子材料を
用いる場合にはその生体適合性が問題となる。特に血液
と接触する器具においては通常高分子材料が血液を凝固
させたり免疫系を活性化したりする性質を持っているこ
とが問題となる。高分子材料の血液凝固性を改善する方
法としては、例えばセルロースにヘパリンを結合させる
方法（特開昭５３−５７２８８号公報）が提案されてい
るが、その効果は必ずしも十分ではなく、より改善され
た医療用材料の出現が要望されている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は生体適合性の優れた医療用材料を提供すること
を目的とする。

本発明によれば下記の医療用材料およびその製造法が提
案される。

（１）エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ
素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる重合体と、
多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル
基を有する高分子化合物との反応物からなる医療用材料
。

（２）エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ
素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる重合体と、
多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル
基を有する高分子化合物とを反応させることを特徴とす
る医療用材料の製造法。

（３）共重合体を、ルイス酸触媒あるいは、アルカリ触
媒の存在下、官能性ＯＨ基側端を有する基材の表面に液
相にて接触させることにより、素材表面上の官能性ＯＨ
基側端に共重合体の反応性エポキシ基末端を反応させて
結合させるものである第２項に記載の医療用材料の製造
法。

（４）ルイス酸触媒が、三フッ化ホウ素である第３項に
記載の医療用材料の製造法。

（５）アルカリ触媒が、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムである第３項に記載の医療用材料の製造法。

（６）溶媒として、ジオキサン、アセトン、メチルエチ
ルケトン、テトラヒドロフランを用いるものである第３
ないし５項のいずれかに記載の医療用材料の製造法。

本発明の医療用材料は上述したように共重合体と多数の
水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有
する高分子化合物との反応物からなり、該共重合体はエ
ポキシ基を有する親水性重合体部分とフッ素化側鎖を有
する疎水性重合体部分とからなる。

高分子化合物のもつ血液凝固性を弱めあるいは無くする
ためにはこれに親水部分と疎水部分とがバランスよく存
在する重合体を結合させるのが有効と考えられる。エポ
キシ基を有する親水性重合体部分としては、アクリル酸
系エステルとアクリル酸系グリシジルエステルが好まし
く、フッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分としては、
アクリル酸エステルの多フツ素化アルキルエステルが好
ましい。

上記においてアクリル酸系エステルとしては、アクリル
酸もしくはメタクリル酸のメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル等が
好適である。好ましい共重合体は下記の式を有する。

上記式中Ｒ，ＲおよびＲ３は同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子または
低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基でありうる。Ｘ
はフッ素化アルキル基を示し、ｍ、　　ｎおよびｐは原
料単量体の重量比〔％〕を示し、ｍ　：　ｎ　：　ｐ　
−５〜９０　：　０．０１〜６０　二１０〜９０である
。上記Ｒ，ＲおよびＲ３は　水素またはメチルが好まし
く、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピルが好ましい。Ｘは、式
％式％ 一〇Ｈ２ＣＨ２Ｏ８Ｆ１７等を有する基が好ましい。

上記共重合体の原料単量体の重量比〔％〕は、好ましく
はｍ：ｎ：ｐ−２０〜５０：２０〜５０　：　２０〜５
０である。

特に好ましい共重合体は下記の式を有する。

（以下余白） ｍ、　　ｎおよびｐの好ましいｆｆ１ｆｆｉ比〔％〕は
、３０〜５０　：　３０〜５０：３０〜５０である。

本発明の共重合体において、親水性重合体部分と疎水性
重合体部分は原料単量体の重量比〔％〕でおよそ７０〜
５０；３０〜５０が望ましい。親水性重合体部分の原料
単量体としてはアクリル酸もしくはメタクリル酸のメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチルまた
はヒドロキシエチルまたはこれらの混合物が好適に使用
される。疎水性重合体部分の原料単量体としてはアクリ
ル酸もしくはメタクリル酸の多フツ化アルキル（例えば
、トリフルオロメチル、２．２．２−　）リフルオロエ
チル、１．２．２．２−テトラフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、２．２．３．３−テトラフルオロプロ
ピル、ジ（トリフルオロメチル）メチル、２．２．３，
３．４，４．５．５−オクタフルオロアミル、２−ヘブ
タデシルフルオロオクチルエチル）エステルが好適に使
用される。

これらの重合体は通常工業的に実施されている方法例え
ば水系懸濁重合、塊状重合溶液重合等によって重合され
る。

親水性重合体部分のエポキシ基は、グリシジルアクリレ
ートまたはグリシジルメタクリレートを他の単量体とと
もに使用して重合させるか、またはグリシジルアクリレ
ートまたはグリシジルメタクリレートを重合開始剤（例
えば硝酸第２セリウムアンモニウム、過酸化水素−節１
鉄塩等）の存一 注下に親水性重合体と反応させることによって重合体に
導入することができる。重合体におけるエポキシ基の量
はグリシジルメタクリレート量として０．０１〜８０ｗ
ｔ％が適当である。

他方、高分子化合物としては、セルロースが最も好適に
使用され、その他ポリビニルアルコール、エチレンビニ
ルアルコール重合体、ポリアクリル酸またはポリメタク
リル酸及びそれらの共重合体（例えばエチレン、アクリ
ル酸共重合体、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、
キチン、コラーゲン、等を使用することができる。

共重合体と高分子化合物との反応は、共重合体を適当な
を機溶媒例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等に溶解し、これにルイス酸
触媒および塩基性触媒、更に高分子化合物を加えること
によって実施される。

高分子化合物は各種の成形体、例えば膜、中空系、繊維
等にしたものを使用することができ、その場合には共重
合体および触媒の溶液に該成形体を浸漬することによっ
て反応は実施される。

かくして得られた反応生成物は生体適合性を有する。即
ち、高分子化合物が有する血液凝固、免疫系の活性化、
血小板の変形等を惹起する性質が低減または消失される
ので特に血液と接触する人工臓器、医療器具例えば透析
器、血液ろ過器、血漿分離器、血管内留置用カテーテル
等の材料として好適である。

次に実施例および試験例を示して本発明を更に具体的に
説明する。

実施例　１ 共重合体の製造例１ ガラス製重合管に重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル０．２５部、メチルメタクリレイト１２．５部
、グリシジルメタクリレイト２５部、ヘキサフルオロイ
ソプロピルメタクリレイト１２．５部を仕込み、この重
合管を液体窒素中で冷却して真空ポンプで脱気、窒素置
換、脱気したのち溶封した。

これを６０℃で内容が固化するまで恒温槽中で加熱した
。その後、冷却して開封し、内容物をテトラヒドロフラ
ンに溶解し、メタノールに再沈殿することにより白色の
重合体Ａを得た。この重合体のエポキシ基定量ｉｌＪ定
からグリシジルメタクリレイトは、４４．３　（％）で
あった。

共重合体の製造例２ ガラス製重合管に重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル０．２５部、メチルメタクリレイト１０部、ブ
チルメタクリレイト１０部、グリシジルメタクリレイト
１０部、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレイト２
０部を仕込み、この重合管を液体窒素中で冷却して真空
ポンプで脱気、窒素置換、脱気したのち溶封した。これ
を６０℃で内容が固化するまで恒温槽中で加熱した。そ
の後、冷却して開封し、内容物をテトラヒドロフランに
溶解し、メタノールに再沈殿することにより白色の重合
体Ｂを得た。この重合体のエポキシ基定Ｑｉｌｌｌｌ定
からグリシジルメタクリレイトは、１９．２　（％）で
あった。

前記重合体ＡおよびＢをアセトンに溶解し、０．５ｖ／
ｖ％溶液を各々作製した。各々の溶液に触媒として三フ
ッ化ホウ素を濃度０．Ｏ１ｗ／ｖ％となる量加えた。か
くして得られた溶液各々２００　ｍｌに各々セルロース
シート０．５ｇを２４時間浸漬して処理した。

処理したセルロースシートを、アセトンおよび水で充分
洗浄して本発明の医療用材料を得た。

かくして得られた医療用材料のフーリエ変換赤外ＡＴＲ
スペクトルを第１図に示す。第１図は、セルロースに重
合体Ａを処理した試料のＡＴＲスペクトルであり、セル
ロース表面に重合体人由来のエステルカルボニル伸縮振
動１７３０ｃ＋ｎ−’が検出されている。

接触角測定試験 上記医療用材料について水の接触角を測定した。

測定は液滴法により行ない、蒸留水０．８０部ｇを試料
に滴下し、滴下６０秒後、直読ゴニオメータ−にて接触
角を測定した。（ｎ　−１０） 結果を表１に示す。

表　　　１ 表１から本発明の処理セルロースシートが未処理セルロ
ースシートとその表面性質がより撥水性に変化している
ことが明らかである。

実施例　２ １）　　０．１．　０．５．　１．０および１０．Ｏｖ
／ｖ％の各水酸化ナトリウム水溶液３００　ｍｌにセル
ロースシート０．１．を３０分間浸漬し、セルロースの
水酸基をナトリウム塩とした。

２）上記水酸化ナトリウム処理セルロースシートを前記
重合体Ｂの０．５ｖ／ｖ％アセトン溶液に２４時間浸漬
して処理した。処理したセルロースシートを水で充分洗
浄して本発明の医療用材料を得た。

３）接触角試験 上記医療用材料について液滴法により丞の接触角を測定
した。結果を表２に示す。

（以下余白） 表　　　　２ 表２からセルロースをナトリウム塩に変換する際には、
０．１ｖ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液での処理では不
充分であり、少なくとも０．５ｖ／ｖ％以上の濃度が必
要であることがわかる。

実施例　３ １）前記重合体Ｂをメチルエチルケトン、アセトン、テ
トラヒドロフランおよびクロロホルムにそれぞれ溶解し
、０．５ｖ／ｖ％溶液を作製した。

２）　０．５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液３００　
ｍｌに３０分間浸漬したセルロースシートｏ、ｔ　ｙを
上記１）の重合体ＡまたはＢの各溶液に２４時間浸漬し
て処理した。処理したセルロースシートを水で充分洗浄
して本発明の医療用材料を得た。

３）接触角試験 上記医療用材料について液滴法により水の接触角を測定
した。結果を表３に示す。

（以下余白） 表　　　　３ 表３から重合体Ｂの溶液でセルロースシートを処理する
に際して重合体Ｂの溶媒としてはメチルエチルケトン、
アセトン、テトラヒドロフランが好適であり、クロロホ
ルムは不適当である。

試験例　１ 血小板拡張能試験 実施例１で得られた重合体Ｂを、セルロースシートに処
理した本発明の医療用材料について、以下の方法で血小
板拡張能試験を行なった。

健常人の静脈血４．５ｍｌを３．８％クエン酸ナトリウ
ム０．５ｍｌを収容したプラスチック注射器で採血する
。これをプラスチック試験管に移し、８００ｒ、ｐ、ｓ
で５分間遠心する。得られたＰＲＰ　（多血小板血漿）
を希釈液（３，８％クエン酸ナトリウム：生理食塩水−
１；９）にて血小板数を６万／■■３に調整し、血小板
浮遊液を作る。各試験片に上記血小板浮遊液を滴下し、
室温下で３０分間接触させる。この試料を上記希釈液で
軽く洗浄し、２．５％ゲルタールアルデヒドで固定しエ
タノール系列で乾燥し、走査型電子顕微鏡で血小板の付
着数および形態変化を観察した。結果を表４に示す。

尚、形態変化は次の３種に分類して表示した。

ｌ型：正常形態である円盤形から球状化して３本の偽足
を形成したもの ■型：４本以上の偽足を伸ばし、偽足の長さの半分まで
胞体を拡げたもの ■型：偽足の長さの半分以上に薄い駒体を拡げたものか
ら、はぼ完全に駒体を拡張したもの 表　　　　　４ 表４から、本発明のセルロースシートは未処理のものに
くらべて血小板を変形させることが少なく、特に■型ま
で変形されるものは極めて少ないことが明らかである。

またシートへの付着数も本発明のシートが未処理のもの
にくらべて少ない。

試験例　２ 補体価の変化の測定 実施例１の重合体Ｂで得られた本発明の医療用材料につ
いて以下に示すＭａｙｅｒ原法により補体価の変化を測
定した。

各試料を生理食塩中に予め浸漬し、収着平衡状態にする
。各試料の表面の水分を軽く取り除き、１試料２０ｃｍ
の小片とし、これをプラスチック試験管に入れ、成犬血
清１ｍｌを加える。３７℃で３時間保持して活性化した
後、補体価ＣＨ３０の変化を測定した。結果を表５に示
す。

表　　　　　５ 表５から本発明のセルロースシートは未処理のものにく
らべて血清中の補体価ＣＨ３０（５０％溶血法による補
体価）の減少が非常に少ない事が明らかである。

実施例　４ 銅アンモニウム再生セルロース中空糸（内径約２００μ
ｍ１外径約２２４μｍ）をガラス管に入れ、一端をアス
ピレータに連結させたチューブに接続し、他端をＮａ　
ＯＨ０，５ｖ／ｖ％水溶液に浸漬した。更に、アスピレ
ータの吸引力を利用し、再生セルロース中空糸の内外面
にＮａ　ＯＨを充填した。充填後３０分間放置した。次
に中空糸内外面のＮａＯＨを排出したのち、実施例１の
重合体ＢＯ，５ｗ／ｖ％のＴＨＦ溶液を同様の手法で中
空糸内外面に充填し、室温下で２４時間放置した。その
後、溶液を排出したのち、酸洗浄及び有機溶媒（ＴＨＦ
、エタノール）、蒸留水で十分に洗浄し、２５℃の温風
で送風乾燥した。更に乾燥の完全を期すため、６０℃の
オーブン内に一夜放置した。

有効長１４ｃｍの銅アンモニア再生セルロース中空糸３
４１本を用いて中空糸束５を形成し、第２図に示すよう
に、筒状本体４内に挿入し両端をポリウレタン系ポツテ
ィング剤６，７で固定し、さらに両端にヘッダー１０．
１１を取付はキャップ１２．１３により固着してダイア
ライザー（人工腎臓）１を作成した。このものの膜内面
積は３０（ｌ　Ｃｄであった。

なお第２図に示されるダイアライザーにおいて筒状本体
４の両端部付近には、透析液用の入口管２および出口管
３が設けられ、またヘッダー１０．１１にはそれぞれ血
液用の流入口８および排出口９が備えられている。その
後蒸留水を充填し、この状態のダイアライザーをオート
クレーブに入れて、１１５℃の温度で、６０分間滅菌処
理を施した。

試験例　３ 体外循環試験 ウサギを、北島式固定台に前位固定した。ついで、電動
バリカンで術野の毛を刈り酒精綿で清拭した。ハサミで
顎下から鎖骨に入るまで正中線に沿って切開し、さらに
筋膜を開き、神経、分枝血管および周囲の組織を損傷し
ないように注意しながら右（左）総頚動脈を剥離した。

ついで左（右）顔面静脈を同様に注意しながら深く剥離
し、ＩＩＵ／ｍｌのヘパリン加生食水を満たした混注用
ゴムキャップを付けたテルモ株式会社製サーフロー（テ
ルモ株式会社の登録商標）留置カテーテルを挿入し、結
紮固定した。同様に、前記動脈にもカテーテルを挿入し
、結紮固定した。

このようにして準備したウサギ２０について実施例４で
得られたダイアライザーおよび比較対照として同様の膜
面積を有する未処理の銅アンモニア再生セルロース中空
糸膜ダイアライザーを用いて実験回路を準備した。すな
わち第３図に示すように、ウサギ２０の動脈に連結され
たカテーテル２１をポンプ２２に連結した。

さらにチャンバー２４とウサギ２０の静脈とをカテーテ
ル２Ｂで連結した。・ポンプ２２とダイアライザー１と
はチューブ２７で連結し、該チューブ２７はマノメータ
のイン２８側に連通している。さらに、ダイアライザー
１とマノメータのアウト２５側に連通したチャンバー２
４とはチューブ２９で連結した。

一方、ダイアライザー１の透析液出入口はチューブ３０
で連結し、該チューブ３０にはポンプ３１を設置すると
ともに３７℃の水浴３２中に浸漬した。このようにして
構成された回路は１１０／ｍｌのヘパリン加生食水（ｌ
ｏＯｍｌ）でブライミング洗浄を行なった。

体外循環は血流量をＬＯｍｌ／分に設定して行なわれた
。実験条件としては、抗凝固剤としてヘパリン３００１
０／ｋｇを投与し、１０分後に循環開始とした。

さらに循環開始６０分後に１００１０／ｋｇのヘパリン
を追加投与して２時間循環を続けた。循環開始直後、５
分、１０分、１５分、２０分、３０分、４Ｓ分、６０分
、１２０分後に１ｍｌ採血し、採血した血液を１．５％
Ｅ、ＤＴＡ−２Ｎａ生理食塩水にて抗凝固処理した後、
Ｅ　Ｌ　Ｔ　−８（Ｏｒｔｈ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社
製）にて血球数を算定した。その結果得られた白血球数
（ＷＢＣ）、血小板数（ＰＬＴ）およびヘマトクリット
値（ＨＣＴ）を第６表、第７表に示す。

第６表は、実施例４で得られた重合体Ｂ処理銅アンモニ
ア再生セルロース中空糸膜ダイアライザーを用いた実験
回路からのデータ、第７表は、比較対照としての未処理
銅アンモニア再生セルロース中空糸膜ダイアライザーを
用いた実験回路からのデータである。なお白血球数、血
小板数は次式を用いてＨ１値補正を行ない、循環開始直
前のＨｔ値での値として表わした。

Ｃｘ：補正値 Ｃｏ：実測算定値 Ｈｌｘ：補正基準Ｉｔ値−最初のＨｔ値Ｈ１ｏ：Ｃｏ値
を得たときのＩｔ値 ま夫、これらのデータに基づく白血球数の変動をグラフ
により第４図に示す。

（以下余白） ［発明の効果］ エポキシ基を有しかつフッ素化側鎖を有する重合体と、
多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル
基ををする高分子化合物との反応物からなる本発明の医
療用材料は、生体適合性にすぐれている。本発明の医療
用材料と接触した際の血小板の変形は未処理セルロース
にくらべて少ない。また免疫系変化の目安とされる補体
価の変化も未処理セルロースの場合にくらべて少ない。

従って本発明の医療用材料は特に血液と接触する医療器
具の材料に適している。

さらに本発明は上記共重合体と上記高分子化合物とを反
応させる医療用材料の製造法からなり、生体適合性の優
れた医療用材料が容易に製造される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、処理したセルロースシートのフーリエ変換赤
外ＡＴＲスペクトルを示す。 第２図は、ダイアライザーの体外循環用モジュールを示
し、 第３図は、実験回路を示す。また第４図は、白血球の経
時変動を示すグラフである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ
   素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる重合体と、
   多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル
   基を有する高分子化合物との反応物からなる医療用材料
   。
2. （２）エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ
   素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる重合体と、
   多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル
   基を有する高分子化合物とを反応させることを特徴とす
   る医療用材料の製造法。
3. （３）共重合体を、ルイス酸触媒あるいは、アルカリ触
   媒の存在下、官能性ＯＨ基側端を有する基材の表面に液
   相にて接触させることにより、素材表面上の官能性ＯＨ
   基側端に共重合体の反応性エポキシ基末端を反応させて
   結合させるものである特許請求の範囲第２項に記載の医
   療用材料の製造法。
4. （４）ルイス酸触媒が、三フッ化ホウ素である特許請求
   の範囲第３項に記載の医療用材料の製造法。
5. （５）アルカリ触媒が、水酸化ナトリウムまたは水酸化
   カリウムである特許請求の範囲第３項に記載の医療用材
   料の製造法。
6. （６）溶媒として、ジオキサン、アセトン、メチルエチ
   ルケトン、テトラヒドロフランを用いるものである特許
   請求の範囲第３ないし５項のいずれかに記載の医療用材
   料の製造法。