JP3108453B2

JP3108453B2 - 抗血液凝固性材料および医療用器具

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Publication number: JP3108453B2
Application number: JP03061270A
Authority: JP
Inventors: 昌和奥村; 正富佐々木; 伸一金田; 毅中西
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1991-03-01
Publication date: 2000-11-13
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: JPH05237181A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗血液凝固性材
料および抗血液凝固性材料を用いた医療用器具に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】従来より、再生セルロースおよびセルロ
ース誘導体は、比較的抗血液凝固性の良好な素材であ
り、血液透析用膜などの医用高分子材料として用いられ
ている。しかし、その抗血液凝固性には限界があり、長
期の使用には耐えられないものであった。

【０００３】そのような再生セルロース等の高分子材料
の抗血液凝固性を改善するために、抗血液凝固剤として
知られるヘパリンないしその類似化合物を高分子材料に
固定する方法などが提案されている（特開昭４９−８５
８３号, 特開昭４９−４４５９０号、特開昭５３−５７
２８８号、特開昭５９−４６７４０〜４６７４２号
等）。しかし、その効果は必ずしも十分ではなく、より
改善された抗血液凝固性材料の出現が要望されていた。

【０００４】そこで本願出願人は、生体適合性に優れる
抗血液凝固材料として、下記に示す化２で表されるグリ
コシド誘導体、およびこのグリコシド誘導体とこれに共
重合可能な化合物を共重合させることにより得られた共
重合体が優れた抗血液凝固活性を発揮することを知見
し、先に出願している（ＷＯ９０／０４５９８号公
報)。

【化２】

【０００５】［式中、Ｇ−Ｏ−は保護基を有しない糖残
基を示す。Ｒは水素原子又はメチル基を示す。ｍは１又
は２を示す。ｎは１〜４の整数を示す。ｌは１以上の整
数であり、ｌ≦ｎである。］

【０００６】そして、本発明者等は、さらに鋭意研究を
進めた結果、上記した共重合体のなかでも、２−メタク
リロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）と
メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）を共重合して得られたＧ
ＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体が、当該ＧＥＭＡとＭＭＡの重
量組成比が１．０〜２．０：１．０のときに、特に優れ
た抗血液凝固活性を発揮することを知見した。しかしな
がら、上記組成比にかかるＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体
は、親水性が高いグルコースを側鎖に持つため、強い水
膨潤性を示し、水系では強度が著しく低下する。従っ
て、このＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体を血液と接触する面
に適用例えば、被覆、固定すると、血液中の水分を吸収
して脆弱化し、その一部に血液中の遊離する危険性があ
る。従って、より安全性が改善された抗血液凝固性材料
および医療用器具の提供が切望されていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、高
い抗血液凝固性を発揮するとともに、長期間にわたり優
れた安全性を示す抗血液凝固材料、およびその抗血液凝
固材料を用いた医療用器具を提供することを目的とす
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するもの
は、下記に示す化３で表される２−メタクリロイルオキ
シエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメタクリル酸
メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該ＧＥＭＡと
ＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：１．０であ
り、かつ前記ＧＥＭＡの一部の水酸基同士が脱水するこ
とにより自己架橋した部分自己架橋重合体であり、さら
に、該重合体を基材に塗布して測定される水の前進接触
角が８０〜９５゜である抗血液凝固性材料である。

【化３】

【０００９】また、上記目的を達成するものは本発明
は、少なくとも血液と接触すべき面に、上記の抗血液凝
固性材料が付与されてなる医療用器具である。

【００１０】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
抗血液凝固性材料は、下記に示す化１で表される２−メ
タクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭ
Ａ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であ
って、該ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜
２．０：１．０であり、かつ前記該ＧＥＭＡの一部の水
酸基同士が脱水することにより自己架橋した部分自己架
橋重合体であり、さらに該重合体を基材に塗布して測定
される水の前進接触角が８０〜９５゜である。

【００１１】本発明において使用される２−メタクリロ
イルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（以下ＧＥＭＡとい
う）は、下記に示す化４で表される側鎖にグルコース残
基を有する分子量２９２のグリコシド誘導体である。

【化４】

【００１２】化４で表されるＧＥＭＡは、ヘテロポリ酸
および重合禁止剤の存在下に、下記に示す化５で表され
るメチルグリコシドと、

【化５】下記に示す化６で表されるメタクリル酸２−ヒドロキシ
エチルを反応させることにより製造することができる。

【化６】

【００１３】メチルグリコシドとメタクリル酸２−ヒド
ロキシエチルの反応は、ヘテロポリ酸および重合禁止剤
の存在下に、溶媒中または無溶媒下で行われる。反応温
度および反応時間は特に限定されないが、通常５０〜１
１０℃程度で１〜３時間程度行われる。メチルグリコシ
ドは、例えば、ケーニッヒ・クノール（koenigs-knor
r）法、フィッシャー（Fischer）のアルコーリシス法、
あるいは特開昭６３−８４６３７号記載の方法等によっ
て製造したものを用いることができる。メチルグリコシ
ドとメタクリル酸２−ヒドロキシエチルの反応モル比と
しては、１：２〜１０程度が好ましい。

【００１４】ヘテロポリ酸としては特に限定されない
が、例えば、リンモリブデン酸、シリコモリブデン酸、
リンタングステン酸、シリコタングステン酸等を使用す
ることができる。ヘテロポリ酸は、単独で使用してもよ
く、また２種以上を併用してもよい。ヘテロポリ酸の使
用量は特に限定されないが、通常メチルグリコシドの使
用量の１〜２０重量％程度とすればよい。

【００１５】重合禁止剤も特に制限されず、公知のもの
が使用される。その具体例としては、ハイドロキノンモ
ノメチルエーテル、ハイドロキノンモノエチルエーテ
ル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルカテコール、ベ
ンゾキノン、ニトロソベンゼン、塩化第２銅、塩化第２
鉄等をあげることができる。重合禁止剤は、単独で使用
してもよく、または２種以上を併用してもよい。重合禁
止剤の使用量は特に限定されないが、通常メタクリル酸
２−ヒドロキシエチルの使用量の０．５〜５重量％程度
とすればよい。

【００１６】溶媒としては、反応に影響を与えないもの
が使用でき、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベン
ゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレン
グリコールメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類をあげることができる。溶媒は、
単独でもあるいは２種以上の併用してもよい。

【００１７】また、上記のＧＥＭＡは、酸触媒および重
合禁止剤の存在下反応系に酸素を供給しながら、メチル
グリコシドとメタクリル酸２−ヒドロキシエチルを反応
させることによっても製造できる。

【００１８】酸触媒としては、特に制限されず公知のも
のが使用でき、例えば、硫酸、クロルスルホン酸、塩化
水素酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、三塩化リン、五
塩化リン、オキシ塩化リン、塩化第二スズ、塩化アルミ
ニウム、塩化鉄、塩化亜鉛等の無機酸、トルエンスルホ
ン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸、アルキ
ルベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の有機スルホン酸、ラウリル硫酸、メチル硫酸、エチ
ル硫酸等の硫酸エステル類をあげることができる。ま
た、強酸性イオン交換樹脂、ナフィオン等の酸性高分子
等も酸触媒として使用できる。酸触媒は還元されがたい
ものが好ましい。酸触媒は単独または２種以上を併用し
て使用できる。酸触媒の使用量は特に制限されないが、
メタクリル酸２−ヒドロキシエチル使用量の０．００１
〜２．０重量％程度が好ましい。重合禁止剤としては上
記に例示したものを使用できる。また、使用量も同程度
でよい。

【００１９】反応系に酸素を供給する方法としては、特
に制限されず、例えば、空気等の酸素を含む気体又は酸
素を反応混合物中に吹き込めばよい。酸素の吹き込み量
は特に制限されず、反応の進行状況に応じて適宜選択す
ればよいが、例えば全量４０〜５０リットル程度の反応
混合物には、３０〜６０リットル／ｈ程度の酸素を供給
すればよい。上記反応は通常無溶媒下にて、通常８０〜
１３０℃程度、好ましくは１００〜１２０℃程度の温度
で行われ、通常２〜５時間程度で終了する。反応は攪拌
下で行うことが好ましい。上記反応により得られるＧＥ
ＭＡは、通常の精製手段、例えばシリカゲルクロマトグ
ラフィー、抽出分離等によって精製される。

【００２０】本発明に係る抗血液凝固性材料は、上記の
方法によって得られたＧＥＭＡとメタクリル酸メチル
（ＭＭＡ）との共重合体であって、ＧＥＭＡとＭＭＡの
重量組成比が、１．０〜２．０：１．０であり、かつＧ
ＥＭＡの一部の水酸基同士が脱水することにより自己架
橋した部分自己架橋重合体であり、さらに重合体を基材
に塗布して測定される水の前進接触角が８５〜９０゜で
ある。

【００２１】上記のＧＥＭＡとＭＭＡの共重合体（以
下、これをＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体という）は、ＧＥ
ＭＡとＭＭＡを、仕込み重量比が、ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝
１．０〜２．０：１．０となるようにして混合し、通常
の方法でこれらを重合させることにより製造される。具
体的には、例えば、塊状重合法、溶液重合法、懸濁重合
法、乳化重合法、放射線重合法等があげられる。

【００２２】例えば、溶液重合は、重合開始剤の存在下
または不存在下溶媒中にて行われる。重合開始剤として
は、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニ
トリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ジ第３ブチル等の有機溶媒
系重合開始剤、過酸化アンモニウム（ＡＰＳ）、過酸化
カリウム等の水系重合開始剤、これらとＦｅ²⁺塩や亜硝
酸ナトリウム等の還元剤とを組み合わせたレドックス系
重合開始剤等をあげることができる。溶媒としては、生
成するＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体が溶解し得るものであ
れば特に限定されず、例えば、ＤＭＳＯ、極性溶媒（メ
タノール、イソプロパノール、アセトン等）をあげるこ
とができる。また、高分子量のＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合
体を得る場合には、溶媒としては連鎖移動定数の小さい
溶媒が好ましく、例えば、ＤＭＳＯ等をあげることがで
きる。一方低分子量のＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体を得る
場合には、連鎖移動定数の大きい溶媒が好ましく、例え
ばイソプロパノール等をあげることができる。

【００２３】重合成分、重合禁止剤および溶媒の使用割
合も特に制限されないが、通常重合成分１００重量部に
対して、重合開始剤を５重量部程度を越えない範囲で、
および溶媒を過剰量、好ましくは２００〜２０００重量
部程度使用すればよい。

【００２４】そして、重合反応は酸素の不存在下に行う
のが好ましい。例えば、脱気や窒素置換等の手段によ
り、重合系から酸素を除けばよい。また、重合反応は、
通常１０〜２００℃程度、好ましくは３０〜１２０℃程
度の温度下に行われ、通常０．５〜４８時間、好ましく
は２〜２０時間程度で終了する。懸濁重合および乳化重
合は、溶液重合と同様にして行うことができる。

【００２５】重合が終了した後は、例えば、得られたＧ
ＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体をこれの貧溶媒に投入すること
により、重合反応物からＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体を分
離採取および精製することができる。なお、採取された
ＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体を、例えば、さらに再沈殿法
等により精製してもよい。このようにして得られたＧＥ
ＭＡ／ＭＭＡ共重合体は、重量組成比がＧＥＭＡ：ＭＭ
Ａ＝１．０〜２．０：１．０に調整されている。ＧＥＭ
ＡとＭＭＡの重量比を上記の範囲に設定することによ
り、高い抗血液凝固活性を発揮することができる。

【００２６】このようにして得られたＧＥＭＡ／ＭＭＡ
共重合体は、通常下記に示す化７で表される繰り返し単
位（m）を２５．５〜４０．６モル％程度、好ましくは
３０．０〜３８．０モル％程度、より好ましくは３２．
０〜３６．０モル％程度含んでいる。

【化７】

【００２７】［式中、Ｇ−Ｏ−は保護基を有しない糖残
基を示す。Ｒは水素原子又はメチル基を示す。ｍは１又
は２を示す。ｎは１〜４の整数を示す。ｌは１以上の整
数であり、ｌ≦ｎである。］

【００２８】また、このＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体は、
親水性が高いグルコースを側鎖にもつため、強い水膨潤
性を示し、水系では強度が著しく低下する。従って、こ
のＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体を血液と接触する面に適用
すると、血液中の水分を吸収して脆弱化し、その一部が
血流中に遊離する危険性がある。よって、本発明に係る
ＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体は、ＧＥＭＡの一部の水酸基
同士を脱水させることにより自己架橋させて、水不溶性
とすることが必要である。

【００２９】水酸基を自己架橋させる方法としては、酸
触媒を用いる方法が安全面から好ましく、具体的には、
ＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体を適当な溶媒に溶解し、酸触
媒を添加して加熱する方法をとればよい。酸触媒として
は、特に限定されないが、例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（ＰＴＳ）、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム等をあ
げることができる。その使用量としては、ＧＥＭＡ／Ｍ
ＭＡ共重合体１００重量部に対して、１．５〜２．５重
量部程度とすればよい。溶媒としては、上記した重合用
溶媒の中から選択すればよい。架橋反応は、通常７０〜
１８０℃程度、好ましくは５〜６０分程度の温度下に行
われ、通常１〜９０分程度、好ましくは８０〜１５０℃
程度で終了する。反応終了後、触媒は通常の方法に従っ
て反応系から簡単に除去できる。例えば、反応混合物を
水、メタノール、エタノール等に数分〜数時間程度浸漬
すればよい。

【００３０】得られたＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体の架橋
度は、水に対する前進接触角を指標として表すことがで
きる。一般に水に対する接触角は親水化が増すに従って
低下するが、ＧＥＭＡ系共重合体では、前進接触角はＧ
ＥＭＡ比が高いほど大きな値となり、また後退接触角は
ほぼ０を示す。また、前進接触角は、ＧＥＭＡ／ＭＭＡ
の架橋が進むと、それに従って低下する。従って、前進
接触角を測定することにより、ＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合
体の架橋程度を知ることができる。具体的には、ＧＥＭ
Ａ／ＭＭＡ共重合体の前進接触角は、８０〜９５゜程
度、より好ましくは８５〜９０゜程度とされる。前進接
触角が９５゜以上であると、架橋が不十分なので、水を
吸収して脆弱化しやすく、一方、前進接触角が８０゜以
下であっても、それ以上水不溶性が向上しない。

【００３１】次に、本発明の医療用器具について説明す
る。本発明の医療用器具は、少なくとも血液と接触すべ
き面に、前記の抗血液凝固性材料が付与されてなる。Ｇ
ＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体は、良好な成形性を有している
ので、それ自体を所望の形状に形成することにより、本
発明の医療用器具を製造することができる。成形方法は
特に限定されず、通常のプラスチック成形と同様に行え
ばよい。

【００３２】また、医療用器具の具体例としては、人工
心肺回路システム、人工透析システム、血漿分離システ
ム、各種カテーテルなど体外循環システムについてはも
ちろんのこと、人工血管等の体内埋込型の人工器官をも
含む広い概念である。例えば、人工心肺システムにおい
ては、人工肺、貯血槽、バブルトラップ、遠心ポンプお
よびこれらを連結するチューブ等があげられる。また、
人工透析システムとしては、人工腎臓、血液チャンバ
ー、回路チューブ等があげら。

【００３３】また、本発明のＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体
を、基材の表面にコーテイングし、当該基材を血液と接
触する面に適用することにより、本発明の医療用器具を
製造してもよい。このような基材としては、例えば人工
肺を構成する中空糸の基材として、ポリプロピレン、ポ
リテトラフルオロエチレン、シリコーン等があげられ
る。また、人工腎臓を構成する中空糸の基材としては、
再生セルロース、セルロース誘導体、ポリメチルメタク
リレート、ポリアクリルニトリル、エチレンービニルア
ルコール共重合体、ポリカーボネート等があげられる。
また、人工血管の基材としては、ポリウレタン、ウレタ
ン−尿素コポリマー、ポリエステル、ポリテトラフルオ
ロエチレン等、カテーテルなどのチューブ類としてはポ
リ塩化ビニル、ＰＴＦＥなどのフッ素樹脂などがあげら
れる。

【００３４】基材に上記の抗血液凝固性材料を付与させ
る方法としては、当該抗血液凝固性材料を溶剤に溶解さ
せ、得られた溶液に基材を浸漬し、その後乾燥して溶剤
を除去することにより行うことができる。

【００３５】溶剤としては、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等の極性有機溶媒と水系溶媒の
混合溶剤、あるいはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等を使用することができる。また、本発明のＧＥＭ
Ａ／ＭＭＡ共重合体溶液の塗布量も特に制限されない
が、乾燥膜厚は通常０．１〜１００μｍ程度となるよう
に塗布すればよい。乾燥は通常５０〜１５０℃程度の温
度下で行われ、必要に応じて真空乾燥を行ってもよい。

【００３６】このようにして製造された本発明に係る医
療用器具は、血液と接触する部位に抗血液凝固性材料が
付与されてなるので、優れた生体適合性を有している。

【００３７】次に、実施例および比較例を示して本発明
をさらに詳細に説明する。

【実施例】

〈メチルグリコシド誘導体の合成〉メチルグリコシド
（STA-MEG 106、Horizon社製）１９．４ｇを、メタクリ
ル酸２−ヒドロキシエチル１４０ｍｌに懸濁させ、ハイ
ドロキノンモノメチルエーテル２．６ｇとリンモリブデ
ン酸１．０ｇを加え、よく混合攪拌したのち徐々に加熱
した。８０〜９０℃に達したところで、その温度を維持
しながら約２時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウムで
中和した。得られた反応液を減圧下に濃縮し、次いで、
シリカゲルクロマトグラフィーに供した（溶離液、クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）。Ｒｆ＝０．２の分画
物を濃縮し、２−メタクリロイルオキシエチルＤ−グ
ルコシド２０．１ｇをオイル状物質として得た（収率６
８．８％）。

【００３８】上記化合物の分析値は、以下の通りであ
る。・シリカゲルＴＬＣ：１スポットシリカゲルプレート；メルク社製、６０Ｆ254 溶離
液；クロロホルム：メタノール＝４：１・赤外吸収分析（液膜法、ｃｍ^-1）：３４００（Ｏ−Ｈ、糖の水酸基によるブロードなピー
ク）２９４０（Ｃ−Ｈ）１７１０（Ｃ＝Ｏ、メタクリル酸エステルのカルボニ
ル）１６４０（Ｃ＝Ｃ、メタクリル酸残基の二重結合）１４５０（ＣＨ₂基の変角振動）その他、１０５０を中心として、糖残基に特有な形のブ
ロードな吸収を示す。

【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ；δｐｐｍ（Ｄ₂Ｏ中）６．２，５．６（ｍ，＝ＣＨ₂ ）５．２（ｄ，グルコースＣ−１水素（β−体））４．２〜４．５（ｍ，ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ₂およびグルコー
スＣ−１水素（α−体）３．０〜４．２（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＧｌｃおよびグルコ
ース環上の水素）２．０（ｓ，ＣＨ₃）

【００４０】

【００４１】〈重合体の合成〉２−メタクリロイルオキ
シエチル−Ｄ−グルコシド１２．０ｇ及びメタクリル酸
メチル８．０ｇをＤＭＳＯ７０ｍｌに溶解した。この溶
液に、ＡＩＢＮ２５ｍｇを添加し、窒素ガス気流中攪
拌下に、６５℃で１０時間反応させた。反応終了後、高
粘度の反応液を、ＤＭＳＯ７０ｍｌに希釈した後、２ｌ
のアセトン中に投入して共重合体を沈殿させ、更に再沈
殿精製の後、共重合体１８．８ｇを白色粉末として得た
（収率９４％）ものを重合体１（ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝
６：４）とする。以下、同様にして、下記表１に示すよ
うに、ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝８：２の共重合体（重合体
２）、ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝４：６の共重合体（重合体
３）、ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝２：８の共重合体（重合体
４）を合成した。

【表１】

【００４２】〈分子量測定〉東ソー（株）製高速ＧＰＣ
装置（商品名ＨＬＣ−８０２０）を用いて、以下の条件
で重量平均分子量を測定した。カラム：ＴＳＫｇｅｌＧＭＨXL ２本溶媒：１０ｍＭＬｉＢｒを含むＤＭＦサンプル：０．０５％（ｗ／ｗ）ＤＭＦ２００μ
ｌカラム温度：４０℃ 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ

【００４３】〈試料調整〉重合体１〜４の２重量％ジオ
キサン／イソプロピルアルコール／水混合コーテイング
溶液（ジオキサン／イソプロピルアルコール／水の混合
比は、重合体の溶解性に応じて変化させた）を調整し、
必要に応じて架橋触媒としてｐ−トルエンスルホン酸、
もしくは硫酸を添加したものを作成し、下記表２に示す
ように、実施例１、２および比較例１〜７のコーティン
グ液を作成した（触媒の添加量は、重合体に対する重量
比である）。

【００４４】基材としては、ポリカーボネート板（筒中
プラスチック（株）製、ポリカエースＪＩＳＫ−６７３
５）を水洗し、さらにフロン液で洗浄した後使用した。
そして、上記コーティング液を、バーコーターを用いて
乾燥後の膜厚が２〜３μｍになるようにポリカーボネー
ト板にコーテイングし、１００〜１１０℃で１時間熱風
乾燥し、サンプルシート１〜９を作成した。

【００４５】〈前進接触角測定〉２５℃の室内で、試料
にキャピラリーで純水１ｍｌを注入しながら、上述のサ
ンプルシート１〜９の被膜の接触角を測定した。これら
の結果を表２に示す。

【表２】

【００４６】〈血液適合性試験１〉３．８％クエン酸ナ
トリウムを収容したポリプロピレン製シリンジを用い
て、健常人の静脈血を採血し、これをポリプロピレン製
試験管に移注し、８００r.p.m.で５分間遠心し、上澄み
の多血小板血漿（ＰＲＰ）を採取し、３．８％クエン酸
ナトリウム希釈液にて希釈して血小板浮遊液を調整し
た。この血小板浮遊液の血小板数は６００００個／ｍｍ
³であった。

【００４７】血小板浮遊液０．２ｍｌを、サンプルシー
ト１（実施例１）、２（実施例２）、５（比較例３）、
６（比較例４）、７（比較例５）および未処理のポリカ
ーボネート板上にそれぞれのせ、２ｍｍの厚みをもた
せ、室温下で３０分間接触させた。所定時間後、各試料
を３．８％クエン酸ナトリウム希釈液で洗浄し、次に
２．５％グルタルアルデヒド／乳酸リンゲル溶液中に試
料を一昼夜冷所保存して固定した。さらに３．８％クエ
ン酸ナトリウム希釈液にて洗浄し、エタノール系列で段
階脱水、風乾し、走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−８０４、
日本電子製）にて観察した。評価法は、０．０７ｍｍ2
に付着した血小板数とその形態変化を見た。形態変化は
下記の３種に分類した。その結果を第３表に示す

【表３】

【００４８】〈血液適合性試験２〉コーティング液１
（実施例１）、５（比較例３）、７（比較例５）にエタ
ノールを添加して３重量％に調整し、この調整液１００
ｍｌ中に再生セルロース中空糸膜（膜厚０．２ｍｍ）３
００本を３０分間を浸漬し、溶液を排出させた。その
後、セルロース中空糸膜を１００℃で２時間反応させ
て、サンプルＡ、ＢおよびＣ作成した。

【００４９】そして、得られたサンプルＡ〜Ｃをそれぞ
れ３００本用い、これを筒状容器内に挿入してポッティ
ング処理を行い、さらに所定箇所にヘッダー、キャップ
を装填することにより実施例３、比較例８および９のダ
イアライザーを作成した。また、未処理のセルロース中
空糸膜３００本を用いて、比較例１０のダイアライザー
を作成した。

【００５０】ウサギを北島式固定台に背位固定し、つい
で、電動バリカンで術野の毛を刈り取り、酒精綿で精拭
した。ハサミで顎下から鎖骨に入るまで正中線に沿って
切開し、さらに筋膜を開き、神経、分岐血管および周囲
の組織を損傷しないように注意しながら、右（左）頚動
脈を剥離した。ついで左（右）顔面動脈を剥離し、１Ｉ
Ｕ/ｍｌのヘパリン加生食水を満たした混注用ゴムキャ
ップを付けた留置カテーテル（テルモ株式会社製）を挿
入し、結紮固定した。同様に、前記動脈にもカテーテル
を挿入し、結紮固定した。

【００５１】このようにして準備したウサギ２０につい
て、上記の実施例３、比較例８、９、１０のダイアライ
ザーを用いて実験を行った。実験回路は、図１に示すよ
うに、ウサギ２０の動脈に連結されたカテーテル２１を
ポンプ２２に連結し、さらにチャンバー２３とウサギ２
０の静脈とをカテーテル２５で連結し、ポンプ２２とダ
イアライザー１とはチューブ２６で連結し、チューブ２
６はマノメータのイン２７側に接続した。さらにダイア
ライザー１とマノメータのアウト２４側に接続したチャ
ンバー２３とはチューブ２８で接続した。一方、ダイア
ライザー１の透析液出入口は、チューブ２９で接続し、
チューブ２９にはポンプ３０を設置するとともに、３７
℃の水浴３１内に浸漬した。

【００５２】このようにして構成された回路は、１ＩＵ
／ｍｌのヘパリン加生食水（１００ｍｌ）でプライミン
グし洗浄を行った。体外循環は、血流量を１０ｍｌ／分
に設定して行った。なお、体外循環中は抗凝固剤を一切
使用しなかった。循環開始後、５分、１０分、１５分、
２０分、３０分、４５分、６０分、１２０分後に１ｍｌ
採血し、採血した血液を１．５％ＥＤＴＡ−２Ｎａ生理
食塩水にて抗凝固処理した後、ＥＬＴ−８（Orth Instr
ument 社製）にて血球数を算定した。

【００５３】その結果得られた血小板数（ＰＬＴ）およ
びヘマトクリット値（ＨＣＴ）を表４〜７に示す。表４
は、実施例３のダイアライザーを用いた実験結果、表５
は、比較例８のダイアライザーを用いた実験結果、表６
は、比較例９のダイアライザーを用いた実験結果、表７
は、比較例１０のダイアライザーを用いた実験結果を示
している。なお血小板数は下記に示す数１を用いてＨｔ
値補正を行い、循環開始直前のＨｔ値として表した。

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【数１】

【００５４】〈血液適合性試験３〉コーテイング液１
（実施例１）、５（比較例３）、７（比較例５）をポリ
エチレンテレフタレート製チューブ（テルモ株式会社
製、ベノジェクトII）内に充填し、所定時間後、溶液を
排出して、さらに６０℃２時間乾燥させ、チューブＡ
（実施例４）、Ｂ（比較例１１）およびＣ（比較例１
２）を得た。上記の実施例４、比較例１１、１２のチュ
ーブと、未処理のポリエチレンテレフタレート製チュー
ブ（比較例１３）を３７℃で１５分間保持し、３．８％
クエン酸ナトリウムを収容したポリプロピレン製シリン
ジを用いて、健常人の静脈血を採血し、この血液０．１
ｍｌをチューブＡ〜Ｃ内に入れ、１分間保持した。さら
に上記のそれぞれのチューブ内に，３７℃で１５分間保
持した０．２５ＭＣａＣｌ水溶液０．１ｍｌを注入し、
３０秒毎にチューブを傾け、血液が凝固して流動性がな
くなるまでの時間を測定した。その結果を表８に示す。

【表８】

【００５５】以上の結果より、本発明に係る抗血液凝固
性材料は、高い抗血液凝固性を発揮するとともに、長期
間にわたり優れた安全性を示すことが示された。

【００５６】

【発明の効果】以上、詳述したように、本発明に係る抗
血液凝固性材料は、上述の化１で表される２−メタクリ
ロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメ
タクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該
ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：
１．０であり、かつ前記ＧＥＭＡの一部の水酸基同士が
脱水することにより自己架橋した重合体であり、さらに
該重合体を基材に塗布して測定される水の前進接触角が
８０〜９５゜であり、この抗血液凝固性材料は高い抗血
液凝固性を発揮するとともに、長期間にわたり優れた安
全性を示すものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例に用いた実験回路の模式図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中西毅静岡県富士宮市舞々木町150番地テルモ株式会社内 (56)参考文献特開平３−188870（ＪＰ，Ａ) 特開平２−275892（ＪＰ，Ａ) 特開平３−146586（ＪＰ，Ａ) 特表平３−500014（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61L 33/00 - 33/18

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記に示す化１で表される２−メタクリ
ロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメ
タクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該
ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：
１．０であり、かつ前記該ＧＥＭＡの一部の水酸基同士
が脱水することにより自己架橋した部分自己架橋重合体
であり、さらに該重合体を基材に塗布して測定される水
の前進接触角が８０〜９５°であることを特徴とする抗
血液凝固性材料。【化１】
【請求項２】少なくとも血液と接触すべき面に、請求
項１に記載の抗血液凝固性材料が付与されたことを特徴
とする医療用器具。