JP3010232B2 - 生体適合性材料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗血栓性に優れ、例えば血液適合性材料と
して有用な生体適合性材料に関する。

従来の技術とその問題点 現在、手術における短時の人工臓器の使用は増加の一
途にある。例えば、胸部大動脈及び開心手術時には、循
環遮断に対する補助手段として、人工心肺による体外循
環や一時的なバイパスが用いられている。ところが、従
来の人工臓器は抗血栓性に乏しい材料からなり、斯かる
材料と血液が接触すると血液が凝固するため、抗凝血剤
であるヘパリンの使用が不可欠である。ダイヤライザー
（透析器）を用いた人工透析においても、血液がダイヤ
ライザーや循環回路の中で凝固しない様に、ヘパリンが
使用されている。しかしながら、ヘパリンは患者に出血
傾向をもたらすなどの副作用を有しているため、その使
用が患者への負担となっている。更には、人工血管を体
内埋込型として用いる場合、その材料の抗血栓性が悪い
と、移植部位の口径や血液の流速が制限される。また、
近年輸血は成分輸血が主流になっており、その為多くの
細胞分離プロセスが提唱されているが、この場合にも血
液に接触する材料表面の抗血栓性が低いと、細胞の機能
性や生存性に悪影響を及ぼす。

抗血栓性を有する材料としては、例えば高分子表面に
血管内皮細胞等の生体細胞を接着した材料が知られてい
るが、細胞が剥離し易いという問題がある。ヘパリン又
は血栓溶解剤であるウロキナーゼを共有結合した材料や
これらを内封して徐放化する材料も知られているが、共
有結合させると抗凝血効果が低下するし、内封徐放化で
は持続性が問題となる。また、ミクロ相分離構造を持つ
高分子材料の中には、血球成分が付着しても血栓形成に
つながる活性化状態への移行が抑制されるものがある
が、抑制作用が不安定であったり、乏しかったするので
好ましくない。更に、高分子鎖が水和溶解されているハ
イドロゲルは血液成分が付着し難いが、強度が低く、表
面が不安定である。

斯かる現状に鑑み、人工血管、人工心臓等の人工臓器
やバイオセパレーターをはじめとする広範な生医学領域
において適用し得る、抗血栓性に優れた生体適合性材料
の開発が強く望まれている。

問題点を解決するための手段 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究
を重ねた結果、優れた抗血栓性を有し、血液適合性材料
として有用な高分子材料を得ることに成功し、本発明を
完成した。

すなわち、本発明は、一般式 （式中、Ｇ−Ｏ−は保護基を有しない糖残基を示す。Ａ
は−C_nH_2nO−（ｎは１〜４の整数を示す。）、−CH₂CH
（OH）CH₂O−及び−CH₂C（CH₂OH）₂CH₂O−からなる群か
ら選ばれる１種を示す。R¹は水素原子又はメチル基を示
す。ｍは、−C_nH_2nO−の場合には１又は２を示し、上記
−CH₂CH（OH）CH₂O−の場合及び上記−CH₂C（CH₂OH）₂C
H₂O−の場合には１を示す。）で表わされる繰返し単位
（Ｉ）を基本構成単位とするグリコシド誘導体含有重合
体の少なくとも１種を含む生体適合性材料に係る。

本発明材料の主成分である上記グリコシド誘導体含有
重合体は、重合体主鎖に保護基を有しない糖残基、すな
わち水酸基が全て遊離の状態にある糖残基がグリコシド
結合によって結合した重合体である。グリコシド結合は
生体内や自然界に存在する結合であるから、該重合体は
生体適合性に優れている。また糖残基上の全ての水酸基
が遊離状態にあるため、該重合体は親水性が非常に高
い。従って、該重合体は高度の抗血栓性を有し、例えば
血液適合性材料として極めて有用である。しかも、該重
合体は良好な成型性を有するので、種々の形状のものを
容易に形成することができるという利点をも有してい
る。

本明細書において、糖残基とは、糖の還元末端のグリ
コシド炭素原子に結合した水酸基の水素原子がはずれた
基である。具体的には、糖単位１〜10程度、好ましくは
１〜５程度の単糖またはオリゴ糖の残基を意味する。単
糖の具体例としては、例えば、グルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、マンノサミン、ガラ
クトサミン等の六炭糖類、アラビノース、キシロース、
リボース等の五炭糖類等を挙げることができる。オリゴ
糖の具体例としては、例えば、マルトース、ラクトー
ス、トレハロース、セロビオース、イソマルトース、ゲ
ンチオビオース、メリビオース、ラミナリビオース、キ
トビオース、キシロビオース、マンノビオース、ソホロ
ース等の２糖類、マルトトリオース、イソマルトトリオ
ース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マン
ノトリオース、マンニノトリオース等を挙げることがで
きる。

本発明材料の主成分である、上記繰返し単位（Ｉ）を
基本構成単位とするグリコシド誘導体含有重合体は、繰
返し単位（Ｉ）からなるホモポリマー、２種以上の異な
る繰返し単位（Ｉ）からなるコポリマー、該単位（Ｉ）
とそれに共重合可能な繰返し単位とのコポリマー等を包
含する。

繰返し単位（Ｉ）に共重合可能な繰返し単位として
は、オレフィン系繰返し単位を例示できる。具体的に
は、例えば、一般式 〔式中、R²、R³及びR⁴は同一又は異なって、それぞれ水
素原子又は低級アルキル基を示す。

R⁵は基 （式中R⁶は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、ジアルキル
アミノアルキル基、グリシジル基、テトラヒドロフラン
基、ベンジル基又は基−（CH₂CH₂O）_aCH₂CH₂OH（ａは１
〜10の整数を示す）を示す。）、 基 （式中R⁷は水素原子又は低級アルキル基を示す。ただし
２つのR⁷は同一でも又は異なっていてもよい。）、シア
ノ基、ヒドロキシ基、基 （式中R⁸は低級アルキル基を示す）、置換基として塩素
原子、低級アルキル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキ
シ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた少な
くとも１種を有することのあるフェニル基、置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるピリジル基、置換
基としてのアルキル基を有することのある２−オキソピ
ロリル基又はカルバゾール基を示す。〕で表わされる繰
返し単位（II）を挙げることができる。

上記一般式（II）において、R⁵で示される置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるピリジル基として
は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、１−メチル−４−ピリジル基等を例示できる。

R⁶で示されるアルキル基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル基等の炭素
数１〜22程度、好ましくは１〜10程度の直鎖又は分枝鎖
状のアルキル基を例示できる。

ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒド
ロキシブチル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、
５−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、２
−メチル−４−ヒドロキシブチル、２−メチル−５−ヒ
ドロキシペンチル、２−メチル−４−ヒドロキシペンチ
ル基等のアルキル部分が炭素数の１〜５の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基であるヒドロキシアルキル基を例示で
きる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等の炭素数１〜８のシクロアルキ
ル基を挙げることができる。

アミノアルキル基としては、アミノメチル、アミノエ
チル、２−アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチ
ル、アミノペンチル基等のアルキル部分が炭素数の１〜
５の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であるアミノアルキ
ル基を例示できる。

ジアルキルアミノアルキル基としては、ジメチルアミ
ノメチル、ジエチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ
エチル、２−ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプ
ロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチ
ル、ジエチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、
ジエチルアミノペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルキル基が３個置換したジアルキルアミノ
アルキル基を例示できる。

R⁷又はR⁸で示される低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、イソブチル基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基を例示できる。

上記グリコシド誘導体含有重合体は、一般式 （式中、Ｇ−Ｏ−、Ａ、R¹及びｍは上記に同じ。）で表
わされるグリコシド誘導体の１種又は２種以上或いは該
化合物とそれに共重合可能な化合物を重合させることに
より製造できる。

上記一般式（１）の化合物に共重合可能な化合物とし
ては、例えば、一般式 〔式中R²、R³、R⁴及びR⁵は上記に同じ。〕で表わされる
オレフィン系化合物を挙げることができる。該化合物の
具体例としては、例えば、 （ｉ）メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）ア
クリレート、ブチル（メタ）アクリレート、アミル（メ
タ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレー
ト、オクチル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）ア
クリレート、ウンデシル（メタ）アクリレート、ラウリ
ル（メタ）アクリレート等のメタクリル酸若しくはアク
リル酸のアルキルエステル類、シクロペンチル（メタ）
アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート等
のメタクリル酸若しくはアクリル酸のシクロアルキルエ
ステル類、スチレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル
等の脂肪酸ビニル類、アクリロニトリル等のニトリル類
等の疎水性オレフィン系化合物、 （ii）２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２
−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ジメ
チルアミノエチル（メタ）アクリレート、２−ジエチル
アミノエチル（メタ）アクリレート、３−ジメチルアミ
ノプロピル（メタ）アクリレート、３−ジエチルアミノ
プロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコー
ルモノ（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミ
ド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリ
ル酸、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニルカルバゾール等の
親水性オレフィン系化合物、 （iii）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、
ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート、ビニル（メ
タ）アクリレート、アリル（メタ）アクリレート、ジビ
ニルベンゼン、ジアリルフタレート、トリメチルプロパ
ントリ（メタ）アクリレート等の多官能性オレフィン系
化合物等を挙げることができる。

上記一般式（１）の化合物の１種又は２種以上或いは
該化合物とそれに共重合可能な化合物の重合は、通常の
重合方法に従って行なうことができる。重合方法として
は、例えば、塊状重合法、溶液（若しくは均一）重合
法、懸濁重合法、乳化重合法、放射線（γ線、電子線
等）重合法等を挙げることができる。

例えば溶液重合は、重合開始剤の存在下又は不存在下
溶媒中にて行なわれる。重合開始剤としては、重合溶媒
に可溶なものであれば特に制限されず、例えば、過酸化
ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、過
酸化ジ第３ブチル等の有機溶媒系重合開始剤、過硫酸ア
ンモニウム、過硫酸カリウム等の水系重合開始剤、これ
らとFe²⁺塩や亜硫酸水素ナトリウム等の還元剤を組み合
わせたレドックス系重合開始剤等を挙げることができ
る。溶媒としては、化合物（１）の１種又は２種以上を
重合させる場合には該化合物を溶解し得るものであれば
特に制限されず、例えば、水、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ホルムアミ
ド若しくはこれらの２種以上の混合溶媒等を挙げること
ができる。化合物（１）とそれに共重合可能な化合物を
共重合させる場合には、溶媒は生成する共重合体の溶解
性に応じて適宜選択すればよく、例えば、DMSO、含水の
極性溶媒（メタノール、イソプロパノール、アセトン、
エチルセロソルブ等、含水量は共重合体の溶解性に応じ
て調整）等を挙げることができる。重合反応は、通常10
〜200℃程度、好ましくは30〜120℃程度の温度下に行な
われ、通常0.5〜48時間程度、好ましくは２〜20時間程
度で終了する。

上記溶液重合法に従って化合物（１）と該化合物に共
重合可能な化合物を共重合する場合、その使用割合は特
に制限されず得ようとする共重合体の用途等に応じて適
宜選択すればよい。

また重合開始剤及び溶媒の使用量も特に制限されない
が、通常化合物（１）、又は該化合物とそれに共重合可
能な化合物の合計量100重量部に対して、重合開始剤は
５重量部を越えない範囲で、また溶媒は過剰量、好まし
くは200〜2000重量部程度使用される。

懸濁重合、乳化重合、塊状重合も溶液重合と同様に行
なうことができる。

グリコシド誘導体含有重合体は、通常の手段により反
応混合物から容易に分離採取及び精製できる。

かくして得られる該重合体は、通常数千〜数百万程度
の分子量を有している。その極限粘度〔η〕（ジメチル
スルホキシド中、25℃）は、重合度、重合成分の種類及
び使用量等により変化し、通常0.03〜100程度の広い範
囲にわたり得る。その中でも、例えば重合度50〜10000
程度或いは使用されている重合成分が１〜３種程度の
で、極限粘度が0.03〜40程度のものが好ましく、0.1〜1
0程度のものがより好ましい。

また該重合体の中、共重合体は、通常繰り返し単位
〔Ｉ〕を１〜99モル％程度、好ましくは１〜95モル％程
度、より好ましくは５〜90モル％程度含んでいる。

なお、上記重合体の原料化合物であるグリコシド誘導
体（１）は文献未記載の新規化合物であり、例えば以下
のようにして製造できる。

すなわち該化合物（１）は、ヘテロポリ酸及び重合禁
止剤の存在下溶媒中又は無溶媒下で、一般式 Ｇ−Ｏ−Ｒ （３） （式中、Ｇ−Ｏ−は上記に同じ。Ｒは低級アルキル基を
示す。） で表わされるアルキルグリコシドと、一般式 （式中、Ａ、R¹及びｍは上記に同じ。）で表わされる
（メタ）アクリル酸エステルを反応させることにより製
造できる。該反応は、通常50〜110℃程度、好ましくは7
0〜90℃程度の温度下に行なわれ、通常１〜３時間程度
で終了する。

アルキルグリコシド（３）としては、例えば、ケーニ
ッヒ・クノール（Koenigs−Knorr）法、フィッシャー
（Fischer）のアルコーリシス法、特開昭63−84637号に
記載の方法、日本化学会第56春季年会1988年“ヘテロポ
リ酸による糖質の合成（１）Ｏ−アルキルグリコシド類
の合成”等の公知の方法に従って製造されたものを使用
できる。また市販されているものも使用できる。具体的
には、例えば、メチルグルコシド、メチル β−Ｄ−ガ
ラクトシド、メチル Ｄ−マルトシド、メチル β−Ｄ
−マンノシド、メチル β−Ｄ−キシロシド、メチル
β−Ｄ−ラクトシド、エチルグルコシド、エチルガラク
トシド、エチルマンノシド、エチルキシロシド、プロピ
ルグルコシド、イソプロピルグルコシド、ブチルグルコ
シド、ブチルガラクトシド、ブチルキシロシド、ブチル
マンノシドアルキルグリコシド（３）は単独で又は２種
以上を併用して使用できる。

（メタ）アクリル酸エステル（４）としては特に制限
されず公知のものをいずれも使用でき、例えば、アクリ
ル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシ
プロピル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタク
リル酸２−ヒドロキシプロピル、ジエチレングリコール
アクリル酸エステル、ジエチレングリコールメタクリル
酸エステル、グリセリンアクリル酸エステル、グリセリ
ンメタクリル酸エステル、ペンタエリスリトールアクリ
ル酸エステル、ペンタエリスリトールメタクリル酸エス
テル等を挙げることができる。（メタ）アクリル酸エス
テル（４）の使用量は特に制限されないが、通常アルキ
ルグリコシド（３）使用量の２〜10倍モル量程度、好ま
しくは４〜６倍モル量程度とすればよい。

ヘテロポリ酸としては特に制限されないが、例えば、
リンモリブデン酸、シリコモリブデン酸、リンタングス
テン酸、シリコタングステン酸等を好ましく使用でき
る。ヘテロポリ酸は単独で又は２種以上を併用して使用
できる。ヘテロポリ酸の使用量は特に制限されないが、
通常アルキルグリコシド（３）使用量の１〜20重量％程
度、好ましくは５〜10重量％程度とすればよい。

重合禁止剤としても特に制限されず、公知のものが使
用できる。例えば、ハイドロキノンモノメチルエーテ
ル、ハイドロキノンモノエチルエーテル、ブチルヒドロ
キシトルエン、ブチルカテコール、ベンゾキノン、ニト
ロソベンゼン、塩化第２銅、塩化第２鉄等を挙げること
ができる。重合禁止剤は単独で又は２種以上を併用して
使用できる。重合禁止剤の使用量は特に制限されない
が、通常（メタ）アクリル酸エステル（４）の使用量の
0.5〜５重量％程度、好ましくは１〜２重量％程度とす
ればよい。

溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば制
限されず、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、1,
2−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2
−トリクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等を挙げることができる。溶媒は、
単独で又は２種以上を併用して使用できる。

上記反応により得られるグリコシド誘導体（１）は、
通常の精製手段、例えばシリカゲルクロマトグラフィー
等によって精製できる。

本発明材料は、血液又は血液成分と接触する実質的に
すべての医療用器具又は部材に適用できる。具体的に
は、例えば血液バイパスチューブ、血液の細胞分離カラ
ムチューブ、血液バッグ、種々の人工臓器、薬物徐放担
体、カテーテル等を挙げることができる。

本発明材料は所望の形状の医療器具又は部材に成型で
きる。成型方法は特に制限されず、通常のプラスチック
成型と同様に行なうことができる。また本発明材料を、
例えばナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ガラ
ス等の既存の成型品の表面にコーティングして用いても
よい。コーティングは、本発明材料を適当な溶媒に溶解
し、この溶液をハケ塗り、浸漬等の通常の方法に従って
既存の成型品に塗付し、乾燥させることにより行なわれ
る。本発明材料を溶解させる溶媒としては、上記した重
合溶媒から適宜選択して使用できる。本発明材料溶液の
塗付量は特に制限されないが、乾燥膜厚が通常0.1〜100
μｍ程度となるように塗付すればよい。乾燥は通常50〜
150℃程度の温度下に行なわれ、更に必要に応じて真空
乾燥を行なってもよい。

本発明材料の中、水溶性のもの又は水に強膨潤するも
のは、成型又はコーティングに先立って、糖残基間の水
酸基を架橋させて水不溶性とするのが好ましい。

水酸基を架橋させる方法としては、例えば、酸触媒を
用いる方法を挙げることができる。具体的には、本発明
材料を適当な溶媒に溶解し、酸触媒を添加して加熱すれ
ばよい。酸触媒としては特に制限されないが、例えば、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、塩化アンモニウ
ム等を挙げることができる。その使用量は、本発明材料
100重量部に対して通常0.01〜５重量部程度、好ましく
は0.05〜２重量部程度とすればよい。溶媒としては上記
した重合溶媒の中から適宜選択して使用できる。架橋反
応は、通常70〜180℃程度、好ましくは80〜150℃程度の
温度下に行なわれ、通常１〜90分程度、好ましくは５〜
60分程度で終了する。反応終了後、触媒は通常の方法に
従って反応系から簡単に除去できる。例えば、反応混合
物を水、メタノール、エタノール等に数分〜数時間程度
浸漬すればよい。

また触媒の存在下に、架橋剤により水酸基を架橋させ
る方法もある。具体的には、本発明材料の溶液に触媒及
び架橋剤を添加し、加熱すればよい。架橋剤として例え
ば、ホルマリン、メラミンホルムアルデヒド付加物、尿
素ホルムアルデヒド付加物等のホルマリン系架橋剤、エ
ピクロルヒドリン、グリシドール、多官能エポキシ化合
物（ソルビトールポリグリシジルエーテル等）等のエポ
キシ系架橋剤等を挙げることができる。ホルマリン系架
橋剤を用いる場合、触媒として上記と同様の酸触媒が使
用できる。エポキシ系架橋剤を用いる場合には、例え
ば、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、水酸化リチウム、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン等の通常のエ
ポキシ樹脂用硬化触媒が用いられる。どちらの架橋剤を
用いても、触媒の使用量、溶媒、反応温度及び反応時間
は、上記の酸触媒単独の架橋反応と同様でよい。

上記の架橋方法のうち、得られた架橋物を医療用途に
用いることを考慮すると、酸触媒単独による架橋が好ま
しい。

発明の効果 本発明材料は生体適合性及び抗血栓性に優れ、例えば
血液適合性材料として極めて有用であり、しかも良好な
成型性を有しているため、人工血管、人工心臓等の人工
臓器やバイオセパレーターをはじめとする広範な生医学
領域において適用できる。

実 施 例 以下に参考例及び実施例を挙げ、本発明を一層明瞭な
ものとする。

参考例１（グリコシド誘導体の合成） メチルグルコシド（STA−MEG 106、Horizon社製）1
9.4gを、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル140mlに懸
濁させ、ハイドロキノンモノメチルエーテル2.6gとリン
モリブデン酸1.0gを加え、よく混合撹拌したのち徐々に
加熱した。80〜90℃に達したところで、その温度を維持
しながら約２時間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウムで
中和した。得られた反応液を、減圧下に濃縮し、次いで
シリカゲルクロマトグラフィーに供した（溶離液、クロ
ロホルム：メタノール＝9:1）。Rf＝0.2の分画物を濃縮
し、２−メタクリロイルオキシエチル Ｄ−グルコシド
20.1gをオイル状物質として得た（収率68.8％）。

参考例２（グリコシド誘導体の合成） １−Ｏ−メチル β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Naca
lai社製、試薬特級）20.0gを、アクリル酸２−ヒドロキ
シエチル150mlに懸濁させ、ブチルヒドロキシトルエン
1.0gとリンモリブデン酸1.0gを加え、よく混合撹拌した
のち徐々に加熱した。60〜70℃に達したところで、その
温度を維持しながら約２時間撹拌したのち、2N水酸化ナ
トリウムで中和した。得られた反応液を実施例１と同様
にして精製し、得られたRf＝0.2の分画物を濃縮し、２
−アクリロイルオキシエチル Ｄ−ガラクトシド15.8g
をオイル状物質として得た（収率55％）。

参考例３（グリコシド誘導体の合成） メチル Ｄ−マルトトリオシド2.0gを、ジエチレング
リコールメタクリル酸エステル15mlに懸濁させ、ブチル
ヒドロキシトルエン0.1gとリンモリブデン酸0.2gを加
え、よく混合撹拌したのち徐々に加熱した。70〜80℃に
達したところで、その温度を維持しながら約2.5時間撹
拌したのち、2N水酸化ナトリウムで中和した。反応液に
酢酸エチル30mlを加えて水で抽出した後、水層を減圧濃
縮した。得られたオイル状物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに供した（溶離液、クロロホルム：メタノール
＝4:1〜1:1）。Rf＝0.2の分画物を濃縮し、２−（２−
メタクリロイルオキシエトキシ）エチルマルトトリオシ
ド1.28gをオイル状物質として得た（収率49％）。

参考例４（重合体の合成） ２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グルコシド10
gを蒸留水70mlに溶解した。この溶液に、過硫酸アンモ
ニウム40mgを添加し、窒素ガス気流中撹拌下に50℃で12
時間反応させた。反応終了後、反応液を１のアセトン
に投入し、析出した白色沈澱を取し、アセトンで洗浄
した後減圧乾燥した。得られた白色沈澱を100mlの蒸留
水に溶解し、これを１のアセトンに投入した。析出し
た沈澱を取し、減圧乾燥し、ポリ（２−メタクリロイ
ルオキシエチル−Ｄ−グルコシド）9.5gを白色粉末とし
て得た（収率95％）。重合体−１とする。

該重合体−１の極限粘度〔η〕（DMSO中、25℃）は、
1.56であった。これは、水、DMSO及びDMFに可溶である
が、通常の有機溶媒には不溶であった。

参考例５（重合体の合成） ２−アクリロイルオキシエチル−Ｄ−ガラクトシド10
gをDMSO70mlに溶解した。この溶液に、AIBN25mgを添加
し、窒素ガス気流中撹拌下に65℃で12時間反応させた。
反応終了後、参考例４と同様にしてアセトン沈澱で重合
体を回収し、再沈澱精製を行ない、真空乾燥し、ポリ
（２−アクリロイルオキシエチル−Ｄ−ガラクトシド）
8.9gを白色粉末として得た（収率89％）。重合体−２と
する。

該重合体−２の極限粘度〔η〕（DMSO中、25℃）は、
1.82であった。これは、水、DMSO、DMFに可溶である
が、通常の有機溶媒には不溶である。

参考例６（重合体の合成） ２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グルコシド7.
0g及びメタクリル酸メチル13.0gをDMSO70mlに溶解し
た。この溶液に、AIBN25mgを添加し、窒素ガス気流中撹
拌下に65℃で10時間反応させた。反応終了後、高粘度の
反応液をDMSO70mlに希釈した後、２のアセトン中に投
入して共重合体を沈澱させ、更に再沈澱精製の後、共重
合体18.8gを白色粉末として得た（収率94％）。重合体
−３とする。

該重合体−３の極限粘度〔η〕（DMSO中、25℃）は、
1.93であった。これは、水に対しては膨潤、アセトンに
は強膨潤、アセトン／水（9/1及び8/2）には溶解、並び
にDMSO、DMFには溶解した。

参考例７（重合体の合成） ２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グルコシド1
2.0g、メタクリル酸メチル8.0g、エチルセロソルブ40m
l、イソプロパノール16ml及び水14mlを混合した。この
混合物に、AIBN30mgを添加し、窒素ガス気流中撹拌下に
65℃で８時間反応させた。反応終了後、参考例４と同様
に精製し、共重合体17.9gを白色粉末として得た（収率8
9.5％）。重合体−４とする。

該重合体−４の極限粘度〔η〕（DMSO中、25℃）は、
0.52であった。これは、水に対しては強膨潤、アセトン
にはわずかに膨潤、アセトン／水（9/1）には膨潤、ア
セトン／水（8/2）には溶解、及びDMSO、DMFには溶解し
た。

参考例８（重合体の合成） ２−アクリロイルオキシエチル−Ｄ−ガラクトシド1
2.0g、スチレン8.0g、エチルセロソルブ40ml、イソプロ
パノール16ml及び水14mlを混合した。以下参考例４と同
様に処理し、共重合体15.2gを白色粉末として得た（収
率76％）。重合体−５とする。

該重合体−５の極限粘度〔η〕（DMSO中、25℃）は、
0.48であった。これの溶解性は、水に対しては膨潤、ア
セトンには非膨潤、アセトン／水（9/1）には強膨潤、
アセトン／水（8/2）には強膨潤、並びに、DMSO、DMF及
びエチルセロソルブには溶解した。

参考例９（重合体の合成） ２−（２−メタクリロイルオキシエトキシ）エチルマ
ルトトリオシド10gを用い、参考例４と同様に操作し
て、ポリ〔２−（２−メタクリロイルオキシエトキシ）
エチルマルトトリオシド〕9.4gを白色粉末として得た
（収率94.0％）。重合体−６とする。

該重合体−６の極限粘度〔η〕（DMF中、25℃）は、
2.03であった。これは、水、DMSO、DMFに可溶である。

参考例10（重合体の合成） ２−（２−メタクリロイルオキシエトキシ）エチルマ
ルトトリオシド7.0g及びメタクリル酸メチル13.0gをDMS
O70mlに溶解した。この溶液に、AIBN25mgを添加し、窒
素ガス気流中撹拌下に65℃で10時間反応させた。反応終
了後、高粘度の反応液をDMSO100mlに希釈した後、２
のアセトン中に投入して共重合体を沈澱させ、更に再沈
澱精製の後、共重合体17.6gを白色粉末として得た（収
率88.0％）。重合体−７とする。

該重合体−７の極限粘度〔η〕（DMF中、25℃）は、
2.27であった。これは、アセトン／水（8/2及び7/3）、
DMSO及びDMFに溶解する。

参考例11（重合体の合成） ２−（２−メタクリロイルオキシエトキシ）エチルマ
ルトトリオシド12.0g及びメタクリル酸メチル8.0gを用
い、参考例10と同様にして共重合体16.8gを白色粉末と
して得た（収率84.0％）。重合体−８とする。

該重合体の極限粘度〔η〕（DMF中、25℃）は、0.77
であった。これは、アセトン／水（7/3及び6/4）、DMSO
及びジメチルホルムアミドに溶解する。

実施例１ 重合体−１〜８の２重量％ジオキサン−水混合コーテ
ィング溶液（ジオキサンと水の混合比は重合体の溶解性
に応じて変化させた）に、ポリスチレンビーズ（直径15
0μｍ）を浸漬した後、余分な溶液を去し、100℃で乾
燥させ次いで80℃で10時間真空乾燥させ、各重合体で被
覆したポリスチレンビーズを調製した（膜厚２〜３μ
ｍ）。

なお、重合体−１、２、６は水溶性であり、また、重
合体−４、５、８は水に強膨潤性であるので、コーティ
ング液に、重合体重量の0.3％のパラトルエンスルホン
酸を添加した。これらは、ポリスチレン浸漬後100℃で
１時間加熱処理を行なうことにより、糖残基上の一部水
酸基を架橋させた。

うさぎのクエン酸血を遠心分離して採取した多血小板
血漿を最終濃度10万細胞／μになるよう調整した。こ
れを、各種重合体を被覆したポリスチレンビーズを封入
したテフロンカラムに室温でロードし、ロード前後の血
小板数を計測する事により、血小板のビーズへの粘着率
（血小板粘着率％）を算出した。結果を第１表に示す。

第１表から、本発明材料の表面への血小板の粘着が極
めて少ないことが判る。

実施例２ Ca²⁺結合性蛍光色素Furo2−AMをあらかじめロードし
たうさぎ血小板の懸濁液（３×10⁸個/ml）を、実施例１
と同様にして重合体−１〜−８で被覆したポリスチレン
ビーズを封入したテフロンカラムに流し、流出した血小
板中のCa²⁺濃度をカルシウム測定器によって測定した。
カラム処理前後のCa²⁺濃度（nM）の増加量は下記第２表
の通りであった。

第２表から、本発明材料と接触した血小板は活性化さ
れることが少なく、本発明材料が極めて高い血液適合性
を有していることが判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−90507（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61L 33/00 C C08F 20/26

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｇ−Ｏ−は保護基を有しない糖残基を示す。Ａ
   は−C_nH_2nO−（ｎは１〜４の整数を示す。）、−CH₂CH
   （OH）CH₂O−及び−CH₂C（CH₂OH）₂CH₂O−からなる群か
   ら選ばれる１種を示す。R¹は水素原子又はメチル基を示
   す。ｍは、上記−C_nH_2nO−の場合には１又は２を示し、
   上記−CH₂CH（OH）CH₂O−の場合及び上記−CH₂C（CH₂O
   H）₂CH₂O−の場合には１を示す。）で表わされる繰返し
   単位（Ｉ）を基本構成単位とするグリコシド誘導体含有
   重合体の少なくとも１種を含む生体適合性材料。
2. 【請求項２】グリコシド誘導体含有重合体が、繰返し単
   位（Ｉ）からなるホモポリマー又は異なる２種以上の繰
   返し単位（Ｉ）からなるコポリマーである請求項の材
   料。
3. 【請求項３】グリコシド誘導体含有重合体が、繰返し単
   位（Ｉ）と該単位に共重合可能な繰返し単位とのコポリ
   マーである請求項の材料。
4. 【請求項４】共重合可能な繰返し単位が、オレフィン系
   繰返し単位である請求項の材料。
5. 【請求項５】オレフィン系繰返し単位が、一般式 （式中、R²、R³及びR⁴は同一又は異なって、それぞれ水
   素原子又はメチル基を示す。 R⁵は基 （式中R⁶は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
   基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、ジアルキル
   アミノアルキル基、グリシジル基、テトラヒドロフラン
   基、ベンジル基又は基−（CH₂CH₂O）_aCH₂CH₂OH（ａは１
   〜10の整数を示す。）を示す。）、 基 （式中R⁷は水素原子又は低級アルキル基又は−CH₂OH基
   を示す。ただし２つのR⁷は同一でも異なっていてもよ
   い。）、シアノ基、ヒドロキシ基、 基 （式中R⁸は低級アルキル基を示す。）、置換基として塩
   素原子、低級アルキル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロ
   キシ基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた少
   なくとも１種を有することのあるフェニル基、置換基と
   して低級アルキル基を有することのあるピリジル基、置
   換基として低級アルキル基を有することのある２−オキ
   ソピロル基又はカルバゾール基を示す。） で表わされる繰返し単位である請求項の材料。
6. 【請求項６】コポリマーが、繰返し単位（Ｉ）を１〜99
   モル％及び該単位に共重合可能な繰返し単位を99〜１モ
   ル％含有する請求項の材料。