JPS63119774A - 抗血液凝固性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に
亘って持続することができ、人工臓器や人工血管などの
各種医療用具の構成材料として適用が可能な抗血液凝固
性材料に関する。

［従来の技術］ 血液は異物と接触した場合に、血液中の種々の成分の作
用により凝固してしまう性質を有している。したがって
、人工心臓１人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、
カニユーレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈
バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの
血液と接触する部位に使用される医療用具の構成材料に
は。

高い抗血液凝固性が要求される。しかしながら。

従来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘って使用
した場合には血液凝固が生じることが避けられず、抗血
液凝固性の持続力という点において充分ではない、また
、上記の医療用具を患者に施用する場合には、通常、ヘ
パリンなどの抗血液凝固剤を併用することが行われてい
る。しかしながら、例えばヘパリンを全身投与した場合
には、多数の出血巣が発生する危険性が高くなるという
問題がある。

したがって、かかる問題点を解消する方法として、ヘパ
リンを抗血液凝固性材料中に導入する方法が数多く試み
られている。かかる材料中へのヘパリンの導入法には、
大きく分けて次の３つの方法がある。

まず、第１に、ヘパリンを物理的に混合することにより
、材料中に導入する方法；第２に、ヘパリンと材料の構
成成分とを共有結合させる方法；及び第３にヘパリンの
７ニオン性残基と材料の構成成分のカチオン性残基とを
イオン結合させる方法：であり、また、これらの方法を
併用する方法がある。

しかしながら、かかる方法は１種々の問題点を有してい
る。第１の方法においては、ヘパリンが水には可溶であ
るが、はとんどの有機溶剤には不溶であることから、そ
の具体的な方法や使用可能な材料が大きく制限されてし
まう、また、材料に導入されたヘパリンが水可溶性であ
ることから、実用時において血液と接触した場合に、ご
く短時間で材料中から流出してしまい、その結果、抗血
液凝固性を持続できない。

第２の方法においては、ヘパリンの反応性残基を利用し
て共有結合を行うため、材料の合成が複雑であること、
及びヘパリン自体の抗血液凝固性が低下してしまうこと
などの問題点がある。

第３の方法の具体例としては、サイエンス、１４２巻、
１２９７頁（１９６３年）に、材料表面をグラファイト
−塩化ベンザルコニウム−ヘパリンで処理する方法が開
示され、また、特公昭５５−１５２２２号公報には、ア
イソタクチックポリメチルメタクリレートとシンジオタ
クチックポリメチルメタクリレートとのステレオコンプ
レックス中に、ヘパリン−カチオン性界面活性剤。

ラジカル重合性ビニル系モノマー及び重合開始剤を閉じ
こめて、該七ツマ−を重合させて得られる高分子材料が
開示されている。しかしながら、いずれにおいても、ヘ
パリンは塩化ベンザルコニウム等の低分子アンモニウム
塩とイオン結合により複合体を形成しているため、やは
り短期間でヘパリンが血液中に溶出してしまい、またヘ
パリンだけでなく低分子アンモニウム塩も同時に溶出し
てしまうことから、溶血現象が生じるという重大な問題
がある。

また、カチオン性残基が導入された高分子化合物をヘパ
リン水溶液に接触させることにより、イオン結合を介し
てヘパリンを高分子化合物に導入する方法が提案されて
いる０例えば、特公昭５２−３６７７９号公報、同５４
−１７７９７号公報、同５４−１８３１７号公報、同５
５−３８９６３号公報及び同５５−３８９６４号公報に
は、塩化ビニル−アクリロニトリル等の共重合体中にグ
ラフト重合によりカチオン性残基を導入したのち、ヘパ
リンを導入する方法が開示されており、特公昭５４−１
８５１８号公報、同５８−３４４９４号公報、同５９−
５０３３５号公報、同５９−５３０５８号公報、同６０
−１６２６０号公報及び同６０−２３６２６号公報には
、共重合、付加重合又は縮重合によりカチオン性残基を
導入したのち、ヘパリンを導入する方法が開示されてい
る。しかしながら、かかる方法はいずれも、高分子化合
物中に導入されるヘパリンの量は、前記化合物中に存在
するカチオン性残基の量や前記化合物の親水性の程度に
基づく吸水性などの、高分子化合物の化学的及び物理的
性質、並びにヘパリン水溶液と接触させる際の温度や時
間などに応じて大きく異なってくる。したがって、所望
量のヘパリンを導入せんとする場合にも、最適条件の設
定は困難であり、その結果、得られる抗血液凝固性材料
の品質を一定にすることができない、また、かかる方法
で得られた材料は、上記の第１の方法で得られた材料に
比べて、抗血液凝固性は優れているが未だ充分ではなく
、さらなる改良の余地がある。

［発明が解決しようとする問題点］ 人工臓器や人工血管などの医療用具の構成材料として従
来適用されているヘパリンを導入した抗血液凝固性材料
では、その使用中に、材料中に導入されたヘパリンが徐
々に血液中に溶出して失われていき、その結果、時間の
経過と共に材料の抗血液凝固性が低下してくるという問
題がある。

また、ヘパリンの導入方法が複雑であったり、−定した
品質の抗血液凝固性材料が得られないという問題も合わ
せて有している。

本発明はかかる問題点を解消し、高分子材料中に簡便な
方法でヘパリンを複合体として導入することができ、さ
らにこの抗血液凝固性材料においては、ヘパリンが強固
に保持されていることから、優れた抗血液凝固性を長期
間に亘って持続することができる抗血液凝固性材料を提
供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、ヘパリン又はその塩が導入された抗血液
凝固性材料において、水可溶性のへバリン又はその塩の
血液中への溶出を制限して抗血液凝固性を持続させるた
めには、導入されたヘパリン又はその塩を水難溶性の型
で保持することによりヘパリン又はその塩を保持するこ
と、によって達成が可能であるという点に着目して本発
明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、（ａ）重合性官能性基を有する塩
基性化合物とヘパリン又はその塩から合成されるイオン
結合複合体；及び（ｂ）必要に応じて架橋剤；から得ら
れる重合体から構成されていることを特徴とする抗血液
凝固性材料に関する。

本発明の抗血液凝固性材料を構成する重合体は、　（′
ａ）及び必要に応じて（ｂ）成分から製造される。

（ａ）成分のイオン結合複合体は、重合性官能性基を有
する塩基性化合物とヘパリン又はその塩から製造される
ものであり、水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性である
。

ここで用いる重合性官能性基を有する塩基性化合物とは
１重合性官能性基として、例えば、ビニル基、アクリロ
イル基又はメタアクリロイル基等を有すると共に、塩基
性残基として、例えば、第３級アミノ基、第４級アンモ
ニウム基又は第４級ピリジニウム基等の塩基性残基を有
する化合物であり、ヘパリン又はその塩とイオン結合す
ることにより水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶性の複合
体を形成できるものである。かかる塩基性化合物として
は、例えば１次式（Ｉ）。

ＯＲ３ （式中、Ｒ□は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ２及び
Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数
１〜３のアルキル基を表し：Ｒ４は炭素数６〜２２のア
ルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは１〜６の
整数を表す） 又は、次式（■）、 ＣＨ２＝ＣＲ２ ＯＲ。

（式中の各記号の意味は式ＣＩ）における意味と同じで
ある） で示される化合物を挙げることができる。なお、式（１
）及び（■）で示される化合物において。

基Ｒ４はイオン結合複合体を水に難溶性で、かつ有機溶
剤に可溶性にするため、さらには取り扱いの容易さなど
から、炭素数８〜１８のアルキル基であることが好まし
く、Ｘの陰性原子群としてはハロゲン原子が好ましい。

上記の式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートプロミド Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオエチル（メ
タ）アクリレートプロミド 等を挙げることができる。また１式（■）で示される化
合物の具体例としては。

Ｎ（Ｎ’、Ｎ’−ジメチル−Ｎ′−オクタデシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドプロミド等を挙
げることができる。

かかる式（Ｉ）又は（■）で示される化合物は、下記の
反応式（１）又は（２）により合成することができる。

反応式（１） ％式％ 反応式（２） Ｌ ＣＨ２ＷＣＲ２ ＩＨｌ （ｉｌ） 次に、上記反応式（１）及び（２）に基づいて塩基性化
合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル量の式
（１）′又は式（■）′と、式（Ｉ）　　″で示される
化合物とをジメチルホルムアミド等の有機溶媒に添加し
、溶解させる０次いで、ジーｔｅｒｔ−ブチルヒドロキ
シトルエン等の重合禁止剤をさらに添加したのち、６０
〜８０℃の温度で数時間〜数十時間加熱Φ反応せしめる
ことによって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物
を得ることができる。

反応式ＣＩ）で用いる式（Ｉ）′で示される化合物の具
体例としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）
アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）
アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ
）アクリレート。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ）アクリレート、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノヘキシル（メタ）アクリレート
、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート
及びＮ、Ｎ−ジプロピルアミノエチル（メタ）アクリレ
ート等を挙げることができる。

式（Ｉ）″で示される化合物の具体例としては、ヘキシ
ルプロミド、オクチルプロミド、デシルプロミド、ドデ
シルプロミド、テトラデシルプロミド、ヘキサデシルプ
ロミド、オクタデシルプロミド、エイコシルプロミド又
はトコシルプロミド又はそれぞれに対応する塩化物もし
くはヨウ化物等を挙げることができる。

反応式（２）で用いる式（■）′で示される化合物の具
体例としては、　Ｎ　（Ｎ’、　Ｎ’−ジメチルアミノ
エチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ’。

Ｎ′−ジメチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ（Ｎ’、Ｎ−ジメチルアミノブチル）（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ　（Ｎ’、　Ｎ’−ジメチルアミノヘ
キシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（Ｎ’、Ｎ’−ジ
エチルアミノプロビル）（メタ）アクリルアミド及びＮ
（Ｎ’、Ｎ’−ジプロピルアミノプロビル）（メタ）ア
クリルアミド等を挙げることができる。

イオン結合複合体は、上記の重合性官能性基を有する塩
基性化合物単量体の水溶液とヘパリン又はその塩水溶液
とを反応させることにより、製造することができる。

ここで用いるヘパリン又はその塩は、その塩型は特に制
限されないが、通常はヘパリンナトリウムが用いられる
。

反応に用いる塩基性化合物とヘパリン又はその塩の量は
、例えば１式ＣＩ）又は（ＩＩ）で示される化合物と、
ヘパリンナトリウムを用いた場合、ヘパリンナトリウム
１ｇに対して１式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物
が１〜１２ミリモルであることが好ましく、２〜８ミリ
モルであることがさらに好ましい。

反応条件は、１０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃で
、１０〜３００分間、好ましくは３０〜１８０分間行う
。

このようにしてイオン結合複合体を得ることができるが
、かかる方法によると、カチオン性基を有する高分子材
料とへバリン又はその塩の水溶液との接触による従来の
ヘパリン化法に比べて、カチオン性基を有する化合物が
、比較的低分子量であることから、前記化合物とヘパリ
ン又はその塩がより多くの結合点で結合するために、高
分子化した場合にヘパリン又はその塩をより強固に保持
することができる。また、かかるイオン結合複合体に含
有されるヘパリン又はその基量は特に制限されないが、
一定水準の抗血液凝固性を保持するためにはヘパリン又
はその塩に含有されているイオウ含有量として、０．５
〜１２重景％になるようにヘパリン又はその塩が含有さ
れていることが好ましく、同様に１〜ａｉ量％になるよ
うにヘパリン又はその塩が含有されていることがさらに
好ましい。

（ｂ）成分の架橋剤は、必須成分ではないが、これを配
合することにより、得られる重合体を強固な網状構造に
することができ、その結果、ヘパリンの保持力を高める
ことができる。

（ｂ）成分の架橋剤としては、例えば、ジビニルベンゼ
ン、メチレンビス（メタ）アクリルアミドやエチレンビ
ス（メタ）アクリルアミド等のアルキレンビス（メタ）
アクリルアミド、エチルアルコールジ（メタ）アクリレ
ート、プロピルアルコールジ（メタ）アクリレートなど
のフルキレングリコールジ（メタ）アクリレート及びジ
エチレングリコールジ（メタ）アクリレート等から選ば
れる１種以上を用いることができる。

かかる　（ｂ）成分の配合割合は（ａ）成分に対して、
０〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である
。（ｂ）成分の配合割合が３０重量％を超える場合は、
抗血液凝固性材料の機械的強度が不十分になる。

本発明の抗血液凝固性材料を（ａ）及び（ｂ）成分から
製造する場合には、上記、（ａ）及び（ｂ）成分の所定
量を均一になるように混合したのち、重合せしめること
により得ることができる。かかる重合方法は特に制限さ
れないが、通常、各成分を適当な溶剤に溶解させ、重合
反応を行う方法を適用することができる。

ここで用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、エチルアルコール、プロピルアル
コール、ブチルアルコール、ジオキサン、トメチルピロ
リドンなどから選ばれる１種以上を挙げることができる
。

重合方法としては、ラジカル重合又はイオン重合を適用
することができるが、これらの中でもラジカル重合が好
ましい、ラジカル重合を行う場合には、必要に応じて重
合開始剤を用いることができる。この重合開始剤として
は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合
物；Ｅ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペル
オキシド等のヒドロペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペル
オキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキルペルオ
キシド、ラウロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキ
シド等のジアシルペルオキシド等の有機系過酸化物等を
挙げることができる。かかる重合開始剤の添加量は、　
（ａ）及び（ｂ）成分の合計量に対して、約５Ｘ１０４
〜３０ｊ［［量％である。

重合温度は室温〜１００℃であり、好ましくは４０〜９
０℃である。また、重合時間は１時間〜５日間であり、
好ましくは２時間〜３日間である。

本発明の抗血液凝固性材料は、人工心臓、人工心臓弁、
人工血管、血管カテーテル、カニユーレ、人工心肺、血
管バイパスチューブ、大動脈内バルーンボンピング、輸
血用具及び体外循環回路等の血液と接触する部位で使用
される各種医療用具の構成材料として有用である。

［実施例］ 以下、実施例を掲げ本発明をさらに詳しく説明する。な
お、以下において「％」は全て「重量％」を表す。

実施例１ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートＬｏｇ、
ドデシルプロミド１５．８ｇ及び重合禁止剤としてジー
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン１．２ｇを、ジメ
チルホルムアミド１６０−に溶解させたのち、６０’Ｃ
！で６０時間加熱して４級化単量体であるＮ、Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−ドデシルアンモニオエチルメタクリレートプ
ロミド、２２．０ｇを得た。

次いで、得られたＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアン
モニオエチルメタクリレートプロミド５ｇとヘパリンナ
トリウム５ｇを、各々１００−の水に溶解させたのち、
常温で６０分間混合してイオン結合複合体を生成せしめ
、その後これを分離して採取した。このイオン結合複合
体中のイオウ含有量は、元素分析の結果４．５％であっ
た・ その後、上記イオン結合複合体５ｇ、エチレングリコー
ルジメタクリレー）０．７ｇ及びジメチルホルムアミド
５０ｇを混合した０次いで、この混合物を、窒素雰囲気
下、室温で１時間攪拌したのち、７０℃まで昇温し、重
合開始剤としてラウロイルパーオキサイド１．０ｇを添
加した。その後、さらに８時間、同温度で加熱しながら
攪拌して、重合を行い、抗血液凝固性材料の溶液を得た
。

次いで、得られた前記材料溶液をガラス製試験管の内壁
に塗布し、乾燥した。このようにして。

試験管の内壁面に重合体層（抗血液凝固性材料の層）を
形成した。

次いで、上記試験管内に生理食塩水を満たしたのち、３
７１℃で１時間保持し、その後生理食塩水を除去した０
次いで、試験管内に、ウサギ新鮮血１ｍｌを注入したの
ち、臨床検査法提要（金属出版、改訂版第２９版、１９
８３）に記載のリーホワイト試験を行い、注入した血液
の状態を観察した。その結果、２時間経過後においても
血液の凝固は認められず、試験管内壁には血栓も全く認
められなかった。

その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水で充分に
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行った。その
結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く認められな
かった。

その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水で充分に
リンスしたのち、再びリーホワイト試験を行い、さらに
その後同様にして計１５回のり一・　ホワイト試験を行
った。その結果、血液凝固及び試験管内壁の血栓は全く
認められなかった。

実施例２ 実施例１で得たイオン結合複合体５ｇ、ジメチルホルム
アミド５０ｇ及びラウロイルパーオキサイド１．５ｇか
らなる溶液を、窒素雰囲気下。

７０℃で６時間、攪拌しながら加熱して、重合を行い、
抗血液凝固性材料の溶液を得た。　　゛上記溶液を用い
て実施例１と同様のリーホワイト試験を行ったところ、
同一の結果が得られた。

実施例３ Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メタクリルア
ミド５ｇ、ヘキサデシルプロミド９．３ｇ及び重合禁止
剤としてジブチルヒドロキシトルエン０．６ｇを、ジメ
チルホルムアミド８０−に溶解させたのち、６０℃で６
０時間加熱して４級化単量体であるＮ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチルメタクリレートプロ
ミド１．４ｇを得た０次いで、得られたＮ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチルメタ
クリレートプロミド５ｇとヘパリンナトリウム５ｇを、
各々５０−の水に溶解させたのち、混合してイオン結合
複合体を生成せしめ、その後これを分離して採取した。

このイオン結合複合体中のイオウ含有量は、元素分析の
結果４．０％であった。

上記イオン結合体複合体５ｇ、ジメチルホルムアミド５
０ｇ及びアゾビスインブチロニトリル０．８ｇからなる
溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１０時間攪拌して、重
合を行い、抗血液凝固性材料の溶液を得た。

得られた抗血液凝固性材料の溶液を用いて実施例１と同
様のり−ホワイト試験を行ったところ、同一の結果が得
られた。

比較例１〜３ 各々、実施例１〜３で用いたイオン結合複合体の代わり
に、ヘパリン化前の４級化単量体を前記イオン結合複合
体と同量配合した以外は全く同一組成の比較用抗血液凝
固性材料のジメチルホルムアミド溶液を、調製した。な
お、前記溶液には少量のエタノールを添加した。

かかる各溶液を用いて、実施例１と同様にして試験管内
壁に重合体層を形成した０次いで、これらの試験管を用
いて実施例１と同様にしてリーホワイト試験を行った。

その結果、各々第１回′目の試験において、約１５〜３
０分間で血液が凝固した。

比較例４〜６ 各々比較例１〜３と同様のジメチルホルムアミド溶液を
実施例１と同様にして試験管内壁に重合体層を形成した
。その後、ジメチルホルムアミド。

を留去して乾燥したのち、試験管内に５％のヘパリンナ
トリウム水溶液を注入し、６０℃で４８時間加熱してヘ
パリン化を行った０次いで、これらの試験管を用いて実
施例１と同様にしてリーホワイト試験を行った。その結
果、各々５〜６回目に試験管内壁に形成された重合体層
に血栓が認められ、８〜９回目には全て２時間以内に血
液の凝固が認められた。

［発明の効果］ 以上詳述したとおり本発明の抗血液凝固性材料は、非常
に優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に亘って持
続することができる。これは、抗血液凝固性を有するヘ
パリンが、前記材料中においてイオン結合力によって、
水難溶性の型で強固に結合・保持されているからである
。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘ
   パリン又はその塩から合成されるイオン結合複合体；及
   び （ｂ）必要に応じて架橋剤； から得られる重合体から構成されることを特徴とする抗
   血液凝固性材料。
2. （２）重合性官能性基を有する塩基性化合物が、次式（
   I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ＿２
   及びＲ＿３は互いに同一であっても異なっていてもよい
   炭素数１〜３のアルキル基を表し；Ｒ＿４は炭素数６〜
   ２２のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは
   １〜６の整数を表す） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗
   血液凝固性材料。
3. （３）重合性官能性基を有する塩基性化合物が、次式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチル基を表し；Ｒ＿２
   及びＲ＿３は互いに同一であっても異なっていてもよい
   炭素数１〜３のアルキル基を表し；Ｒ＿４は炭素数６〜
   ２２のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群を表し；ｎは
   １〜６の整数を表す） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の抗
   血液凝固性材料。
4. （４）イオン結合複合体中のヘパリン含有量が、前記ヘ
   パリンに含有されているイオウ含有量として０．５〜１
   ２重量％になる量である特許請求の範囲第１項記載の抗
   血液凝固性材料。