JPS6120309B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に関連する医療用材料とは、長期間血液
または体液と直接接触する材料を意味し、例えば
人工血管、人工心臓弁、Ａ−Ｖシヤント、脳室シ
ヤント、血管留置カテーテル、血液透析用中空糸
あるいは膜、人工心肺用中空糸および膜、人工心
臓および補助循還装置用血液ポンプあるいは血液
導出入管をさすものである。これらの医療用材料
に共通して要求される特性は、長期間にわたるす
ぐれた抗血栓性である。

従来、これらの医療用材料は、シリコーンゴ
ム、軟質ポリ塩化ビニル、天然ゴム、ポリメチル
メタクリレート、テフロン、ポリエチレン、ポリ
プロピレンなど汎用の高分子材料で作られてい
た。しかしながら、これら既存の弾性体材料を血
液と接触させると容易に材料表面で血液が凝固し
て血栓が形成される。

この血栓が血流を停止させたりあるいは、血流
と共に移動し、肺血栓症、脳血栓症、心筋梗塞、
静脈炎などの合併症を引きおこす危険性が多大で
ある。従来、これらの医療用弾性体を実際に使用
する場合には、ヘパリン、クマリンなどの抗凝血
剤を全身投与し、血液を非凝血性にすることによ
つて血栓形成を防止している。

しかし、ヘパリンなどを全身投与すると出血の
危険性が著しく高くなるという大きな欠点があ
る。

これを解決する為に、近年、ヘパリンないし、
ヘパリン類似物質をこれらの材料に適用する試み
が種々なされている。しかし、従来知られたヘパ
リン化材料、例えば材料中にヘパリン（通常はヘ
パリンナトリウムとして）を混合したものや、４
級窒素を主鎖中に含むポリマ（イオネン）を合成
し、これとヘパリンを結合させたもの、あるい
は、ヘパリンの水酸基の反応性を用いて、ポリマ
材料と共有結合させたものなどは、血流と接触し
ている間に、ヘパリンが血液中に短期間に流出し
て抗凝血効果が長期間持続しないとか、ポリマの
合成が複雑であつたり、共有結合させる場合には
ヘパリンの活性が失なわれたりすることがあつ
た。また抗血栓性以外にも医療用材料として要求
される広範囲な物性を備えたものを得ることが困
難であるという欠点を有していた。

本発明者らは、実用的な機械的性質と長期にわ
たる抗血栓性をあわせもつ材料を鋭意検討した結
果、本発明に到達した。

即ち、本発明は、ヘパリンと陽イオン性重合体
との複合体と強度のすぐれた高分子成分のブレン
ドとからなり、材料全体に対して0.5〜50重量％
の結合ヘパリンを有し、かつ、平均径が0.05〜５
μのミクロン相分離構造を有する抗血栓性医療材
料に関するものである。

本発明に於いて、陽イオン性共重合体とは、第
４級アンモニウム塩を含む重合体であり、ビニル
ピリジンおよびその誘導体の第４級アンモニウム
塩あるいは式 （ｎ＝１〜５、Ｒ＝ＨまたはCH₃、R₁、R₂、R₃＝
ＨまたはC₁〜C₃のアルキル基、Ｘ＝アミン窒素
と塩を形成しうる陰性原子群を示す。） で示される化合物の単独または共重合体である。
また、対応するアミノ基を有する単量体を重合
後、臭化エチルなどのハロゲン化アルキルで４級
塩化しても得ることができる。共重合成分として
は、一般に水溶性ないし親水性成分として考えら
れているものが好ましく、例えば、アクリル酸、
メタクリル酸、その塩、そのアミド（Ｎ−置換体
も含む）、そのアルキレングリコール付加体など
があり、具体的にはアクリルアミド、メタクリル
アミド、Ｎ−メチルアクリルアミドアクリル酸ナ
トリウム、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒド
ロキシエチルメタクリレート、メトキシポリエチ
レングリコールアクリレート、メトキシポリエチ
レングリコールメタクリレート（グリコール付加
数１〜30）、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル
ラクタム、ジアセトンアクリルアミドなどがあ
る。重合体の分子量は１×10⁴以上であることが
ヘパリンとの結合安定性、材料の機械的性質など
から好ましい。また重合体中には陽イオン性成分
が５重量％以上含まれることがヘパリンを高濃度
に結合するために好ましい。

一方、強度のすぐれた高分子成分とは、37℃の
水または生理食塩水中に浸漬し、平衡含水時の引
張破断強度が１Kg/mm²以上であり、かつ、１ケ月
浸漬後も強度に変化のないものを意味し、ポリア
ミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーポ
ネート、ポリスルホン、ポリエピクロルヒドリ
ン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアクリ
ロニトリル、ポリ（メタ）アクリル酸低級アルキ
ルエステル（例えば、メチルメタクリレート）お
よびこれらの共重合体などがあげられる。

上記成分から、ミクロ相分離構造を有する材料
を作成するには、特に操作の簡便さ、相分離状態
の調節のしやすさ、得られる材料物性の多様性な
どからブレンド法が好ましく用いられる。

この方法では、上記陽イオン性重合体と上記高
分子成分を共通溶媒に溶解し、得られた液を必要
な形状を有するガラス、プラスチツク、金属、ワ
ツクス、ゴムなどに塗布、乾燥する方法、あるい
は適当な凝固浴を用いる湿式成形法により希望の
形状の成形物を得ることができる。

共通溶媒としては、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ−メチルピロリドンなど非プロトン性の極
性溶媒が用いられる。またポリマが沈澱しない範
囲でアセトン、メタノール、水など他溶媒と混合
してもよい。ミクロ相分離状態の平均径は、0.05
〜５μであり、５μ以上の相分離状態では強度が
著しく低下し、0.05μ以下では実質的に均一であ
り、ヘパリンの吸着・脱着速度がきわめて低下す
るため抗血栓性が低下する。好ましくは0.1〜２
μである。

相分離状態の平均径は陽イオン性重合体の組
成、分子量、陽イオン性重合体とその残部の比
率、成形時のポリマ濃度、溶媒種、乾燥条件など
により調節できる。

また相分離状態を固定するために、任意の架橋
性成分および必要なら架橋助剤成分を添加して三
次元架橋化を行なつてもよい。ヘパリン化は、上
記方法によつて相分離状態を付与された陽イオン
性組成物を0.1〜10重量％のヘパリン水溶液中に
常温〜80℃で10〜100時間浸漬することにより達
成される。ヘパリンの結合量は、陽イオン性重合
体の組成陽イオン性重合体とその残部の比率によ
り調節できるが、0.5重量％以下では血栓が形成
されやすく、また50％以上では物性的、経済的に
不利である。好ましくは２〜30重量％である。

得られたヘパリン化材料は簡単な水洗により表
面に付着しているヘパリン溶液を洗い去ることが
できる。

またそのヘパリン含有量は、アズールＡとの錯
体形成による着色テストから半定量的に、また重
量増加、元素分析、Ｘ線マイクロアナライザーな
どにより定量できる。

以上の方法により製造されたミクロ相分離構造
を有する抗血栓性医療材料の機械的性質は引張破
断試験など通常の材料試験法で行なわれる。ま
た、in vivoでの抗血栓性の評価は、本材料によ
つて、種々の口径の人工血管を作成し、成犬の胸
部大動脈、腹部大動脈、および下大静脈に移動し
血栓形成を経時的に調べることにより行なつた。
また、本材料をカテーテル状に成形し、成犬の大
褪静脈から下大静脈中に留置し、血栓の形成過程
を調べた。

これらの評価の結果、本発明によるミクロ相分
離構造を有するヘパリン化材料の抗血栓性は極め
てすぐれていることが明らかとなつた。以下の実
施例を示す。

実施例 １ ２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムクロリド 30ｇをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合
溶媒（Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド／水＝12／
１）130ml中に均一に溶解し、30mgの過硫酸アン
モニウム塩を添加し、窒素気流下に70℃で16時間
重合せしめ、陽イオン性重合体溶液を得た。

また、別途にポリ塩化ビニル（日本ゼオン製重
合度800）の15重量％、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液を作成し、その60ｇに上記の陽イオン
性重合体溶液30ｇを添加して、均一になるまで撹
拌する。このようにして得られた溶液から直径５
mm、長さ30cmのガラス棒を用いてデイツプ方式で
厚み0.7mmのチユーブを作成した。このものの相
分離構造を透過型電子顕微鏡を用いて15000倍の
倍率で観察したところ、第１図に示すようなポリ
塩化ビニル（黒い部分）の相の中に陽イオン性重
合体（白い部分）が0.1〜１μの径でほぼ均一な
分散相を形成していることがわかつた。

得られたチユーブを５％のヘパリンナトリウム
を含む水中に60℃で３日間浸漬しヘパリン化を行
なつた。ヘパリン化後のチユーブの含水率は28
％、ヘパリン由来のＳ原子の元素分析値から計算
したヘパリン含有量は15.3％であつた。またこの
試料の水中での引張破断強度は3.5Kg/mm²、破断伸
度は200％、初期弾性率は1.2Kg/mm²であつた。こ
のチユーブの抗血栓性を、下大静脈留置法により
評価した結果、２週間以上にわたつて血栓形成は
全く観測されずに、極めてすぐれた抗血栓性を示
した。

比較のため、同じ方法によつてシリコーンゴ
ム、ポリウレタン、軟質塩ビ製の上記形状のチユ
ーブを評価した結果、いずれもチユーブ挿入部に
血栓が形成されていた。

比較例 １ 実施例１で得られた陽イオン性重合体溶液２ｇ
をポリ塩化ビニルの15重量％、Ｎ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液60ｇに添加した溶液から、実施
例１と同様の方法でチユーブを作成した。このも
のを透過型電子顕微鏡を用いて15000倍の倍率で
観察したところ、ポリ塩化ビニルの相の中に陽イ
オン性重合体が0.01μ以下の微細な径で分散して
おり、実質的に均一であることがわかつた。

得られたチユーブを実施例１と同様の方法でヘ
パリン化したがヘパリン含有率が0.1重量％のも
のしか得られなかつた。このチユーブの抗血栓性
を実施例１と同様の方法で評価したが、留置２日
後に、挿入部に血栓の形成がみられた。

比較例 ２ 実施例１で得られた陽イオン性重合体溶液80ｇ
を実施例１のポリ塩化ビニル溶液60ｇに添加した
溶液から実施例１と同様の方法でチユーブを作成
した、この試料は完全に白濁しており、表面も平
滑でなく、また透過電顕で観察したところ、ポリ
塩化ビニルと陽イオン性重合体がそれぞれ20μ〜
100μの粗大な相を形成していることがわかつ
た。

この試料を実施例１と同様の方法でヘパリン化
し、その水中での機械的性質をしらべたところ、
引張破断強度は0.2Kg/mm²、破断伸度は25％と著し
く低く実用に適さないことがわかつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のミクロ相分離構造を有する材
料の透過型電子顕微鏡写真（×15000）である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ヘパリンと陽イオン性重合体との複合体と、
   強度のすぐれた高分子成分とのブレンドからな
   り、該高分子成分相中への該陽イオン性重合体相
   の分離が平均径0.05〜５μとなるミクロ相分離構
   造を持ち、かつ材料成分全体に対して0.5〜50重
   量％の結合ヘパリンを有する抗血栓性医療用材
   料。