JPS6343108B2

JPS6343108B2 -

Info

Publication number: JPS6343108B2
Application number: JP55106405A
Authority: JP
Inventors: Shoji Nagaoka; Juichi Mori; Tetsuya Kikuchi
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1980-08-04
Filing date: 1980-08-04
Publication date: 1988-08-29
Also published as: JPS5731868A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は優れた抗血栓性医療用材料に関するも
のである。本発明に関連する医療用材料とは、長期間血液
または体液と直接接触する材料を意味し、例えば
人工血管、人工心臓弁、Ａ−Ｖシヤント、脳室シ
ヤント、血管留置カテーテル、血液透析用中空糸
あるいは膜、人工心肺用中空糸および膜、人工心
臓および補助循環装置用血液ポンプあるいは血液
導出入管をさすものである。これらの医療用材料
に共通して要求される特性は、長期間にわたるす
ぐれた抗血栓性である。従来、これらの医療用材料は、シリコーンゴ
ム、軟質ポリ塩化ビニル、天然ゴム、ポリメチル
メタクリレート、テフロン、ポリエチレン、ポリ
プロピレンなど汎用の高分子材料で作られてい
た。しかしながら、これら既存の弾性体材料を血
液と接触させると容易に材料表面で血液が凝固し
て血栓が形成される。この血栓が血流を停止させたりあるいは、血流
と共に移動し、肺血栓症、脳血栓症、心筋梗塞、
静脈炎などの合併症を引きおこす危険性が多大で
ある。従来、これらの医療用弾性体を実際に使用
する場合には、ヘパリン、クマリンなどの抗凝血
剤を全身投与し、血液を非凝血性にすることによ
つて血栓形成を防止している。しかし、ヘパリンなどを全身投与すると出血の
危険性が著しく高くなるという大きな欠点があ
る。これを解決する為に、近年、ヘパリンないし、
ヘパリン類似物質をこれらの材料に適用する試み
が種々なされている。しかし、従来知られたヘパリン化材料は、例え
ば材料中にヘパリン（通常はヘパリンナトリウム
として）を単純に混合したものや、ヘパリンの水
酸基の反応性を用いて、ポリマ材料と共有結合さ
せたものなどは、血流と接触している間に、ヘパ
リンが血流中に短時間に流出して、抗凝血効果が
長時間接続しないとか、共有結合の場合にはヘパ
リンの活性が失なわれたりする欠点があつた。こ
の点を改良するために第４級窒素（アンモニウム
塩）を主鎖あるいは側鎖に含むポリマを合成し、
ヘパリンとイオン結合せしめることにより抗血栓
性材料を得る試みがなされている。しかし、これら４級窒素を含む重合体組成物の
ガラス転移点、あるいは軟化点はポリマの分解温
度に近く溶融成形には適さないために、その成形
方法は溶媒キヤスト方式が用いられることが多
い。ところが、４級窒素のような強度のイオン性基
を有する重合体組成物は、たとえばアルコール
類、ケトン類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭
化水素類、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのような通常
の有機溶媒には不溶ないし難溶で、低濃度で溶解
させても溶液粘性の上昇あるいはゲル化などその
溶液性状は不安定なことが多い。本発明者らは、通常の有機溶媒に可溶で溶液安
定性、成形性がすぐれ、かつ実用的な機械的性質
と長期にわたる抗血栓性をあわせもつ材料を鋭意
検討した結果、本発明に到達した。即ち本発明は
３級アミノ基を有する重合体と強度のすぐれた高
分子成分とからなる組成物（ただし組成物中の３
級アミノ基成分は５〜30重量％である）をヘパリ
ン化してなる抗血栓性医療用材料を提供するもの
である。ここで第３級アミノ基を有する重合体として
は、例えば一般式

【式】あるいは

【式】（R₁はＨ又はCH₃またR₂、R₃はCH₃又はC₂H₅、
ｎは１〜３）などであらわされるアクリル酸、メタクリル酸
誘導体、さらに２−または４−ビニルピリジンお
よびその誘導体などの単独もしくは共重合体があ
り、共重合成分としては一般に水溶性ないし親水
性成分として考えられているものが好ましく、例
えば、アクリル酸、メタクリル酸、その塩、その
アミド（Ｎ−置換体も含む）、そのアルキレング
リコール付加体などがあり、具体的にはアクリル
アミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチルアクリル
アミド、アクリル酸ナトリウム、ヒドロキシエチ
ルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレー
ト、メトキシポリエチレングリコールアクリレー
ト、メトキシポリエチレングリコールメタクリレ
ート（グリコール付加数１〜30）、Ｎ−ビニルピ
ロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、ジアセトンアク
リルアミドなどがある。重合体の分子量は１×
10⁴以上であることがヘパリンとの結合安定性、
材料の機械的性質などから好ましい。また重合体
中には３級アミノ基成分が10重量％以上含まれる
ことがヘパリンを高濃度に結合するために好まし
い。一方、強度のすぐれた高分子成分とは、37℃の
水または生理食塩水中に浸漬し、平衡含水時の引
張破断強度が１Kg／mm²以上であり、かつ、１ケ月
浸漬後も強度に変化のないものを意味し、ポリア
ミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボ
ネート、ポリスルホン、ポリエピクロルヒドリ
ン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアクリ
ロニトリル、ポリ（メタ）アクリル酸低級アルキ
ルエステル（例えば、メチルメタクリレート）お
よびこれらの共重合体などがあげられる。さらに、上記２成分よりなる組成物は実用的な
機械的強度と抗血栓性をあわせもつためにミクロ
相分離構造を有することが好ましい。ここでミクロ相分離構造とは、組成物中に0.01
〜10μｍのポリマ分散相が、電子顕徴鏡で観察さ
れる状態をいい、分散状態により球状、ロツド
状、ラメラ状などと分類されることは周知であ
る。上記２成分からこのようなミクロ相分離構造を
有する材料を作成するには、(1)ブレンド法、(2)共
重合法（ランダム、ブロツク、グラフト共重合）、
(3)相互貫入網目（IPN）形成法などの方法が用い
られるが、特に操作の簡便さ、相分離状態の調節
のしやすさ、得られる材料物性の多様性などから
ブレンド法が好ましく用いられる。この方法では、上記３級アミノを含む重合体
と、上記高分子成分を共通溶媒に溶解し、得られ
た液を必要な形状を有するガラス、プラスチツ
ク、金属、ワツクス、ゴムなどに塗布、乾燥する
方法、あるいは適当な凝固浴を用いる湿式成形法
により希望の形状の成形物を得ることができる。共通溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ−メチルピロリドンなど非プロトン性の極
性溶媒が用いられる。またポリマが沈澱しない範
囲でアセトン、メタノール、水など他溶媒と混合
してもよい。ミクロ相分離状態の好ましい径は、
0.05〜5μであり、5μ以上の相分離状態では強度が
低下し、0.05μ以下では実質的に均一であり、ヘ
パリンの吸着・脱着速度が低下するため抗血栓性
が低下する。より好ましくは0.1〜2μである。このような相分離状態の平均径は、３級アミノ
基含有重合体の組成、分子量、３級アミノ基含有
重合体と、その残部の比率、成形時のポリマ濃
度、溶媒種、乾燥条件などにより調節できる。また相分離状態を固定するために、任意の架橋
性成分および必要なら架橋助剤成分を添加して三
次元架橋化を行なつてもよい。ヘパリン化は、上記方法によつて相分離状態を
付与された三級アミノ基含有組成物を0.1〜10重
量％のヘパリン水溶液中に常温〜80℃で１〜100
時間浸漬することにより達成される。ヘパリンの
結合量は、組成物中の３級アミノ基の比率により
調節できるが、抗血栓性と物性、経済性を考慮す
ると0.5〜50重量％好ましくは２〜30重量％のヘ
パリン結合量がよい。そのためには組成物中の３
級アミノ基成分が５〜30重量％であることが好ま
しい。得られたヘパリン化材料は簡単な水洗により表
面に付着しているヘパリン溶液を洗い去ることが
できる。またそのヘパリン含有量は、アズールＡとの錯
体形成による着色テストから半定量的に、また重
量増加、元素分析、Ｘ線マイクロアナライザーな
どにより定量できる。以上の方法により製造されたヘパリン化医療用
材料の機械的性質は引張破断試験など通常の材料
試験法で行なわれる。また、in vivoでの抗血栓性の評価は、本材料
によつて、種々の口径の人工血管を作用し、成犬
の胸部大動脈、腹部大動脈、および下大静脈に移
殖し、血栓形成を経時的に調べることにより行な
つた。また、本材料をカテーテル状に成形し、成
犬の大腿静脈から下大静脈中に留置し血栓の形成
過程をしらべた。これらの評価の結果、本発明による医療用材料
の抗血栓性は極めてすぐれていることが明らかと
なつた。以下に実施例を示す。実施例１メタクリル酸ジメチルアミノエチル

【式】20ｇとメタクリル酸２−ヒドロキシエチル10ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド130ml中に均一に溶解し、30
mgのアゾビスイソブチロニトリルを添加し、窒素
気流下に70℃で８時間重合せしめ、３級アミノ基
含有重合体を得た。この共重合体の組成を有機元
素分析で測定した結果、メタクリル酸ジメチルア
ミノエチル72.5重量％、メタクリル酸ヒドロキシ
エチル27.5重量％であつた。また、別途にポリエーテル型ポリウレタン（平
衡含水時の破断強度８Kg／mm²伸度500％）の15重
量％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を作成
し、その60ｇに上記の３級アミノ基含有重合体溶
液30ｇを添加して、均一になるまで撹拌する。このようにして得られた溶液から直径５mm、長
さ30cmのガラス棒を用いて、デイツプ方式で厚み
0.7mmのチユーブを作成した。このものの相分離構造を透過型電子顕微鏡を用
いて、15000倍の倍率で観察したところ第１図に
示すようなポリウレタン相（黒い部分）の中に、
３級アミノ基含有重合体相（白い部分）が0.2〜
0.5μの径でほぼ均一な分散相を形成していること
がわかつた。（第１図）また、この組成物中にはメタクリル酸ジメチル
アミノエチル単位が22.4重量％含まれていた。得
られたチユーブを５重量％のヘパリンナトリウム
を含む水中に60℃で３日間浸漬しヘパリン化を行
なつた。ヘパリン化後のチユーブの含水率は25
％、ヘパリン由来のＳ原子の元素分析値から計算
したヘパリン含有量は11.6％であつた。また、この試料の引張破断強度は4.3Kg／mm²、
破断伸度は400％、初期弾性率は0.9Kg／mm²であつ
た。このチユーブの抗血栓性を、下大静脈留置法
により評価した結果、２週間以上にわたつて血栓
形成は全く観測されずに、極めてすぐれた抗血栓
性を示した。比較のため、同じ方法によつてシリコーンゴ
ム、ポリウレタン、軟質塩ビ製の上記形状のチユ
ーブを評価した結果、いずれもチユーブ挿入部に
血栓が形成されていた。比較実施例１実施例１のメタクリル酸ジメチルアミノエチル
のかわりにメタクリル酸ジメチルアミノエチルを
臭化エチルで４級塩化したモノマーを用いる以外は実施例１と同様の方法で重合せし
めたが、重合開始後３時間で粘度が急激に上昇
し、撹拌が不可能となり、４時間後には寒天状に
ゲル化して成形ができなかつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１の３級アミノ基を有する組
成物の透過電子顕微鏡写真（×15000）である。

Claims

【特許請求の範囲】

１３級アミノ基を有する重合体と強度のすぐれ
た高分子成分とからなる組成物（ただし組成物中
の３級アミノ基成分は５〜30重量％である）をヘ
パリン化してなる抗血栓性医療用材料。