JP4358331B2 - 透明性の優れた抗血液凝固性材料および抗血液凝固性材料を塗布した医療用具 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗血液凝固性(抗血栓性)を長期間持続することができ、人工臓器や人工血管などの各種医療器具、医療機器の構成材料として適応可能な透明性の優れた抗血液凝固性材料に関する。さらに、この抗血液凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器に関する。
【0002】
【従来の技術】
抗血液凝固性材料として、ポリウレタンなどのマトリックスとなる高分子化合物と重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体とから構成される抗血液凝固性材料が特開昭63−105767号に開示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従来のポリウレタンなどのマトリックスとなる高分子化合物と重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体とから構成される抗血液凝固性材料で、優れた抗血液凝固性(抗血栓性)を有し、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、輸血用具、体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される各種医療器具、医療機器の構成材料として用いる場合透明性の優れた抗血液凝固性材料を提供することを目的とする。さらに、抗血液凝固性材料を塗布した透明性、光沢性の優れた医療器具、医療機器を提供することを目的とする。
【0004】
【発明を解決するための手段】
本発明は、(A)(a)重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体10〜40重量部、および、
(b)前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体1〜20重量部とから得られる重合体と、
(B)ポリウレタン40〜80重量部とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料に関する。
【0005】
さらに好ましくは、本発明の抗血液性凝固性材料は、抗血液凝固性材料の曇値(Haze)が、95%以下であることに関する。
【0006】
さらに好ましくは、本発明の抗血液凝固性材料は、重合性官能性基を有する塩基性化合物が、下記一般式(I)
【化3】
(一般式(I)中、R1は水素原子又はメチル基を表し、R2及びR3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、R4は炭素数6〜22のアルキル基を表し、Xは陰性原子群を表し、nは1〜6の整数を表す)
および/または、
下記一般式(II)
【化4】
(一般式(II)中、R1は水素原子又はメチル基を表し、R2及びR3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、R4は炭素数6〜22のアルキル基を表し、Xは陰性原子群を表し、nは1〜6の整数を表す)
で示される化合式であることに関する。
【0007】
さらに好ましくは、本発明の抗血液凝固性材料のイオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体が、ヒドロキシエチルメタクリレートであることに関する。
【0008】
さらに好ましくは、本発明は、抗血液性凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器に関する。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明は、(A)(a)重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体10〜40重量部、好ましくは15〜35重量部、特に好ましくは20〜30重量部、または、(a)重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体10重量部を下限値とし、40重量部を上限値とした範囲、および、
(b)前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体1〜20重量部、好ましくは1〜13重量部、特に好ましくは3〜13重量部、または、(b)前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体1重量部を下限値とし、20重量部を上限値とした範囲とから得られる重合体と、(B)ポリウレタン40〜80重量部、好ましく50〜80重量部、特に好ましくは61〜75重量部、または、(B)ポリウレタン40重量部を下限値とし、80重量部を上限値とした範囲とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料である。
【0010】
好ましくは、本発明は、(A)(a)重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体10〜40重量部、好ましくは15〜35重量部、特に好ましくは20〜30重量部、または、(a)重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体10重量部を下限値とし、40重量部を上限値とした範囲、
(b)前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体1〜20重量部、好ましくは1〜13重量部、特に好ましくは3〜13重量部、または、(b)前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体1重量部を下限値とし、20重量部を上限値とした範囲
および、(c)必要に応じて架橋剤とから得られる重合体と、
(B)ポリウレタン40〜80重量部、好ましく50〜80重量部、特に好ましくは61〜75重量部、または、(B)ポリウレタン40重量部を下限値とし、80重量部を上限値とした範囲とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料である。
【0011】
本発明の抗血液性凝固性材料は、抗血液凝固性材料の曇値(Haze)が、95%以下、さらに87%以下、特に70%以下、より特に60%以下または、上限値として95%が好ましく、抗血液凝固性材料の光沢度(Gloss)が、2以上、さらに6以上、特に20以上、より特に30以上または、下限値として2が好ましい。
【0012】
重合性官能性基を有する塩基性化合物としては、重合性官能性基として、例えばビニル基、アクリロイル基またはメタクリロイル基などを有するとともに、塩基性残基として、例えば、第3級アミノ基、第4級アンモニウム基または第4級ピリジニウム基などの塩基性残基を有する化合物であり、ヘパリン塩とイオン結合することにより水難溶性で、かつ、有機溶剤に可溶性の複合体を形成できるものである。
【0013】
重合性官能性基を有する塩基性化合物として、例えば、一般式(I)および/または、一般式(II)で示される化合物を挙げることが出来る。
【0014】
【化5】
(一般式(I)中、R1は水素原子又はメチル基を表し、R2及びR3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、R4は炭素数6〜22のアルキル基を表し、Xは陰性原子群を表し、nは1〜6の整数を表す)
【0015】
【化6】
(一般式(II)中、R1は水素原子又はメチル基を表し、R2及びR3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、R4は炭素数6〜22のアルキル基を表し、Xは陰性原子群を表し、nは1〜6の整数を表す)
なお、一般式(I)および/または、一般式(II)で示される化合物において、R4基は、イオン結合複合体を水に難溶性で、かつ、有機溶剤に可溶性にするため、さらには取り扱いの容易さなどから、炭素数8〜18のアルキル基であることが好ましく、Xの陰性原子群としては、弗素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子が好ましい。
【0016】
上記の一般式(I)で示される化合物の具体例としては、
N,N−ジメチル−N−へキシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−オクチルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−デシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−ドデシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−テトラデシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−ヘキサデシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−オクタデシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−エイコシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド、
N,N−ジメチル−N−ドコシルアンモニオエチル(メタ)アクリレートブロミド等を挙げることが出来る。
【0017】
上記の一般式(II)で示される化合物の具体例としては、
N(N’,N’−ジメチル−N’−へキシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−オクチルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−デシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−ドデシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−テトラデシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−へキサデシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−オクタデシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−エイコシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド、
N(N’,N’−ジメチル−N’−ドコシルアンモニオプロピル)(メタ)アクリルアミドブロミド等を挙げることができる。
【0018】
一般式(I)または一般式(II)で示される化合物は、下記の反応式(1)または反応式(2)により合成することができる。
【0019】
【化7】
【0020】
【化8】
【0021】
次に、上記反応式(1)及び反応式(2)に基づいて塩基性化合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル量の一般式(III)又は一般式(IV)と、一般式(V)で示される化合物とをジメチルホルムアミド等の有機溶媒に添加し、溶解させる。次いで、ジブチルヒドロキシトルエン等の重合禁止剤をさらに添加したのち、60〜80℃の温度で数時間〜数十時間加熱し、反応を行うことにより、一般式(I)又は一般式(II)で示される化合物を得ることができる。
【0022】
反応式(1)で用いる一般式(III)で示される化合物の具体例としては,
N,N−ジメチルアミノメチル(メタ)アクリレート、
N,N−ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、
N,N−ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリレ−ト、
N,N−ジメチルアミノブチル(メタ)アクリレート、
N,N−ジメチルアミノヘキシル(メタ)アクリレート、
N,N−ジエチルアミノエチル(メタ)アクリレート、
N,N−ジプロピルアミノエチル(メタ)アクリレート等を挙げることができる。
【0023】
一般式(V)で示される化合物の具体例としては、
へキシルブロミド、オクチルブロミド、デシルブロミド、ドデシルブロミド、テトラデシルブロミド、ヘキサデシルブロミド、オクタデシルブロミド、エイコシルブロミド、ドコシルブロミドまたは、それぞれに対応する塩化物もしくはヨウ化物等を挙げることができる。
【0024】
反応式(2)で用いる一般式(IV)で示される化合物の具体例としては、
N(N’,N’−ジメチルアミノエチル)(メタ)アクリルアミド、
N(N’,N’−ジメチルアミノプロピル)(メタ)アクリルアミド、
N(N’,N’−ジメチルアミノブチル)(メタ)アクリルアミド、
N(N’,N’−ジメチルアミノヘキシル)(メタ)アクリルアミド、
N(N’,N’−ジエチルアミノプロピル)(メタ)アクリルアミド、
N(N’,N’−ジプロピルアミノプロピル)(メタ)アクリルアミド等を挙げることができる。
【0025】
イオン結合複合体は、上記の重合性官能性基を有する塩基性化合物幼単量体の水溶液とヘパリン塩水溶液とを反応させることにより、製造することができる。ここで用いるヘパリン塩は、その塩型は特に制限されないが、通常はヘパリンナトリウムが用いられる。
【0026】
反応に用いる塩基性化合物とヘパリン塩の量は、例えば、一般式(I)又は一般式(II)で示される化合物と、ヘパリンナトリウムを用いた場合、ヘパリンナトリウム1gに対して、一般式(I)又は一般式(II)で示される化合物が1〜12ミリモル、さらに2〜8ミリモルであることが好ましい。
【0027】
反応条件は、10〜40℃、さらに15〜30℃の反応温度、10〜300分間、さらに30〜180分間の反応時間で行うことが好ましい。
【0028】
このようにしてイオン結合複合体を得ることができる。かかる方法によると、カチオン性基を有する高分子材料とヘパリン塩水溶液との接触による従来のヘパリン化法に比べて、カチオン性基を有する化合物が、比較的低分子量であることから、前記化合物とヘパリン塩がより多くの結合点で結合するために、高分子化した場合にヘパリン塩をより強固に保持することができる。また、かかるイオン結合複合体は含有されるヘパリン塩量は特に制限されないが、一定水準の抗血液凝固性を保持するためにはヘパリン塩に含有されているイオウ含有量として、0.5〜12重量%になるようにヘパリン塩が含有されていることが好ましく、同様に1〜8重量%になるようにヘパリン塩が含有されていることがさらに好ましい。
【0029】
(a)成分のイオン結合複合体と共重合し得る(b)成分の親水性単量体としては、例えば、(メタ)アクリル酸ナトリウム、(メタ)アクリルアミド、N−メチルアクリルアミド、アクリルグリシンアミド、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレー卜、メトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレート、N−ビニルピロリドン、N−ビニルラクタム、ジアセトンアクリルアミドから選ばれる1種以上を用いることができる。また、同様の疎水性の単量体としては、例えば、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、メチル(メタ)アクリレー卜、(メタ)アクリロニトリル、アルキル置換スチレン、ビニルイソブチルエーテル、ビニルプロピオネート、ビニルブチレート等から選ばれる1種以上を用いることができる。
特にイオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体が、ヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。
【0030】
親水性単量体及び/又は疎水性単量体は、得られる抗血液凝固性材料の使用目的に応じて,すなわち前記材料に必要な親水性の程度に応して、適宜、各々単独で用いるか、併用するかを選択することができる。
【0031】
(c)成分の架橋剤は、必須成分ではないが、これを配合することにより(A)成分の重合体を網状構造にすることができ、その結果、抗血液凝固性材料を(A)成分と(B)成分のマトリックスからなる相互侵入網目構造(IPN:Interpenatrating Polymer Ntwork)にすることができる。抗血液凝固性材料をかかる相互侵入網目構造にすることによって、ヘパリン塩の保持力をさらに高めることができるばかりでなく、前記材料の弾性などの機械的特性を高めることができるために、医療用具の構成材料としてはより好ましい。
【0032】
(c)成分の架橋剤としては、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビス(メタ)アクリルアミドやエチレンビス(メタ)アクリルアミド等のアルキレンビス(メタ)アクリルアミド、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、プロピレングリコールジ(メタ)アクリレートなどのアルキレングリコールジ(メタ)アクリレート及びジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート等から出ばれる1種以上を用いることができる。
【0033】
(c)成分の架橋剤の配合割合は(a)〜(c)成分の合計量中において、0〜60重量%であり、好ましくは0.05〜40量量%である。
【0034】
上記の(a)〜(c)成分は、後述するように抗血液凝固性材料中においては、これらから得られる(A)成分の重合体として存在するものである。
本発明の抗血液凝固性材料は、(A)成分の重合体と共に構成するポリウレタンは,前記材料中においてマトリックスとして存在するものである。
【0035】
ポリウレタンとしては、有機溶剤に溶解するものであればどのようなものでも用いることが出来、ポリエステルをセグメントとするセグメント化ポリエステルウレタン、ポリエーテルをセグメントとするセグメント化ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートををセグメントとするセグメント化ポリカーボネートウレタンなどのポリウレタンが好ましい。特に、ハードセグメントとしてジイソシアン酸4,4’−ジフェニルメタンやジイソシアン酸4,4’−ジシクロヘキシルメタン、ソフトセグメントとしてポリテトラメチレングリコールと、鎖延長剤として1,4−ブタンジオールなどのアルキルジオールとからなるセグメント化ポリエーテルウレタンが好ましい。
【0036】
ポリウレタンとしては、ダウコーニング社製Pellethane、日本ポリウレタン社製NKY−26、Thermedics社製Tecoflexなどのセグメント化ポリエーテルウレタン、The Polymer Technology Group社製Bionateなどのセグメント化ポリカーボネートウレタンが好ましい。
【0037】
ポリウレタンの重量平均分子量(Mw)は、1×104〜1×106、さらに5×104〜5×105、特に1×105〜4×105が好ましい。
ポリウレタンの重量平均分子量(Mw)は、下限値として1×104から上限値として1×106の範囲が好ましい。
【0038】
ポリウレタンの分子量分布(Mw/Mn)は、1.0〜7.0、さらに2.0〜7.0、特に2.0〜5.0、より特に2.0〜3.0が好ましい。
ポリウレタンの分子量分布(Mw/Mn)は、下限値として1.0、特に2.0から、上限値として7.0の範囲が好ましい。
【0039】
また。(a)〜(c)成分及び(B)成分を混合する場合は、必要に応じて有機溶剤を用いることができる。かかる有機溶剤としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラハイドロフラン、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン及びN−メチルピロリドン等から選ばれる1種以上を挙げることができる。混合方法は特に制限されず、各成分を均一になるように混合できる方法であれば如何なる方法であってもよい。
【0040】
重合方法としては、ラジカル重合又はイオン重合を適用することができるが、これらの中でもラジカル重合が好ましい。ラジカル重合を行う場合には、必要に応じて重合開始剤を用いることができる。この重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチルニトリル等のアゾ化合物、t−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキンド化合物、ジ−t−ブチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキルペルオキシド化合物、ラウロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド等のジアシルペルオキシド化合物等の有機系過酸化物等を挙げることができる。かかる重合開始剤の添加量は、(a)〜(c)成分及び(B)成分の合計量に対して、下限値として0.0005重量%から上限値として10重量%の範囲が好ましい。
【0041】
重合温度は、10〜100℃、さらに40〜90℃が好ましい。また、重合時間は、1時間〜5日間、特に2時間〜3日間が好ましい。
【0042】
このようにして本発明の抗血液凝固性材料を得ることができる。なお、本発明の抗血液凝固性材料においては、(A)成分の重合体と(B)成分の高分子化合物とが物理的に結合した状態(特に、(c)成分の架橋剤を必須成分とした場合には、(A)成分と(B)成分からなる相互侵入網目構造を形成している)で存在しているが、本発明の抗血液凝固性材料においては、かかる物理的結合状態のみならず、(A)成分と(B)成分がその一部で化学的に結合した状態のものも含まれる。かかる抗血液凝固性材料は、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈内バルーンポンピング、輸血用具、体外血液循環回路などの血液と接触する部位で使用される各種医療用具の構成材料として有用である。
【0043】
本発明の抗血液性凝固性材料は、イオン結合複合体中のヘパリン合有量が、前記ヘパリンに合有されているイオウ合有量として0.5〜12重量%であることが好ましい。
【0044】
本発明の抗血液性凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器としては、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、輸血用具、体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される各種医療器具、医療機器を挙げることが出来る。
【0045】
【実施例】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0046】
[透明性評価方法]
透明性の評価は、抗血液凝固性材料を5重量%の濃度で溶解したDMF溶液1mlを、よく洗浄した75mm×25mmのスライドガラスの片面に均一に塗布し、乾燥空気流通下、25℃で乾燥を行ない、抗血液凝固性材料を塗布したスライドガラスを用いて行った。
透明性評価は、JIS K7105に従い日本電色製のNDH−1001DPを用いて曇値(Haze)および光沢値(Gloss)を測定した。
【0047】
[実施例1]
・反応式(3)による4級化反応
N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート(式IIIa)303.0gおよびドデシルブロミド(式Va)499.0gと、重合禁止剤としてジブチルヒドロキシトルエン29gをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)1010mlに溶かし、100℃で8時間加熱撹拌し、4級化反応を行なった。得られた反応液は、減圧下、60℃で、溶媒N,N−ジメチルホルムアミドを除去し、固形物を得た。この固形物に酢酸エチル2000mlを加え、溶解させた後、ろ過を行い、ろ液を得た。このろ液を用いて、再結晶を行った。さらに、同様の再結晶操作を2回行い、無色の燐片状晶613.2gを得た。元素分析の結果、得られた無色の燐片状晶は、4級化単量体であるN,N−ジメチル−N−ドデシルアンモニウムエチルメタクリレートブロミド(式Ia)であった。元素分析結果を表1に示した。
【0048】
【表1】
【0049】
【化9】
【0050】
・4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)の合成
N,N−ジメチル−N−ドデシルアンモニウムエチルメタクリレートブロミド(式Ia)300gを蒸留水2700gに溶解させた10重量%溶液と、ヘパリンNa200gを蒸留水1800gに溶解させた10重量%溶液とを混合させた。混合後、液中に無色の固形状の沈澱物が生成した。沈殿物を濾過により回収後、蒸留水で洗浄後、乾燥した。得られた沈殿物は、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)であり、この4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)のイオウ含有量は、元素分析の結果4.5%であった。このイオウ含有量は、すべてヘパリンに由来するものである。
【0051】
・抗血液凝固性材料Aの合成
4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)3.3gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)7.5gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)1.8gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、160rpmの撹拌速度で撹拌しながら、反応温度60℃で15時間重合を行ない、抗血液凝固性材料Aを得た。得られた抗血液凝固性材料Aは、ポリウレタン(PU)60重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)26重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)14重量部の組成割合であった。
【0052】
・透明性評価
抗血液凝固性材料Aの透明性評価を行い、結果を表3に示した。
【0053】
・抗血液凝固性評価
コーティング溶液を内径7mmの軟質塩化ビニル製チューブ(医療用グレード)に塗布、乾燥して、抗血液凝固性材料Aを内面に塗布したチューブを作成した。臨床検査技法(金原出版 改訂版第29版、1983年)に記載のリーホワイト試験に従い、抗血液凝固性材料Aを内面に塗布したチューブの内面に山羊新鮮血を接触させ、抗血液凝固性能の評価を行った。血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0054】
[実施例2]
・反応式(4)による4級化反応
N,N−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド(式IVa)188.2gおよびドデシルブロミド(式Va)266.7gと、重合禁止剤としてジブチルヒドロキシトルエン7gをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)600mlに溶かし、70℃で6時間加熱撹拌し、4級化反応を行なった。得られた反応液は、減圧下、60℃で、溶媒N,N−ジメチルホルムアミドを除去し、固形物を得た。この固形物に酢酸エチル1000mlを加え、溶解させた後、ろ過を行い、ろ液を得た。このろ液を用いて、再結晶を行った。さらに、同様の再結晶操作を2回行い、無色の真珠様光沢がある結晶247.9gを得た。元素分析の結果、得られた無色の結晶は、4級化単量体であるN,N−ジメチル−N−ドデシルアンモニウムプロピルメタクリルアミドブロミド(式IIa)であった。元素分析結果を表2に示した。
【0055】
【表2】
【0056】
【化10】
【0057】
・4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)の合成
N,N−ジメチル−N−ドデシルアンモニウムプロピルメタクリルアミドブロミド(式IIa)300gを蒸留水2700gに溶解させた10重量%溶液と、ヘパリンNa200gを蒸留水1800gに溶解させた10重量%溶液とを混合させた。混合後、液中に無色の固形状の沈澱物が生成した。沈殿物を濾過により回収後、蒸留水で洗浄後、乾燥した。得られた沈殿物は、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)であり、この4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)のイオウ含有量は、元素分析の結果4.5%であった。このイオウ含有量は、すべてヘパリンに由来するものである。
【0058】
・抗血液凝固性材料Bの合成
4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)3.3gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)7.5gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)1.8gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、160rpmの撹拌速度で撹拌しながら、反応温度60℃で15時間重合を行ない、抗血液凝固性材料Bを得た。得られた抗血液凝固性材料Bは、ポリウレタン(PU)60重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)26重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)14重量部の重量割合である。
【0059】
・透明性評価
抗血液凝固性材料Bの透明性評価を行い、結果を表3に示した。
【0060】
・抗血液凝固性評価
コーティング溶液を内径7mmの軟質塩化ビニル製チューブ(医療用グレード)に塗布、乾燥して、抗血液凝固性材料Aを内面に塗布したチューブを作成した。臨床検査技法(金原出版 改訂版第29版、1983年)に記載のリーホワイト試験に従い、抗血液凝固性材料Aを内面に塗布したチューブの内面に山羊新鮮血を接触させ、抗血液凝固性能の評価を行った。血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0061】
[実施例3]
・抗血液凝固性材料Cの合成
実施例2で合成した4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)3.5gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)8.0gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)1.0gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、反応温度60℃で15時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Cを得た。得られた抗血液凝固性材料Cは、ポリウレタン(PU)64重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)28重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)8重量部の重量割合である。
【0062】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例2と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表3に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0063】
[実施例4]
・抗血液凝固性材料Dの合成
実施例2で合成した4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)3.5gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)8.4gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)0.6gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、反応温度60℃で15時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Dを得た。得られた抗血液凝固性材料Dは、ポリウレタン(PU)67重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)28重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)5重量部の重量割合である。
【0064】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例2と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表3に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0065】
[実施例5]
・抗血液凝固性材料Eの合成
実施例2で合成した4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)3.0gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)7.1gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)2.4gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、反応温度60℃で15時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Eを得た。得られた抗血液凝固性材料Eは、ポリウレタン(PU)57重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICb)24重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)19重量部の重量割合である。
【0066】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例2と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表3に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0067】
[実施例6]
・抗血液凝固性材料Fの合成
実施例1で合成した4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)2.5gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)8.8gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)1.3gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、反応温度60℃で15時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Fを得た。得られた抗血液凝固性材料Fは、ポリウレタン(PU)70重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)20重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)10重量部の重量割合である。
【0068】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例1と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表3に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0069】
[比較例1]
・抗血液凝固性材料Gの合成
実施例1で合成した4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)2.5gを、DMF112.5mlに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン(PU)(日本ポリウレタン社製:NKY−26)6.3gと、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)3.8gとを加え、窒素置換後、60℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)を0.08gを加え、反応温度60℃で15時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Gを得た。得られた抗血液凝固性材料Gは、ポリウレタン(PU)50重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体(HICa)20重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)30重量部の重量割合である。
【0070】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例2と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表3に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触90分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【0071】
【表3】
【0072】
【発明の効果】
本発明は、優れた抗血液凝固性(抗血栓性)を有し、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、輸血用具、体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される各種医療器具、医療機器の構成材料として用いる場合透明性の優れた抗血液凝固性材料を提供することができる。さらに本発明の抗血液凝固性材料は、抗血液凝固性材料を塗布した透明性、光沢性の優れた医療器具、医療機器を提供することができる。
Claims (5)
- (A)(a)重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体15〜35重量部、および、(b)前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体1〜13重量部とから得られる重合体と、(B)ポリウレタン50〜80重量部とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料。
- 抗血液凝固性材料の曇値(Haze)が、95%以下であることを特徴とする請求項1項記載の抗血液凝固性材料。
- 重合性官能性基を有する塩基性化合物が、下記一般式(I)
- イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び/又は疎水性単量体が、ヒドロキシエチルメタクリレートであることを特徴とする請求項1〜3記載の抗血液凝固性材料。
- 請求項1〜4記載の抗血液凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器。
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