JPH0311788B2

JPH0311788B2 -

Info

Publication number: JPH0311788B2
Application number: JP62085742A
Authority: JP
Inventors: Masatomi Sasaki; Nobuyoshi Kashiwagi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1987-04-09
Filing date: 1987-04-09
Publication date: 1991-02-18
Also published as: JPS63252160A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は医療用材料およびその製造法に関す
る。さらに詳しくは本発明はエポキシ基およびフ
ツ素化側鎖を有する重合体と多数の水酸基、アミ
ノ基または（および）カルボキシル基を有する高
分子化合物との反応物からなる医療用材料および
その製造方法からなる。本発明の医療用材料は、各種の医療器、特に人
工臓器、血漿分離器、血液ろ過器等血液と接触す
る医療器具の材料として好適に利用される。〔従来の技術およびその問題点〕従来医療用材料として多くの高分子材料が用い
られている。特にセルロースはその安全性、加工
性、経済性の理由から繁用されている。ところが
これらの高分子材料を用いる場合にはその生体適
合性が問題となる。特に血液と接触する器具にお
いては通常高分子材料が血液を凝固させたり免疫
系を活性化したりする性質を持つていることが問
題となる。高分子材料の血液凝固性を改善する方
法としては、例えばセルロースにヘパリンを結合
させる方法（特開昭53−57288号公報）が提案さ
れているが、その効果は必ずしも十分ではなく、
より改善された医療用材料の出現が要望されてい
る。〔問題点を解決するための手段〕本発明は生体適合性の優れた医療用材料を提供
することを目的とする。本発明によれば下記の医療用材料およびその製
造法が提案される。 (1) エポキシ基を有する親水性重合体部分および
フツ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からな
る共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または
（および）カルボキシル基を有する高分子化合
物との反応物からなる医療用材料。 (2) エポキシ基を有する親水性重合体部分および
フツ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からな
る重合体と、多数の水酸基、アミノ基または
（および）カルボキシル基を有する高分子化合
物とを反応させることを特徴とする医療用材料
の製造法。 (3) 共重合体を、ルイス酸触媒あるいは、アルカ
リ触媒の存在下、官能性OH基側端を有する基
材の表面に溶媒中で接触させることにより、素
材表面上の官能性OH基側端に共重合体の反応
性エポキシ基末端を反応させて結合させるもの
である第２項に記載の医療用材料の製造法。 (4) ルイス酸触媒が、三フツ化ホウ素である第３
項に記載の医療用材料の製造法。 (5) アルカリ触媒が、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムである第３項に記載の医療用材料
の製造法。 (6) 溶媒として、ジオキサン、アセトン、メチル
エチルケトン、テトラヒドロフランを用いるも
のである第３ないし第５項のいずれかに記載の
医療用材料の製造法。本発明の医療用材料は上述したように共重合体
と多数の水酸基、アミノ基または（および）カル
ボキシル基を有する高分子化合物との反応物から
なり、該共重合体はエポキシ基を有する親水性重
合体部分とフツ素化側鎖を有する疎水性重合体部
分とからなる。高分子化合物のもつ血液凝固性を弱めあるいは
無くするためにはこれに親水部分と疎水部分とが
バランスよく存在する重合体を結合させるのが有
効と考えられる。エポキシ基を有する親水性重合
体部分としては、アクリル酸系エステルとアクリ
ル酸系グリシジルエステルが好ましく、フツ素化
側鎖を有する疎水性重合体部分としては、アクリ
ル酸エステルの多フツ素化アルキルエステルが好
ましい。上記においてアクリル酸系エステルとしては、
アクリル酸もしくはメタクリル酸のメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチルまたは
ヒドロキシエチル等が好適である。好ましい共重
合体は下記の式を有する。上記式中R¹，R²およびR₃は同一または異なつ
て水素原子または低級アルキル基を示し、R⁴は
水素原子または低級アルキル基、ヒドロキシアル
キル基でありうる。Ｘはフツ素化アルキル基を示
し、ｍ，ｎおよびｐは原料単量体の重量比〔％〕
を示し、ｍ：ｎ：ｐ＝５〜90：0.01〜60：10〜90
である。上記R¹およびR²およびR³は水素または
メチルが好ましく、R⁴はメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピルが好ましい。Ｘは、式−CF₃，−CH₂CF₃，
−CHF−CF₃，−CF₂−CF₃，−CH₂（CF₂）₂H，−
CH（CF₃）₂，−CH₂（CF₂）₄H，−CH₂CH₂C₈F₁₇等を
有する基が好ましい。上記共重合体の原料単量体
の重量比〔％〕は、好ましくはｍ：ｎ：ｐ＝20〜
50：20〜50：20〜50である。特に好ましい共重合体は下記の式を有する。ｍ，ｎおよびｐの好ましい重量比〔％〕は、30
〜50：30〜50：30〜50である。本発明の共重合体において、親水性重合体部分
と疎水性重合体部分は原料単量体の重量比〔％〕
でおよび70〜50：30〜50が望ましい。親水性重合
体部分の原料単量体としてはアクリル酸もしくは
メタクリル酸のメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルま
たはこれらの混合物が好適に使用される。疎水性
重合体部分の原料単量体としてはアクリル酸もし
くはメタクリル酸の多フツ化アルキル（例えば、
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチ
ル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，−
テトラフルオロプロピル、ジ（トリフルオロメチ
ル）メチル、２，２，３，３，４，４，５，５−
オクタフルオロアミル、２−ヘプタデシルフルオ
ロオクチルエチル）エステルが好適に使用され
る。これらの重合体は通常工業的に実施されている
方法例えば水系懸濁重合、塊状重合溶液重合等に
よつて重合される。親水性重合体部分のエポキシ基は、グリシジル
アクリレ−トまたはグリシジルメタクリレートを
他の単量体とともに使用して重合させるか、また
はグリシジルアクリレートまたはグリシジルメタ
クリレートを重合開始剤（例えば硝酸第２セリウ
ムアンモニウム、過酸化水素−第１鉄塩等）の存
在下に親水性重合体と反応させることによつて重
合体に導入することができる。重合体におけるエ
ポキシ基の量はグリシジルメタクリレート量とし
て0.01〜60wt％が適当である。他方、高分子化合物としては、セルロースが最
も好適に使用され、その他ポリビニルアルコー
ル、エチレンビニルアルコール重合体、ポリアク
リル酸またはポリメタクリル酸及びそれらの共重
合体（例えばエチレン、アクリル酸共重合体、ポ
リヒドロキシエチルメタクリレート、キチン、コ
ラーゲン、等を使用することができる。共重合体と高分子化合物との反応は、共重合体
を適当な有機溶媒例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（THF）等に溶解し、これにルイス酸触媒および
塩基性触媒、更に高分子化合物を加えることによ
つて実施される。高分子化合物は各種の成形体、
例えば膜、中空系、繊維等にしたものを使用する
ことができ、その場合には共重合体および触媒の
溶液に該成形体を浸漬することによつて反応は実
施される。かくして得られた反応生成物は生体適合性を有
する。即ち、高分子化合物が有する血液凝固、免
疫系の活性化、血小板の変形等を惹起する性質が
低減または消失されるので特に血液と接触する人
工臓器、医療器具例えば透析器、血液ろ過器、血
漿分離器、血管内留置用カテーテル等の材料とし
て好適である。次に実施例および試験例を示して本発明を更に
具体的に説明する。実施例１共重合体の製造例１ガラス製重合管に重合開始剤としてアゾビスイ
ソブチロニトリル0.25部、メチルメタクリレイト
12.5部、グリシジルメタクリレイト25部、ヘキサ
フルオロイソプロピルメタクリレイト12.5部を仕
込み、この重合管を液体窒素中で冷却して真空ポ
ンプで脱気、窒素置換、脱気したのち溶封した。
これを60℃で内容が固化するまで恒温槽中で加熱
した。その後、冷却して開封し、内容物をテトラ
ヒドロフランに溶解し、メタノールに再沈殿する
ことにより白色の重合体Ａを得た。この重合体の
エポキシ基定量測定からグリシジルメタクリレイ
トは、44.3（％）であつた。共重合体の製造例２ガラス製重合管に重合開始剤としてアゾビスイ
ソブチロニトリル0.25部、メチルメタクリレイト
10部、ブチルメタクリレイト10部、グリシジルメ
タクリレイト10部、ヘキサフルオロイソプロピル
メタクリレイト20部を仕込み、この重合管を液体
窒素中で冷却して真空ポンプで脱気、窒素置換、
脱気したのち溶封した。これを60℃で内容が固化
するまで恒温槽中で加熱した。その後、冷却して
開封し、内容物をテトラヒドロフランに溶解し、
メタノールに再沈殿することにより白色の重合体
Ｂを得た。この重合体のエポキシ基定量測定から
グリシジルメタクリレイトは、19.2（％）であつ
た。前記重合体ＡおよびＢをアセトンに溶解し、
0.5w／ｖ％溶液を各々作製した。各々の溶液に
触媒として三フツ化ホウ素を濃度0.01w／ｖ％と
なる量加えた。かくして得られた溶液各々200ml
に各々セルロースシート0.5ｇを24時間浸漬して
処理した。処理したセルロースシートを、アセトンおよび
水で充分洗浄して本発明の医療用材料を得た。かくして得られた医療用材料のフーリエ変換赤
外ATRスペクトルを第１図に示す。第１図は、
セルロースに重合体Ａを処理した試料のATRス
ペクトルであり、セルロース表面に重合体Ａ由来
のエステルカルボニル伸縮振動1730cm^-1が検出さ
れている。接触角測定試験上記医療用材料について水の接触角を測定し
た。測定は液適法により行ない、蒸留水0.80μl試
料に滴下し、滴下60秒後、直読ゴニオメーターに
て接触角を測定した。（ｎ＝10）結果を表１に示す。

【表】表１から本発明の処理セルロースシートが未処
理セルロースシートに比べてその表面性質がより
撥水性に変化していることが明らかである。実施例２１ 0.1，0.5，1.0および10.0w／ｖ％の各水酸化
ナトリウム水溶液300mlにセルロースシート0.1
ｇを30分間浸漬し、セルロースの水酸基をナト
リウム塩とした。２上記水酸化ナトリウム処理セルロースシート
を前記重合体Ｂの0.5w／ｖ％アセトン溶液に
24時間浸漬して処理した。処理したセルロース
シートを水で充分洗浄して本発明の医療用材料
を得た。３接触角試験上記医療用材料について液滴法により水の接触
角を測定した。結果を表２に示す。

【表】表２からセルロースをナトリウム塩に変換する
際には、0.1w／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液で
の処理では不充分であり、少なくとも0.5w／ｖ
％以上の濃度が必要であることがわかる。実施例３１前記重合体Ｂをメチルエチルケトン、アセト
ン、テトラヒドロフランおよびクロロホルムに
それぞれ溶解し、0.5w／ｖ％溶液を作製した。２ 0.5w／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液300mlに
30分間浸漬したセルロースシート0.1ｇを上記
１の重合体ＡまたはＢの各溶液に24時間浸漬し
て処理した。処理したセルロースシートを水で
充分洗浄して本発明の医療用材料を得た。３接触角試験上記医療用材料について液滴法により水の接触
角を測定した。結果を表３に示す。

【表】表３から重合体Ｂの溶液でセルロースシートを
処理するに際して重合体Ｂの溶媒としてはメチル
エチルケトン、アセトン、テトラヒドロフランが
好適であり、クロロホルムは不適当である。試験例１血小板拡張能試験実施例１で得られた重合体Ｂを、セルロースシ
ートに処理した本発明の医療用材料について、以
下の方法で血小板拡張能試験を行なつた。健常人の静脈血4.5mlを3.8％クエン酸ナトリウ
ム0.5mlを収容したプラスチツク注射器で採血す
る。これをプラスチツク試験管に移し、800r.p.m
で５分間遠心する。得られたPRP（多血小板血
漿）を希釈液（3.8％クエン酸ナトリウム：生理
食塩水＝１：９）にて血小板数を６万／mm³に調
整し、血小板浮遊液を作る。各試験片に上記血小
板浮遊液を滴下し、室温下で30分間接触させる。
この試料を上記希釈液で軽く洗浄し、2.5％グル
タールアルデヒドで固定しエタノール系列で乾燥
し、走査型電子顕微鏡で血小板の付着数および形
態変化を観察した。結果を表４に示す。尚、形態変化は次の３種に分類して表示した。Ｉ型：正常形態である円盤形から球状化して３本
の偽足を形成したもの型：４本以上の偽足を伸ばし、偽足の長さの半
分まで胞体を拡げたもの型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げた
ものから、ほぼ完全に胞体を拡張したもの

【表】表４から、本発明のセルロースシートは未処理
のものにくらべて血小板を変形させることが少な
く、特に型まで変形されるものは極めて少ない
ことが明らかである。またシートへの付着数も本
発明のシートが未処理のものにくらべて少ない。試験例２補体価の変化の測定実施例１の重合体Ｂで得られた本発明の医療用
材料について以下に示すMayer原法により補体
価の変化を測定した。各試料を生理食塩中に予め浸漬し、収着平衡状
態にする。各試料の表面の水分を軽く取り除き、１試料20
cm²の小片とし、これをプラスチツク試験管に入
れ、成犬血清１mlを加える。37℃で３時間保持し
て活性化した後、補体価CH50の変化を測定し
た。結果を表５に示す。

【表】表５から本発明のセルロースシートは未処理の
ものにくらべて血清中の補体価CH50（50％溶血
法による補体価）の減少が非常に少ない事が明ら
かである。実施例４銅アンモニウム再生セルロース中空糸（内径約
200μm、外径約224μm）をガラス管に入れ、一端
をアスピレータに連結させたチユーブに接続し、
他端をNaOH0.5w／ｖ％水溶液に浸漬した。更
に、アスピレータの吸引力を利用し、再生セルロ
ース中空糸の内外面にNaOHを充填した。充填
後30分間放置した。次に中空糸内外面のNaOH
を排出したのち、実施例１の重合体B0.5w／ｖ％
のTHF溶液を同様の手法で中空糸内外面に充填
し、室温下で24時間放置した。その後、溶液を排
出したのち、酸洗浄及び有機溶媒（THF、エタ
ノール）、蒸留水で十分に洗浄し、25℃の温風で
送風乾燥した。更に乾燥の完全を期すため、60℃
のオーブン内に一夜放置した。有効長14cmの銅アンモニア再生セルロース中空
糸341本を用いて中空糸束５を形成し、第２図に
示すように、筒状本体４内に挿入し両端をポリウ
レタン系ポツテイング剤６，７で固定し、さらに
両端にヘツダー１０，１１を取付けキヤツプ１
２，１３により固着してダイアライザー（人工腎
臓）１を作成した。このものの膜内面積は300cm²
であつた。なお第２図に示されるダイアライザー
において筒状本体４の両端部付近には、透析液用
の入口管２および出口管３が設けられ、またヘツ
ダー１０，１１にはそれぞれ血液用の流入口８お
よび排出口９が備えられている。その後蒸留水を
充填し、この状態のダイアライザーをオートクレ
ーブに入れて、115℃の温度で、60分間滅菌処理
を施した。試験例３体外循環試験ウサギを、北島式固定台に背位固定した。つい
で、電動バリカンで術野の毛を刈り酒精綿で清拭
した。ハサミで顎下から鎖骨に入るまで正中線に
沿つて切開し、さらに筋膜を開き、神経、分枝血
管および周囲の組織を損傷しないように注意しな
がら右（左）総頚動脈を剥離した。ついで左
（右）顔面静脈を同様に注意しながら深く剥離し、
１ IU／mlのヘパリン加生食水を満たした混注
用ゴムキヤツプを付けたテルモ株式会社製サーフ
ロー（テルモ株式会社の登録商標）留置カテーテ
ルを挿入し、結紮固定した。同様に、前記動脈に
もカテ−テルを挿入し、結紮固定した。このようにして準備したウサギ20について実施
例４で得られたダイアライザーおよび比較対照と
して同様の膜面積を有する未処理の銅アンモニア
再生セルロース中空糸膜ダイアライザーを用いて
実験回路を準備した。すなわち第３図に示すよう
に、ウサギ20の動脈に連結されたカテーテル２１
をポンプ２２の連結した。さらにチヤンバー24とウサギ２０の静脈とをカ
テーテル２６で連結した。ポンプ２２とダイアラ
イザー１とはチユーブ２７で連結し、該チユーブ
２７はマノメータのイン２８側に連通している。
さらに、ダイアライザー１とマノメータのアウト
２５側に連通したチヤンバー２４とはチユーブ２
９で連結した。一方、ダイアライザー１の透析液
出入口はチユーブ３０で連結し、該チユーブ３０
にはポンプ３１を設置するとともに37℃の水浴３
２中に浸漬した。このようにして構成された回路
は1IU／mlのヘパリン加生食水（100ml）でプラ
イミング洗浄を行なつた。体外循環は血流量を10ml／分に設定して行なわ
れた。実験条件としては、抗凝固剤としてヘパリ
ン300 IU／Kgを投与し、10分後に循環開始とし
た。さらに循環開始60分後に100 IU／Kgのヘパ
リンを追加投与して２時間循環を続けた。循環開
始直後、５分、10分、15分、20分、30分、45分、
60分、120分後に１mlに採血し、採血した血液を
1.5％EDTA−2Na生理食塩水にて抗凝固処理し
た後、ELT−８（Orth Instrument社製）にて血
球数を算定した。その結果得られた白血球数
（WBC）、血小板数（PLT）およびヘマトクリツ
ト値（HCT）を第６表、第７表に示す。第６表
は、、実施例４で得られた重合体Ｂ処理銅アンモ
ニア再生セルロース中空糸膜ダイアライザーを用
いた実験回路からのデータ、第７表は、比較対照
としての未処理銅アンモニア再生セルロース中空
糸膜ダイアライザーを用いた実験回路からのデー
タである。なお白血球数、血小板数は次式を用い
てHt値補正を行ない、循環開始直前のHt値での
値として表わした。 Cx＝CoHtx／Hto Cx：補正値 Co：実測算定値 Htx：補正基準Ht値＝最初のHt値 Htx：Co値を得たときのHt値また、これらのデータに基づく白血球数の変動
をグラフにより第４図に示す。

【表】＊上段：測定値下段：補正値

【表】

【表】＊上段：測定値下段：補正値
〔発明の効果〕エポキシ基を有しかつフツ素化側鎖を有する重
合体と、多数の水酸基、アミノ基または（およ
び）カルボキシル基を有する高分子化合物との反
応物からなる本発明の医療用材料は、生体適合性
にすぐれている。本発明の医療用材料と接触した
際の血小板の変形は未処理セルロースにくらべて
少ない。また免疫系変化の目安とされる補体価の
変化も未処理セルロ−スの場合にくらべて少な
い。従つて本発明の医療用材料は特に血液と接触
する医療器具の材料に適している。さらに本発明は上記共重合体と上記高分子化合
物とを反応させる医療用材料の製造法からなり、
生体適合性の優れた医療用材料が容易に製造され
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、処理したセルロースシートのフーリ
エ変換赤外ATRスペクトルを示す。第２図は、
ダイアライザーの体外循環用モジユールを示し、
第３図は、実験回路を示す。また第４図は、白血
球の経時変動を示すグラフである。１……ダイアライザー、４……筒状本体、５…
…中空糸束、６，７……ポツテイング材、１０，
１１……ヘツダー、１２，１３……キヤツプ。

Claims

【特許請求の範囲】１エポキシ基を有する親水性重合体部分および
フツ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる
共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（お
よび）カルボキシル基を有する高分子化合物との
反応物からなる医療用材料。２エポキシ基を有する親水性重合体部分および
フツ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる
共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（お
よび）カルボキシル基を有する高分子化合物とを
反応させることを特徴とする医療用材料の製造
法。３共重合体を、ルイス酸触媒あるいは、アルカ
リ触媒の存在下、官能性OH基側端を有する基材
の表面に溶媒中で接触させることにより、素材表
面上の官能性OH基側端に共重合体の反応性エポ
キシ基末端を反応させて結合させるものである特
許請求の範囲第２項に記載の医療用材料の製造
法。３ルイス酸触媒が、三フツ化ホウ素である特許
請求の範囲第３項に記載の医療用材料の製造法。５アルカリ触媒が、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムである特許請求の範囲第３項に記載
の医療用材料の製造法。６溶媒として、ジオキサン、アセトン、メチル
エチルケトン、テトラヒドロフランを用いるもの
である特許請求の範囲第３ないし５項のいずれか
に記載の医療用材料の製造法。