JPS6246191B2

JPS6246191B2 -

Info

Publication number: JPS6246191B2
Application number: JP57174478A
Authority: JP
Inventors: Keinosuke Isono; Keiji Naoi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1982-10-06
Filing date: 1982-10-06
Publication date: 1987-10-01
Also published as: JPS5964056A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、医療用透過膜およびその製造方法に
関するものである。詳しく述べると、一過性白血
球減少症が実質的に生じない人工腎臓、人工肺、
血漿分離装置等の人工臓器に使用する医療用透過
膜およびその製造方法に関するものである。（従来の技術）従来、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血漿分離
装置等の人工臓器が使用され、特にその透析等の
物質交換部位においては中空糸膜型、平膜型等の
透析膜として、その優れた透析性、機械的強度、
価格等の点から再生セルロース系のものが広く使
用されている。しかしながら、このような再生セ
ルロース系膜を使用した人工臓器、例えば再生セ
ルロース系の人工腎臓は、透析操作開始直後に白
血球が一時的に急激に減少するという、いわゆる
一過性白血球減少症（hemodialysis、
leukopenia）等の副作用を生体に与え、これが患
者に与える影響には無視し得ないものがある。（発明が解決しようとする問題点）一方、最近透過膜として提案されているポリメ
チルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エ
チレン―ビニルアルコール共重合体、ポリカーボ
ネート等の合成高分子膜は、一過性白血球減少症
の発現の程度が前記再生セルロース系のものに比
べると比較的弱いが、これらの合成高分子膜は加
工組立時または使用時の物性、すなわちその機械
的強度、耐熱性、限外濾過率（UFR）等と性能
とのバランスが悪く、使用患者が限定されるだけ
でなく、コスト高となり、使用時にピンホールが
多くなり、また滅菌法が限定される等の問題があ
る。前記のごとき問題点を解消するために、再生セ
ルロース系膜の表面をヘパリン等を用いて改質す
ることが提案されているが、未だ満足すべき結果
は得られていない。したがつて、本発明の目的は、改良された医療
用透過膜およびその製造方法を提供することにあ
る。本発明の他の目的は、生体に対して副作用の
少ない医療用透過膜およびその製造方法を提供す
ることにある。本発明のさらに他の目的は、一過
性白血球減少症を実質的に生じさせない医療用透
過膜およびその製造方法を提供することにある。（問題点を解決するための手段）これらの諸目的は、ビタミンＥが透過性再生セ
ルロース膜１m²当り0.1mg以上、またグリセリン
が透過性再生セルロース膜重量当り少なくとも
0.5％含まれてなる透過性再生セルロース膜の体
液流通側面にビタミンＥおよびグリセリンよりな
る被膜を被覆したことを特徴とする医療用透過膜
により達成される。さらに、本発明は、透過性再
生セルロース膜が中空糸型膜である医療用透過膜
である。さらに、本発明は医療用が人工腎臓用で
ある医療用透過膜である。また、前記諸目的は、有機溶媒溶液中のビタミ
ンＥの濃度0.01〜10w／ｖ％である透過性再生セ
ルロースの体液流通側面にビタミンＥとグリセリ
ンとの有機溶媒溶液を流入させて該溶液との接触
部位に該溶液を充分なじませたのち、該溶液を排
出させ、ついで乾燥して前記有機溶媒を除去する
ことを特徴とする透過性再生セルロースの体液流
通側面にビタミンＥおよびグリセリンよりなる被
膜を被覆してなる医療用透過膜の製造方法により
達成される。また、本発明は、ビタミンＥとグリ
セリンの割合が重量比で１：100〜１：１である
医療用透過膜の製造方法である。さらに、本発明
は、透過性再生セルロース膜が中空糸型膜である
医療用透過膜の製造方法である。また、本発明
は、有機溶媒が低級アルコールである医療用透過
膜の製造方法である。また本発明は、乾燥が前記
体液流通域に10〜80℃の温度で前記ビタミンＥに
対して不活性なガスを流通させて行なわれる医療
用透過膜の製造方法である。（作用）本発明による医療用透過膜は人工臓器に使用さ
れるが、人工臓器とは、人工腎蔵、人工肝臓、人
工肺、血漿分離装置等があり、好ましくは人工腎
臓である。つぎに、図面を参照しながら、本発明の一実施
態様を説明する。第１図は、人工腎蔵、すなわち
中空糸型のダイアライザーの一例を示すものであ
る。このダイアライザー１は、両端部付近に透析
液用の入口管２および出口管３をそれぞれ設けて
なる筒状本体４に、多数の中空糸よりなる中空糸
束５を挿入したのち、その両端部をポリウレタン
等のポツテイング剤６，７で前記筒状本体の両端
部とともにそれぞれシールしてなる、例えば熱交
換器におけるシエル・アンド・チユーブ式装置に
類似した構成のものであり、前記筒状本体の両端
には血液用の流入口８および排出口９をそれぞれ
備えたヘツダー１０，１１がそれぞれ当接され、
キヤツプ１２，１３によりヘツダー１０，１１と
筒状本体４とがそれぞれ固着されている。しかし
て、前記流入口８および排出口９には、人体に接
続するチユーブ１４，１５が連結されている。しかして、中空糸束５を構成する中空糸は、透
析膜であつて、例えば再生セルロース膜であり、
好ましくは銅アンモニア法再生セルロース膜であ
る。本発明によれば、前記のごとき人工腎蔵の体
液、例えば血液の流通域の該血液との接触部位、
例えば中空糸膜内面、ヘツダー１０とポツテイン
グ剤６とにより形成される空間の内面、ヘツダー
１１とポツテイング剤７とにより形成される空間
の内面、血液流入口８内面、血液排出口９内面、
チユーブ１４，１５の内面、特に中空糸膜内面に
ビタミンＥの被膜を被覆してなるものである。例
えば、中空糸膜を例にすると、第２図に示すよう
に、中空糸膜１６の内面にビタミンＥとグリセリ
ンとよりなる被膜１７を被覆してなるものであ
る。本発明で使用されるビタミンＥとは、脂溶性で
あり、一例を挙げると、例えばα―トコフエロー
ル、β―トコフエロール、γ―トコフエロール、
δ―トコフエロール等のトコフエロール類、α―
トコトリエノール、β―トコトリエノール、γ―
トコトリエノール、δ―トコトリエノール等のト
コトリエノール類等がある。該ビタミンＥの膜厚
は0.0001〜0.1μｍ、好ましくは0.002〜0.05μｍ
である。このようなビタミンＥは、グリセリンととも
に、0.01〜10w／ｖ％濃度、好ましくは0.05〜
2.0w／ｖ％濃度の有機溶媒溶液として、人工腎
臓の血液流通域に流入させ、所定の時間、例えば
30秒〜60分間、好ましくは１〜10分間接触させる
ことにより、該域の内面、特に中空糸型膜内面に
前記有機溶媒溶液を充分なじませる。ついで、前
記溶液を排出させたのち、10〜80℃、好ましくは
15〜30℃の温度で前記ビタミンＥに対して不活性
なガス、例えば空気、窒素、炭酸ガス等を導入し
て有機溶媒を蒸発除去することにより接触面にビ
タミンＥおよびグリセリンよりなる被膜を形成さ
せるもので、必要よりさらに水洗する。この場
合、チユーブ１４，１５を連結せずに、あるには
さらにヘツダー１０，１１を外して中空糸型膜部
にのみ被覆操作を行なつて透過膜部分にビタミン
Ｅとグリセリンとよりなる被膜を形成させてもよ
いことはもちろんである。本発明で使用される有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、ｎ―プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ―ブタノール、イソブタノール、
sec―ブタノール、２―エチルヘキサノール等の
アルコール、ジエチルエーテル酢酸エチル、アセ
トン等があるが、好ましくは低級アルコールであ
り、特にエタノールである。前記コーテイング溶液中のビタミンＥと併用さ
れるグリセリンは、ビタミンＥとグリセリンとの
割合が重量比で１：100〜１：１であり、好まし
くは１：50〜１：２である。このようにして製造された人工臓器は、オート
クレーブ滅菌法、エチレンオキサイド滅菌法、ガ
ンマ線滅菌法等により滅菌処理して保存するか、
あるいは滅菌された通常の人工臓器に使用前に前
記のごときビタミンＥとグリセリンとの被覆処理
が施される。以上は、主としてダイアライザーである人工腎
臓について説明したが、この他に再生セルロース
透過膜を使用する人工臓器であれば、中空糸型で
あろうと平膜型であろうと、いずれも使用でき、
特に血液に対する透過膜としては優れた効果を発
揮する。つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。（実施例）実施例１内径約200μｍ、外径約220μｍ、長さ14〜14.5
cmの銅アンモニア再生セルロース中空糸368本を
用い、第１に示すように、筒状本体１内に挿入
し、両端をポリウレタン系ポツテイング剤６，７
で固定し、さらに両端にヘツダー１０，１１を取
付け、キヤツプ１２，１３により固着してダイア
ライザー（人工腎臓）１を作成した。このものの
膜内面積は300cm²であつた。一方、ビタミンＥ（DL―α―トコフエロー
ル）1.0ｇおよびグリセリン2.0ｇをエタノール
100mlに溶解してビタミンＥおよびグリセリンの
エタノール溶液を調製した。前記ダイアライザー
１の一端に50ml用シリンジを接続し、他端を前記
ビタミンＥの溶液中に浸漬した。該シリンジのプ
ランジヤーを作動させてダイアライザー中にビタ
ミンＥの溶液を充填した。この状態で室温に約５
分間放置した。ついで、前記ダイアライザーを引
上げてビタミンＥの溶液を排出させたのち、アス
ピレータを接続し、25℃の温度で送風乾燥した。
さらに乾燥の完全を期するため、60℃のオーブン
内に一夜放置した。このようにして製造されたダ
イアライザーを115℃で30分間オートクレーブ処
理して滅菌した。このようにして得られたダイア
ライザー内のビタミンＥおよびグリセリンよりな
る被膜の膜厚は理論的には約0.05μｍと推定され
た。実施例２実施例１の方法において、ビタミンＥおよびグ
リセリンのエタノール溶液中のビタミンＥの濃度
を0.1w／ｖ％として以外は実施例１と同様の方
法によりダイアライザーを製造した。このダイア
ライザー内のビタミンＥおよびグリセリンよりな
る被膜の理論的な膜厚は0.005μｍと推定され
た。比較例比較対照のためにビタミンＥおよびグリセリン
のエタノール溶液処理をしない実施例１と同様な
ダイアライザーを、単にオートクレーブ処理によ
りウエツト化した。実施例３ビタミンＥ（DL―α―トリコフエロール）を
エタノールに1w／ｖ％の濃度で溶解させ、さら
にグリセリン2w／ｖ％の濃度に溶解させたの
ち、得られた溶液中にポリスチレン板を３分間浸
漬し、ついで引上げて室温放置して完全に乾燥し
て試料を得た。同様にビタミンＥの0.1w／ｖ％
およびグリセリンの2w／ｖ％エタノール溶液を
用いて試料を得た。これらの試料および無処理の
試料について、血小板拡張能試験による評価を行
なつた。血小板拡張能試験による評価は、つぎの方法に
よつて行なつた。すなわち、健常人の静脈血4.5
mlを、3.8％クエン酸ナトリウム0.5mlを収容した
ポリプロピレン製シリンジで採血し、これをポリ
プロピレン製試験管に移し、800r.p.m.で５分間
遠心し、得られたPRPに希釈液（生食：3.8％ク
エン酸ナトリウム＝９：１）を加えて、血小板浮
遊液を作つた。この液を試料（厚さ0.4mmの板）
に滴下して、一定時間放置して血小板を付着、拡
張させた。これを２％グルタルアルデヒトで固定
し、エタノール系列で段階脱水し、乾燥後電子顕
微鏡で観察した。評価法は、0.11mm²に付着した血
小板数とその形態変化をみた。形態変化は、下記
の３種に分類した。型：血小板正常形態である円盤形から球状化
して３〜４本の偽足を出したもので、材
料面との粘着が比較的弱いと考えられる
もの。型：数本以上の偽足を伸ばして、偽足の半分
まで胞体を拡げたもので、材料面に強く
粘着したと思われるもの。型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げ
たものが、ほぼ完全に胞体を拡張して類
円系を呈し材料面に完全に粘着したと思
われるもの。試験結果を、第１表に示す。

【表】実施例４ウサギの体重を測定したのち、北島式固定台に
背位固定した。ついで、電動バリカンで術野の毛
を刈り、酒精綿で清拭した。ハサミで顎下から鎖
骨に入るまで正中線に沿つて切開し、さらに筋膜
を開き、神経、分枝血管および周囲の組織を損傷
しないように注意しながら右（左）総頚動脈を剥
離した。ついで、左（右）顔面静脈を同様に注意
深く剥離し、1IU／mlのヘパリン加生食水を満た
した混注用ゴムキヤツプを付けたテルモ株式会社
製サーフロー（テルモ株式会社の登録商標）留置
カテーテルを挿入し、結緊固定した。同様に、前
記動脈にもカテーテルを挿入し、結緊固定した。このときの供試ウサギの体重は、第２表のとお
りであつた。第２表試料体重（Kg） VE 1.0％ 2.53 VE 0.1％ 2.66 無処理 2.58 このようにして準備したウサギ２０について、
実施例１〜２および比較例のダイアライザー１を
用いて実験回路を準備した。すなわち、ウサギ２
０の動脈に連結されたカテーテル２１をポンプ２
２に連結し、該カテーテル２１にはバイパスカテ
ーテル２３を連結し、該バイパスカテーテル２３
はマノメータのアウト２５側に連通したチヤンバ
ー２４に連結し、さらにチヤンバー２４とウサギ
２０の静脈とをカテーテル２６で連結した。ポン
プ２２とダイアライザー１とはチユーブ２７で連
結し、該チユーブ２７はマノメータのイン２８側
に連通している。さらに、ダイアライザー１とチ
ヤンバー２４とはチユーブ２９で連結した。一
方、ダイアライザー１の透析液出入口はチユーブ
３０で連結し、該チユーブ３０にはポンプ３１を
設置するとともに37℃の水浴３２中に浸漬した。
このようにして構成された回路は1IU／mlのヘパ
リン加生食水（100ml）でプライミング洗浄を行
なつた。採血した血液を1.5％EDTA―3K生食水で２倍
に希釈し、ELT―８（Ortho Instrument）にて
算定した。その結果得られた白血球数（WBC）、
血小板数（PLT）およびヘマトクリツト値
（HCT）を第３〜４表に示す。なお、白血球数、
血小板数は、次式を用いてHCT値補正を行な
い、循環開始直前のHCT値での値として表わし
た。 Cx＝CoHCTx／HCTo ただし、式中の記号はつぎのとおりである。 Cx：補正値 Co：実測算定値 HCTx：補正基準Hct値＝最初のHct値 HCTo：Co値を得たときのHct値

【表】

【表】以上の結果から得られる白血球数の経時変動を
示すと第４図のとおりである。同図において、曲
線ＡはビタミンE1.0％の場合、曲線Ｂはビタミ
ンE0.1％の場合および曲線ＣはビタミンE0％の
場合をそれぞれ示す。また、血小板数の経時変動
を示すと第５図のとおりである。同図において、
曲線ＤはビタミンE1.0％の場合、曲線Ｅはビタ
ミンE0.1％の場合および曲線ＦはビタミンE0％
の場合をそれぞれ示す。第４図から明らかなよう
に、ビタミンＥおよびグリセリンを被覆したもの
は、使用開始直後に通常発生しやすい一過性白血
球減少症を生じることなく、また長時間使用によ
る白血球の増加も極めて僅かである。また第５図
から明らかなようにビタミンＥおよびグリセリン
の透過膜に対する被覆は、血小板数の経時変動に
はなんら悪影響を与えないことが明らかである。 (a)実施例１で得られたビタミンE1.0w／ｖ％お
よびグリセリン2.0w／ｖ％よりなるエタノール
溶液で被覆した透過膜、(b)実施例１においてグリ
セリン2.0w／ｖ％を使用しなかつた以外は同様
な方法で被覆した透過膜および(c)ビタミンＥおよ
びグリセリンを被覆しなかつた透過膜をそれぞれ
用いて作成したダイアライザーについてUFR値
を測定したところ、第５表のとおりであつた。第５表被覆条件 UFR（ml／mmHg・hr）ビタミンＥおよびグリセリン同時被覆 4.2 ビタミンＥ単独被覆 3.8 被覆なし 4.2 第５表から明らかなように、ビタミンＥとグリ
セリンとを同時に被覆した場合は、ビタミンＥを
単独で被覆した時よりもUFR値を高く維持で
き、透析性能の低下が認められなかつた。（発明の効果）以上述べたように、本発明による医療用透過膜
は、ビタミンＥが透過性再生セルロース膜１m²当
り0.1mg以上、またグリセリンが透過性再生セル
ロース膜重量当り少なくとも0.5％含まれてなる
透過性再生セルロース膜の体液流通側面にビタミ
ンＥおよびグリセリンよりなる被膜を被覆したこ
とを特徴とするものであるから、該透過膜の体
液、特に血液接触面に形成されたビタミンＥ層に
血液が接触したときに、血液中のアルブミンが該
ビタミンＥ層に付着して抗凝血性を生じるので、
白血球が透析膜を異物認識して減少する状態、い
わゆる一過性白血球減少症は大幅に軽減でき、ま
たグリセリンの作用により透過性再生セルロース
膜の機械的強度、親水性、透析性という物性を保
つことができる。このため、従来使用初期に白血
球の減少により大きかつた感染の危険性を低下さ
せることができる。また、ビタミンＥは前記一過
性白血球減少症や血小板拡張抑制に対して優れた
効果を示す。さらに、前記ビタミンＥとともにグリセリンも
同時に被覆されているので、該グリセリンの作用
によりビタミンＥの単独被覆の場合よりもUFR
値を高く維持でき、透析性能の低下が認められな
かつた。したがつて、特に人工腎臓、すなわちダイアラ
イザー用透析膜として優れた効果を示す。また本発明による医療用透過膜の製造方法は、
透過性再生セルロース膜の体液流通域側面に有機
溶媒溶液中のビタミンＥの濃度が0.01〜10w／ｖ
％であるビタミンＥとグリセリンとの有機溶媒溶
液を流入させて該溶液との接触部位に該溶液を十
分なじませたのち、該溶液を排出させ、ついで乾
燥して前記有機溶媒を除去することにより行なわ
れるものであるから、被覆処理が容易であり、こ
のため低コストとすることができ、また被覆時に
化学反応を必要としないため、被覆操作による人
工臓器の汚染の可能性が少ない。また、使用され
るビタミンＥの作用により生体に対する副作用、
例えば一過性白血球減少症を軽減することがで
き、また血小板拡張能抑制に対しても優れた効果
を発揮できる。さらにグリセリンの作用により透
過性再生セルロース膜の物性を良好に保つことが
できる。すなわち、ビタミンＥとグリセリンとを同時に
溶解した溶液を用いて被覆操作を行なうので、該
溶液に使用される溶媒によるセルロース膜中に元
来含有されているグリセリンの離脱を防止し、該
セルロース膜の性能、例えばUFR値等の透析性
能を維持し得るという利点がある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による透過膜を使用した人工臓
器の一実施態様を示す一部切欠部を有する斜視
図、第２図は中空糸の縦断面図、第３図は本発明
の透過膜の性能評価のための実験回路、第４図は
白血球数の経時変動を示すグラフであり、また第
５図は血小板数の経時変動を示すグラフである。１…ダイアライザー、４…筒状本体、５…中空
糸、６，７…ポツテイング剤、１０，１１…ヘツ
ダー、１２，１３…キヤツプ。

Claims

【特許請求の範囲】１ビタミンＥが透過性再生セルロース膜１m²当
り0.1mg以上、またグリセリンが透過性再生セル
ロース膜重量当り少なくとも0.5％含まれてなる
透過性再生セルロース膜の体液流通側面にビタミ
ンＥおよびグリセリンよりなる被膜を被覆したこ
とを特徴とする医療用透過膜。２透過性再生セルロース膜が中空糸型膜である
特許請求の範囲第１項に記載の医療用透過膜。３医療用が人工腎臓用である特許請求の範囲第
１項または第２項に記載の医療用透過膜。４透過性再生セルロースの体液流通域側面に有
機溶媒溶液中のビタミンＥの濃度が0.01〜10w／
ｖ％であるビタミンＥとグリセリンとの有機溶媒
溶液を流入させて該溶液との接触部位に該溶液を
十分なじませたのち、該溶液を排出させ、ついで
乾燥して前記有機溶媒を除去することを特徴とす
る透過性再生セルロースの体液流通側面にビタミ
ンＥおよびグリセリンよりなる被膜を被覆してな
る医療用透過膜の製造方法。５ビタミンＥとグリセリンの割合が重量比で
１：100〜１：１である特許請求の範囲第４項に
記載の医療用透過膜の製造方法。６透過性再生セルロース膜が中空糸型膜である
特許請求の範囲第４項または第５項に記載の医療
用透過膜の製造方法。７有機溶媒が低級アルコールである特許請求の
範囲第４項ないし第６項のいずれか一つに記載の
医療用透過膜の製造方法。８乾燥は前記体液流通域に10〜80℃の温度で前
記ビタミンＥに対して不活性なガスを流通させて
行なわれる特許請求の範囲第５項ないし第７項の
いずれか一つに記載の医療用透過膜の製造方法。