JPS633626B2

JPS633626B2 -

Info

Publication number: JPS633626B2
Application number: JP57174479A
Authority: JP
Inventors: Keinosuke Isono; Keiji Naoi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1982-10-06
Filing date: 1982-10-06
Publication date: 1988-01-25
Also published as: JPS5964057A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、人工臓器およびその製造方法に関す
るものである。詳しく述べると、一過性白血球減
少症が実質的に生じない人工腎蔵、人工肺、血漿
分離装置等の人工臓器およびその製造方法に関す
るものである。（従来の技術）従来、人工腎蔵、人工肝蔵、人工肺、血漿分離
装置等の人工臓器が使用され、特にその透析等の
物質交換部位においては中空糸膜型、平膜型等の
透析膜として、その優れた透析性、機械的強度、
価格等の点から再生セルロース系のものが広く使
用されている。しかしながら、このような再生セ
ルロース系膜を使用した人工臓器、例えば再生セ
ルロース系の人工腎蔵は、透析操作開始直後に白
血球が一時的に急激に減少するという、いわゆる
一過性白血球減少症（hemodialysis
leukopenia）等の副作用を生体に与え、これが
患者に与える影響には無視し得ないものがある。（発明が解決しようとする問題点）一方、最近透過膜として提案されているポリメ
チルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エ
チレン−ビニルアルコール共重合体、ポリカーボ
ネート等の合成高分子膜は、一過性白血球減少症
の発現の程度が前記再生セルロース系のものに比
べると比較的弱いが、これらの合成高分子膜は加
工組立時または使用時の物性、すなわちその機械
的強度、耐熱性、限外濾過率（UFR）等と性能
とのバランスが悪く、使用患者が限定されるだけ
でなく、コスト高となり、使用時にピンホールが
多くなり、また滅菌法が限定される等の問題があ
る。前記のごとき問題点を解消するために、再生セ
ルロース系膜の表面をヘパリン等を用いて改質す
ることが提案されているが、未だ満足すべき結果
は得られていない。したがつて、本発明の目的は、改良された人工
臓器およびその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、生体に対して副作用の少な
い人工臓器およびその製造方法を提供することに
ある。本発明のさらに他の目的は、一過性白血球
減少症を実質的に生じさせない人工臓器およびそ
の製造方法を提供することにある。（問題点を解決するための手段）これらの諸目的は、人工臓器内の再生セルロー
ス製中空糸型体液透過膜と、該中空糸型体液透過
膜の体液流通域側面に形成されたビタミンＥ被覆
と、該人工臓器内に充填された生体に無害な液体
とよりなることを特徴とするオートクレーブ滅菌
された人工臓器により達成される。また、これらの諸目的は、人工臓器内の再生セ
ルロース製中空糸型体液透過膜の体液流通域側面
をビタミンＥの有機溶媒溶液で被覆し、ついで前
記有機溶媒を除去し、さらに生体に無害な液体を
前記流通域側面に接触させ、オートクレーブ滅菌
処理を施してなる人工臓器の製造方法によつても
達成される。また、本発明は、有機溶媒が低級アルコールで
ある人工臓器の製造方法である。さらに、本発明
は、有機溶媒中の脂溶性ビタミンの濃度が0.01〜
10w／ｖ％である人工臓器の製造方法である。ま
た、本発明は生体に無害な液体が、水または生理
食塩水からなるものである人工臓器およびその製
造方法である。（作用）本発明における人工臓器とは、人工腎蔵、人工
肝臓、人工肺、血漿分離装置等があり、好ましく
は人工腎臓である。つぎに、図面を参照しながら、本発明の一実施
態様を説明する。第１図は、本発明による人工臓
器を人工腎蔵、すなわち中空糸型のダイアライザ
ーに使用した場合の一例を示すものである。この
ダイアライザー１は、両端部付近に透析液用の入
口管２および出口管３をそれぞれ設けてなる筒状
本体４に、多数の中空糸よりなる中空糸束５を挿
入したのち、その両端部をポリウレタン等のポツ
テイング剤６，７で前記筒状本体の両端部ととも
にそれぞれシールしてなる、例えば熱交換器にお
けるシエル・アンド・チユーブ式装置に類似した
構成のものであり、前記筒状本体の両端には血液
用の流入口８および排出口９をそれぞれ備えたヘ
ツダー１０，１１がそれぞれ当接され、キヤツプ
１２，１３によりヘツダー１０，１１と筒状本体
４とがそれぞれ固着されている。しかして、前記
流入口８および排出口９には、人体に接続するチ
ユーブ１４，１５が連結されている。しかして、中空糸束５を構成する中空糸は、透
析膜であつて、例えば再生セルロース膜であり、
好ましくは銅アンモニア法再生セルロース膜であ
る。本発明によれば、前記のごとき人工腎蔵の体
液、例えば血液の流通域、すなわち、中空糸型膜
内、ヘツダー１０とポツテイング剤６とにより形
成される空間、ヘツダー１１とポツテイング剤７
とにより形成される空間に脂溶性ビタミンの有機
溶媒溶液を充填する。該溶液を中空糸型膜内に充
分なじませた後、該溶液を排出させ、ついで乾燥
して有機溶媒を除去し、さらに、人体に無害な水
溶液を流入させて、ついでこの人工臓器をオート
クレーブ滅菌法により滅菌することにより前記人
体に無害な水溶液を体液透過膜の体液流通域側面
に充填した透過膜が得られる。したがつて、使用
時には該溶液を排出させ、必要により水洗すれば
よい。その結果、第２図に示すように、中空糸膜
１６の内面に脂溶性ビタミンの被膜１７が形成さ
れる。本発明で使用されるビタミンＥは、脂溶性であ
り、一例を挙げると、例えばα−トコフエロー
ル、β−トコフエロール、γ−トコフエロール、
δ−トコフエロール等のトコフエロール類、α−
トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−
トコトリエノール、δ−トコトリエノール等のト
コトリエノール類等がある。該ビタミンＥの膜厚
は0.0001〜0.1μｍ、好ましくは0.002〜0.05μｍで
ある。このようなビタミンＥは、濃度0.01〜10w／ｖ
％、好ましくは0.05〜2.0w／ｖ％の有機溶媒溶液
として使用される。前記溶液はその後排出除去されるが、排出除去
後10〜80℃、好ましくは15〜30℃の温度で前記ビ
タミンＥに対して不活性なガス、例えば空気、窒
素、炭酸ガス等を導入して有機溶媒を蒸発除去す
ることにより接触面にビタミンＥの被覆を形成さ
せるものである。本発明で使用される有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
sec−ブタノール、２−エチルヘキサノール等の
アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ア
セトン等があるが、好ましくは低級アルコールで
あり、特にエタノールである。以上は、主としてダイアライザーである人工腎
臓について説明したが、その他に人工肝臓、人工
肺、血漿分離装置等の人工臓器についても使用で
きることはもちろんである。（実施例）つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例１内径約200μｍ、外径約220μｍ、長さ14〜14.5cm
の銅アンモニア再生セルロース中空糸368本を用
い、第１図に示すように、筒状本体１内に挿入
し、両端をポリウレタン系ポツテイング剤６，７
で固定し、さらに両端にヘツダー１０，１１を取
付け、キヤツプ１２，１３により固着してダイア
ライザー（人工腎臓）１を作成した。このものの
膜内面積は300cm²であつた。一方、ビタミンＥ（DL−α−トコフエロール）
1.0ｇをエタノール100mlに溶解してビタミンＥの
エタノール溶液を調製した。前記ダイアライザー
１の一端に50ml用シリンジを接続し、他端を前記
ビタミンＥの溶液中に浸漬した。該シリンダのプ
ランジヤーを作動させてダイアライザー中にビタ
ミンＥの溶液を充填した。充填後室温で約５分間
放置した。ついで、前記ダイアライザーを引き上
げてビタミンＥ溶液を排出したのちアスピレータ
を接続し、25℃の温度で送風乾燥した。さらに乾
燥の完全を期すために60℃のオーブン内に一夜放
置した。その後、蒸溜水を充填し、この状態のダ
イアライザーをオートクレーブに入れて115℃の
温度で30分間滅菌処理を施した。実施例２実施例１の方法において、ビタミンＥのエタノ
ール溶液中のビタミンＥの濃度を0.1w／ｖ％と
した以外は実施例１と同様の方法によりダイアラ
イザーを製造した。比較例比較対照のためにビタミンＥのエタノール溶液
処理をしない実施例１と同様なダイアライザーを
単にオートクレーブ処理によりウエツト化した。実施例３ビタミンＥ（DL−α−トリコフエロール）をエ
タノールに1w／ｖ％の濃度で溶解させ、得られ
た溶液中にポリスチレン板を３分間浸漬し、つい
で引上げて室温放置して完全に乾燥して試料を得
た。同様にビタミンＥの0.1w／ｖ％エタノール
溶液を用いて試料を得た。これらの試料および無
処理の試料について、血小板拡張能試験による評
価を行なつた。血小板拡張能試験による評価は、つぎの方法に
よつて行なつた。すなわち、健常人の静脈血4.5
mlを、3.8％クエン酸ナトリウム0.5mlを収容した
ポリプロピレン製シリンジで採血し、これをポリ
プロピレン製試験管に移し、800r.p.m.で５分間
遠心し、得られたPRPに希釈液（生食：3.8％で
クエン酸ナトリウム＝９：１）を加えて、血小板
浮遊液を作つた。この液を試料（厚さ0.4mmの板）
に滴下して、一定時間放置して血小板を付着、拡
張させた。これを２％グルタルアルデヒトで固定
し、エタノール系列で段階脱水し、乾燥後電子顕
微鏡で観察した。評価法は、0.11mm²に付着した血
小板数とその形態変化をみた。形態変化は、下記
の３種に分類した。型：血小板正常形態である円盤形から球状化し
て３〜４本の偽足を出したもので、材料面との
粘着が比較的弱いと考えられるもの。型：数本以上の偽足を伸ばして、偽足の半分ま
で胞体を拡げたもので、材料面に強く粘着した
と思われるもの。型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げた
ものが、ほぼ完全に胞体を拡張して類円系を呈
し材料面に完全に粘着したと思われるもの。試験結果を第１表に示す。

【表】実施例４ウサギの体重を測定したのち、北島式固定台に
背位固定した。ついで、電動バリカンで術野の毛
を刈り、酒精綿で清拭した。ハサミで顎下から鎖
骨に入るまで正中線に沿つて切開し、さらに筋膜
を開き、神経、分枝血管および周囲の組織を損傷
しないように注意しながら右（左）総頚動脈を剥
離した。ついで、左（右）顔面静脈を同様に注意
深く剥離し、1IU／mlのヘパリン加生食水を満た
した混注用ゴムキヤツプを付けたテルモ株式会社
製サーフロー（テルモ株式会社の登録商標）留置
カテーテルを挿入し、結紮固定した。同様に、前
記動脈にもカテーテルを挿入し、結紮固定した。このときの供試ウサギの体重は、第２表のとお
りであつた。第２表試料体重（Kg） VE1.0％ 2.53 VE0.1％ 2.66 無処理 2.58 このようにして準備したウサギ２０について実
施例１〜２および比較例のダイアライザー１を用
いて実験回路を準備した。すなわち、ウサギ２０
の動脈に連結されたカテーテル２１をポンプ２２
に連結し、該カテーテル２１にはバイパスカテー
テル２３を連結し、該バイパスカテーテル２３は
マノメータのアウト２５側に連通したチヤンバー
２４に連結し、さらにチヤンバー２４とウサギ２
０の静脈とをカテーテル２６で連結した。ポンプ
２２とダイアライザー１とはチユーブ２７で連結
し、該チユーブ２７はマノメータのイン２８側に
連通している。さらに、ダイアライザー１とチヤ
ンバー２４とはチユーブ２９で連結した。一方、
ダイアライザー１の透析液出入口はチユーブ３０
で連結し、該チユーブ３０にはポンプ３１を設置
するとともに37℃の水浴３２中に浸漬した。この
ようにして構成された回路は1IU／mlのヘパリン
加生食水（100ml）でプライミング洗浄を行なつ
た。採血した血液を1.5％EDTA−3K生食水で２倍
に希釈し、ELT−８（Ortho Instrument）にて算
定した。その結果得られた白血球数（WBC）、血
小板数（PLT）およびヘマトクリツト値
（HCT）を第３〜５表に示す。なお、白血球数、
血小板数は、次式を用いてHCT値補正を行ない、
循環開始前のHCT値での値として表わした。 Cx＝CoHCTx／HCTo ただし、式中の記号はつぎのとおりである。 Cx：補正値 Co：実測算定値 HCTx：補正基準Hct値＝最初のHct値 HCTo：Co値を得たときのHct値

【表】

【表】以上の結果から得られる白血球数の経時変動を
示すと第４図のとおりである。同図において、曲
線ＡはビタミンE1.0％の場合、曲線Ｂはビタミン
E0.1％の場合および曲線ＣはビタミンE0％の場
合をそれぞれ示す。また、血小板数の経時変動を
示すと第５図のとおりである。同図において、曲
線ＤはビタミンE1.0％の場合、曲線Ｅはビタミン
E0.1％の場合および曲線ＦはビタミンE0％の場
合をそれぞれ示す。 (a)実施例１で得られたダイアライザー（オート
クレーブ滅菌）および(b)蒸留水を充填せずかつオ
ートクレーブ滅菌の代りにエチレンオキサイドガ
ス滅菌した以外は実施例１と同様の方法で作成し
たダイアライザーについて血液の体外循環試験を
行なつて白血球数を測定したところ、第６表の結
果が得られた。第６表減菌方法白血球数（PIC値：平均±ISD） (a)オートクレーブ滅菌 71.2±6.4％ (b)エチレンオキサイド滅菌 70.0±20.4％第６表から明らかなように、脂溶性ビタミンを
被覆したものにオートクレーブ滅菌処理を施す
と、他の滅菌処理したものよりもはるかに白血球
数はバラツキが少なく安定性の優れたものとな
る。（発明の効果）以上述べたように、本発明による人工臓器は、
人工臓器内の再生セルロース製中空糸型体液透過
膜と、該中空糸型体液透過膜の体液流通域側面に
形成されたビタミンＥ被覆と、該人工臓器内に充
填された生体に無害な液体とよりなることを特徴
とするオートクレーブてなる人工臓器であるか
ら、該溶液を除去するだけで、前記透過膜の体液
流通側表面にビタミンＥの被膜が形成されるの
で、該透過膜に体液、特に血液が接触したとき
に、血液中のアルブミンが該ビタミンＥ層に付着
して抗凝血性を生じるので、白血球が透析膜を異
物認識して減少する状態、いわゆる一過性白血球
減少症は大幅に軽減できる。このため、従来使用
初期に白血球の減少により大きかつた感染の危険
性を低下させることができる。また、特にビタミ
ンＥは前記一過性白血球減少症の他に血小板拡張
抑制に対して優れた効果を示す。したがつて、本
発明による人工臓器を、特に人工腎臓として使用
した場合に優れた効果を示す。また、本発明によ
る人工臓器は、滅菌された状態でビタミンＥが被
覆されているので、透析前に滅菌を行う手間がは
ぶけ、また、ビタミンＥが脂溶性であることよ
り、保存中にビタミンＥが溶けださないだけでな
く、該滅菌はオートクレーブ滅菌であるので、他
の減菌法と異なり白血球数に対するバラツキが極
めて少なく、得られる製品の安定性は大幅に向上
する。また、本発明による人工臓器の製造方法は、人
工臓器内の再生セルロース製中空糸型体液透過膜
の体液流通域側面をビタミンＥの有機溶媒溶液で
被覆し、ついで前記有機溶媒を除去し、さらに生
体に無害な液体を前記流通域側面に接触させ、オ
ートクレーブ滅菌を施してなるものであるから、
被覆処理が容易であり、このため低コストとする
ことができ、また被覆時に化学反応を必要としな
いため、被覆操作による人工臓器の汚染の可能性
が少ない。また、使用されるビタミンＥの作用に
より生体に対する副作用、例えば一過性白血球減
少症を軽減することができ、また血小板拡張能抑
制に対しても優れた効果を発揮できる。さらに滅
菌をオートクレーブ滅菌により行なうので、他の
滅菌法と異なり白血球数に対するバラツキが極め
て少なく、得られる製品の安定性は大幅に向上す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による人工臓器の一実施態様を
示す一部切欠部を有する斜視図、第２図は中空糸
の縦断面図、第３図は本発明による人工臓器の性
能評価のための実験回路、第４図は白血球数の経
時変動を示すグラフであり、また第５図は血小板
数の経時変動を示すグラフである。１……ダイアライザー、４……筒状本体、５…
…中空糸束、６，７……ポツテイング剤、１０，
１１……ヘツダー、１２，１３……キヤツプ。

Claims

【特許請求の範囲】１人工臓器内の再生セルロース製中空糸型体液
透過膜と、該中空糸型体液透過膜の体液流通域側
面に形成されたビタミンＥ被覆と、該人工臓器内
に充填され生体に無害な液体とよりなることを特
徴とするオートクレーブ滅菌された人工臓器。２生体に無害な液体が水または生理食塩水であ
る特許請求の範囲第１項に記載の人工臓器透過
膜。３人工臓器内の再生セルロース製中空糸型体液
透過膜の体液流通域側面をビタミンＥの有機溶媒
溶液で被覆し、ついで前記有機溶媒を除去し、さ
らに生体に無害な液体を前記流通域側面に接触さ
せ、オートクレーブ滅菌処理を施してなる人工臓
器の製造方法。４有機溶媒が低級アルコールである特許請求の
範囲第３項に記載の人工臓器の製造方法。５有機溶媒液中の脂溶性ビタミンの濃度は0.01
〜10w／ｖ％である特許請求の範囲第３項または
第４項に記載の人工臓器の製造方法。６生体に無害な液体が水または生理食塩水であ
る特許請求の範囲第３項ないし第５項のいずれか
一つに記載の人工臓器の製造方法。