WO1988007872A1

WO1988007872A1 - Medical material and process for its production

Info

Publication number: WO1988007872A1
Application number: PCT/JP1988/000356
Authority: WO
Inventors: Masatomi Sasaki; Nobuyoshi Kashiwagi
Original assignee: Terumo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1987-04-09
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1988-10-20
Also published as: AU621538B2; DE3854157D1; AU1576288A; EP0362377B1; US5180789A; KR890700365A; DE3854157T2; EP0362377A4; KR900008009B1; EP0362377A1

Description

明細医療用材料およびその製造法技術分野

本発明は医療用材料およびその製造法に閱する。さらに詳しくは本発明はエポキシ基およびフッ素化側鎖を有する共重合体と多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有する高分子化合物との反応物からなる医療用材料およびその製造方法からなる。

本発明の医療用材料は、各種の医療器、特に人工臓器、血漿分離器、血液ろ過器等血液と接触する医療器兵の材料として好適に利用される。

背景技術

従来医療用材料として多くの高分子材料が用いられている。特にセルロースはその安全性、加工性、経済性の理由から繁用されている。ところがこれらの高分子材料を用いる場合にはその生体適合性が問題となる。特に血液と接触する器具においては通常高分子材料が血液を凝固させたり免疫系を活性化したりする性質を持っていることが問題となる。高分子材料の血液凝固性を改善する方法としては、例えばセルロースにへパリンを結台させる方法（ H本特許出願公開昭 53 - 57288号公報）が提案されているが、その効果は必ずしも十分ではなく、より改善された医療用材料の出現が要望されている。発明の開示

本発明は生体適合性の優れた医療用材料を提供することを目的とする。

本発明によれば下記の医療用材料およびその製造法が提供'される。

(1) エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ素- 化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有する高分子化合物との反応物からなる医療用材料。 (2) 該親水性重合体部分は、アクリル酸系エステル 5〜

90重量％およびァクリル酸系グリシジルエステル 0 . 01〜 80重量％からなり、該疎水性重合体部分はアクリル酸系エステルの多フッ素化ァルキルエステル 1 Q〜 90重量％からなる請求の範囲第 1項記載の医療用材料。

(8) エポキシ基を有する親水性重合体部分が、重量比で

45〜55 %であって、残部がフッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる重合体と、多数の水酸基、アミノ基またはおよび力ルポキシル基をする高分子化合物とが、前記エポキシ基と前記水酸基、アミノ基または Zおよびカルボキシル基において結合してなる医療用材料であって、前記親水性重合体の組成が、

メチルメタグリレート 100重量部、ブチルメタクリレート 90〜 110重量部、ハイドロキシェチルメタクリレート 35 〜 45重量部、グリシジルメタクリレート 1 ϋ 〜 15重量部であることを特徵とする第 1項記載の医療用材料。

(4) 多数の水酸基を有する高分子化合物がセルロースである第 1項記載の医療用材料。

( 5 ) エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有する高分子化合物とを反応させることを特徴とする医療用材料の製造法。

(6 ) 組成が、

メチルメタクリレー卜 1 00重量部、プチルメタクリレー卜 90〜 11 0重量部、ノヽイドロキシェチルメタクリレート 3 5 〜 45虽量部.、グリシジルメタクリレート 1 0 〜 15 S量部であるエポキシ基を有する親水性重合体を形成させ、該親水性重合体の重量比を 45〜 55？とし、フッ素化側鎖を有する疎水性重合体を残部として共重合させ、さらに多数の水酸基、アミノ基または Zおよびカルボキシル基を有する高分子化合物の官能基と、前記エポキシ基とを結合させることを特徴とする第 4項記載の医療用材料の製造方法。

( 7) 共重合体を、. ルイス酸触媒あるいは、アルカリ触媒の存在下、官能性 0 H基側端を有する基材の ^面に液相にて接触させることにより、素材 ^面上のせ能性 0 H基側端に共重合体の反応性エポキシ基末端を反応させて紡合させるものである第 5項に記載の医療用材料の製造法。 (8) ルイス酸触媒が、三フッ化ホウ素である第 6項に記載の医療用材料の製造法。

(9) アル力リ触媒が、水酸化ナトリウムまたは水酸化力リゥムである第 6項に記載の医療用材料の製造法。

(10) 溶媒として、ジォキサン、アセトン、メチルェチルケトン、テトラヒドロフランを用いるものである第 4ないし 8項のいずれか 1項に記載の医療用材料の製造法。本発明の医療用材料は上述したように共重合体と多数の水酸基、。アミノ基または（および）カルボキシル基を有す ' る高分子化合物との反応物からなり、該共重合体はェポキシ基を有する親水性重合体部分とフッ素化側鎮を有する疎水性重合体部分とからなる。

高分子化合物のもつ血液凝固性を弱めあるいは無くするためにはこれに親水部分と疎水部分とがバランスよく存在する重合体を結合させるのが有効と考えられる。エポキシ基を有する親水性重合体部分としては、ビニル系エステル、ァクリル酸系エステルとヒ'二ル系グリシジルエステル、ァクリル酸系グリシジルエステルが好ましく、フッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分としては、ビニル系エステルの多フッ素化アルキルエステル、アクリル酸エステルの多フッ素化アルキルエステルが好ましい。

更に好ましくはエポキシ基を有する親水性重合体部分としては、ァクリル酸系エステルとァクリル酸系グリシジルエステルが、フッ素化側鎖を有する疎水性重^体部分としては、アクリル酸エステルの多フッ素化アルキルエステルである。

上記においてァクリル酸系エステルとしては、ァクリル酸もしH HCくII はメタクリル酸のメチル、ェチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシェチル等が好適である。好ましい共重合体は下記の式を有する。

上記式中 R ¹ , R ² および R ³ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示し、 R ⁴ は水素原子または低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基でありうる。 X はフッ素化アルキル基を示し、 m , n および p は原料単量体の重量比〔％〕を示し、 m ： n ： p = 5 〜 90 ： 0.01- 60 ： 10〜 90である。上記 R ¹ , R ² および R ³ は水素またはメチルが好ましく、 R はメチノレ、ェチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピノレが好ましい。 X は、式

C F C H ₀ C F C H F - C F

3 ，

- C H ( C F )

^{C F} 2 - ^{C F} 3 ' H - C H ( C F _Q ) - C H o ( C F n ) H

2 ^J 4

一 C H。 C H₂ C ₈ F _i7等を有する基が好ましい。上記共重合体の原料単量体の重量比〔％〕は、好ましくは m _: η p = 2C！〜 50： 20- 50： 20〜50である。

3

特に好ましい共重合体は下記の式を有する ά

2

+

m， n および pの重量比〔％〕は、 5〜90： 0.01〜60： 10〜90である。本発明の共重合体において、親水性重合体部分と疎水性重合体部分.は原料単量休の重量比〔％'〕でおよそ 70〜50： 30〜50が望ましい。親水性重合体部分の原料単量体としてはァクリル酸もしくはメタクリル酸のメチル、ェチル、プ σビル、プチル、. ヒドロキシメチルまたはヒドロキシェチルまたはこれらの混合物が好適に使用される。疎水性重合体部分の原料単量体としてはァクリル酸もしくはメタクリル酸の多フッ ί匕アルキル（例えば、トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2 - トリフルォロェチル、 1 , 2 , 2 , 2 - テトラフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、 2,2,3,3 - テトラフノレオ口プロピル、ジ（トリフルォロメチル）メチル、 2, 2，3,3,4,4,5, 5 - ォクタフルォロアミル、 2 - ヘプタデシルフルォロォクチルェチル）エステルが好適に使用される o

これらの重合体は通常工業的に実施ざれている方法例えば水系懸濁重合、塊状重合、溶液重合等によって重合される

親水性重合体部分のエポキシ基は、グリシジルァクリレートまたはグリシジルメタクリレートを他の単量体とともに使用して重合させるか、またはグリシジルァクリレートまたはグリシジルメタクリレートを重合開始剤（例えば硝酸第 2セリウムアンモニゥム、過酸化水素 - 第 1鉄塩等）の存在下に親水性重合体と反応させることによって重合体に導入することができる。重合体におけるエポキシ基の量 . はグリシジルメタクリレ一ト量として 0.01〜 60wt%が適当である。

他方、高分子化合物としては、セルロースが最も好適に使用され、その他ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール重合体、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸及びそれらの共重合体（例えばエチレン、アクリル酸共重合体、ポリヒドロキシェチルメタクリレート、キチン、コラーゲン、等を使用することができる。

共重合体と高分子化台物との反応は、共重合体を適当な有機溶媒例えばアセトン、メチルェチルケトン、ジォキサン、テトラヒドロフラン等に溶解し、これにルイス酸触媒ぉよび塩基性触媒、更に高分子化合物を加えることによって実施ざれる。高分子化合物は各種の成形体、例えば膜、中空糸、繊維等にしたものを使用することができ、その場合には共重合体および触媒の溶液に該成形体を浸漬することによつて反応は実施される。

かくして得られた反応生成物は生体適合性を有する。即ち、高分子化合物が有する血液凝固、免疫系の活性化、血小板の鸾形等を惹起する性質が低減または消失されるので特に血液と接触する人工臓器、医療器具例えば透折器、血液ろ過器、血漿分離器、血管内留置用カテーテル等の材料として好適である。

次に実施例および試験例を示して本発明を更に具体的に説明する。

実施例 1 - 共重合体の製造例 1

ガラス製重合管に重合開始剤としてァゾビスィソプチ口二トリル 0 . 25部（重量部、下同じ）、メチルメタクリレイト 12 . 5部、グリシジルメタクリレイト 25部、へキサフルォロイソプロピルメタクリレイト 12 . 5部を仕込み、この重合管を液体窒素中で冷却して真空ポンプで脱気、窒素置換、脱気したのち溶封した。これを 60てで内容が固化するまで恒温槽中で加熱した。その後、冷却して開封し、内容物をテトラヒドロフランに溶解し、メタノールに再沈殿することにより白色の重合体 Aを^た。この重^体のエポキシ基定量測定からグリシジルメタクリレイトは、 44.3 (重量％ ) であった。

共重合体の製造例 2

ガラス製重合管に重合開始剤としてァゾビスィソブチ口ニト.リル 0.25部（重量部、以下同じ）、メチルメタクリレイト 10部、ブチルメタクリレイト 10部、グリシジルメタクリレイト 10部、へキサフルォロイソプロピルメタクリレイト 20部を仕込み、この重合管を液体窒素中で冷却して真空ポンプで脱気、窒素置換、脱気したのち溶封した。これを 60でで内容が固化するまで恒温槽中で加熱した。その後、冷却して開封し、内容物をテトラヒドロフランに溶解し、メタノールに再沈殿することにより白色の重合体 Bを得た。 'この重合体のエポキシ基定量測定からグリシジルメタクリレイ卜は、 19,2 (重量％) であった。

前記重合体 Aおよび Bをアセトンに溶解し、 0.5w/v%溶液を各々作製した。各々の溶液に触媒として三フッ化ホウ素を濃度 0 01w/v%となる量加えた。かくして得られた溶液各々 200mlに各々セルロースシート 0.5 g"を 24時間浸漬して処理した。

処理したセルロースシートを、アセトンおよび水で充分洗浄して本発明の医療用材料を得た。 ·

かくして得られた医療用材料のフーリエ変換赤外 A T R スぺクトルを第 1図に示す。第 1図は、セルロースに重^ 体 Aを処理した試料の A T Rスぺクトルであり、セル口一ス表面に重合体 A 由来のエステルカルボ · ^ル伸縮振動 1730cm一 ¹が検出されている。

接触角測定試験

上記医療用材料について水の接触角を測定した。測定は液滴法により行ない、蒸留水を試料に滴下し、滴下 60秒後、直読ゴニォメーターにて接触角を測定した（n = 10) o

結果を表 1に示す。

1 si 料接触角（度）重合体 A で処理した

6し9± 1.2

セルロースシ一ト

重合体 B で処理した

84。6± 1.1

セノレ σ τ"スシ一卜

未処理セル口一スシート 40.2 ± 1.9 表 1から本発明の処理セルロースシ一トが未処理セルロースシートとその表面性質がより撥水性に変化していることが明らかである。

実施例 2

1 ) 0。1, 0.5,· 1。0および 10.0w/v%の各水酸化ナトリゥム水溶液 300mlにセルロースシート O.lgを 30分間浸清し、セルロースの水酸基をナトリウム塩とした。

2 ) 上記水酸化ナ卜リゥム処理セルロースシ卜を前記重合体 Bの 0.5ν/ν?όアセトン溶液に 24時 Pj浸濱-して処理した。処理したセルロースシートを水で充分洗浄して本発明の医療用材料を得た。

) 接触角試験

上記医療用材料について液滴法により水の接触角を測定した。結果を表 2に示す。

2

表 2からセルロースをナ卜リゥ厶 ¾に変換する際には、 . 1 w/v%水酸化ナトリゥム水溶液での処理では不充分であり、少なくとも 0 . 5w/v%以上の濃度が必要であることがわ

\ (以下余白）実施例 3

) 前記重合体 Bをメチルェチルケトン、アセトン、テトラヒドロフランおよびクロ口ホルムにそれぞれ溶解し、 0.5w/v%溶液を作製した。

) 0.5w/v%水酸化ナトリウム水溶液 SOOmlに 30分間浸漬したセルロースシート O-lgを上記 1 ) の重合体 Aまたは Bの各溶液に 24時間浸漬して処理した。処理したセル口一スシ一トを水で充分洗浄して本発明の医療用材料を得た

) 接触角試験

上記医療用材料について液滴法により水の接触角を測定した。結果を表 3に示す。

3 試料接触角（度）重合体 Bのメチルェチルケトン

87.0± 2.1 溶液で処理したセルロースシート

重合体 B のァセ卜ン溶液で処理

86.5 ± 1.4 したセノレロースシート

重合体 B のテトラヒドロフラン

88.2± 2.3 で処理したセルロースシ一ト

重合体 B のクロ口ホルムで処理

32.8± 1.9 したセルロースシート

未処理セノレロースシ一ト 50.0土 1.2 表 3から重合体 Bの溶液でセルロースシートを処理するに際して重合体 Bの溶媒としてはメチルェチルケトン、ァセトン、テトラヒドロフランが好適であり、クロ口ホルムは不適当である。

試験例 1

血小板拡張能試験

実施例 1で得られた重合体 Bを、セルロースシートに処理した本発明の医療用材料について、以下の方法で血小板拡張能試験を行なつた。

健常人の静脈血 4.5mlを 3.8%クェン酸ナトリウム 0.5 mlを収容したプラスチック注射器で採血する。これをブラスチック試験管に移し、 800r.p.mで 5分間遠心する。得られた P R P (多血小板血漿）を希釈液（3.8%クェン酸ナトリウム：生理食塩水- 1 ： ) にて血小板数を 6万 Z固 ³ に調整し、血小板浮遊液を作る。各試験片に上記血小板浮遊液を滴下し、室温下で 30分間接触させる。この試料を上記希釈液で軽く洗浄し、 2.5%ダルタールアルデヒドで固定しエタノール系列で乾燥し、走査型電子顕微鏡で血小板の付着数および形態変化を観察した。結果を表 4に示す。

尚、形態変化は次の 3種に分類して表示した。

I型：正常形態である円盤形から球状化して：本の偽足を形成したもの

Π型： 4本以上の偽足を伸ばし、偽足のさの半分まで胞体を拡げたもの 4

m型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げたもの力、ら、ほぼ完全に胞体を拡張したもの

4

表 4から、本発明のセルロースシ™ 卜は未処理のものにくらベて血小板を変形させることが少なく、特に m型まで変形されるものほ極めて少ないことが明らかである。またシートへの付着数も本発明のシートが未処理のものにくらベて少ない。

試験例 2 - 補体価の変化の測定

実施例 1の重合体 Bで得られた本発明の医療用材料について以下に示す Mayer 原法により捕体価の変化を測定した, 各試料を生理食塩中に予め浸溃し、収着平衡状態にする , 各試料の表面の水分を軽く取り除き、 1試料 2 (J cm ² の小片とし、これをプラスチック試験管に入れ、成犬血清 1 mlを加える。 37 Cで 3時間保持して活性化した後、補体価 C H 50の変化を測定した。結果を表 5に示す。

5

表 5から本発明のセルロースシートは未処理のものにくらベて血清中の捕体 itf C Η 50 ( 50%溶血法による捕体施）の減少が非常に少ない事が明らかである。

実施例 4

網アン乇ニゥム再生セルロース中空糸（内径約 200wn、外径約 224 ）をガラス管に入れ、一端をァスピレータに連結させたチューブに接続し、他端を N a 0 H 0.5w/v96水溶液に浸漬した。更に、ァスピレータの吸引力を利用し、再生セルロース中空糸の内外面に N a 0 Hを充填した。充填後 30分間放置した。次に中空糸内外面の N a 0 Hを排出したのち、実施例 1 の重合体 B 0.5 /v.%の T H F溶液を同様の手法で中空糸内外面に充¾し、室温下で 24時間放 1 した。その後、溶液を排出したのち、酸洗浄及び有機溶媒 ( T H F、エタノール）、蒸留水で十分に洗浄し、 25 °Cの温風で送風乾燥した。更に乾燥の完全を期すため、 60。Cのオープン内に一夜放置した。

有効長 cmの鋦アンモニア再生セルロース中空糸 341本を用いて中空糸束 5を形成し、第 2図に示すように、筒状本体 4内に挿入し両端をポリウレタン系ポッティング剤 6 , 7で固定し、さらに両端にヘッダ一10, 11を取付けキヤップ 12, 1.3により固着してダイァライザ— （人工腎臓） 1を作成した。このものの膜内面積は 300cm ² であった。なお第 2図に示されるダイァライザ一において茼状本体 4の両端部付近には、透析液用の入口管 2および出口管 3が設けられ、またヘッダ一 10, 1 1にはそれぞれ血液用の流入口 8 および排出口 9が備えられている。その後蒸留水を充填し、この状態のダイァライザ一をォ一トクレーブに入れて、

115 での温度で、 60分間滅菌処理を施した。

試験例 3

体外循環試験

ゥサギを、北島式固定台に背位固定した。ついで、電動バリカンで術野の毛を刈り酒精綿で淸拭した。ハサミで顎下から鍍骨に入るまで正中線に沿つて切開し、さらに筋膜を開き、神経、分枝血管および周囲の組織を損傷し - ないように注意しながら右（左）総頸動脈を剥離した。ついで左（右）顔面静脈を问様に注意しながら深く剁離し、 1 〖U Z mlのへパリン加生食水を満たした混注用ゴムキヤップを付けたテルモ株式会社製サーフロー（テルモ株式会社の登録商標）留置カテーテルを揷入し、結紮固定した。同様に、前記動脈にもカテーテルを挿入し、結紮固定した。

このようにして準備したゥサギ 20について実施例 4で得られたダイァライザ一および比較対照として同様の膜面積を有する未処理の鋦アンモニア再生セルロース中空糸膜ダィァライザ一を用いて実験回路を準備した。すなわち第 3 図に示すように、ゥサギ 20の動脈に連結されたカテーテル 21をポンプ 22に連結した。

さらにチヤンバ一 24とゥサギ 20の静脈とをカテーテル 26 で連結した。ポンプ 22とダイァライザ一 1 とはチューブ 27 で連結し、該チューブ 27はマノメータのイン 28側に連通している。さらに、ダイァライザ一 1 とマノメータのアウト 25側に連通したチヤンバー 24とはチューブ 29で連結した。

—方、ダイァライザ一 1 の透析液出入口はチューブ 30で連結し、該チューブ 30にはボンプ 3 1を設置するとともに 37 °C の水浴 32中に浸漬した。このようにして構成された回路は 1 I U / mlのへパリン加生食水 U O Oml ) でプライミング洗浄を行なった。

体外循環は血流量を 1 0 mlノ分に設定して行なわれた。実験条件としては、抗凝固剤としてへパリン 300 l U/ kgを投与し、. 1 0分後に循環開始とした。さらに循環開始 60分後に 1 0 0 1し：ノ kgのへパリンを追加投与して 2時間循を続けた。循環開始直後、 5分、 10分、 1 5分、 20分、 30分、 45分、 60分、 120分後に 1 ml採血し、採血した血液を 1.5 % E D T A - 2 Na 生理食塩水にて抗凝固処理した後、 E L T - 8 COrt Instrument 社製）にて血球数を算定した。その結果得られた白血球数（W B C ) 、血小板数 ( P L T ) およびへマトクリツ卜値（H C T) を表 6，表 7に示す。表 6は、実施例 4で得られた重合体 B処理銅ァンモニァ再生セルロース中空糸膜ダイァライザ一を用いた実験回路からのデータ、表 7は、比較対照としての未処理鋦アンモニア再生セルロース中空糸膜ダイァライザ一を用いた実験回路からのデータである。なお白血球数、血小扳数は次式を用いて Ht.値捕正を行ない、循環開始直前の Ht 値での値として表わした。 -

Htx

し X = C 0

H to

C X ：捕正値

Co ：実測算定値

Htx：補正基準 Ht 値-最初の H t 値

Hto： Co 値を得たときの Ht 値

また、これらのデータに基づく白血球数の変動をグラフにより第 4図に示す。

(以下余 tl ) 6

氺上段：測定値下段：補正 ί 7

氺上段測定 i 下段：補正値参考例

[共重合体の製造]

特開昭 60 - 221410号に従い以下の方法で行なつた。

L ) アジピン酸とトリエチレングリコールとを重縮合させ更に反応物を過酸化水素を用い過酸化し、ポリメリックペルォキシド（ P P 0) を作製する。

0 0

II II

-£ C ( C H ₂ ) ₄ C O ( C ₂ H₄ 0) ₉ つ

0 0

C ( C H ₂ ) _A C ひ 03· _η

η = 10〜 20

2) 上記 Ρ Ρ 0を重合開始剤とし、主鎮内にペルォキシ結合をもつァクリノレポリマー（メチルメ夕クレー卜ブチノレメタクレートハイドロキシェチルメタクレート "グリシジルメタクレート = ©^z OZ 15 5および⑧ 40 40/10/10) を作製する。

3 ) 更に、 2 ) で作製したアクリルポリマーを、重合開始剤として、分散重合によりパ一フルォロアクリレート

(含フッ素モノマ一）とのプロック共重合体を得る。

4 ) 上記プロック共重合体の後処理として、 8 ϋ °Cで 8 hrs 〜 10hrs 熱'処理する事により、残存する過酸化

(メチルェチルケ卜ンメチルイソブチルケ卜ン溶液）部分を処理する。更に、 S溶媒置換し精製を行なった。実施例 5

1 ) 下記の組成を有するコポリマー Cおよび Dをジォキサンに溶解し、 0 . 5w/v%溶液を各々作製する。

コポリマー C

フッ素ブロック鎖とァクリルプロック鎖との共重合体 (組成比 50 ： 50 ) であつて該ァクリルブロック鎖はメチノレメタクリレート：プチルメタクリレー卜：ハイドロキシェチルメタクリレート：グリシジルメタクリレート - 40 ： 40 ： 15 ： 5 (原料重量比〔 6〕）の組成を有する。

コポリマ一 D

フッ素ブロック鎖とァクリルブロック鎖との共重合休 (組成比 50 : 50) であって該アクリルブロック鎮はメチノレメタクリレート：ブチルメタクリレート：ハイドロキシメ夕クリレート：グルシジノレメタクリレート - 40： 0： 10： 10 (原料重量比〔％〕 ) の組成を有する。

) 上記各溶液に触媒として三フッ化ホウ素を濃度 0 , 0 1 w/v %となる量加えた。かくして得られた溶液各 200ml に、それぞれセル口一スシ一卜 0 . 5 gを 24時間浸漬して処理した。処理したセル口一スシ一卜を水で十分洗浄して本発明の医療用材料を得た。

かくして得られた医療用材料の X線光電子分光分析 ( E S C A ) スペクトルを第 5〜 7図に示す。第 5図はセルロースの E S C Aスぺクトルであり、セルロース表面に炭素原子と酸素原子が検出されている。第 6図は共重合体処理のセルロースの E S C Aスペクトルであり、セルロース表面に炭素原子、酸素原子およびフッ素原子が検出されている。第 7図は共重合体によるセル口一ス表面の処理時間とセルロース表面フッ素原子濃度 ( E S C A測定による）との関係を示す。フッ素濃度が反応開始 30分以後でほぼ一定のレベルに達しており、本反応はかなり初期の段階で表面組成が一定のレベルに達しているものと考えられる。

) 接触角測定試験

上記医療用材料について水の接触角を測定した。測定は液滴法により行ない、蒸留水 0 . 8 0 βを試料に滴下し、滴下 60秒後、直読ゴニオメ一ターにて接触角を測定した ( η = 10 ) 。

結果を表 8に示す。

8

表 8から本発明の処理セルロースシ一トが-未処理セルロースシートとその表面性質がより撥水性に変化していることが明らかである。

(以下余白 ) 実施例 6

) 0.1, 0.5, 1.0 および

各水酸化ナトリゥム水溶液 300ml.にセルロースシート Q.lgを 30分浸漬し、セルロースの水酸基をナトリウム塩とした。

) 上記 N a 0 H処理セルロースシ一トをコポリマ一 Bの 0.5v/v%ジォキサン溶液に 24時間浸漬て処理した。処理したセルロースシートを水で十分洗浄して本発明の医療用材料を得た。

) 接触角試験

上記医療用材料について液滴法により水の接触角を測定した。結果を表 9に示す。

9

表 9 力、らセルロースを N a 塩に変換する際に（；一つ

. lw/v% N a 0 H水溶液での処理では不十分であり、少なくとも 0.5w/v%以上の濃度が必要であることがわかる。実施例 7

1 ) コポリマー C または Dをメチルェチルケトン、ァセ卜ンおよびクロ σホルムにそれぞれ溶解し、 0.5w/v%溶液を作製した。

) 0.5w/v%水酸化ナトリウム水溶液 300mlに 30分間浸漬したセルロースシート 0. i gを上記： L ) のコポリマー C の各溶液に 24時間浸漬して処理した。処理したセルロースシートを水で十分洗浄して本発明の医療用材料を得た _c ) 接触角試験

上記医療用材料について液滴法により水の接触角を測定した。結果を表 10に示す。

10

表 10力、ら、コポリマ一 C または Dの溶液でセルロースシートを処理するに際してコポリマ一 Cまたは Dの溶媒としてはメチルェチルケトン、アセトンが好適であり、クロ口ホルムは不適当であることがわかる。

試験例 4

血小板拡張能試験

実施例 5および 7で得られた本発明の医療用材料について以下の方法で血小板拡張能試験を行なった。

健常人の静脈血 4.5mlを 3.8% ェン酸ナトリウム 0.5 mlを収容したプラスチック注射器で採血する。これをブラスチック試験管に移し、 800Γ.Ρ.ΠΙで 5分間遠心する。得られナ R P (多血小板血漿）を希釈液クェン酸ナトリゥム：生理食塩水 1 : 9) にて血小板数を 6万 Zram³ に調整し、血小板浮遊液を作る。各試験片に上記血小板浮遊液を滴下し、室温下で 30分間接触させる。この試料を上記希釈液で軽く洗浄し、 2, 5%ダルタールアルデヒドで固定しエタノール系列で乾燥し、走査型電子顕微鏡で血小板の付着数および形態変化を観察した。結果を表 11に示す。

尚、形態変化は次の 3種に分類して表示した。

I型：正常形態である円盤形から球状化して 3本の偽足を形成したもの

II型： 4本以上の偽足を伸ばし、偽足の長さの半分まで胞体を拡げたもの

HI型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げたものから、ほぼ完全に胞体を拡張したもの 1 1

( 1000 Χ 5視野）表 11から、本発明のセルロースシートは未処理のものにくらベて血小板を変形させることが少なく、特に m型まで変形されるものは極めて少ないことが明らかである。またシー卜への付着数も本発明のシ一卜が未処理のものにくらベて少ない。

試験例 5

補体価の変化の測定

実施例 5および 7で得られた本発明の医療 ffl材料について以下に示す Maye r 原法により補体価の変化を測定した。各試料を生理食塩中に予め浸漬し、収着平衡状態にする各試料の表面の水分を軽く取り除き、 1試料 20cm ² の小片とし、これをプラスチック試験管に入れ、成犬血^ l mlを加える。 3 T °Cで 3時間保持して活性化した後、補体価 C H 50の変化を測定した。結果を^ 1 2に示す。 12

表 12から本発明のセルロースシートは未処理のものにくらベて血清中の捕体価 C H 50 ( 50 %溶血法による補体価）の減少が非常に少ないことが明らかである。

実施例 S

実施例 4と全く同様にしてダイァライザ一を作製した。 . ただし、中空糸内外面に実施例 1 の重合体 Bの代りに実施例 5の重合体 Cまたは Dを使用した。

試験例 6

試験例 3と全く同様にしてゥサギを北 , 式固定台に固定し、実施例 8のダイァライザ一および比較対照として同様の膜面積を有する未処理の銅ァンモニァ再生セルロース中空糸膜ダイァライザ一を使用して体外循環試験を行なつた, 体外循環は血流量を 10ml/分に設定して行なわれた。実験条件としては、抗凝固剤としてへパリン 300 Ιϋ/kgを投与し、 10分後に循環開始とした。さらに循環開始 60分後に 100 IUZkgのへパリンを追加投与して 2時間循環を続けた < 循環開始直後、 5分， 10分， 15分， 20分， SO分， 45分， 80分， 120分後に 1 ml採血し、採血した血液を 1.5 % E D T A - 2 N a 生理食塩水にて抗凝固処理した後、 E L T - 8 (Orth Instrument 社製）にて血球数を算定した。その結果得られた白血球数（ W B C ) 、血小板数 ( P L T ) およびへマトクリツ卜値（H C T) を表 13〜表 15に示す。表 13は、実施例 8で得られた共重台体処理銅アンモニア再生セルロース中空糸膜ダイァライザ一を用いた実験回路からのデータ、表 14は、比較対照としての未処理鋦アンモニア再生セルロース中空糸膜ダイァラィザーを用いた実験回路からのデータであり、また表 15は、ダイァライザ一のない同様の実験回路を用いた体外循環によるデータである。なお白血球数、血小板数は次式を用いて Ht 値補正を行ない、循環開始直前の Ht 値での値としてわした。

H tx

C X C 0

H to

C x 補正値

C o 測算定.値

H tx _: 補正基準 H t 碴 =最初の H t 0 一

Η ΐο： C o 値を得たときの: a t 値

また、これらのデータに基づく白血球数の変動をダラフより第 10図に示す。表 13 i m e W B C P L T H C T

DATA CAL. PIC DATA CAL. PIC DATA CAL. nin) ^丄ノ丄ノ (%) 、 (*2) (%) (%) (¾) n 5議 5800 1 nn 36/1 36.1 100 1 nn

5 5600 5759― ― 99。3 36 87 102.5 38.8 97.2

10 5500 5715 98。5 34.4 35' 7 98,9 38.4 96.2

15 4700 4808 82.9 30.8 31.5 87.3 •39 97.7

20 4500 4688 80.8 3L8 83.1 9L 7 38.3 96

30 4600 4577 78.9 34.5 34.3 95 40.1 100.5

45 4500 4814 83 31.6 33.8 93。 & 37.8 93.5

60 4500 4801 82.8 3L2 33.3 92.2 37.4 93.7

120 5000 5334 92 31.9 34 94.2 37,4 93.7

*1 ： mm³ n： L0⁴ /態³

(以下余白) 14

T i m e W B C P L T H C T

DATA CAL. PIC DATA CAL. PIC DATA CAL.

(ID in) ( ） (¾) (*2) (ネ 2) (¾) (%) (¾)

0 5000 5000 100 37.5 37.5 100 38.1 100

5 2900 2885 57.7 34.5 34.3 91.5 38.3 100.5

10 2500 2507 50.1 80.4 30.5 81.3 38 99.7

15 2400 2458 49.2 29.3 30 80 37.2 97.6

20 2600 2614 52.3 28.9 29.1 77.6 37.9 99.5

30 8000 3064 61.3 22.1 22.6 60.3 37.3 97.9

45 3500 3537 70.7 26.3 26.6 70.9 37.7 99

60 8700 3643 72.9 26.1 25.7 68.5 38.7 101.6

120 4900 5334 106.7 27.1 29.5 78.7 35 91 .9 お： mm³ n 10^ Z翻³

(以下余白）

T

(日） ε隨 Z ： ?4 ε匪： 9Τ f'I6 OOT fL f 98 ron 9802 0069 QZJ

6"tS zu 6'ΐ 86 ZLZ^ 0網 09

8'S8 爾 6'8S . rot 6°86 删 9 0029 St

9'90T T*9S 8'90T f 68 9*Tt 8° 06 s 00T9 08

SOT 6'58 '86 6'98 . /88 8*98 0089 02 0T

8*901 98 ΓΤΤΤ 9'T 8'8 . S'96— 91T9 0099 ST

9'90ΐ Γ98 £'86 6'98 68 8Ό6 61L 00T9 0T

r oi 9'B8 S'OOT 9 "28 ΐ'68 Γ06 f 0009 S

001 z'n 001 f Z8 f S 001 Qon om 0

(¾；) (%) (%) ( ） *) (%) im ( ） (ιΐίω)

'IVO vxva Old '1VO 翻 Old •TO 画

3UI T

X 3 H Ί 3

一ヒー

00/88df/X3d 8ム 0/88 OAV 産業上の利用可能性

エポキシ基を有しかつフッ素化側鎖を有する重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有する高分子化合物との反応物からなる本発明の医療用材料は、生体適合性にすぐれており、特に血液と接触する医療器具の材料に適している。

さらに本発明は上記共重合体と上記高分子化合物とを反応させる医療用材料の製造法からなり、本発明によれば生体適合性,の優れた医療用材料が容易に製造される。

図面の簡単な説明

第 1図は、処理したセルロースシー卜のフーリエ変換赤外 A T Rスペクトルを示す。 '

第 2 図は、ダイァライザ一の体外循環用モジュール' を示し、

第 3図は、実験回路を示す。また第 4図は、白血球の ϋ 時変動を示すグラフである。

第 5図はセルロースの E S C Aスぺクトルを示す。笫 6 図は本発明の医療用材料の E S C Aスペクトルを示す。第

7図は共重合体によるセルロース表面処理時間とセルロース表面フッ素原子濃度との関係を示す。第 8図は白血球の経時変動を示すグラフである。

(以下余白）

Claims

請求の範囲

(1) エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有する高分子化合物との反応物からなる医療用材料 _c

(2) 該親水性重合体部分は、アクリル酸系エステル 5〜 90重量％およびァクリル酸系グリシジルエステル 0. 01〜 60重量％からなり、該疎水性重合体部分はアクリル酸系エステルの多フ素化アルキルエステル i 0〜 90重量％からなる請求の範囲第 1項記載の医療用材料。

(3) エポキシ基を有する親水性重合体部分が、重量比で 45〜& 5%であつて、残部がフッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる重合体と、多数の水酸基、アミノ基または Zおよび力ルポキシル基を有する高分子化合物と力《、前記エポキシ基と前記水酸基、ァミノ基または Zおよびガルボキシル基において結合してなる医療用材料であって、前記親水性重合体の組成が、

メチルメタクリレート 100重量部、プチルメタクリレート 90〜 110重量部、ハイドロキシェチルメタクリレート 35 〜 45重量部、グリシジルメタクリレート 10 〜 15重量部であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の医療用材料。

(4) 多数の水酸基を有する高分子化合物がセル σ—スである請求の範囲第 1項記載の医療用材料。

(5) エポキシ基を有する親水性重合体部分およびフッ素化側鎖を有する疎水性重合体部分からなる共重合体と、多数の水酸基、アミノ基または（および）カルボキシル基を有する高分子化合物とを反応させることを特徴とする医療用材料の製造法。

(6) 組成が、

メチルメタクリレート 100重量部、プチルメタクリレー卜 . 90〜 110重量部、ハイドロキシェチルメタクリレート 35 〜 45重量部、グリシジルメタクリレート 10 〜 15重量部であるエポキシ基を有する親水性重合体を形成させ、該親水性重合体の重量比を 45〜 55%とし、フッ素化側鎖を有する疎水性重合体を残部として共重合させ、さらに多数の水酸基、アミノ基またはノおよびカルボキシル基を有する高分子化合物の官能基と、前記エポキシ基とを結合させることを特徴とする請求の範囲第 4項記載の医療用材料の製造方法。

(7) 共重合体を、ルイス酸触媒あるいは、アルカリ触媒の存在下、官能性 0 H基側端を有する基材の表面に液相にて接触させることにより、素材表面上の官能性 0 H基側端に共重合体の反応性ェポキシ基末端を反応させて結合させるものである請求の範囲第 5項に記載の医療用 W 料の製造法。

(8) ルイス酸触媒が、三フッ化ホウ素である請求の範囲第 6項に記載の医療用材料の製造法。

(9) アルカリ触媒が、水酸化ナトリウムまたは水酸化力リゥムである請求の範囲第 6項に記載の医療用材料の製造法。

(10) 溶媒として、ジォキサン、アセトン、メチルェチルケトン、テトラヒド口ブランを用いるものである請求の範囲第 4ないし 8項のいずれか 1項に記載の医療用材料の製造法。