JPS59155432A

JPS59155432A - 易動性の大きな分子鎖を有する表面改質ポリマ−

Info

Publication number: JPS59155432A
Application number: JP58028286A
Authority: JP
Inventors: Yoji Imai; 庸二今井
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1983-02-22
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1984-09-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は表面改質ポリマーに係る。更に詳しくは、医用
材料として適した、表面に易動性の大きな分子鎖を共有
結合させて改質したポリマーに関する。

近年、人工臓器例えば人工心臓、人工血管、人工弁等が
作られ、一部実用に供されているものもみ゛られる。こ
のような人工臓器用材料、更に一般的にいえば医用材料
は特に抗血栓性、血液適合性等を中心とする生体適合性
を十分に澗足するものであることが必要である。

従来の医用材料としてはシリコーンゴム、　ポリ塩化ビ
ニル、　ポリエチレン、　ポリプロピレン、　ＪＩＪエ
ステル、　醪すテトラフルオロエチレン、　セルロース
など各種のポリマーが利用されてきたが、これらは前記
の医用材料としての要件、即ち生体適合性を満たしてい
ない場合が多かった。

生体適合性を改善する一解決策として、ポリマーを親水
性化することが知られている。これは月！？リマー表面
に親水性基を導入したり、例えばポリ（−一ヒドロキシ
エチル）メタクリレート、　ポリアクリルアミドなどの
親水性ポリマーをグラフト重合させるなどによって達成
される（例えば、高分子論文集、７９ｇ、２．、？９，
１７９参照）。

このような処理によって一応生体適合性の改善が認めら
れている。

一方、上記のような表面改質によらず、材料自体を親水
性ポリマーで形成しようとする試みも多数なされている
。しかしながら、親水性ポリマーは含水時にその機械的
強度が低下するという実用上の難点を有している。この
点を改良するための研究もなされているが、いまだ十分
な成果を挙げるに至っていない。

実用的観点からいえば、機械的特性の優れた材料表面を
改質することによって、生体適合性の改善をはかる方が
有利であると考えられる。異物表面での細胞の付着性、
増殖性は表面における基材分子の易動性と大きな関連を
有し、易動性が大きく、排除体積効果の大きな分子鎖を
有する表面では細胞が付着、増殖しにくいことが知られ
ている［　Ｎ、　Ｇ、　Ｍａｒｏｕｄａｓ　、　Ｎａｔ
ｕｒｅ　、　　、２３グ、６９ｇ（／ｑ７ｇ）〕。また
、細胞の生体膜表面は易動性が犬きく、親水／疎水の二
親性構造を有していることもよく知られている。

そこで、本発明者は従来の医用材料にみられたような諸
欠点を示さず、よシ細胞の生体膜に近い特性を示す新し
い医用材料を開発すべく鋭意研究した結果、ポリマー表
面に特定の分子鎖を共有結合させて表面改質することに
より、生体適合性の優れた医用材料を得ることができる
ことを見出し、本発明に到達した。

従って、本発明の目的は新規な表面改質ポリマーを提供
することにある。

本発明の他の目的は生体適合性の優れた医用材彰１を提
供することである。

本発明の更に他の目的は前記表面改質ポリマーの製造方
法を提供することにある。

本発明の前記目的はアミン基、水酸基、カルボキシル基
、イソシアナート基、ウレタン基を有する、またはこれ
ら官能基を導入することのできるポリマーもしくはコポ
リマーの表面に易動性の大きな分子鎖を共有結合させる
ことにより達成することができる。

本発明における易動性の大きな分子鎖は以下のようなも
のである。即ち、一般式〔■〕：ここで、Ｂは０〜７０
個の活性水素を有する化合物の残基であり、ＡＯは炭素
数ユ〜ｑのオキシアルキレン基またはジメチルシロキサ
ン基であシ、ＸおよびＹは活性水素を有する化合物の残
基、水素または炭素数／〜２．２のアルキル基、／（’
−フルオロアルキル基、　　アルケニル基、モしくはア
シル基であり、ｉは０才たは／であり、ａおよびＣはθ
〜りθの整数、ｂおよびｄは／〜３００の整数、ｍおよ
びｎは夫々θ〜ユ弘の整数で、かつｍ　＋　ｎ　−／〜
、２１１を満たす数である、で示きれるものであり、この式で表わされる分子鎖は前
記基材ポリマー表面とはＢ’、Ｘ、’Ｙのいずれかで結
合している。

前記一般式［１’３において、残基Ｂ即ち、活性水素を
有す、る化合物の残基としてはエチレングリコール、　
グリセリン、　ペンタエリスリトール、グリコール、　
シュークロース、　ソルビトール、ソルビタン等の多価
アルコール；　メチルアミン、エチルアミン、　グチル
アミン、　ヘキシルアミン、　オクチルアミン、　　ド
デシルアミン、　ステアリルアミン、　オレイルアミン
等のアミン；酢酸アミド、　プロピオン酸アミド、　酪
酸アすド、　　２ウリン酸アミド、・クルミチン酸アミ
ド、ステアリン酸アミド、　オレイン酸アミド等の酸ア
ミドの残基を例示することができる０また、残基ＡＯの
アルキレンオキシドとしては工ｆ　Ｌ／　；／　オキシ
ド、　プロピレンオキシド、　テトラヒドロフラン等を
挙げることができる。

更に、残基Ｘ、Ｙとしては水素の他、メチル、エチル、
　プロピル、　ブチル、　オクチル、ノニル、　デシル
、　ラウリル、　ミリスチル、パルミチル、　ステアリ
ル、　シクロヘキシル、オレイル、　フェニル、　オク
チルフェニル、ノニルフェニル、　ヘプタデカフルオロ
オクチル、ノナデカフルオロノニル、　ラウロイ）ｖ、
　Ａルミトイル、　ステアロイル、オレオイル基などを
例示できる。

本発明において有用な易動性の大きな分子鎖を具体的に
示せば、ポリエチレンオキシド、　ポリエチレンオキシ
ド−ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドブ
ロックポリマー、　エチレンオキシド−ノロピレンオキ
シドランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドーポリ
ジメチルシロキサンーポリエチレンオキシドブロックポ
リマ、　ポリエチレンオキシドアルキル（フェニル）エ
ーテル例えばポリエチレンオキシドラウリルエーテル、
　ポリエチレンオキシドセチルエーテル、　ポリエチレ
ンオキシドステアリルエーテル、ポリエチレンオキシド
オレイルエーテル、　ポリエチレンオキシドへブタデカ
フルオロオクチルエーテル、　ぼりエチレンオキシドｐ
−ノニルフェニルエーテル、　ポリエチレンオギシドオ
クチル７　ｘ＝ニル−−ｙ−ルｆｚ　ト、ポリエチレン
グリコールステアレート、　ポリエチレングリコールソ
ルビタンラウレート、　ポリエチレングリコールソルビ
トールパルミテート、　ポリエチレングリコールソルビ
トールステアレート、ポリエチレングリコールステアリ
ルアミン、　プリエチレングリコールラウリン酸アミド
などである。

１〜かしながら、本発明において使用し得る易動性が大
きく、しかも排除体積効果の大きな分子鎖はこれらのみ
に限定されるものではなく、／分子中にｌ〜７０程度の
アミン基、水酸基、カルボキシル基１．エポキシ基等を
含む本質的に水溶性の万゛リゴマーないしはポリマーで
あればよく、例えば一般式；ただし、ｅは１０〜．２００．Ｒ４は水累捷たはメチル
基であり、ＲはＯＨ，−ＣＯＮＨ２’、　−ＣＯＮＨＣ
Ｈ３゜−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ５）２ＣＨ２Ｓｏ３Ｎａ、　
−ＣＯＮＨ（、ＣＨ２）２Ｓｏ３Ｎａ。

−Ｃ００（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２Ｓｏ
３゜または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈであ
る。

で表わされるものを使用することも可能である。

更にはりゾレシチン、　　リゾホスファチジルエタノー
ルアミン、　ジホスファテジルグリセロール、ホスファ
チジルイノシトール、　スフィンゴミエリン等の脂質；
　ヘパリン、　　コンドロイチン硫酸、　　ヒアルロン
酸、　プルラン、　デキストラン等の多糖類も使用可能
である。

基材ポリマーとの反応を考慮すると、分子鎖としては分
子量がｉｏ、ｏｏｏ以下のもの′であることが好ましく
、また細胞付着を好まない医用材料を得ようとする場合
には分子量／、θ００〜ｉｏ、ｏｏθの分子鎖を使用す
ることが好ましい。

一方、本発明の表面改質ポリマーにおける基材ポリマー
またはコポリマーとしてはインシアネート基、と反応し
得る官能基を含んでいればよく、水酸基を有するポリビ
ニルアルコール、　エチレンービニルアルコールコ号ソ
リマー、　セルロースζヒドロキシエチルメタクリレー
トを含むコポリマー、　ポリエステル、　アミン基を有
するポリアミド、　　カルボキシル基を有するポリアミ
ド、ポリエステル、ウレタン基を有するポリウレタン等
を挙げることができ、その他前記各基を容易に導入でき
るものとして酢酸ビニルを含むコポリマー、　ポリブタ
ジェン、　ポリイソプレン、　天然＝＋”　ム、　側鎖
に二重結合を有するオレフィンゴム、ポリ塩化ビニル、
グリシジルメタクリレートな含むコポリマー等をｆ１１
示することかできる。しかしながら、基材ポリマーは前
記のものに制限されず、本ａ的に術性がなく、かつ表面
改質後も機材的強度の低下を示さないものであれば、前
記各基を導入できるいかなるものを使用することもでき
る。

本発明による表面改質ΔＰ　ＩＪママ−基本的に毒性が
なく、生体適合性が良好であるために各種カテーテル類
、　医療用チューブ類、　各種人工臓器、コンタクトレ
ンズ、　血液透析膜などの医用材料の他、生体成分の分
離・精製並びに細胞分離のためのカラム用基材としての
用途も期待できる。また、細胞融合にはポリエチレンオ
キシドもオリ用されていることから、基材上で易動性の
ある分子鎖を仲介として細胞融合を行わせ、面単に大世
に処理する新しい方法の開発の可能性も考えられる。

従来、ポリエチレンオキシド鎖を含む抗血栓性ポリマー
としてはメＩ・キシポリエチレングリコール−モノメタ
クリレート共重合体が知られている〔長岡等、高分子論
文集、、３９．／乙ｓ＜ｉ’ｙｇ、２）　’：ｌ。

しかしながら、このものは表面改質ポリマーではなく、
新水性ポリマーとしての強度上の問題を有している。−
力木発明のポリマーは表面改質ポリマーであるので、前
記親水性化等においてみらゎ。

る機械的強度低下等の問題を木偏的に示さない。

本発明の新規な表面改質ポリマーは以下のようにして製
造することができる。

（１）基材ポリマーがアミノ基、水酸基、カルがキシル
基、ウレタン基を有する場合：この場合には、例えばシート状の基材ポリマーに過剰の
ジイソシアナートを反応させて、該ポリで−にイソシア
ナート基を４人し、こカ、と分子鎖の水酸基あるい（は
活性水素とを反応させてポリマーの表面改質を行う。

（１１）基材ぽリマーがインシアナ＝トとの反応性基を
、ｆｌ−さない場合；この揚台には、以下のようにしてシート状の各ポリマー
に水酸基ないしはアミン基を導入することができる。酢
酸ビニルを含むコポリマーではアルカリの作用により酢
酸ビニル部分を加水分解してビニルアルコールに転化で
きる。また、主仙に二重結合を含むポリブタジェン、ポ
リインプレン、天然ゴム、（ｒｉｉ＋鎖に二重結合を有
するオレンイン系ゴムにあっては、二重結合部分な過酸
によりエポキシ化し、エポキシ基の加水分解あるいはア
ミン類との反応によりアミノ基、水酸基を導入すること
ができる。更に、ポリ塩化ビニルは脱塩化水素処理する
ことによって二重結合を生成させ、前記と同様にしてエ
ポキシ化、更には活性水素基の導入を行うことができる
。

上記表面改質ポリマーの製法の説明では基材ポリマーと
してシート状のものを使用したが、基材ポリマーの形状
については特に制限はなく、チューブ、ビーズ、繊維、
マイクロスフイア、スポンジ等いずれの形状のものを使
用することも可能である。

かくして本発明の方法によれば、易動性の大きな分子鎖
を適当に選択しまた組合せることにより、親水性、疎水
性もしくは任意の北本の親水／疎水性を有する生体膜類
似構造の表面改質ポリマーを得ることができる。従って
、多様な細胞との反応性並びに多様な生体適合性を有す
る医用材料を提供することが可能となる。例えば、抗面
栓性材犯のように細胞付着が好ましくない際には萬親水
性かつ高易動性のものが適しており、生体成分の分離・
精製並びに細胞分離のための医用材料に対しては親水性
／疎水性が適当にバランスｌ−７だものが有用であると
期待される。

これら本発明の表面改質ポリで−の細胞付着、生体適合
性の評価は細胞培養テストにおける細胞初期付Ｎ率を測
定することにより行う〔人工臓器。

ワ、　、２ＡＯＣｎｇｏ）　：ｌ］。この付着率は血小
板粘着性と関係しており、この値が小さいほど、抗血栓
性が高いものとされている。以下に測定法を詳細に述べ
る。

まず、Ｌａｂ−Ｔｅｋの細胞培養用チェンバー／スライ
ドに？×ワＴπのフィルム状試料を入力１、殺菌灯で３
時間照射径、２０％の仔牛血清を含む細胞浮遊液（上皮
性の株化細胞ｃａ、’９．２．り　０．３　ｍｌを加え
、３７°Ｃの炭酸ガス培養器中で１７時間培養する。

培養後緩衝液（リン酸）で洗浄し、ｉｏチホルマリン緩
衝液で固足する。水洗後、０．５％のクリスタルバイオ
レット（ｃｖ）で３分間染色し、７分ＩＪｊ水洗する。

／係のドデシル硫酸ナトリウム３．．７ｍｌを含む容器
内に染色したフィルムを入れ、ＣＶを抽出する。分光々
変針、によりｓ　９　ｇ　ｎｍ　　における抽出液の吸
光度を測定し、ＣＶの濃度を定量する。

ここで、Ｃｖの濃度と細胞数と、は比例することがわか
っている（Ｙ、　Ｉｍａｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｒａｎ
ｓ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ。

Ａｒｔｉｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｏｒｇａｎｓ、　２５
．．２９？（／９７９））ので、Ｃｖａ度から次式に従
って初期付着率を求めることができる。

なお、対照試料としては、本発明においては以下の実施
例において、細胞培養用プラスチックシート（和光紬薬
Ｍ）を用いた。

以下実施例により本発明を更に具体的に説明する。

実施例１エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを０．θ
タチ　のジブチル錫ジアセテート、３０チのへキサメチ
レンジイソシアナートを含むジメチルホルムアミド溶液
中に浸漬し、；ｚ／’ｃにて５０時間放置した。無水ジ
メチルホルムアミドで十分に洗浄した後、大過剰量のポ
リエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−ポリエ
チレンオキシド（分子量５θθ−ハθ０θ−５００）と
共にＡＳｏＣでｓ。

時間反応させた。水洗後、過剰量のモノエタノールアミ
ンを作用させて未反応のインシアナート基を不活化した
。

このものの水に対するぬれ（接触角；常法により測定、
以下同様）は反応（処理）前の６９度から５弘度に低下
した。

また、このもののフィルム状試料について前述の手続き
に従って細胞の初期付着率を測定したところ／４！係で
あった。処理前のエチレン−ビニルアルコール共重合体
フィルムでは５７％であったことから、本発明による表
面処理の結果、著しく細胞が付着しにくくなったことが
わかる。

実施例ａ〜コ弘実施例／の手続きを繰返した。ただし、分子鎖の種類を
第１表に示すように変えて行った。得られだ製品の水に
対するぬれ、細胞の初期付着率を測定した結果をＮ（、
７表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　　アミン基、水酸基、カルブキシル基、インシ
アナート基、ウレタン基を有する、またはこれら官能基
を導入することのできるポリマーまたはコポリマーの表
面に、易動性の大きな分子鎖を共有結合させたことを特
徴とする、°表面改質ポリマー。
（２）　　前記易動性の大きな分子鎖が一般式：ことで
、Ｂは０〜１０個の活性水素を有する化合物の残基であ
り、ＡＯは炭素数コーグのオキシアルキレン基またはジ
メチルシロキサン基であり、ＸおよびＹは活性水素を有
する化合物の残基、水素または炭素数／〜−一のアルキ
ル基、バーフルオロアルキル基、アルケニル基もしくは
アシル基であシ、ｌは０または／であり、ａおよびＣは
θ〜５θの整数であり、ｂおよびｄは／〜３０θの整数
であり、ｍおよびｎは０−．２１Ｉの整数であり、かつ
ｍ　＋　ｎ　＝＝　／〜、２４を満足する、で示される
ものであり、この式で表わされる分子鎖はポリマー表面
とはＢ、Ｘ、Ｙのいずれかで結合していることを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項記載の表面改質ポリマー
。
（３）前記一般式において、Ｂがエチレングリコール、
　グリセリン、　インタエリスリトール、。グルコース、　シュークロース、　ソルビトール、　ソ
ルビタン、　メチルアミン、　エチルアミン、　ブチル
アミン、　ヘキシルアミン、オクチルアミン、　　ドデ
シルアミン、　ステアリルアミン、　オレイルアミン、
　酢酸アミド、プロピオン酸アミド、　酪酸アミド、　
ラウリン酸アミド、　パルミチン酸アミド、　ステアリ
ン酸アミドまたはオレイン酸アミドの残基である、特許
請求の範囲第（２）項に記載の表面改質ポリマー。
（４）　　前記一般式において、ＸおよびＹが水素、メ
チル、　エチル、　プロピル、　ブチル、オクチル、　
ノニル、　デシル、　ラウリル、ミリスチル、　パルミ
チル、　ステアリル、シクロヘキシル、　オレイル、　
フェニル、オクチルフェニル、　ノニルフェニル、　ヘ
プタデカフルオロオクチル、　ノナデカフルオロノニル
、　ラウロイル、　ノやルミトイル、　ステアロイルま
たはオレオイル基である、特許請求の範囲第（２）また
は（３）項に記載の表面改質ポリマー。
（５）前記一般式において、ＡＯがエチレンオキシド、
プロピレンオキシドまたはテトラヒ）’ＣＩ７ランの残
基である、特許請求の範囲第（２）〜（４）項のいずれ
か７項に記載の表面改質ポリマー。
（６）前記ポリマーまたはコポリマーがポリビニルアル
コール、　エチレン−ビニルアルコールコポリマー、　
セルロース、　ヒドロキシエチルメタクリレート含有コ
ポリマー、　ポリエステル、　ポリアミド、　ポリウレ
タン、　酢酸ビニル含有コポリマー、　ポリブタジェン
、　ポリエチレン、　天然ゴム、　側鎖に二重結合を有
するオレフィン系ゴム、　ポリ塩化ビニル、　グリシジ
ルメタ、クリレート含有コポリマーからなる群から選ば
れる一員であることを特徴とする特許請求の範囲第（１
）〜（５）項のいずれか７項に記載の表面改質ポリマー
。