CN104262668B - 具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法 - Google Patents
具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法，由基材和修饰层组成，基材由聚氨酯材料构成，修饰层是在该基材的表面利用原子转移自由基聚合技术进行乙烯基吡咯烷酮单体的聚合而得到。该材料的制备步骤包括：对聚氨酯材料进行异氰酸酯化，并氨基化，固定溴引发剂后，引发乙烯基吡咯烷酮在材料表面的接枝聚合。该方法制备的聚氨酯材料的表面具有良好的亲水性，以及良好的抗牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白、溶菌酶吸附功能，同时具有抗小鼠成纤维细胞(L‑929)黏附的功能，因此适用于制备具有复杂形状结构的生物医用导管材料。
Description
【技术领域】
本发明涉及生物医用材料表面功能化的领域，具体地说，是一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法。
【背景技术】
聚氨酯(Polyurethane)是在高分子结构主链上含有氨基甲酸酯基团(-NHCOO-)的聚合物总称，到目前已有60多年的发展历史。其具备良好的、抗凝血性，无过敏反应，并且分子设计自由度大，无毒、无致畸变作用，耐溶剂性，耐水解性、抗菌性，并且耐磨损，性能可控，所以被认为是最具价值的生物医学合成材料之一，并且被广泛用于人工心脏及心脏辅助装置，人工血管，人工皮肤，矫形绷带，医用粘合剂，导液管，计生用品，药物载体等领域。然而，由于聚氨酯极强的疏水性和生物黏附性，与血液相接触时会不可逆地吸附非特异性蛋白，从而引发凝血等不良反应，限制了其应用。因此，对聚氨酯进行表面改性，接枝亲水性化合物，以提高其亲水性和生物相容性，拓宽其应用受到了研究者们广泛的关注。
在材料的生物相容性研究中，蛋白质在材料表面的吸附是非常重要但仍然没有完全阐明的问题。当生物材料与生理环境接触时，首先发生的是蛋白质在材料表面的非特异性吸附，从而在表面形成一层20-100nm的蛋白质吸附层，不同蛋白质之间会在材料表面发生竞争吸附。而不同种类的材料所诱导产生的蛋白质吸附层不尽相同，蛋白质吸附层是血液与生物材料间进一步反应的主要场所，材料表面所吸附的蛋白质的种类和数量又影响着后续一系列的生理反应及材料与生物机体间的各种生化反应，进而影响了材料的生物相容性。材料与细胞的相互作用是评价材料生物相容性的又一内容。与蛋白质吸附不同，细胞一般不会直接和材料表面相接触，在细胞与材料表面之间通常存在吸附的蛋白质层，细胞先与吸附在材料表面的蛋白质层相互作用而附着、黏附，进而铺展到材料表面。从以上叙述过程可知，材料表面的特性决定了材料对蛋白的吸附行为和细胞的黏附行为，材料表面对蛋白的吸附行为很大程度上决定了材料的生物相容性。因此，改善材料表面的生物相容性，可以通过以下途径：使材料表面具有限制与排斥非特异性蛋白吸附和细胞黏附的能力。
近年来，研究人员在聚氨酯材料表面抗蛋白吸附领域进行了大量的工作。例如，Sask等设计以聚乙二醇为间隔基团在其末端共价固定抗凝血酶-肝素络合物，实验证明改性后的表面具有更好的抗蛋白质吸附以及抗血小板粘附的功能；Wu等利用异丁烯酰基异硫氰酸酯在聚氨酯材料表面引入双键，从而接枝聚合亲水性单体如甲基丙烯酸羟乙酯和N-异丙基丙烯酰胺，蛋白吸附实验表明该材料表面具有很好的排斥纤维蛋白原吸附能力和亲水性；Dan等将赖氨酸固定在聚氨酯表面，选取聚甲基丙烯酸羟乙酯为间隔基团，结果表明，由于其阻抗蛋白非特异性吸附的特性以及赖氨酸的溶解血栓的活性，使改性后的表面可以高效排斥血浆蛋白的非特异性吸附。
聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)以其优异的亲水性、化学稳定性、生理低毒性、生物相容性，曾被用于血液替代品。因此，结合PVP优异生物相容性和阻止非特异性蛋白吸附的特点，将PVP接枝在材料表面对于提高材料的生物相容性具有较为广阔的应用前景。而生物材料在植入人体的长期应用中，需要保持其生物稳定性以及生物功能性，所以选择合适的修饰方法至关重要。
原子转移自由基聚合(Atom Transfer Radical Polymerization，ATRP)是1995年提出的一种活性自由基聚合方法。相比于其他的改性方法，ATRP是一种有效的改善基底材料表面性质的方法，并受到众多关注，因为与其它活性聚合相比，ATRP具有最宽的单体选择范围，其反应条件温和，聚合工艺简单，该技术已成为生物医用材料表面功能设计的有效手段。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法；该方法制备的聚氨酯材料的表面具有良好的亲水性，以及良好的抗蛋白质吸附功能和抗细胞黏附的功能。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料，由基材和修饰层组成，基材由聚氨酯材料构成，修饰层是在该基材的表面利用原子转移自由基聚合技术进行乙烯基吡咯烷酮单体的聚合而得到。该材料的制备步骤包括：对聚氨酯材料进行异氰酸酯化，并氨基化，固定溴引发剂后，引发乙烯基吡咯烷酮在材料表面的接枝聚合。该方法制备的聚氨酯材料的表面具有良好的亲水性，以及良好的抗牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白、溶菌酶吸附功能，同时具有抗小鼠成纤维细胞(L-929)黏附的功能。本发明工艺简单，制备条件温和，易于控制，便于推广等，适用于制备具有复杂形状结构的生物医用导管材料。
一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其具体步骤为：
(1)制备聚氨酯膜片：
聚氨酯膜片采用溶液蒸发成膜法制备；
(2)对步骤(1)得到的膜片进行修饰，使其表面带有异氰酸酯基团，
使用4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯表面进行官能团化，使其表面带有异氰酸酯官能团；
将步骤(1)得到的膜片加入到质量百分比为7.5％的4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，然后将三乙胺按照质量百分比为2.5％的比例加入反应体系，氮气保护下60℃反应2.5h；
(3)对步骤(2)得到的膜片进行修饰，使其表面带有氨基功能基团；
将步骤(2)得到的膜片加入到质量百分比为2％的二胺类化合物的甲苯溶液中，在60℃下反应3h后使其表面带上氨基；二胺类化合物，如：但不限于，乙二胺、丙二胺、己二胺、2，2’-(乙烯二氧)双(乙胺)等中的一种或几种；
(4)将含溴的引发剂固定到步骤(3)所得到的官能团化的聚氨酯膜片表面，获得端基为溴的聚氨酯表面，使用超声对所制得的膜片进行洗涤；
将步骤(3)得到的膜片置于甲苯溶液中；加入三乙胺，并在冰水浴条件下，缓缓加入2-溴异丁酰溴，三乙胺与2-溴异丁酰溴摩尔比为1∶1，加入过程保持1h；在0℃下继续反应1h后，撤去冰水浴，室温下继续反应24h，从而获得端基为溴的聚氨酯表面；
(5)通过原子转移自由基聚合技术在步骤(4)得到的膜片表面接枝聚合乙烯基吡咯烷酮单体；
利用原子转移自由基聚合法，将体积比5∶3的甲醇和水混合溶液用作溶剂，并将摩尔比为5∶1∶100的CuBr、Me6TATD、NVP(其中CuBr/Me6TATD作为催化剂)，依次加入到反应体系中，通氮气除氧，搅拌30min；然后投入步骤(4)得到的膜片，在氮气保护，60℃条件下反应6h；使得乙烯基吡咯烷酮在端基为溴的聚氨酯表面发生接枝聚合。催化剂，如：但不限于，溴化亚铜(CuBr)、三(2-(甲基胺基)乙基)胺(Me6TREN)、5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(Me6TATD)、N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺(TMEDA)、N，N，N’，N”，N”-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)、2，2-联吡啶(bpy)等中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的积极效果是：
本发明提供的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料，在表面接枝聚合乙烯基吡咯烷酮单体后，具有良好的亲水性。
本发明提供的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料，具有抗蛋白质非特异性吸附功能，实验证明，聚氨酯材料经聚乙烯吡咯烷酮修饰后，对牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白、溶菌酶等三种蛋白质的吸附量均有所下降，即经修饰后可以有效提高聚氨酯材料的抗蛋白质非特异性吸附功能。
本发明提供的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料，通过在表面形成一层亲水性聚合物，控制聚氨酯材料表面不可控制的细胞黏附，表现出良好的的抗细胞黏附功能。
本发明提供的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料制备过程采用的技术，与其他生物材料表面修饰技术相比，具有工艺简单，制备条件温和，易于控制，便于推广等特点，能够在医疗领域有广泛的用途，特别适用于制备具有复杂形状结构的生物医用导管材料。
【附图说明】
图1是本发明提供的方法制备出的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料的合成示意图。
图2是本发明提供的方法制备出的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料的水接触角。
图3是本发明提供的方法制备出的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料，对牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白、溶菌酶三种蛋白质在其表面修饰前后的吸附量变化。
图4是本发明提供的方法制备出的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料表面的L-929细胞黏附情况，图中a表示未经修饰的聚氨酯材料，b表示聚乙烯吡咯烷酮修饰后的聚氨酯材料。
【具体实施方式】
以下提供本发明一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法的具体实施方式。
实施例1
具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料的制备
聚氨酯(PU)膜片的制备
PU薄膜制备方法如下：将一定量的Pellethane2363-80AE(Lubrizol公司产品)溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，搅拌使其混合均匀，配成5％(W/V)的PU溶液。待搅拌完全溶解后倒入玻璃模具中，抽真空以除去溶液中的气泡，然后将温度调至65℃，干燥48h。待溶剂完全挥发后得到PU薄膜，用打孔器制成直径为6.0mm的PU圆形小膜片。依次用去离子水、乙醇超声清洗，真空干燥后置于干燥器中保存备用。
PU-NCO膜片表面的制备
将PU膜片加入到200mL质量百分比为7.5％的4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，然后将三乙胺按照质量百分比为2.5％的比例加入反应体系，氮气保护下电磁子搅拌，60℃下反应2.5h。反应结束后将膜片取出，依次用甲苯、乙醇超声清洗，得到了表面异氰酸酯化的膜片(PU-NCO)。
PU-NH2膜片表面的制备
将表面异氰酸酯化的膜片加入到质量百分比为2％的乙二胺的甲苯溶液中，在60℃下反应3h，得到表面带有氨基官能团的聚氨酯膜片。反应结束后，依次用甲苯、无水甲醇、去离子水超声清洗多次后，真空干燥，得到表面氨基化的膜片(PU-NH2)。
PU-Br膜片表面的制备
将表面氨基化的膜片置于含0.84mL(6mmol)三乙胺和25mL甲苯的烧瓶中。在冰水浴条件下，用注射器缓缓加入0.75mL(6mmol)2-溴异丁酰溴，加入过程保持1h。在0℃下继续反应1h后，撤去冰水浴，室温下接着反应24h。反应结束后，依次用甲苯、无水甲醇、去离子水超声清洗，并真空干燥后，得到表面含溴引发剂的膜片(PU-Br)。
PU-PVP膜片表面的制备
将CuBr(72mg，0.5mmol)，Me6TATD(28.4mg，0.1mmol)，NVP(1.04mL，10mmol)，以及12.5mL甲醇和7.5mL水的混合溶液，依次加入到小烧瓶中，通氮气除氧，电磁子搅拌30min。然后投入表面固定溴引发剂的PU膜片，在氮气保护，60℃条件下反应6h。反应结束后，取出膜片，依次用去离子水，无水甲醇清洗后，真空干燥，得到PVP接枝改性的PU表面(PU-PVP)。
实施例2
具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料水接触角的测试
采用接触角测量仪测试PU膜片表面在改性的各个阶段的亲水性变化，所用的仪器为JC2000D型水接触角测量仪，并使用量角法得出结果。水接触角测试的具体操作是将待测聚氨酯膜片固定在载玻片上(待测聚氨酯膜片为实施例1中所得到的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料)，随后滴加2μL去离子水在膜片，待稳定10s后测量膜片与水滴的左右两个夹角，并记录。每个阶段样品的测试结果为五个平行测定的平均值和标准偏差。
图2是具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料的水接触角。从图中可以看出，未改性的聚氨酯膜片的水接触角为92.3°，当聚氨酯膜片先与4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯反应被异氰酸酯化后，并进一步氨基化后，聚氨酯表面的水接触角分别为85.5°和49.7°。此时PU膜片表面的亲水性大幅度提高。而在含溴的引发剂固定在聚氨酯膜片表面后，表面的水接触角升高至64.7°，这与表面修饰上去的疏水性的溴官能团的存在有关。当PVP接枝后，表面的接触角降为45.5°。以上结果表明，聚氨酯表面水接触角的变化是由于其表面存在亲水性的PVP聚合物。
具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料的蛋白质吸附量测试
将牛血清白蛋白配成蛋白质浓度为1mg/mL的磷酸盐缓冲溶液(PBS)缓冲液，随后将已用PBS缓冲液浸泡过夜的膜片样品取出，放入1.5mL离心管中，加入1.5mL上述已配好的1mg/mL蛋白质溶液，在37℃下浸泡1h后取出，依次用PBS缓冲溶液、去离子水清洗以除去未吸附的蛋白。然后加入500μL1％十二烷基硫酸钠(SDS)溶液，37℃下孵育2h，以此来洗脱吸附在膜片表面的蛋白质。取出膜片后加入500μL BCA(Micro BCA Protein Assay Kit)工作液，迅速混匀，在60℃水浴中保温1h。冷却至室温后，采用紫外-可见分光光度计(Evolution220，Thermo Scientific)测定溶液的吸光度。设定紫外-可见分光光度计波长为562nm，以超纯水的透光率为100％。每个样品的测试结果为三个平行测定的平均值，其误差值为标准偏差，对照蛋白质浓度标准曲线计算，蛋白质的吸附量用μg/cm2表示。牛血纤维蛋白原和溶菌酶吸附量的测定过程与牛血清白蛋白吸附量的测定过程相一致。
其中蛋白质浓度标准曲线的制作如下：配制BSA标准溶液5mg/mL，取一个试管，加入5mg/mL BSA标准溶液40μL和4.96mL去离子水，配成40μg/mL蛋白溶液。取九只1.5mL离心管，分别加入40μg/mL蛋白溶液0，12.5，25，50，125，250，375，500，1000μL，并加去离子水至1000μL，得到浓度为0，0.5，1，2，5，10，15，20，40μg/mL的蛋白质标准溶液。取上述蛋白质标准溶液各500μL，加入500μLBCA工作液，迅速混匀后用紫外-可见分光光度计在波长为562nm处测定吸光度，结合浓度为横坐标绘制蛋白质浓度标准曲线。
图3是牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白、溶菌酶三种蛋白质在实施例1中所得到的具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料表面的吸附量变化。由图中可以看出，牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白和溶菌酶在未改性的聚氨酯膜片表面的吸附值分别为19.37、3.63和1.77μg/cm2，而在PVP接枝聚合的膜片表面的吸附值分别减少至2.26、0.75和0.65μg/cm2。相比于未改性的聚氨酯膜片，PU-PVP膜片表面的牛血纤维蛋白原、牛血清白蛋白和溶菌酶的吸附值分别降低了88.3％、79.3％和63.2％。这一结果表明PVP接枝聚合的表面可以有效地降低蛋白质在膜片表面的吸附，即经修饰后可以有效提高聚氨酯材料的抗蛋白质非特异性吸附功能。
具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料的体外细胞黏附实验
取对数期生长的L-929细胞用PBS缓冲溶液洗涤、0.25％的胰蛋白酶消化、加入新鲜培养基吹打后将其制备成细胞悬液，并在倒置显微镜下用血球计数板计数。准备一块24孔板，每孔中央滴一滴培养基，小心放入一片膜片，每片膜片表面接种1×104个细胞(50μL细胞悬液)，待2小时后细胞开始贴壁后，每孔补加1mL培养液，将24孔板置于37℃细胞培养箱中，5％CO2条件下孵育24h、48h，每天换液，倒置显微镜下可观察到细胞贴壁生长。细胞培养完毕后，小心地吸去培养液，将适量的PBS缓冲溶液轻轻加入孔内，摇晃清洗三次，洗去未贴壁生长的细胞，用2.5％戊二醛-PBS缓冲溶液在室温下固定30min。结束后，吸去戊二醛溶液，用PBS缓冲溶液清洗三次，再加入现配的1μg/mL4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)溶液，避光条件下染色处理15min。处理结束后，用PBS缓冲溶液清洗多次以洗去残留的染液，置于4℃冰箱密封保存。应用激光共聚焦显微镜进行观察。激发波长为405nm，发射通道选择为DAPI通道，细胞显示出蓝色荧光。
图4是具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附功能的聚氨酯材料表面的L-929细胞黏附情况。由图中可以看出，可以看出，PU膜片表面表现出很强的细胞黏附，而PU-PVP膜片表面上基本上没有细胞黏附。也就是说，PU-PVP膜片表面具有很好的排斥细胞黏附的能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：
(1)制备聚氨酯膜片：
(2)对步骤(1)得到的膜片进行修饰，使其表面带有异氰酸酯基团，使用4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯对聚氨酯表面进行官能团化，使其表面带有异氰酸酯官能团；
(3)对步骤(2)得到的膜片进行修饰，使其表面带有氨基功能基团；
(4)将含溴的引发剂固定到步骤(3)所得到的官能团化的聚氨酯膜片表面，获得端基为溴的聚氨酯表面，使用超声对所制得的膜片进行洗涤；
(5)通过原子转移自由基聚合技术在步骤(4)得到的膜片表面接枝聚合乙烯基吡咯烷酮单体。
2.如权利要求1所述的一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，聚氨酯膜片采用溶液蒸发成膜法制备。
3.如权利要求1所述的一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，将步骤(1)得到的膜片加入到质量百分比为7.5％的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯的甲苯溶液中，然后将三乙胺按照质量百分比为2.5％的比例加入反应体系，氮气保护下60℃反应2.5h。
4.如权利要求1所述的一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，将步骤(2)得到的膜片加入到质量百分比为2％的二胺类化合物的甲苯溶液中，在60℃下反应3h后使其表面带上氨基。
5.如权利要求4所述的一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，所述的二胺类化合物为乙二胺、丙二胺、己二胺、2,2’-(乙烯二氧)双(乙胺)中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，将步骤(3)得到的膜片置于甲苯溶液中；加入三乙胺，并在冰水浴条件下，缓缓加入2-溴异丁酰溴，三乙胺与2-溴异丁酰溴摩尔比为1:1，加入过程保持1h；在0℃下继续反应1h后，撤去冰水浴，室温下继续反应24h，从而获得端基为溴的聚氨酯表面。
7.如权利要求1所述的一种具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(5)中，利用原子转移自由基聚合法，将体积比5:3的甲醇和水混合溶液用作溶剂，并将摩尔比为5:1:100的CuBr、Me6TATD、NVP，其中CuBr/Me6TATD作为催化剂，依次加入到反应体系中，通氮气除氧，搅拌30min；然后投入步骤(4)得到的膜片，在氮气保护，60℃条件下反应6h；使得乙烯基吡咯烷酮在端基为溴的聚氨酯表面发生接枝聚合。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20170517 |