CN111514433B - 一种介入导管、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种介入导管的制备方法，包括：将聚氨酯导管本体在氨基聚乙二醇多巴胺溶液中浸泡，得到接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管；将氨基酸N‑羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；将碳化二亚胺类化合物与N‑N‑羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；得到介入导管。与现有技术相比，本发明一方面在导管内表面形成底层抗凝血表层抗菌的双功能涂层；另一方面在导管外表面接枝固定透明质酸，进一步提高聚氨酯材料的亲水性，改善导管在使用过程中的操作性，同时避免了血管内组织黏附到导管表面。

Description

一种介入导管、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医疗器材技术领域，尤其涉及一种介入导管、其制备方法及应用。
背景技术
介入治疗是一种利用高科技手段的微创性治疗，通过医学影像设备的引导，将导管、导丝等精密器械，引入人体，不用打开人体组织即可准确到达病变部位，并进行诊断和治疗的医学新技术。介入治疗具有微创性、疗效高、见效快、定位准确以及可重复性强等优点，已被广泛的应用到临床治疗当中。介入导管是血液透析、静脉营养输注及血流动力学监测等医疗方法的主要依赖途径，已成为现在临床医疗过程中缺一不可的医用器材。根据导管用途功能的不同，介入导管又可分为造影介入导管、给药介入导管、血管成形术介入导管、异物摘取介入导管、热传递导管、血管内支架输送导管等。
由于所有的介入导管必须与血液接触并沿着弯曲的血管到达远端病变部位，所以导管应具备良好的血液相容性、一定的柔软性和表面润滑性以达到减少对血管壁和血细胞损伤的目的，以及一定的抗细菌粘附特性，同时导管还应具备X射线或荧光可探测性。
介入导管在使用过程中需与血液进行接触，因此血栓和感染是影响导管留置使用的主要问题。血液与高分子材料等异物接触时，会引起诸多不良反应，如蛋白质吸附、血小板粘附聚集并激活、补体系统激活等，这些不良现象最终会导致纤维蛋白和凝块的形成，而这些凝块会引起导管的功能性障碍，在植入部位会堵塞血管，凝块释放进入到病人的血液中，可能会引起远端血管的堵塞，严重时将引起心脏病或死亡。因此，构建良好血液相容性材料，赋予介入导管抗凝血特性，具有极大的临床使用价值。
目前，介入导管常用的材料有聚氯乙烯、含氟聚合物、聚酰胺、硅胶和聚氨酯。其中，聚氯乙烯和尼龙是最早用于制作介入导管的材料，但这些材料的血液相容性差，硬度太高，加入增塑剂可以得到较软的聚氯乙烯，但在使用过程中，增塑剂容易渗透到体内，危害人体的生殖健康，对人体具有极大的损害；聚四氟乙烯广泛应用于外周介入导管和导管鞘的制造，也可以作为介入导管的内管层，但聚四氟乙烯的抗扭结性能差，硬度高，加工工艺复杂；硅橡胶具有良好的生物惰性，和人体组织接触时不发生粘连，无明显细胞毒性，但硅胶太软，机械强度差，撕裂性差，在使用过程中容易被拉断，对人体造成二次伤害，常用于制造管壁较厚的导管。聚氨酯因其具有优异的物理机械性能和相对良好的生物相容性，在生物医学工程中有广泛的使用，被用于制作各种医疗器械和人造器官，但医用聚氨酯材料的表面不具备润滑性且抗凝血性能不够持久，在介入治疗中，若医用导管的表面润滑性不足，在操作使用过程中产生的摩擦会增加患者的伤痛感，降低操作的舒适度，还会引起蛋白质、血小板以及细菌的粘附，造成伤口的感染和各种并发症。对材料进行表面改性，既能使材料保持本身所具有的物理力学性能，又能赋予材料表面所必需的性能，是目前常用的改性方法之一。常用的方法是在导管表面进行肝素涂层处理，直接将肝素涂布或离子键合到材料表面，虽然可以抑制凝血发生，但由于肝素逐步溶于血液中，其抗凝血特性也将逐渐消失；利用共价键将肝素接枝到材料表面，虽然可以防止涂层脱落，但肝素在血液中无法完全伸展，降低了抗凝活性。目前常用的方法是在材料与肝素之间，插入亲水性空间臂，保障肝素的柔性，提高稳定性，保证肝素的抗凝血特性。但这一过程无疑增加了改性步骤，增加了操作时间及经济成本，不利于工业化生产。
另一方面，介入导管作为一种侵入式医疗器械，由其引发的并发症日益突出，其中，导管相关血流感染(CRBSI)已成为主要并发症之一，其延长病患的住院时间，加重医院的医疗负担和病患家属的经济负担，增加了患者的死亡率，目前已成为最常见的医院内获得性感染之一。对于患有CRBSI的血液透析患者而言，20％出现严重并发症，包括感染性心内膜炎、脓性节炎、骨髓炎、硬膜外脓肿和败血症，其中以感染性内膜炎最为严重，感染已成为引起最终末期肾病患者死亡的第二大原因，仅次于心血管并发症，死亡率高达12％～25.9％。因此，对介入导管进行抗菌改性迫在眉睫。
目前医疗器械表面应用的抗菌物质主要有抗生素、抗菌多肽、阳离子聚合物以及银纳米粒子等。其中，抗生素是目前使用最广泛的杀菌药物，然而，由于细菌耐药性问题的日益严重，限制了抗生素治疗效果；银离子也是常用的杀菌物质之一，但银离子释放缓慢，长期积累，会影响使用者的健康。近年来，阳离子聚合物以其易改性、双亲性等优点受到越来越多的关注。但阳离子接枝密度及强度仍有待提高。
并且，市场上使用的介入导管，多是在导管外表面进行涂层改性，赋予导管亲水功能或者抗菌功能。但是介入导管，尤其是血液透析中心静脉导管，在使用过程中，需要将导管插入静脉腔，并留置一段时间，导管内外表面均会与血液相接触，血液与高分子材料等异物接触时，会引起诸多不良反应，由导管内外表面引起的血栓和感染是影响导管使用的重要原因。随着介入导管的深入使用，单一的在导管外表面进行涂层不足以满足临床使用对器械的要求，为缩短患者使用时间，降低治疗过程的风险，减少患者的经济和心理负担，构建内、外表面多功能涂层是介入导管未来发展的重要方向。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种介入导管、其制备方法及应用，该介入导管具有良好的亲水性及抗菌性。
本发明提供了一种介入导管的制备方法，包括：
S1)将聚氨酯导管本体在氨基聚乙二醇多巴胺溶液中浸泡，得到接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管；
S2)将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；
将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；
得到介入导管。
优选的，所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度为0.02～0.2mol/L；所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度为1～5wt％；所述二胺类化合物溶液中二胺类化合物的体积浓度为10％～50％；所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度为4％～50％；所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度为0.1～3mol/L；所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度为0.01～0.3mol/L。
优选的，所述氨基酸N-羧酸酐类化合物选自β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐；所述二胺类化合物选自乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺与1,6-己二胺中的一种或多种；所述烷基化试剂选自碘甲烷、碘代乙烷与卤化苄中的一种或多种；所述碳化二亚胺类化合物选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和/或N,N′-二环己基碳化二亚胺。
优选的，所述步骤S1)中浸泡的温度为30℃～70℃；浸泡的时间为5～12h；所述浸泡在避光条件下进行。
优选的，所述步骤S2)中流动的时间1～10h；温度为0℃～70℃。
优选的，所述步骤S2)中流动的速度为20～300mL/min。
本发明还提供了一种介入导管，包括：
聚氨酯导管本体；
所述聚氨酯导管本体的内表面依次接枝有氨基聚乙二醇多巴胺与含有氨基酸链段的阳离子季铵盐；
所述聚氨酯导管本体的外表面依次接枝有氨基聚乙二醇多巴胺与透明质酸。
优选的，所述含有氨基酸链段的阳离子季铵盐包含赖氨酸链段或天冬氨酸链段。
优选的，所述聚氨酯导管本体的内表面还络合有阴离子型的超分子化合物；所述阴离子型的超分子化合物通过含有氨基酸链段的阳离子季铵盐络合在聚氨酯导管本体的内表面。
本发明提供了一种介入导管的制备方法，包括：S1)将聚氨酯导管本体在氨基聚乙二醇多巴胺溶液中浸泡，得到接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管；S2)将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；得到介入导管。与现有技术相比，本发明首先将氨基聚乙二醇多巴胺利用多巴胺的粘附特性，粘附到导管内表面，聚乙二醇具有良好的亲水性，降低多种血浆蛋白和血细胞的吸附，减少粘附的血小板，抑制血小板的激活，可有效的抑制血栓的形成，提高导管使用的成功率；一方面在导管内表面利用氨基聚乙二醇多巴胺末端的氨基，引发氨基酸N-羧酸酐类化合物开环聚合，接枝到底层分子刷上，形成双层分子刷功能性涂层，通过后续的季铵化反应，表层分子刷形成抗菌阳离子型季铵盐，最终形成底层抗凝血表层抗菌的双功能涂层，实现导管的多功能化，对于提高导管置入的成功率和患者的使用安全性具有极大的临床意义；另一方面在导管外表面接枝固定透明质酸，与聚乙二醇分子协同作用，进一步提高聚氨酯材料的亲水性，改善导管在使用过程中的操作性，提高患者在治疗过程中的舒适度，同时有效的避免了血管内组织黏附到导管表面。
附图说明
图1为专利CN 104524986 A制备的样品的激光共聚焦荧光强度图片；
图2为本发明实施例1中制备的介入导管的激光共聚焦荧光强度图片；
图3为本发明实施例1中制备的介入导管及专利CN 104524986 A制备的样品的荧光强度柱形图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种介入导管的制备方法，包括：S1)将聚氨酯导管本体在氨基聚乙二醇多巴胺溶液浸泡，得到接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管；S2)将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；得到介入导管。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
在本发明中，所述聚氨酯导管本体优选先进行清洗；所述清洗优选依次浸泡在乙醇、蒸馏水中进行超声清洗，以除去内外表面的杂质；清洗后进行真空干燥。
将清洗后的聚氨酯导管本体在氨基聚乙二醇多巴胺溶液中浸泡；所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度优选为0.02～0.2mol/L，更优选为0.05～0.2mol/L，再优选为0.05～0.15mol/L，最优选为0.05～0.13mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度优选为0.05mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度优选为0.1mol/L；在本发明提供的另一些实施例中，所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度优选为0.13mol/L；所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液中的溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)与水中的一种或多种；所述浸泡的温度优选为30℃～70℃，更优选为35℃～60℃，再优选为35℃～50℃；在本发明提供的一些实施例中，所述浸泡的温度优选为40℃；在本发明提供的一些实施例中，所述浸泡的温度优选为35℃；在本发明提供的一些实施例中，所述浸泡的温度优选为45℃；在本发明提供的另一些实施例中，所述浸泡的温度优选为50℃；所述浸泡的时间优选为5～12h；所述浸泡优选在避光的条件下进行。
浸泡结束后，优选清洗干燥，得到接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管；所述清洗优选用去离子水清洗，以除去未附着在导管表面的氨基聚乙二醇多巴胺溶液。
多巴胺具有良好的粘附性和化学反应活性，通过多巴胺辅助的功能化修饰可以明显改善高分子材料的生物相容性，赋予材料亲水性能、抗菌性能、抗凝血性能；多巴胺固定的聚乙二醇具有良好抗凝效果，有效的抑制凝血现象的发生，防止凝块堵塞导管侧孔，造成血管堵塞，加重患者病情。
将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；其中，所述氨基酸N-羧酸酐类化合物优选为β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐；所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度优选为1～5wt％，更优选为2～5wt％，再优选为2.5～4.5wt％，最优选为2.8～4.5wt％；在本发明提供的一些实施例中，所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度优选2.8wt％；在本发明提供的一些实施例中，所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度优选2.9wt％；在本发明提供的一些实施例中，所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度优选3.3wt％；在本发明提供的另一些实施例中，所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度优选4.5wt％；所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液中的溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基亚砜(DMSO)与二氯甲烷的混合溶液；所述二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基亚砜(DMSO)与二氯甲烷的体积比优选为1：(1～20)，更优选为1：(4～20)，再优选为1：(4～15)；所述二胺类化合物优选为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺与1,6-己二胺中的一种或多种；所述二胺类化合物溶液的体积浓度优选为10％～50％，更优先为20％～45％，再优选为23％～40％，最优选为23％～35％；在本发明提供的一些实施例中，所述二胺类化合物溶液的体积浓度优选为33.3％；在本发明提供的一些实施例中，所述二胺类化合物溶液的体积浓度优选为35％；在本发明提供的一些实施例中，所述二胺类化合物溶液的体积浓度优选为31％；在本发明提供的另一些实施例中，所述二胺类化合物溶液的体积浓度优选为23％；所述二胺类化合物溶液中的溶剂优选为N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)与二氯甲烷(DCM)中的一种或多种；所述烷基化试剂优选为活性卤代烃，更优选为碘甲烷、碘代乙烷与卤化苄中的一种或多种；所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度为4％～50％，更优选为4.8％～40％，再优选为4.8％～30％，最优选为4.8％～25％；在本发明提供的一些实施例中，所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度优选为4.8％；在本发明提供的一些实施例中，所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度优选为10.5％；在本发明提供的一些实施例中，所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度优选为25％；在本发明提供的另一些实施例中，所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度优选为9.1％；所述的溶液中烷基化试剂中的溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)与水中的一种或多种；上述溶液在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动时的温度优选为0℃～70℃，更优选为10℃～60℃，再优选为15℃～50℃，再优选为15℃～45℃，最优选为15℃～42℃；循环流动的时间优选为1～10h，更优选为2～8h，再优选为2～6h；循环流动时使上述溶液中氨基酸N-羧酸酐类化合物、二胺类化合物与烷基化试剂的摩尔比优选为(1～5)：(5～10)：(4～10)，更优选为(1～3)：(5～10)：(4～10)；在本发明提供的一些实施例中氨基酸N-羧酸酐类化合物、二胺类化合物与烷基化试剂的摩尔比优选为1：10：10；在本发明提供的一些实施例中氨基酸N-羧酸酐类化合物、二胺类化合物与烷基化试剂的摩尔比优选为2：7：10；在本发明提供的一些实施例中氨基酸N-羧酸酐类化合物、二胺类化合物与烷基化试剂的摩尔比优选为3：5：4；在本发明提供的另一些实施例中氨基酸N-羧酸酐类化合物、二胺类化合物与烷基化试剂的摩尔比优选为1：5：5；所述流动优选在保护气氛中进行，更优选在干燥氩气气氛中进行；所述流动的速度优选为20～300mL/min，更优选为50～220ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为50ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为65ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为120ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为220ml/min。
本发明内表面合成路径如下：
Figure BDA0002388875770000081
在导管的内表面利用多巴胺末端的氨基，引发β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)开环聚合，后续经过氨解反应、季铵化形成阳离子季铵盐。季铵盐修饰的材料带有正电荷，与带有负电荷的细菌之间有很强的电荷吸引作用，细菌粘附到材料表面时，季铵盐可以穿透细胞膜，影响细菌的新陈代谢，进而导致细菌的死亡。导管内表面利用氨基修饰过的多巴胺固定阳离子季铵盐，可赋予介入导管抗菌特性，降低使用过程中感染的发生率，防止导管内血流相关感染的发生；且其与多巴胺固定的聚乙二醇在导管内表面形成双层分子刷，同时赋予导管抗凝血和抗菌特性，具有极大的临床使用价值。
并且，本发明选用小分子量的聚乙二醇，聚乙二醇具有良好的亲水性，有效的抑制凝血，同时与阳离子型季铵盐产生协同作用，促使季铵盐分子链在血液中完全的伸展，保证抗菌效果，同时这种方法具有较低的细胞毒性，增加使用的安全性。同时本发明采用原位引发开环聚合的方式，将β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐开环聚合接枝到底层分子刷表面，该接枝方法具有更高的接枝密度，分子刷的牢固性更高，具有更大的应用价值。
将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；所述碳化二亚胺类化合物优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和/或N,N′-二环己基碳化二亚胺；所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度为0.1～3mol/L，更优选为0.3～2mol/L，再优选为0.3～1.2mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度优选为0.3mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度优选为1mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度优选为0.9mol/L；在本发明提供的另一些实施例中，所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度优选为1.2mol/L；所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比优选为(0.5～2)：1，更优选为(0.64～2)：1；所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度优选为0.01～0.3mol/L，更优选为0.05～0.3mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度优选为0.05mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度优选为0.23mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度优选为0.3mol/L；在本发明提供的另一些实施例中，所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度优选为0.2mol/L。本发明中，所述透明质酸溶液优选按照以下方法制备：称取透明质酸粉剂加入到去离子水中，溶解完全，搅拌下缓慢滴加浓度为0.5～2.0mol/L的盐酸水溶液，调节pH值为3～5左右，继续搅拌2～10h，将溶液装入透析袋中，在去离子水中透析2～6天，除去钠离子和盐，冷冻干燥得到除盐透明质酸粉剂，后续使用时，仅需将粉剂溶于溶剂中，即可得到透明质酸溶液。上述溶液循环流动的温度优选为0℃～70℃，更优选为10℃～60℃，再优选为15℃～50℃，再优选为15℃～45℃，最优选为15℃～42℃；循环流动的时间优选为1～10h，更优选为2～8h，再优选为2～6h；所述流动优选在保护气氛中进行，更优选在干燥氩气气氛中进行；所述流动的速度优选为20～300mL/min，更优选为50～200ml/min，再优选为50～150ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为50ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为100ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为50ml/min；在本发明提供的一些实施例中，所述流动的速度优选为155ml/min。
外表面合成路径如下：
Figure BDA0002388875770000101
利用多巴胺末端连接的氨基，在导管的外表面固定具有良好亲水性的透明质酸，提高导管的亲水性和血液相容性，避免血小板在导管表面的粘附和激活，防止凝血现象的发生，同时减少蛋白质的吸附，改善导管在使用过程中操作性，提高患者使用舒适度。
在本发明中，可以先将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动，然后将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；也可先将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动，然后将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；还可同时进行，得到介入导管。在本发明中，优选同时进行，更优选在双腔液体输送装置中进行；可一步将聚氨酯导管本体的内外表面同时进行改性。
本发明首先将氨基聚乙二醇多巴胺利用多巴胺的粘附特性，粘附到导管内表面，聚乙二醇具有良好的亲水性，降低多种血浆蛋白和血细胞的吸附，减少粘附的血小板，抑制血小板的激活，可有效的抑制血栓的形成，提高导管使用的成功率；一方面在导管内表面利用氨基聚乙二醇多巴胺末端的氨基，引发氨基酸N-羧酸酐类化合物开环聚合，接枝到底层分子刷上，形成双层分子刷功能性涂层，通过后续的季铵化反应，表层分子刷形成抗菌阳离子型季铵盐，最终形成底层抗凝血表层抗菌的双功能涂层，实现导管的多功能化，对于提高导管置入的成功率和患者的使用安全性具有极大的临床意义；另一方面在导管外表面接枝固定透明质酸，与聚乙二醇分子协同作用，进一步提高聚氨酯材料的亲水性，改善导管在使用过程中的操作性，提高患者在治疗过程中的舒适度，同时有效的避免了血管内组织黏附到导管表面。
本发明还提供了一种上述方法制备的介入导管，包括：聚氨酯导管本体；所述聚氨酯导管本体的内表面依次接枝有氨基聚乙二醇多巴胺与含有氨基酸链段的阳离子季铵盐；所述聚氨酯导管本体的外表面依次接枝有氨基聚乙二醇多巴胺与透明质酸。
其中，所述含有氨基酸链段的阳离子季铵盐优选包含赖氨酸链段或天冬氨酸链段。氨基酸具有类似蛋白质的酰胺键结构，是一种生物可降解材料，最终可降解成二氧化碳和水，具有良好的生物相容性。天冬酰胺是以天冬氨酸为单体合成的聚合物，天冬氨酸是一种具有手性中心且有多种官能团的化合物，天冬氨酸虽然不属于人体必需的氨基酸，但它在三羧酸循环、鸟氨酸循环、核酸的生成等方面起着重要的作用。本发明合成的聚乙二醇－聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物同时具有亲疏水微相分离结构，由此制备的可降解生物医用材料具有极好的应用前景。
本发明利用“一步法”同时对介入导管内外表面改性，导管外表面固定透明质酸，内表面固定阳离子抗菌聚合物，内外导管表面均形成双层分子刷，表面底层的聚乙二醇分子刷具有良好的亲水性，在一定程度上可以提高材料的血液相容性。导管外层接枝透明质酸，与外表面底层聚乙二醇分子刷协同作用，进一步提高聚氨酯材料的亲水性，改善导管在使用过程中的操作性，提高患者在治疗过程的舒适度，同时有效的避免了血管内组织粘附到导管表面。导管内层固定阳离子抗菌聚合物，避免由于介入导管的留置而引发的感染问题，底层的聚乙二醇是良好的抗凝血材料，有效的避免了血栓的形成，凝血块和纤维蛋白鞘的形成会影响导管周围的血液流动或阻塞侧孔，最终引发导管功能性障碍。感染和血栓的形成，是影响介入导管使用的两个重要因素，严重时可以危害病人的生命安全，利用材料表面改性的方式，赋予介入导管多功能特性，具有极强的使用价值及意义。
并且，本发明亲水性物质、抗菌物质均具有良好的生物相容性，细胞毒性较低，不会析出或者渗透。同时杀菌物质直接作用与细菌细胞膜表面，通过破坏细菌的细胞膜，导致细菌内物质流出，最终杀死细菌，并非像传统杀菌物质作用于细菌的DNA，因此不会造成超级细菌的产生，无耐药性。同时，本专利通过化学共价键的方式，对介入导管进行表面改性，接枝功能性分子刷，具有稳定性好，功能性持久等优点。
进一步地，在本发明中，所述聚氨酯导管本体的内表面优选还络合有阴离子型超分子化合物；所述阴离子型的超分子化合物通过含有氨基酸链段的阳离子季铵盐络合在聚氨酯导管本体的内表面；所述阴离子型的超分子化合物优选为CP[5]A和/或超分子复合物CPPDI。
阳离子型季铵盐作为连接桥梁，通过主客体络合反应，利用主客体分子之间的静电作用和疏水作用，固定超分子，实现选择性杀死细菌，最大限度的降低微生物耐药的可能性，减少药物的积累。CP[5]A是阴离子羧基柱[5]芳烃，作为超分子主客体引入季铵盐阳离子的侧链上，CP[5]A的阴离子大环可以阻止生物复合物与革兰氏阴性大肠杆菌的细胞膜结合，因此赋予生物复合物选择性抑制革兰氏阳性金黄色葡萄球菌的特性。超分子复合物CPPDI通过主客体络合作用，利用静电作用负载到阳离子型季铵盐的侧链上，复合物与细菌接触后，大肠杆菌等兼性厌氧菌可以将复合物原位还原成自由基阴离子，选择性的杀死大肠杆菌。
本发明涉及到的超分子，不仅仅指以上两种物质，阴离子型的超分子均可以利用静电相互作用，与阳离子型季铵盐络合，形成选择性杀菌物质，维护微生物群平衡。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种介入导管、其制备方法及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
本发明实施例中，所用氨基聚乙二醇多巴胺结构式如下：
Figure BDA0002388875770000131
β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)结构式如下：
Figure BDA0002388875770000132
合成路径如下：
Figure BDA0002388875770000133
透明质酸结构式如下：
Figure BDA0002388875770000134
实施例1
“一步法”制备多功能聚氨酯类介入导管，包括如下步骤：
1.1氨基聚乙二醇多巴胺溶液的制备：将氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，制备浓度为0.05mol/L的多巴胺溶液。制备好的溶液需在避光条件下保存。
1.2透明质酸溶液的制备：称取透明质酸粉剂加入到去离子水中，溶解完全，搅拌下缓慢滴加0.5mol/L的盐酸水溶液至pH值为3左右，继续搅拌5小时，将溶液装入透析袋中，在去离子水中透析3天，除去钠离子和盐，冷冻干燥得到除盐透明质酸粉剂。后续使用时，仅需将粉剂溶于溶剂中，即可得到透明质酸溶液。
1.3多功能介入导管改性溶剂的制备：
(1)将聚氨酯介入导管分别浸泡在乙醇、蒸馏水中，超声清洗各30min，除去导管内外表面的杂质，真空干燥备用。
(2)将清洗干净的导管避光浸泡在配制好的氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶液中，其中氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度为0.05mol/L，浸泡温度为40℃，浸泡时间为12h。去离子水清洗导管，除去未附着在导管表面的氨基聚乙二醇多巴胺溶液。
(3)将6gβ-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入150mL CH2Cl2稀释，制备①混合溶液；50mL乙二胺(BDA)用100mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)稀释，制备②混合溶液；避光条件下，制备150mL碘甲烷(CH3I)、二甲基亚砜(DMSO)和水，体积分别为7.2mL、71.4mL和71.4mL的混合溶液③，三种混合液的中β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐、乙二胺与碘甲烷的摩尔比为1:10:10。
1.4多功能介入导管的制备
将胺基修饰过的聚氨酯导管清洗干燥，放入双腔液体输送装置，预先将装置中的空气除净，所有改性均在干燥氩气气氛下进行。
(1)对于导管内表面的功能化，内腔首先通上述步骤1.3(3)中的混合溶液①，由多巴胺末端的NH2引发BLA-NCA开环聚合，形成聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(PBLA)；接下来分别通入步骤1.3(3)中的混合溶液②、③，混合溶液①、②、③各单独循环流动2h，反应温度为34℃，流速为50ml/min；通过表面接枝的方式导管内表面固定阳离子抗菌聚合物，溶液赋予内表面抗菌、抗凝血特性。
(2)对于介入导管外表面的功能化，外腔通1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合液，EDC浓度为0.3mol/L，NHS浓度为0.15mol/L，再通过明质酸溶液，浓度为0.05mol/L，各溶液均单独循环流动5h，温度为34℃，流速为50ml/min。
1.5改性导管分别利用乙醇、去离子水清洗，干燥。
对实施例1中得到的聚氨酯介入导管，分别利用细菌密度为108cells/mL的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌溶液考察导管的抗菌性能，抗菌率分别为99.2％和98.9％。依据标准GB/T 16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择对导管进行评价，导管表面无血小板粘附激活，具有抗血栓特性。
荧光素异硫氰酸酯FITC是一种蛋白荧光标记试剂，也是医学诊断药物，主要用作荧光抗体技术中的荧光染料，季铵盐可以和异硫氰酸酯发生分子间作用，硫氰酸基团能和胺基快速结合，同时季铵盐对FITC具有增敏作用，利用异硫氰酸酯能和胺基结合的特性，以及季铵盐对异硫氰酸酯的增敏作用，可以通过共聚焦显微镜对荧光素强度的识别，推测季铵盐在材料表面的接枝密度。
用去离子水配制浓度为10mg/mL的异硫氰酸酯水溶液，将样品1和样品2分别浸泡在配制好的荧光素溶液中。样品1为利用专利CN 104524986 A具体实施例1提到的方法制备而得，样品2为按照本发明实施例1得到的样品，同时制备3组平行样品，分别标号为A1、A2、A3、B1、B2、B3，利用硫氰酸基团与胺基快速结合，将荧光素固定到样品表面。去离子水清洗样品，除去表面物理固定的荧光素，利用冷冻干燥机对样品进行脱水。通过激光共聚焦显微镜(CLSM)测量样品表面的荧光强度，判断季铵盐在样品表面的接枝程度，得到荧光图片如图1与图2所示，其中图1为样品1的荧光图片，图2为样品2的荧光图片，从共聚焦图片可以知，利用本发明的方法制备的样品表面，荧光强度远大于专利CN 104524986 A制备的样品，说明利用本发明提供的方法可以得到季铵盐接枝密度更大的材料，抗菌效果更优异。图3为荧光强度数据图，进一步证明本发明提到的方法接枝密度更高，
实施例2
“一步法”制备多功能聚氨酯类介入导管，包括如下步骤：
2.1氨基聚乙二醇多巴胺溶液的制备：将氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，制备浓度为0.1mol/L的多巴胺溶液。制备好的溶液需在避光条件下保存。
2.2透明质酸溶液的制备：称取透明质酸粉剂加入到去离子水中，溶解完全，搅拌下缓慢滴加1.0mol/L的盐酸水溶液至pH值为4左右，继续搅拌2小时，将溶液装入透析袋中，在去离子水中透析4天，除去钠离子和盐，冷冻干燥得到除盐透明质酸粉剂。后续使用时，仅需将粉剂溶于溶剂中，即可得到透明质酸溶液。
2.3多功能介入导管改性溶剂的制备：
(1)将聚氨酯介入导管分别浸泡在乙醇、蒸馏水中，超声清洗各30min，除去导管内外表面的杂质，真空干燥备用。
(2)将清洗干净的导管避光浸泡在配制好的氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶液中，其中氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度为0.1mol/L，浸泡温度为35℃，浸泡时间为8h。去离子水清洗导管，处于未附着在导管表面的氨基聚乙二醇多巴胺溶液。
(3)将10β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)溶解于20mL二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入240mL CH2Cl2稀释，制备①混合溶液；75mL 1,3-丙二胺用140mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)稀释，制备②混合溶液；避光条件下，制备200mL碘甲烷(CH3I)、二甲基亚砜(DMSO)和水，体积分别为21.05mL、73.7mL和105.3mL的混合溶液③，三种混合液中β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐、1，3-丙二胺与碘甲烷的摩尔比为2:7:10。
2.4多功能介入导管的制备
将胺基修饰过的聚氨酯导管清洗干燥，放入双腔液体输送装置，预先将装置中的空气除净，所有改性均在干燥氩气气氛下进行。
(1)对于导管内表面的功能化，内腔首先通上述步骤2.3(3)中的混合溶液①，由多巴胺末端的NH2引发BLA-NCA开环聚合，形成聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(PBLA)；接下来分别通入步骤2.3(3)中的混合溶液②、③，混合溶液①、②、③各单独循环流动3h，反应温度为40℃，流速为65mL/min；通过表面接枝的方式导管内表面固定阳离子抗菌聚合物，溶液赋予内表面抗菌、抗凝血特性。
(2)对于介入导管外表面的功能化，外腔通1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合液，EDC浓度为1.0mol/L、EHS浓度为0.5mol/L，再通过明质酸溶液，浓度为0.23mol/L，各溶液均单独循环流动3h，温度为40℃，流速为100mL/min。
2.5改性导管分别利用乙醇、去离子水清洗，干燥。
对实施例2中得到的聚氨酯介入导管，分别利用细菌密度为108cells/mL的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌溶液考察导管的抗菌性能，抗菌率分别为99.0％和99.3％。依据标准GB/T 16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择对导管进行评价，导管表面无血小板粘附激活，具有抗血栓特性。
实施例3
“一步法”制备多功能聚氨酯类介入导管，包括如下步骤：
3.1氨基聚乙二醇多巴胺溶液的制备：将氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶解于去离子水中，制备浓度为0.05mol/L的多巴胺溶液。制备好的溶液需在避光条件下保存。
3.2透明质酸溶液的制备：称取透明质酸粉剂加入到去离子水中，溶解完全，搅拌下缓慢滴加1.2mol/L的盐酸水溶液至pH值为3左右，继续搅拌5小时，将溶液装入透析袋中，在去离子水中透析5天，除去钠离子和盐，冷冻干燥得到除盐透明质酸粉剂。后续使用时，仅需将粉剂溶于溶剂中，即可得到透明质酸溶液。
3.3多功能介入导管改性溶剂的制备：
(1)将聚氨酯介入导管分别浸泡在乙醇、蒸馏水中，超声清洗各60min，除去导管内外表面的杂质，真空干燥备用。
(2)将清洗干净的导管避光浸泡在配制好的氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶液中，其中氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度为0.05mol/L，浸泡温度为45℃，浸泡时间为6h。去离子水清洗导管，处于未附着在导管表面的氨基聚乙二醇多巴胺溶液。
(3)将9gβ-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)溶解于22mL二甲基亚砜(DMSO)中，再加入180mL CH2Cl2稀释，制备①混合溶液；60mL乙二胺(BDA)、30mL1,4丁二胺用200mLN-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)稀释，制备②混合溶液；避光条件下，制备200mL碘甲烷(CH3I)、二甲基亚砜(DMSO)和水，体积分别为50mL、83mL和67mL的混合溶液③，三种混合液中β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐、二胺类化合物与碘甲烷的摩尔比为3:5:4。
3.4多功能介入导管的制备
将胺基修饰过的聚氨酯导管清洗干燥，放入双腔液体输送装置，预先将装置中的空气除净，所有改性均在干燥氩气气氛下进行。
(1)对于导管内表面的功能化，内腔首先通上述步骤3(3)中的混合溶液①，由多巴胺末端的NH2引发BLA-NCA开环聚合，形成聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(PBLA)；接下来分别通入步骤3(3)中的混合溶液②、③，混合溶液①、②、③各单独循环流动6h，反应温度为42℃，流速为120mL/min；通过表面接枝的方式导管内表面固定阳离子抗菌聚合物，溶液赋予内表面抗菌、抗凝血特性。
(2)对于介入导管外表面的功能化，外腔通1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合液，EDC浓度为0.9mol/L，NHS浓度为1.4mol/L，再通过明质酸溶液，浓度为0.3mol/L，各溶液均单独循环流动6h，温度为42℃，流速为50mL/min。
3.5改性导管分别利用乙醇、去离子水清洗，干燥。
对实施例3中得到的聚氨酯介入导管，分别利用细菌密度为108cells/mL的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌溶液考察导管的抗菌性能，抗菌率分别为99.5％和98.7％。依据标准GB/T 16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择对导管进行评价，导管表面无血小板粘附激活，具有抗血栓特性。
实施例4
“一步法”制备多功能聚氨酯类介入导管，包括如下步骤：
4.1氨基聚乙二醇多巴胺溶液的制备：将氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶解于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中，制备浓度为0.13mol/L的多巴胺溶液。制备好的溶液需在避光条件下保存。
4.2透明质酸溶液的制备：称取透明质酸粉剂加入到去离子水中，溶解完全，搅拌下缓慢滴加1.5mol/L的盐酸水溶液至pH值为3左右，继续搅拌3小时，将溶液装入透析袋中，在去离子水中透析4天，除去钠离子和盐，冷冻干燥得到除盐透明质酸粉剂。后续使用时，仅需将粉剂溶于溶剂中，即可得到透明质酸溶液。
4.3多功能介入导管改性溶剂的制备：
(1)将聚氨酯介入导管分别浸泡在乙醇、蒸馏水中，超声清洗各30min，除去导管内外表面的杂质，真空干燥备用。
(2)将清洗干净的导管避光浸泡在配制好的氨基聚乙二醇多巴胺(DA-PEG-NH2)溶液中，其中氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度为0.13mol/L，浸泡温度为50℃，浸泡时间为5h。去离子水清洗导管，处于未附着在导管表面的氨基聚乙二醇多巴胺溶液。
(3)将15β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐(BLA-NCA)溶解于50mL二甲基亚砜(DMSO)中，再加入200mL CH2Cl2稀释，制备①混合溶液；20mL乙二胺、20mL1,5己二胺和20mL1,2戊二胺用200mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)稀释，制备②混合溶液；避光条件下，制备200mL碘甲烷(CH3I)、二甲基亚砜(DMSO)和水的混合溶液③，体积分别为18.2mL、90.0mL和90.9mL，使用的各个混合溶液中使β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐、二胺类化合物与碘甲烷的摩尔比为1:5:5。
4.4多功能介入导管的制备
将胺基修饰过的聚氨酯导管清洗干燥，放入双腔液体输送装置。
(1)对于导管内表面的功能化，内腔首先通上述步骤4.3(3)中的混合溶液①，由多巴胺末端的NH2引发BLA-NCA开环聚合，形成聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(PBLA)；接下来分别通入步骤4.3(3)中的混合溶液②、③，混合溶液①、②、③各循环流动2h，反应温度为15℃，流速为220mL/min；通过表面接枝的方式导管内表面固定阳离子抗菌聚合物，溶液赋予内表面抗菌、抗凝血特性。
(2)对于介入导管外表面的功能化，外腔通1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合液，EDC浓度为1.2mol/L，NHS浓度为1.5mol/L，再通过明质酸溶液，浓度为0.2mol/L，各溶液均单独循环流动2h，温度为15℃，流速为155mL/min。
4.5改性导管分别利用乙醇、去离子水清洗，干燥。
对实施例4中得到的聚氨酯介入导管，分别利用细菌密度为108cells/mL的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌溶液考察导管的抗菌性能，抗菌率分别为98.9％和99.1％。依据标准GB/T 16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择对导管进行评价，导管表面无血小板粘附激活，具有抗血栓特性。

Claims (6)

1.一种介入导管，其特征在于，包括：
聚氨酯导管本体；
所述聚氨酯导管本体的内表面依次接枝有氨基聚乙二醇多巴胺与含有氨基酸链段的阳离子季铵盐；
所述聚氨酯导管本体的外表面依次接枝有氨基聚乙二醇多巴胺与透明质酸；
所述介入导管的制备方法包括：
S1）将聚氨酯导管本体在氨基聚乙二醇多巴胺溶液中浸泡，得到接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管；
S2）将氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液、二胺类化合物溶液与烷基化试剂的溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管内流动；
将碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液、透明质酸溶液依次循环在接枝氨基聚乙二醇多巴胺的聚氨酯导管外表面流动；
得到介入导管；
所述氨基聚乙二醇多巴胺溶液的浓度为0.02~0.2 mol/L；所述氨基酸N-羧酸酐类化合物的溶液的浓度为1~5 wt%；所述二胺类化合物溶液中二胺类化合物的体积浓度为10%~50%；所述烷基化试剂的溶液中烷基化试剂的体积浓度为4%~50%；所述碳化二亚胺类化合物与N-N-羟基琥珀酰亚胺的混合溶液中碳化二亚胺类化合物的浓度为0.1~3 mol/L；所述透明质酸溶液中透明质酸的浓度为0.01~0.3 mol/L；
所述氨基酸N-羧酸酐类化合物选自β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐；所述二胺类化合物选自乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺与1,6-己二胺中的一种或多种；所述烷基化试剂选自碘甲烷、碘代乙烷与卤化苄中的一种或多种；所述碳化二亚胺类化合物选自1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺和/或N,N′-二环己基碳化二亚胺。
2.根据权利要求1所述的介入导管，其特征在于，所述步骤S1）中浸泡的温度为30℃~70℃；浸泡的时间为5~12 h；所述浸泡在避光条件下进行。
3.根据权利要求1所述的介入导管，其特征在于，所述步骤S2）中流动的时间1~10 h；温度为0℃~70℃。
4.根据权利要求1所述的介入导管，其特征在于，所述步骤S2）中流动的速度为20~300mL/min。
5.根据权利要求1所述的介入导管，其特征在于，所述含有氨基酸链段的阳离子季铵盐包含赖氨酸链段或天冬氨酸链段。
6.根据权利要求1所述的介入导管，其特征在于，所述聚氨酯导管本体的内表面还络合有阴离子型的超分子化合物；所述阴离子型的超分子化合物通过含有氨基酸链段的阳离子季铵盐络合在聚氨酯导管本体的内表面。
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CN114410607A (zh) * 2022-03-22 2022-04-29 上海威高医疗技术发展有限公司 嗜热羧酸酯酶突变体及其应用
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CN101011605A (zh) * 2006-11-28 2007-08-08 武汉理工大学 抗凝血聚氨酯材料及其制备和用途
CN102357265A (zh) * 2011-07-29 2012-02-22 中山大学 一种表面改性聚氨酯中心静脉导管及其制备方法
CN104262668B (zh) * 2014-04-28 2017-05-17 华东理工大学 具有抗蛋白吸附和抗细胞黏附的聚氨酯材料及其制备方法
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CN108192427B (zh) * 2018-01-12 2019-12-24 吉林大学 多巴胺-透明质酸涂层材料、制备方法及其在促进牙髓干细胞特异性粘附牙本质方面的应用

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