CN112876722A - 一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层及其制备方法；该中药涂层包括在医疗器械材料表面修饰的底层、与底层偶联的中间层、以及与中间层偶联的功能层；其中，底层为聚多巴胺基底层；中间层为大网络聚合物中间层；功能层为中药层。本发明采用在医疗器械表面优先负载聚多巴胺基底层，随后于聚多巴胺基底层上负载大网络聚合物中间层，再在大网络聚合物中间层上负载中药层，使得在医疗器械表面负载中药涂层成为可能；通过在医疗器械表面负载中药涂层，提高医疗器械的生物相容性的同时，实现药物药效的释放，且适用范围广。

Description

一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层及其制备方法。
背景技术
近年来，应用于血液接触的生物医用材料表面生物相容性的研究受到了人们的关注，成为了研究热点。生物相容性是指生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应。目前，生物医用材料多为聚氯乙烯、聚氨酯和硅橡胶等材料，它们的生物相容性欠佳，当与血液接触时，容易引起血液中多种炎症反应，而最有效、应用最广泛的改善材料表面生物相容性的技术为表面涂层技术，它可以在保持材料原有的基本物理化学性能的同时，赋予材料表面新的性能与功能。市场上的涂层方法多采用构建生物材料惰性表面、材料表面仿生化与负载生物活性物质等。目前负载生物活性物质主要有肝素(包括各种低分子肝素、依诺肝素、达肝素钠、那屈肝素钙等)、双嘧达莫、赖氨酸衍生物、纤维黏连蛋白及玻璃黏连蛋白等。商品化的肝素涂层主要有Dursflo II、Bioline、Sarns/3M和Carmeda等。不同商品的肝素涂层方法各异，不同方法制备的肝素涂层材料性能也有所差异。肝素可以通过离子键或共价键结合于材料表面，但是由于血液中的大分子的吸附作用，离子键结合的肝素容易随着血液流动而流失，流失的肝素对一些肝素敏感的病人，会有术后出血的风险；而共价键结合的肝素很大程度降低了肝素的抗凝结活性，因此，肝素的稳定性、固定量在材料上的活性仍需完善。
我国在20世纪末提出中药现代化战略，所谓中药现代化是指在继承和发扬中医药的优势和特色的基础上，充分利用现代科学的方法和手段，借鉴国际通行的医药标准和规范，研究开发安全高效、稳定可控的现代化中药产品。在抗凝血中药的研发领域中，引起我们关注的是中药的副作用小、多途径、多靶点的优势。
中药的抗血栓作用靶点具有多样性，不仅能抑制血小板聚集、影响凝血机制、降低血粘度，还能溶解血栓，但目前对采用中药作为涂层的研究鲜有报道。具有抗凝血作用的中药成分主要分为两大类：一种是大分子的动物蛋白，主要有水蛭素、蚓激酶等；另一种是小分子的植物抗凝血成分，主要有阿魏酸、川芎嗪、人参皂苷等。
现有将中药成分用于增强医疗器械表面生物相容性的方法，主要存在如下问题：(1)医疗器械所用的材料大都为聚氯乙烯、聚氨酯和硅橡胶等材料，其表面可供连接的基团较少，不易直接将中药成分涂上进行修饰；(2)中药活性成分要发挥作用，需要保证有足够的活性成分在医疗器械表面固定，现有将中药涂层负载于医疗器械表面后，中药的生物活性不高，难以发挥其应有的药效。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种新的能够提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层及其制备方法，为改善医疗器械材料表面生物相容性，同时提高负载中药的生物活性提供了一个新的研究方向。
基于上述目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层，该中药涂层包括在医疗器械材料表面修饰的底层、与底层偶联的中间层、以及与中间层偶联的功能层；其中，底层为聚多巴胺基底层；中间层为大网络聚合物中间层；功能层为中药层。
针对现有无法在医疗器械表面负载具有活性、生物相容性的中药涂层的问题，本发明采用在医疗器械表面上优先负载一层聚多巴胺基底层，随后于聚多巴胺基底层上负载一层大网络聚合物中间层，再在大网络聚合物中间层上负载一层中药层，使得在医疗器械表面负载中药涂层成为可能。
这是由于多巴胺类物质易发生氧化，自身聚合反应生成聚多巴胺，并且可以在任意组成和形状的材料表面形成一层聚多巴胺基底层，聚多巴胺表面具有邻苯二羟基、氨基等活性基团，可以进一步与含有氨基或巯基的分子发生迈克尔加成、席夫碱反应，或者与金属离子发生配位反应，从而对材料进行功能性修饰。
尽管聚多巴胺表面具有很多活性基团，但不足以偶联足够的中药成分，因此，本发明采用在聚多巴胺基底层上共价偶联一层具有生物相容的大网络聚合物中间层，利用中间层大量的活性基团，实现大量中药活性成分偶联于中间层。
本发明通过在医疗器械表面实现中药活性成分的负载，提高医疗器械的生物相容性的同时，实现药物药效的释放；并且，本发明以聚多巴胺为底层，能够在不同材质的医疗器械表面进行涂覆，具有适应性强、应用范围广的优势。
进一步地，大网络聚合物为富胺基聚合物或二醛基多糖聚合物。
进一步地，富胺基聚合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、壳聚糖中的至少一种。
进一步地，二醛基多糖聚合物由多糖类物质经氧化制得，其中，多糖类物质为羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、糖原、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、菊糖中的至少一种。
本发明提供了两种不同的大网络聚合物中间层，根据中间层上涂覆的中药组成成分的不同，使用不同的中间层，以提高中间层与中药层之间的结合力，使得本发明提供的中药涂层具有适用范围广的优势。
进一步地，功能层中的中药为中药有效成分和/或中药衍生物；其中，中药有效成分为阿魏酸、水蛭素、蚓激酶中的至少一种；中药衍生物为川芎嗪酸和/或人参皂苷羧基偶联物。
本发明提供了多种能够与中间层进行共价键结合的中药组分，中药组分可以单独使用，亦可以协同使用，使得本发明提供的中药涂层具有应用范围广的优势。
第二方面，本发明提供了一种上述中药涂层的制备方法，具体制备过程包括如下步骤：
(1)在医疗器械材料表面进行聚多巴胺底层修饰；
(2)在聚多巴胺底层上偶联生物相容的大网络聚合物，进行中间层修饰；
(3)在中间层上偶联中药，进行功能层修饰。
本发明通过在医疗器械表面依次负载聚多巴胺底层、大网络聚合物中间层和中药功能层，从而在医疗器械表面形成具有三层结构的中药涂层，三层结构之间采用共价键相连，使得中药涂层的结构更为稳定。
进一步地，步骤(1)在医疗器械表面进行聚多巴胺底层修饰，具体过程如下：
将待修饰的医疗器械材料置于pH为7.0～10.0、浓度为0.1wt‰～5wt‰的盐酸多巴胺水溶液中浸泡12～36h后，经清洗、干燥后，于医疗器械材料表面负载一层聚多巴胺底层。
聚多巴胺能够在任意组成和形状的材料表面形成一层聚多巴胺基底层，本发明采用首先在医疗器械表面负载聚多巴胺底层，使得本发明中药涂层具有适用范围广的优势；此外，聚多巴胺表面具有邻苯二羟基、氨基等活性基团，可以进一步与含有氨基或巯基的分子发生迈克尔加成、席夫碱反应，或者与金属离子发生配位反应，从而对材料进行功能性修饰，便于在聚多巴胺基底层上通过共价键进一步负载目标物，具有结合力强的优势。
进一步地，步骤(2)在聚多巴胺底层上偶联生物相容的大网络聚合物，进行中间层修饰，具体过程如下：
将表面负载一层聚多巴胺底层的医疗器械材料，置于pH为7.0～10.0、浓度为0.5wt‰～5wt‰的富胺基聚合物溶液或二醛基多糖聚合物溶液中，浸泡2～36h后，经清洗、干燥后，于聚多巴胺底层上负载一层大网络聚合物中间层。
进一步地，富胺基聚合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、壳聚糖中的至少一种。
进一步地，二醛基多糖聚合物由羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、糖原、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、菊糖中的至少一种多糖经氧化制得。
进一步地，上述多糖经氧化制得二醛基多糖的过程为：将高碘酸钠与多糖按照摩尔比0.5～1.5，常温搅拌反应12～48h，经低毒溶剂析出，再经洗涤、干燥制得二醛基多糖。
进一步地，上述低毒溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的任一种。
尽管聚多巴胺表面具有很多活性基团，但不足以偶联足够的中药成分，因此本发明通过在聚多巴胺基底层上共价偶联一层具有生物相容的大网络聚合物中间层，利用中间层大量的活性基团，实现偶联足够的的中药活性成分；此外，本发明构建了两种不同的中间层，依据在中间层上负载的中药化合物的不同，选择相应的中间层，提高本发明中药涂层的适用范围。
进一步地，当中间层大网络聚合物为富胺基聚合物时，步骤(3)在中间层上偶联中药，进行功能层修饰的具体过程如下：
向pH为5.0～7.0、浓度为1wt‰～10wt‰的中药溶液中，加入1wt‰～10wt‰的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1wt‰～5wt‰的N-羟基琥珀酰亚胺，于室温活化后制得活化中药液；
将表面依次负载有聚多巴胺底层和大网络聚合物中间层的医疗器械材料，置于上述活化中药液中浸泡4～24h后，经清洗、干燥，于大网络聚合物中间层上偶联一层中药层。
根据中药活性成分的不同，和中间层活性基团的不同，选择不同的的偶联剂偶联二者；或者修饰中药活性成分，使之可以与中间层活性基团偶联，以保证有足够的活性成分在医疗器械表面固定。
进一步地，当中间层大网络聚合物为二醛基多糖聚合物时，步骤(3)在中间层上偶联中药，进行功能层修饰的过程如下：
向pH为6.0～9.0、浓度为1wt‰～10wt‰的中药溶液中，加入0.1wt‰～1wt‰的还原剂，制得活化中药液；
将表面依次负载有聚多巴胺底层和大网络聚合物中间层的医疗器械材料，置于上述活化中药液中浸泡2～8h后，经清洗、干燥，于大网络聚合物中间层上偶联一层中药层。
进一步地，上述还原剂为硼氢化物衍生物，如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、N,N-二甲氨基甲硼烷、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶-N-甲硼烷等。
进一步地，上述中药为中药有效成分和/或中药衍生物；其中，中药有效成分为阿魏酸、水蛭素、蚓激酶中的至少一种；中药衍生物为川芎嗪酸和/或人参皂苷羧基偶联物。
进一步地，中药衍生物为人参皂苷-半胱氨酸偶联物。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)采用在医疗器械表面优先负载聚多巴胺基底层，随后于聚多巴胺基底层上负载大网络聚合物中间层，再在大网络聚合物中间层上负载中药层，使得在医疗器械表面负载中药涂层成为可能。
(2)本发明以聚多巴胺为底层，基于聚多巴胺强的粘附性，粘附于待改性的材料表面，使得材料表面具有更多的羟基、氨基等可修饰的基团，能够适用于多种不同材料的医疗器械，具有适用范围广、粘接性强的优势。
(3)本发明以富胺基聚合物或二醛基多糖为中间层，一方面利用中间层形成的大网络结构，相对于直接在聚多巴胺基底上负载中药量，在中间层上能够负载更多的中药量；另一方面，能够根据所负载的中药成分不同，选择结合力更好的中间层，使得本发明中药涂层具有选择性和良好的结合力。
(4)本发明通过在医疗器械表面负载中药成分，该中药成分由多种有效成分和/或中药衍生物组成，通过这些中药成分的单独使用或协同使用，使得本发明中药涂层具有使用范围广的优势；另外，由于中药成分均由天然中药提取而得，使得涂覆本发明中药涂层的医疗器械具有极高的生物相容性。
附图说明
图1为本发明中药涂层的结构示意图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。以下实施例所涉及各原料如无特别说明，均为市售通用产品。
实施例1一种于PVC管上涂覆人参皂苷的中药涂层及其制备方法
一种于PVC管上涂覆人参皂苷的中药涂层的方法，包括如下步骤：
(1)于PVC管表面进行聚多巴胺底层修饰，具体过程如下：
配制pH＝7.5、0.2wt‰盐酸多巴胺水溶液100mL；取20mm*φ6mm的PVC管浸入上述配制的盐酸多巴胺水溶液，室温搅拌36小时，取出PVC管，将PVC管用超纯水冲洗，真空干燥后，于PVC管表面负载一层聚多巴胺底层。
(2)于聚多巴胺底层上偶联ε-聚赖氨酸，形成ε-聚赖氨酸中间层，具体过程如下：
配制pH＝9.0、0.5wt‰的ε-聚赖氨酸水溶液；将经步骤(1)制得的表面负载有一层聚多巴胺底层的PVC管浸泡于上述配制的ε-聚赖氨酸水溶液中，搅拌12小时，取出PVC管，将PVC管用超纯水冲洗、真空干燥后，于聚多巴胺底层上负载一层ε-聚赖氨酸中间层。
(3)于ε-聚赖氨酸中间层上偶联人参皂苷Rg2，进行功能层修饰，具体过程如下：
I.制备人参皂苷Rg2-巯丙酸，具体制备过程如下：
取1.0g人参皂苷Rg2溶于100mL的甲醇水溶液，甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1:1；随后向上述溶解有人参皂苷Rg2的溶液中加入0.15g 3-巯基丙酸，0.3g过硫酸铵，于60℃下，搅拌反应4h，使用500Da以下的透析袋透析反应液，将透析后的反应液进行真空干燥，制得人参皂苷Rg2-巯丙酸。
II.于ε-聚赖氨酸中间层上偶联人参皂苷Rg2，具体过程如下：
利用上述制得的人参皂苷Rg2-巯丙酸，配制成pH＝7.0、1wt‰的人参皂苷Rg2-巯丙酸水溶液；向上述配制的人参皂苷Rg2-巯丙酸水溶液中加入1wt‰的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1wt‰的N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的添加量均以人参皂苷Rg2-巯丙酸水溶液的重量千分数计；随后，室温活化1h，制得活化人参皂苷Rg2溶液；然后将表面负载有聚多巴胺底层和ε-聚赖氨酸中间层的PVC管浸泡于上述活化人参皂苷Rg2溶液，搅拌4h，将PVC管取出，将PVC管用超纯水冲洗、真空干燥后，制得偶联有人参皂苷Rg2的PVC管。
由上述步骤(1)、(2)、(3)实现在PVC管的表面负载上中药涂层，其结构如图1所示，该中药涂层由三层结构组成：第一层为在PVC管表面形成的聚多巴胺底层；第二层为在聚多巴胺底层上负载的ε-聚赖氨酸中间层；第三层为在ε-聚赖氨酸中间层上负载的活化人参皂苷Rg2层。
实施例2一种于PC直通接头上涂覆川芎嗪的中药涂层及其制备方法
一种于PC直通头上涂覆川芎嗪的中药涂层的方法，包括如下步骤：
(1)于PC直通头表面进行聚多巴胺底层修饰，具体过程如下：
配制pH＝9.0、5wt‰盐酸多巴胺水溶液100mL；取φ6mm的PC直通头浸入上述配制的盐酸多巴胺水溶液，室温搅拌36h，取出PC直通头，将PC直通头用超纯水冲洗，真空干燥后，于PC直通头表面负载一层聚多巴胺底层。
(2)于聚多巴胺底层上偶联壳寡糖，形成壳寡糖中间层，具体过程如下：
配置pH＝8.0、浓度为2wt‰的壳寡糖水溶液；将经步骤(1)制得的表面负载有一层聚多巴胺底层的PC直通头浸泡于上述配制的壳寡糖水溶液中，搅拌12h，取出PC直通头，将PC直通头用超纯水冲洗、真空干燥后，于聚多巴胺底层上负载一层壳寡糖中间层。
(3)于壳寡糖中间层上偶联川芎嗪，进行功能层修饰，具体过程如下：
I.制备川芎嗪酸，具体制备过程如下：
取1.0g川芎嗪混悬于50mL的蒸馏水中，向其中加入1.16g高锰酸钾，于37℃下，搅拌反应24h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，调节滤液的pH值至1～2，随后将滤液经乙酸乙酯萃取3次，经丙酮重结晶制得川芎嗪酸。
II.于壳寡糖中间层上偶联川芎嗪，具体过程如下：
利用上述制得的川芎嗪酸，配制成pH＝6.0、5wt‰的川芎嗪酸水溶液；向上述配制的川芎嗪酸水溶液中加入10wt‰的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、7wt‰的N-羟基琥珀酰亚胺，室温活化1h，制得活化川芎嗪溶液；然后将表面负载有聚多巴胺底层和壳寡糖中间层的PC直通头浸泡于上述活化川芎嗪酸水溶液，搅拌12h，将PC直通头取出，将PC直通头用超纯水冲洗、真空干燥后，制得偶联有川芎嗪的PC直通头。
由上述步骤(1)、(2)、(3)实现在PC直通头的表面负载上中药涂层，其结构如图1所示，该中药涂层由三层结构组成：第一层为在PVC管表面形成的聚多巴胺底层；第二层为在聚多巴胺底层上负载的壳寡糖中间层；第三层为在壳寡糖中间层上负载的活化川芎嗪层。
实施例3一种于PET圆片上涂覆人参皂苷的中药涂层及其制备方法
一种于PET圆片上涂覆人参皂苷的中药涂层的方法，包括如下步骤：
(1)于PET圆片表面进行聚多巴胺底层修饰，具体过程如下：
配制pH＝8.5、10wt‰盐酸多巴胺水溶液100mL；取φ50mm的PET圆片浸入上述配制的盐酸多巴胺水溶液，室温搅拌12h，取出PET圆片，将PET圆片用超纯水冲洗，真空干燥后，于PET圆片表面负载一层聚多巴胺底层。
(2)于聚多巴胺底层上偶联双醛淀粉，形成双醛淀粉中间层，具体过程如下：
I.制备双醛淀粉，具体制备过程如下：
取5.0g淀粉加入于100mL的蒸馏水中，沸水加热溶解至透明状，加入6.6g高碘酸钠，室温磁力搅拌24h，经乙醇析出、过滤、洗涤、真空干燥，制得双醛淀粉。
II.于聚多巴胺底层上偶联双醛淀粉，形成双醛淀粉中间层的具体过程如下：
配置pH＝10.0、5wt‰的双醛淀粉溶液，将经步骤(1)制得的表面负载有一层聚多巴胺底层的PET圆片浸泡于上述双醛淀粉溶液中，搅拌2h，取出PET圆片，将PET圆片用超纯水冲洗、真空干燥，于PET圆片上的聚多巴胺底层上负载一层双醛淀粉中间层。
(3)于双醛淀粉中间层上偶联人参皂苷Rg2，进行功能层修饰，具体过程如下：
A.制备人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物，具体制备过程如下：
取1.0g人参皂苷Rg2溶于100mL的甲醇水溶液中，甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1:1，向溶解有人参皂苷Rg2的甲醇水溶液中加入0.17g 3-巯基丙酸、0.3g过硫酸铵，于60℃下搅拌反应4h，透析反应液，将透析后的反应液进行真空干燥，制得人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物。
B.于双醛淀粉中间层上偶联人参皂苷Rg2，具体过程如下：
利用上述制得的人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物，配制成pH＝9.0、1wt‰的人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物溶液；并加入0.5wt‰三乙酰氧基硼氢化钠，对上述人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物进行还原活化处理，制得活化人参皂苷Rg2溶液；将表面负载有聚多巴胺底层和双醛淀粉中间层的PET圆片浸泡于上述活化人参皂苷Rg2溶液，搅拌2h，取出PET圆片，将PET圆片用超纯水冲洗、真空干燥，制得偶联有人参皂苷Rg2的PET圆片。
由上述步骤(1)、(2)、(3)实现在PET圆片的表面负载上中药涂层，其结构如图1所示，该中药涂层由三层结构组成：第一层为在PET圆片表面形成的聚多巴胺底层；第二层为在聚多巴胺底层上负载的双醛淀粉中间层；第三层为在双醛淀粉中间层上负载的活化人参皂苷Rg2层。
实施例4一种于PMP中空纤维膜上涂覆人参皂苷-蚓激酶的中药涂层及其制备方法
一种于PMP中空纤维膜上涂覆人参皂苷-蚓激酶的中药涂层的方法，包括如下步骤：
(1)于PMP中空纤维膜表面进行聚多巴胺底层修饰，具体过程如下：
配制pH＝8.5、2wt‰的盐酸多巴胺水溶液100mL；取3MTM MembranaTM PMP90/200中空纤维膜浸入上述配制的盐酸多巴胺水溶液，室温搅拌36小时，取出PMP中空纤维膜，将PMP中空纤维膜用超纯水冲洗，真空干燥后，于PMP中空纤维膜表面负载一层聚多巴胺底层。
(2)于聚多巴胺底层上偶联双醛羧甲基纤维素钠，形成双醛羧甲基纤维素钠中间层，具体过程如下：
A.制备双醛羧甲基纤维素钠，具体过程如下：
取4.0g羧甲基纤维素钠加入于100mL的蒸馏水中，于70℃下加热溶解至透明状，加入3.9g高碘酸钠，室温磁力搅拌48h。用乙醇析出，经过滤、洗涤、真空干燥制得双醛羧甲基纤维素钠。
B.于聚多巴胺底层上偶联双醛羧甲基纤维素钠，具体过程如下：
配制pH＝7.0、2wt‰的双醛羧甲基纤维素钠溶液；将经步骤(1)制得的表面负载有一层聚多巴胺底层的PMP中空纤维膜浸泡上述双醛羧甲基纤维素钠溶液中，搅拌4h，取出PMP中空纤维膜，将PMP中空纤维膜用超纯水冲洗、真空干燥后，于聚多巴胺底层上负载一层双醛羧甲基纤维素钠中间层。
(3)于双醛羧甲基纤维素钠中间层上偶联人参皂苷Rg2-蚓激酶，进行功能层修饰，具体过程如下：
配制pH＝7.0，含有1wt‰人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物、2wt‰蚓激酶的混合溶液，并加入0.2wt‰的N,N-二甲氨基甲硼烷，制得人参皂苷Rg2-半胱氨酸偶联物和蚓激酶活化的中药液；然后将表面负载有聚多巴胺底层和双醛羧甲基纤维素钠中间层的PMP中空纤维膜浸泡于上述活化的中药液中，搅拌8h，取出PMP中空纤维膜，将PMP中空纤维膜用超纯水冲洗，真空干燥，制得偶联有人参皂苷Rg2和蚓激酶两种中药的PMP中空纤维膜。
由上述步骤(1)、(2)、(3)实现在PMP中空纤维膜的表面负载上中药涂层，其结构如图1所示，该中药涂层由三层结构组成：第一层为在PMP中空纤维膜表面形成的聚多巴胺底层；第二层为在聚多巴胺底层上负载的双醛羧甲基纤维素钠中间层；第三层为在双醛羧甲基纤维素钠中间层上负载的活化人参皂苷Rg2-蚓激酶层。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层，其特征在于，所述中药涂层包括在医疗器械材料表面修饰的底层、与底层偶联的中间层、以及与中间层偶联的功能层；所述底层为聚多巴胺基底层；所述中间层为大网络聚合物中间层；所述功能层为中药层。
2.根据权利要求1所述的中药涂层，其特征在于，所述大网络聚合物为富胺基聚合物或二醛基多糖聚合物。
3.根据权利要求2所述的中药涂层，其特征在于，所述富胺基聚合物为α-聚赖氨酸、ε-聚赖氨酸、壳聚糖中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的中药涂层，其特征在于，所述二醛基多糖聚合物由多糖类物质经氧化制得，所述多糖类物质为羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、糖原、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、菊糖中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的中药涂层，其特征在于，所述功能层中的中药为中药有效成分和/或中药衍生物；所述中药有效成分为阿魏酸、水蛭素、蚓激酶中的至少一种；所述中药衍生物为川芎嗪酸和/或人参皂苷羧基偶联物。
6.权利要求1～5任一所述中药涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在医疗器械材料表面进行聚多巴胺底层修饰；
(2)在聚多巴胺底层上偶联生物相容的大网络聚合物，进行中间层修饰；
(3)在中间层上偶联中药，进行功能层修饰。
7.根据权利要求6所述中药涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)在医疗器械表面进行聚多巴胺底层修饰，具体过程如下：
将待修饰的医疗器械材料置于pH为7.0～10.0、浓度为0.1wt‰～5wt‰的盐酸多巴胺水溶液中浸泡12～36h后，经清洗、干燥后，于医疗器械材料表面负载一层聚多巴胺底层。
8.根据权利要求6所述中药涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在聚多巴胺底层上偶联生物相容的大网络聚合物，进行中间层修饰，具体过程如下：
将表面负载一层聚多巴胺底层的医疗器械材料，置于pH为7.0～10.0、浓度为0.5wt‰～5wt‰的富胺基聚合物溶液或二醛基多糖聚合物溶液中，浸泡2～36h后，经清洗、干燥后，于聚多巴胺底层上负载一层大网络聚合物中间层。
9.根据权利要求8所述中药涂层的制备方法，其特征在于，所述中间层大网络聚合物为富胺基聚合物时，所述步骤(3)在中间层上偶联中药，进行功能层修饰的具体过程如下：
向pH为5.0～7.0、浓度为1wt‰～10wt‰的中药溶液中，加入1wt‰～10wt‰的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1wt‰～5wt‰的N-羟基琥珀酰亚胺，于室温活化后制得活化中药液；
将表面依次负载有聚多巴胺底层和大网络聚合物中间层的医疗器械材料，置于所述活化中药液中浸泡4～24h后，经清洗、干燥，于大网络聚合物中间层上偶联一层中药层。
10.根据权利要求8所述中药涂层的制备方法，其特征在于，所述中间层大网络聚合物为二醛基多糖聚合物时，所述步骤(3)在中间层上偶联中药，进行功能层修饰的过程如下：
向pH为6.0～9.0、浓度为1wt‰～10wt‰的中药溶液中，加入0.1wt‰～1wt‰的还原剂，制得活化中药液；
将表面依次负载有聚多巴胺底层和大网络聚合物中间层的医疗器械材料，置于所述活化中药液中浸泡2～8h后，经清洗、干燥，于大网络聚合物中间层上偶联一层中药层。
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