CN104151505B

CN104151505B - 一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法

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Publication number: CN104151505B
Application number: CN201410396274.7A
Authority: CN
Inventors: 周雪锋; 钱玲; 顾宁; 张天柱
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2014-08-12
Filing date: 2014-08-12
Publication date: 2016-11-23
Anticipated expiration: 2034-08-12
Also published as: CN104151505A

Abstract

本发明公开了一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，包括：将医用聚氨酯材料清洗、干燥，之后对洁净的医用聚氨酯材料表面进行氧化处理；所述氧化处理包括琼斯试剂、臭氧或紫外光照处理；将氧化处理后的医用聚氨酯材料放入2wt％～5wt％的碳化二亚胺溶液中反应7～9h，之后清洗、干燥；将上述得到的医用聚氨酯材料加入到壳聚糖或其衍生物溶液中进行嫁接反应；将嫁接后的医用聚氨酯材料清洗干净、真空干燥，得到表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的医用聚氨酯材料。本发明方法具有反应条件易控、过程简单，工艺易放大等特点，获得的材料具有良好的亲水性和生物相容性。

Description

一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法

技术领域

本发明涉及医用聚合物材料技术领域，具体涉及一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法。

背景技术

医用级的聚氨酯具有独特的性能，例如相对优异的生物相容性、化学特性、力学性能以及加工特性等，成为众多医疗产品的理想选择。特别是材料同时需要解决复杂的力学性能和生物相容性问题时，聚氨酯是最常用的选择，例如聚氨酯被制备介入导管、介入装置的涂层、人工心脏、介入气囊，心室辅助循环系统、心脏阀和血液透析膜等血液接触装置。但是，医用级聚氨酯大部分具有憎水性，虽然其微相分离结构能够有效的提高其生物相容性，但是没有完全的抗凝血性能，要进一步推广其应用，特别是在长时间与血液或者组织接触的产品，仍需要提高其生物相容性。

壳聚糖(Chitosan)是甲壳素(Chitin)脱乙酰基后的产物，是甲壳素最基本、最重要的衍生物。壳聚糖是自然界存在的唯一天然碱性多糖，有良好的生物相容性、可降解性、无刺激性、无免疫原性和无热源反应，但其机械加工性能较差，难溶于水溶液。其分子结构中含有大量羟基、氨基及部分乙酰氨基等活性基团，分子内及分子间存在大量氢键，较容易通过引入其他材料进行改性，形成各种衍生物而广泛应用于生物医学领域。通过把水溶性的单体接枝到壳聚糖分子主链上,不仅可以增大壳聚糖的水溶性，而且可以赋予壳聚糖新的理化性能，扩大其应用范围,目前已成为研究热点之一。

目前已有壳聚糖改性聚氨酯研究得到了较快的进展。例如以硝酸铈铵为引发剂，使壳聚糖与丙烯酸发生接枝共聚反应，采用真空干燥冷冻干燥相结合，制备双层膜。丙烯酸对壳聚糖进行接枝改性后制得的双层膜具有不同的孔结构，其水溶性及力学性能等通过壳聚糖均能得到改善。利用壳聚糖大分子链上的-OH和-NH₂基团与两性聚氨酯预聚体的端-NCO基团反应，把两性聚氨酯链接枝到壳聚糖分子链上，为聚电解质及纳米胶体粒子间的组装、复合性质的研究提供模型化合物。红外光谱、热分析方法初步研究表明，采用上述方法能够制备出聚氨酯-壳聚糖接枝共聚物，但产物是壳聚糖与接枝共聚物的混合物。

武汉理工大学的王艺峰等提出了一种生物活性多糖自组装修饰的聚氨酯材料及其制备方法。它由基材和修饰层组成，基材由聚氨酯材料构成，修饰层是在该基材的表面利用层层自组装技术进行表面修饰而得到。带正电的壳聚糖在修饰层中作为基材表面交替层层自组装的正电层(ZL201010112065.7)。南京大学公开了一种壳聚糖改性水性聚氨酯弹性体的制备方法，利用离子化聚氨酯预聚体与壳聚糖水溶液和乳化剂反应，得到聚氨酯乳液或微乳液(ZL200610040330.9)。浙江大学公开了一种改进聚氨酯表面血液相容性涂层液的组成。其中壳聚糖或胶原作为成膜的一部分，提高血液相容性(ZL001017144)。此外，由于壳聚糖及其衍生物具有抗菌的特点，被广泛用于医用抗菌创伤敷料。综上所述，壳聚糖在聚氨酯相关产品的应用中，目前主要利用合成过程中壳聚糖的加入来提高相应的性能。然而，目前市场中，医用聚氨酯必须是通过国家认证的产品，通过表面修饰，是一种有效的、成本可控的途径。表面涂层和表面改性在某种程度上帮助“欺骗”身体接受外来的材料，从而获得生物相容性、生物持久度以及生物活性等，成为研究的热点和解决问题的有效途径。

发明内容

本发明目的是提供一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，该方法能够通过简单的化学反应，在聚氨酯表面提供稳定的壳聚糖涂层，极大提高聚氨酯表面的亲水性和生物相容性。与现有的方法不同，此改性方法过程简单、成本可控、适合规模化的应用。

本发明采用以下技术方案：

一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，包括如下步骤：

步骤一、将医用聚氨酯材料清洗、干燥，之后对洁净的医用聚氨酯材料表面进行氧化处理；所述氧化处理包括琼斯试剂、臭氧或紫外光照处理；

步骤二、将氧化处理后的医用聚氨酯材料放入2wt％～5wt％的碳化二亚胺溶液(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的水溶液)中反应7～9h，之后清洗、干燥；

步骤三、将步骤二得到的医用聚氨酯材料加入到壳聚糖或其衍生物溶液中进行嫁接反应；

步骤四、将嫁接后的医用聚氨酯材料清洗干净、真空干燥，得到表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的医用聚氨酯材料。

步骤一琼斯试剂氧化处理时间为2～4h；臭氧浓度为20～50mg/L，氧化处理时间为40～60min；紫外光照功率为1～10mW，氧化处理时间为15～45min。

步骤一所述医用聚氨酯材料为医用聚酯系聚氨酯、医用聚醚系聚氨酯、医用芳香族聚氨酯、医用脂肪族聚氨酯中的一种或者多种。

步骤三是将步骤二得到的医用聚氨酯材料加入到0.5wt％～15wt％的壳聚糖或其衍生物溶液中，在30～90℃下嫁接反应3～48h。

步骤三是将步骤二得到的医用聚氨酯材料加入到壳聚糖或其衍生物溶液中，再加入丙烯酸溶液进行嫁接反应。

步骤三所述嫁接反应是在无氧条件下、水溶液体系中搅拌进行。

步骤三所述壳聚糖衍生物包括壳聚糖通过酰化、酯化、季铵化或羧基化反应获得的衍生物。

步骤四所述清洗干净包括将嫁接后的医用聚氨酯材料在20～80℃下使用蒸馏水洗涤4～48h，2～4h更换一次蒸馏水，之后用乙醇超声清洗0.2h～1h。

本发明的有益效果：

1、本发明方法具有反应条件易控、过程简单，工艺易放大等特点，并且经嫁接后实验检测证实，本发明方法获得的材料具有良好的亲水性和生物相容性。

2、本发明采用表面化学嫁接的方法在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰，其修饰的基体可以采用目前商业应用的，符合国家和国际标准的聚氨酯材料；避免采用自身合成的新材料，其商业化成本高，难度大。本发明方法可广泛应用于各类采用聚氨酯作为原材料的医用材料或者医用器械。

3、本发明方法采用的壳聚糖，原料价格便宜，在医用材料与器械、药物领域被广泛应用。壳聚糖自身具有众多的衍生物，为其提供更多的功能，例如抗菌性能。因此，大大提高了本发明方法的应用范围。

附图说明

图1为L929细胞在实施例1嫁接前的医用聚氨酯材料表面生长情况(48h，×100)。

图2为L929细胞在实施例1嫁接后的医用聚氨酯材料表面生长情况(48h，×100)。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均处于本发明的保护范围之中。

步骤一、清洗医用聚氨酯材料表面以除去表面吸附的杂质，干燥，之后通过琼斯试剂、臭氧或紫外光照等方式对洁净的医用聚氨酯材料表面进行氧化处理，目的在于聚氨酯表面获得足够表面反应的羧酸基团等活性反应位。医用聚氨酯材料为医用聚酯系聚氨酯、医用聚醚系聚氨酯、医用芳香族聚氨酯、医用脂肪族聚氨酯中的一种或者多种。材料可以是导管、薄膜和器械等形态。控制氧化处理的时间和浓度(或者强度)，不破坏材料自身的结构。琼斯试剂氧化处理时间为2～4h；臭氧浓度为20～50mg/L，氧化处理时间为40～60min；紫外光照功率为1～10mW，氧化处理时间为15～45min。

步骤二、将氧化处理后的医用聚氨酯材料放入2wt％～5wt％的碳化二亚胺溶液中反应7～9h，，获得用于壳聚糖嫁接的活性羧酸基团，之后清洗、干燥；

步骤三、将步骤二得到的医用聚氨酯材料加入到壳聚糖或其衍生物溶液中进行嫁接反应。该嫁接反应是在温和的水溶液体系中，在搅拌、氮气保护(无氧)的情况下进行。反应过程需要让聚氨酯材料与反应溶液充分接触。通常，壳聚糖或其衍生物的浓度为0.5wt％～15wt％，嫁接反应温度30～90℃，嫁接反应时间为3～48小时。为提高嫁接率和反应效率，可以加入适量的丙烯酸溶液等添加剂防止自聚。壳聚糖衍生物是指壳聚糖通过酰化、酯化、季铵化或羧基化等反应，获得的一系列相关衍生物，例如羧甲基壳聚糖、羧化壳聚糖和壳聚糖季铵盐等。

步骤四、将嫁接后的医用聚氨酯材料在20～80℃下使用蒸馏水洗涤4～48h，2～4h更换一次蒸馏水，之后用乙醇超声清洗0.2h～1h，充分清洗干净后真空干燥，获得表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的医用聚氨酯材料。

以下实施例涉及的碳化二亚胺CAS登录号为25952-53-8，购于国药集团化学试剂有限公司。羟甲基壳聚糖CAS登录号为83512-85-0，购于国药集团化学试剂有限公司。磷酸胆碱化壳聚糖衍生物的制备方法如下：1g壳聚糖，加入一定量的甲磺酸溶解后，加入P₂O₅，在0～15℃度搅拌2～3h，反应完成后，加入乙醚沉淀，离心分离，洗涤干燥得样品。亚磷酸化壳聚糖的制备方法如下：取5g壳聚糖溶解于200mL 1wt％乙酸溶液中，加热70℃；将10g H₃PO₃溶于20mL水中，加入到上述混合液中，后加入13mL 37wt％～40wt％甲醛溶液，继续搅拌4h。反应结束后，用乙醇洗涤过滤，溶解、沉淀加以纯化，获得样品。硫酸酯化壳聚糖的制备方法如下：将壳聚糖分散于水中,加入Na₂CO₃和三甲基铵三氧化硫在pH＝9.5下,65℃反应12h至形成透明的粘性溶液,冷却后依次用蒸馏水、NaOH溶液和蒸馏水透析,再冷冻干燥得到样品。

以下实施例涉及的聚氨酯薄膜材和聚氨酯导管材料嫁接前的水接触角为86～92°。

实施例1

在医用聚氨酯材料表面嫁接壳聚糖，用琼斯试剂作表面氧化处理

量取30ml的琼斯试剂，将清洗干燥的0.5g(2cm*2cm)聚氨酯薄膜材料置于琼斯试剂中反应4h。反应完成后取出聚氨酯薄膜材料清洗10min，随后置于3wt％的碳化二亚胺溶液中反应8h，清洗、干燥。在三颈烧瓶中配制5wt％的50ml壳聚糖溶液，加入温度55℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯薄膜材料加入反应体系当中，通入氮气保护。缓慢用滴管在反应体系中滴入1ml，浓度为95wt％的丙烯酸溶液。反应时间为8h。嫁接反应后，在约为60℃热水中清洗8h，2h更换一次水，随后乙醇超声清洗30min。清洗后的聚氨酯薄膜材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

本实施例医用聚氨酯材料嫁接后表面亲水性明显提高，水接触角低于40°。虽然L929细胞在嫁接前材料表面能够生长，但是较为稀疏，如图1所示，表明其表面生物性能一般。L929细胞在嫁接后材料表面培养24h后能够大量的生长，如图2所示，表明其生物相容性明显提高，说明嫁接后材料表面具有良好的生物相容性，L929细胞能够正常生长。

实施例2

在医用聚氨酯材料表面嫁接羧甲基壳聚糖，用琼斯试剂作表面氧化处理

量取50ml的琼斯试剂，将清洗干燥的4cm长度的聚氨酯导管材料置于琼斯试剂中反应2h。反应完成后取出聚氨酯导管材料清洗20min，随后置于2wt％的碳化二亚胺溶液中反应7h，清洗、干燥。在三颈烧瓶中配制8wt％的50ml羧甲基壳聚糖溶液，加入温度55℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯导管材料加入反应体系当中，通入氮气保护。缓慢用滴管在反应体系中滴入1ml，浓度为95wt％的丙烯酸溶液。反应时间为8h。嫁接反应后，在约为60℃热水中清洗8h，2h更换一次水，随后乙醇超声清洗30min。清洗后的聚氨酯导管材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

本实施例医用聚氨酯材料嫁接后表面亲水性明显提高，水接触角低于30°。且嫁接后材料表面具有良好的生物相容性，L929细胞能够正常生长。

实施例3

在医用聚氨酯材料表面嫁接磷酸胆碱化壳聚糖衍生物，用臭氧作表面氧化处理

将清洗干燥的4cm长度的聚氨酯导管材料置于在浓度为20mg/L的臭氧中活化40min。反应完成后取出聚氨酯导管材料置于5wt％的碳化二亚胺溶液中反应9h，清洗、干燥。在三颈烧瓶中配制5wt％的50ml磷酸胆碱化壳聚糖衍生物溶液，加入温度60℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯导管材料加入反应体系当中，通入氮气保护。缓慢用滴管在反应体系中滴入1ml，浓度为95％的丙烯酸溶液。反应时间为12h。嫁接反应后，在约为50℃热水中清洗12h，2h更换一次水，随后乙醇超声清洗30min。清洗后的聚氨酯导管材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

本实施例医用聚氨酯材料嫁接后表面亲水性明显提高，水接触角低于40°。且嫁接后材料表面具有良好的生物相容性，L929细胞能够正常生长。

实施例4

在医用聚氨酯材料表面嫁接亚磷酸化壳聚糖，用紫外光照作表面氧化处理

将0.5g(2cm*2cm)聚氨酯薄膜材料正反两面各自在1mW的紫外光照下活化15min。反应完成后取出氨酯薄膜材料置于3wt％碳化二亚胺溶液中反应8h，清洗、干燥。在三颈烧瓶中配制6wt％的50ml亚磷酸化壳聚糖溶液，加入温度60℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯薄膜材料加入反应体系当中，通入氮气保护。反应时间为12h。嫁接反应后，在约为50℃热水中清洗12h，2h更换一次水，随后乙醇超声清洗30min。清洗后的聚氨酯薄膜材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

实施例5

在医用聚氨酯材料表面嫁接硫酸酯化壳聚糖，用琼斯试剂作表面氧化处理

量取30ml的琼斯试剂，将清洗干燥的0.5g(2cm*2cm)聚氨酯薄膜材料置于溶液中反应4h。反应完成后取出聚氨酯薄膜材料清洗10min，随后置于3wt％的碳化二亚胺溶液中反应8h。在三颈烧瓶中配制8wt％的50ml硫酸酯化壳聚糖溶液，加入温度60℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯薄膜材料加入反应体系当中，通入氮气保护。缓慢用滴管在反应体系中滴入1ml，浓度为95wt％的丙烯酸溶液。反应时间为6h。嫁接反应后，在约为60℃热水中清洗20h，4h更换一次水，随后乙醇超声清洗30min。清洗后的聚氨酯薄膜材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

实施例6

在医用聚氨酯材料表面嫁接壳聚糖，用臭氧作表面氧化处理

将清洗干燥的4cm长度的聚氨酯导管材料置于在浓度为50mg/L的臭氧中活化60min。反应完成后取出聚氨酯导管材料置于3wt％的碳化二亚胺溶液中反应8h，清洗、干燥。在三颈烧瓶中配制0.5wt％的50ml壳聚糖溶液，加入温度30℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯导管材料加入反应体系当中，通入氮气保护。缓慢用滴管在反应体系中滴入1ml，浓度为95％的丙烯酸溶液。反应时间为3h。嫁接反应后，在约为20℃热水中清洗4h，2h更换一次水，随后乙醇超声清洗12min。清洗后的聚氨酯导管材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

实施例7

在医用聚氨酯材料表面嫁接壳聚糖，用紫外光照作表面氧化处理

将0.5g(2cm*2cm)聚氨酯薄膜材料正反两面各自在10mW的紫外光照下活化45min。反应完成后取出氨酯薄膜材料置于3wt％碳化二亚胺溶液中反应8h，清洗、干燥。在三颈烧瓶中配制15wt％的50ml壳聚糖溶液，加入温度90℃的油浴锅中，磁力搅拌下，首先将聚氨酯薄膜材料加入反应体系当中，通入氮气保护。反应时间为48h。嫁接反应后，在约为80℃热水中清洗48h，4h更换一次水，随后乙醇超声清洗60min。清洗后的聚氨酯薄膜材料在60℃的真空干燥箱中干燥过夜备用。

本实施例医用聚氨酯材料嫁接后表面亲水性明显提高，水接触角低于35°。且嫁接后材料表面具有良好的生物相容性，L929细胞能够正常生长。

Claims

1.一种在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤二、将氧化处理后的医用聚氨酯材料放入2wt%～5wt%的碳化二亚胺溶液中反应7～9h，之后清洗、干燥；

步骤三、将步骤二得到的医用聚氨酯材料加入到壳聚糖或其衍生物溶液中进行嫁接反应；再加入丙烯酸溶液进行嫁接反应；

2.根据权利要求1所述的在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，步骤一琼斯试剂氧化处理时间为2～4h；臭氧浓度为20～50mg/L，氧化处理时间为40～60min；紫外光照功率为1～10mW，氧化处理时间为15～45min。

3.根据权利要求1或2所述的在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，步骤一所述医用聚氨酯材料为医用聚酯系聚氨酯、医用聚醚系聚氨酯、医用芳香族聚氨酯、医用脂肪族聚氨酯中的一种或者多种。

4.根据权利要求1或2所述的在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，步骤三是将步骤二得到的医用聚氨酯材料加入到0.5wt%～15wt%的壳聚糖或其衍生物溶液中，在30～90℃下嫁接反应3～48h。

5.根据权利要求1或2所述的在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，步骤三所述嫁接反应是在无氧条件下、水溶液体系中搅拌进行。

6.根据权利要求1或2所述的在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，步骤三所述壳聚糖衍生物包括壳聚糖通过酰化、酯化、季铵化或羧基化反应获得的衍生物。

7.根据权利要求1或2所述的在医用聚氨酯材料表面进行壳聚糖或其衍生物修饰的方法，其特征在于，步骤四所述清洗干净包括将嫁接后的医用聚氨酯材料在20～80℃下使用蒸馏水洗涤4～48h，2～4h更换一次蒸馏水，之后用乙醇超声清洗0.2h～1h。