CN108794794B - 一种改性材料表面生物相容性的方法及其制备的仿生涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明属于材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种改性材料表面生物相容性的方法及其制备的仿生涂层。本发明所述改性材料表面生物相容性的方法，通过将含有五氟苯基的甲基丙烯酸五氟苯酯单体和含有磷酰胆碱亲水性基团的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体通过简单的溶液自由基聚合反应，合成含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物，并通过将其与多巴胺溶于极性溶剂中，并涂覆在需要改性的壳聚糖膜表面，使得聚合物中的五氟苯基与壳聚糖膜表面及多巴胺中的氨基反应，通过多巴胺的聚合粘附作用及五氟苯基亲核取代反应接枝将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。

Description

一种改性材料表面生物相容性的方法及其制备的仿生涂层
技术领域
本发明属于材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种改性材料表面生物相容性的方法及其制备的仿生涂层。
背景技术
生物相容性是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学等反应的一种概念。一般地讲，就是材料植入人体后与人体相容程度，也就是说是否会对人体组织造成毒害作用。通常情况下，一般材料用于生物体内时易产生非特异性吸附蛋白，激活补体分子及免疫系统，从而引起凝血、免疫及炎症反应，以致其性能显著降低、甚至失效，这便是由于材料生物相容性较差的缘故。因而，生物相容性研究已成为生物材料研究领域中的首要问题。
由于材料表面是材料与生物体接触的媒介，材料表面的电荷、亲/疏水性、化学组成、形貌等都是影响材料与生物体之间界面相互作用的重要因素，也是决定材料生物相容性是否优异的主要因素。因此，提高材料表面的生物相容性是解决这一科学问题的关键。而将具有良好生物相容性的物质引入到材料表面进行改性则是改善材料与生物体之间的相互作用、提高材料生物相容性最简便而有效的途径。因此，材料表面的生物相容性改性是生物材料研究领域中一个永恒的主题，具有重要的学术意义和巨大的应用前景。
壳聚糖具有可降解性、抗菌性、无毒、无刺激、pH响应性等优点(CarbohydratePolymers 2010,79:724-730)，已经被广泛应用于生物医学等领域。越来越多的研究表明，壳聚糖及其衍生物材料可以用于血液净化：壳聚糖分子上的氨基有助于对血液中多种毒素的吸附，可以用于血液灌流材料(高等学校化学学报2002,23:75-77；Journal ofMicroencapsulation 1993,10:475-486)；并且壳聚糖膜具有高的透析率，选择性和强度，可以用作血液透析材料(Journal of Applied PolymerScience 1992,46:255-261；263-269)。虽然壳聚糖及其衍生物作为血液净化材料具有许多优点，但是也存在着蛋白质吸附，血小板黏附，最终导致凝血，形成血栓等问题，所以提高壳聚糖及其衍生物材料的血液相容性迫在眉睫(Applied Surface Science 2005,241:485-492；Biomaterials 2002,23:2561-2568；Biomaterials 2003,24:3213-3220)。
磷酰胆碱(phosphorylcholine，PC)是组成细胞膜基本单元卵磷脂的亲水端基，是细胞外层膜中的外层官能团，同时带有正、负异种电荷，具有较强的结合水的能力和亲水性能，这种结构和组成的表面与生理环境相互作用不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活、导致凝血等不良反应，具有良好生物相容性。近几年来的研究表明，采用磷酰胆碱基团及其聚合物在材料表面构建具有仿细胞外层膜结构，可以显著改善材料的血液相容性。
近年来，现有技术已报道采用接枝磷酰胆碱小分子的途径改性壳聚糖(Carbohydrate Polymers 2007，70:82-88；Biomacromolecules 2007,8:3169-3176；Biomacromolecules 2006,7:3151-3156；Journal of Applied Polymer Science 2003,88:489-493；Polymer International 2003,52:81-85；Journal of biomaterialsscience,Polymer edition 2002,13:501-510；Colloids and Surfaces B:Biointerfaces2009,71:268-274)，使得壳聚糖的血液相容性显著提高。但是，这些方式往往在材料表面的磷酰胆碱基团的密度不高，限制了其在生物医用材料改性领域的应用和血液相容性的进一步提高。
为此，将含有磷酰胆碱基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱二元共聚物(PMA)聚阴离子，与壳聚糖(聚阳离子)进行层层静电自组装，获得了具有仿细胞外层膜结构的涂层表面(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 2011,85:48-55)，并且蛋白质吸附和血小板黏附的实验结果表明，改性后表面的血液相容性有了显著提高。鉴于这种改性方法的种种优势，必将为提升生物医用材料的血液相容性提供技术支撑。然而，以物理吸附方式结合在移植器件表面的仿细胞外层膜结构聚合物涂层，在体内复杂环境中难免发生溶解、脱落。为此，Lewis和徐建平等(Biomaterials 2001,22:99-111；Biomaterials 2004,25:
3099-3108；European Polymer Journal 2004,40:291-298)分别对含有三甲氧基硅基团和磷酰胆碱基团的聚合物涂层进行了研究。结果表明，涂层中聚合物分子链上三甲氧基硅基团遇水会发生水解、交联，也可与基材表面的活性基团形成共价键，从而使磷酰胆碱类聚合物涂层的稳定性得到显著提高。由此可见，聚合物之间的交联及其与基材表面官能团的反应，是提高磷酰胆碱类聚合物涂层稳定性的关键因素。然而，该聚合物在合成过程中可交联基团易发生水解、交联等副反应，使得其合成过程条件过于苛刻、难以保存，致使其应用范围受限。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种改性材料表面生物相容性的方法；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种具有良好生物相容性的仿生涂层。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种改性材料表面生物相容性的方法，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，以含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和含有五氟苯基的乙烯基单体为原料，在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物；
(2)将所述含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物与多巴胺溶于极性溶剂中，得到聚合物溶液；
(3)将上述聚合物溶液涂覆在待改性材料膜表面，晾干后置于pH8-9的水溶液中，在所述待改性材料表面进行接枝反应，即得。
所述步骤(1)中，所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体与所述含有五氟苯基的乙烯基单体的摩尔比为3：7-8：2。
所述步骤(1)中：
所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体包括甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；
所述含有五氟苯基的乙烯基单体包括甲基丙烯酸五氟苯酯。
所述步骤(1)中，控制所述自由基聚合反应的温度为60-80℃。
所述步骤(1)中，还包括将反应原料加入有机溶剂中进行自由基聚合反应的步骤，所述有机溶剂为四氢呋喃，并添加甲醇或乙醇的混合溶液。所述有机溶剂的加入量以使得反应原料充分溶解为宜。
所述步骤(2)中，控制所述含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物在所述极性溶剂中的浓度为1-6mg/mL，控制所述多巴胺在所述极性溶剂中的浓度为0.1-0.6mg/mL。
所述步骤(3)中，控制所述接枝反应的温度为30-80℃。
所述步骤(3)中，所述待改性材料膜包括壳聚糖膜。
本发明还公开了由所述改性材料表面生物相容性的方法制备得到的仿生涂层。
本发明还公开了所述的仿生涂层用于制备在血液净化材料、体内植入材料、组织工程材料，药物缓释材料及生物传感器的用途。
本发明所述改性材料表面生物相容性的方法，通过将含有五氟苯基的甲基丙烯酸五氟苯酯单体和含有磷酰胆碱亲水性基团的甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体通过简单的溶液自由基聚合反应，合成含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物，并通过将其与多巴胺溶于极性溶剂中，并涂覆在需要改性的壳聚糖膜表面，经晾干后置于pH＝8-9.0水溶液中加热进行接枝反应，使得聚合物中的五氟苯基与壳聚糖膜表面及多巴胺中的氨基反应，通过多巴胺的聚合粘附作用及五氟苯基亲核取代反应接枝将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。所述仿生涂层具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，前进角和后退角明显降低。可见，本发明所述方法能够对壳聚糖材料表面的生物相容性进行有效的改善。
本发明所述的仿细胞外层膜结构涂层的制备方法简单、操作方便，为获得稳定的具有仿细胞外层膜结构的涂层表面提供了一种新的途径。而值得的所述仿细胞外层膜结构涂层将在血液净化，体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为本发明壳聚糖膜和改性壳聚糖膜的动态接触角，各组中左侧柱状为前进角数值，右侧柱状为后退角数值；
图2为本发明壳聚糖膜和改性壳聚糖膜表面精细能谱图。
具体实施方式
实施例1
称取16mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和4mmol甲基丙烯酸五氟苯酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以甲醇和四氢呋喃为溶剂(体积比4：1)，在氮气保护下，于70℃进行聚合反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000-8000D的透析袋进行透析；然后在-50℃下冷冻干燥，得到含五氟苯基的磷酰胆碱聚合物。
用400MHz核磁共振仪以D2O为溶剂测试聚合物的氢核磁。在5-7ppm处未见出峰，表明所得共聚物中没有残余单体，并成功合成了该聚合物，以3.28ppm处为-N+(CH3)3特征峰，0.9-2.2ppm处为主链上亚甲基和侧链甲基的峰计算聚合物组成，可知该聚合物组成与投料比基本一致。
将本实施例制备的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、1mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.6g混合均匀。并再将上述的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴凃在壳聚糖表面。待晾干后置于pH＝8.5水溶液中在60℃处理10h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基亲核取代反应的锚定作用以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。
如图1所示，本实施例经涂层处理的壳聚糖膜与未经涂层处理的壳聚糖膜相比，经涂层处理的壳聚糖的前进角和后退角均有所降低，这是因为亲水性好的磷酰胆碱聚合物通过五氟苯基与壳聚糖表面氨基的反应以及多巴胺中氨基的反应，将磷酰胆碱基团粘附固定在壳聚糖膜的表面，获得具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，前进角和后退角明显降低。此外，多巴胺的存在增加了改性壳聚糖的亲水性，前进角和后退角都降低。这说明多巴胺增加了壳聚糖膜表面磷酰胆碱基团的含量。
如图2所示，本实施例经涂层处理的壳聚糖膜与未经涂层处理的壳聚糖膜相比，经改性处理的壳聚糖膜表面有磷酰胆碱基团上N和P特征吸收峰，这说明亲水性好的磷酰胆碱基团被固定在壳聚糖膜表面。多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基的亲核取代反应以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，可制备具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，出现磷酰胆碱基团上N和P特征吸收峰。可见，本发明所述方法能够对壳聚糖材料表面的生物相容性进行有效的改善。
实施例2
称取14mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和6mmol甲基丙烯酸五氟苯酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以甲醇和四氢呋喃为溶剂(体积比4：1)，在氮气保护下，于70℃进行聚合反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000-8000D的透析袋进行透析；然后在-50℃下冷冻干燥，得到含五氟苯基的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、2mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺1.2g混合均匀。再将上述的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴凃在壳聚糖表面。其中，滴凃含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5水溶液中在40℃处理12h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基亲核取代反应的锚定作用以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。
实施例3
称取12mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和8mmol甲基丙烯酸五氟苯酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃为溶剂(体积比4：1)，在氮气保护下，于70℃聚合反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000-8000D的透析袋进行透析；然后在-50℃下冷冻干燥，得到含五氟苯基的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、5mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.8g混合均匀。再将上述的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴凃在壳聚糖表面。其中，滴凃含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5水溶液中在90℃处理7h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基亲核取代反应的锚定作用以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。
实施例4
称取10mmol2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和10mmol甲基丙烯酸五氟苯酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以甲醇和四氢呋喃为溶剂(体积比4：1)，在氮气保护下，70℃聚合反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000-8000D的透析袋进行透析；然后在-50℃下冷冻干燥，得到含五氟苯基的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、4mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.2g混合均匀。再将上述的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴凃在壳聚糖表面。其中，滴凃含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.5水溶液中在80℃处理8h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基亲核取代反应的锚定作用以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。
实施例5
称取8mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和12mmol甲基丙烯酸五氟苯酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以甲醇和四氢呋喃为溶剂(体积比4：1)，在氮气保护下，于80℃聚合反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000-8000D的透析袋进行透析；然后在-50℃下冷冻干燥，得到含五氟苯基的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、3mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺0.4g混合均匀。再将上述的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴凃在壳聚糖表面。其中，滴凃含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝8.0水溶液中在70℃处理9h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基亲核取代反应的锚定作用以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。
实施例6
称取6mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和14mmol甲基丙烯酸五氟苯酯，以0.1mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以甲醇和四氢呋喃为溶剂(体积比4：1)，在氮气保护下，于60℃聚合反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000-8000D的透析袋进行透析；然后在-50℃下冷冻干燥，得到含五氟苯基的磷酰胆碱聚合物。
将本实施例制备的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物配制成2mL、1mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺1.0g混合均匀。再将上述的含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液滴凃在壳聚糖表面。其中，滴凃含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物和多巴胺的混合溶液晾干后置于pH＝9.0水溶液中在50℃处理11h，使多巴胺中氨基及壳聚糖膜表面氨基与磷酰胆碱聚合物中五氟苯基反应的同时，依靠磷酰胆碱聚合物中五氟苯基与壳聚糖膜表面氨基亲核取代反应的锚定作用以及多巴胺的粘附将磷酰胆碱基团固定在壳聚糖膜表面，即可制备具有仿细胞外层膜结构的粘附仿生涂层。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种改性材料表面生物相容性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，以含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和含有五氟苯基的乙烯基单体为原料，在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物；
(2)将所述含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物与多巴胺溶于极性溶剂中，得到聚合物溶液；
(3)将上述聚合物溶液涂覆在待改性材料膜表面，晾干后置于pH8-9的水溶液中，在所述待改性材料膜表面进行接枝反应，即得；
所述步骤(1)中，所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体与所述含有五氟苯基的乙烯基单体的摩尔比为3:7-8:2；
所述步骤(2)中，控制所述含有五氟苯基的磷酰胆碱聚合物在所述极性溶剂中的浓度为1-6mg/mL，控制所述多巴胺在所述极性溶剂中的浓度为0.1-0.6mg/mL。
2.根据权利要求1所述改性材料表面生物相容性的方法，其特征在于，所述步骤(1)中：
所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体包括甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；
所述含有五氟苯基的乙烯基单体包括甲基丙烯酸五氟苯酯。
3.根据权利要求1或2所述改性材料表面生物相容性的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，控制所述自由基聚合反应的温度为60-80℃。
4.根据权利要求1或2所述改性材料表面生物相容性的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括将反应原料加入有机溶剂中进行自由基聚合反应的步骤，所述有机溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶液。
5.根据权利要求1或2所述改性材料表面生物相容性的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，控制所述接枝反应的温度为30-80℃。
6.根据权利要求1或2所述改性材料表面生物相容性的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述待改性材料膜包括壳聚糖膜。
7.由权利要求1-6任一项所述改性材料表面生物相容性的方法制备得到的仿生涂层。
8.权利要求7所述的仿生涂层用于制备血液净化材料、体内植入材料、组织工程材料，药物缓释材料及生物传感器的用途。
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