CN111763284B - 一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，该方法是将含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、含有氨基的乙烯基单体和含有羧基的乙烯基单体通过自由基聚合，合成含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物，并将其与交联剂溶于甲醇或乙醇中，涂覆在需要改性的材料表面，晾干后置于缓冲剂溶液中处理，再用蒸馏水洗涤，即可得到表面改性后的医用生物材料。这种方法制备简单、操作简便，为获得血液相容性的医用生物材料表面改性提供了一种新的途径。本发明适用于对与血液相接触的医用生物材料表面进行改性。

Description

一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法
技术领域
本发明属于材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法。
背景技术
对于材料表面的生物相容性改性是生物材料研究领域中一个永恒的主题，具有重要的学术意义。目前的现有技术中，当带有仿生涂层的生物材料被用于生物体内时，由于该种生物材料生物相容性较差，容易激活生物体内部的补体分子及其免疫系统，引起非特异性吸附蛋白，从而导致凝血、免疫及炎症反应，以致该种生物材料性能显著降低，甚至失效。因此，提高材料表面的生物相容性是解决这一科学问题的关键。
如何提高生物材料表面的生物相容性仍然是目前生物材料研究领域中的首要问题。据研究表明，生物材料表面是生物材料使用过程中与生物体接触的主要媒介，而材料的表面结构、所带电荷量、化学元素组成及所带官能团的亲/疏水性等，是影响材料与生物体两者之间接触后相互作用的重要因素，同时也是决定生物材料表面的生物相容性是否优异的主要因素。所以，将具有良好生物相容性的物质引入到生物材料表面是改善材料与生物体之间的相互作用，提高材料生物相容性简便而有效的途径。
在目前的医用生物高分子材料技术领域中，大部分与血液相接触的生物材料多为聚碳酸酯(Polycarbonate，简称为PC)及其衍生物。聚碳酸酯不仅是物理、化学性质稳定的无色玻璃态的无定形聚合物，还兼具良好的组织相容性，生物降解性，低毒性等优点；但是，由于聚碳酸酯本身的疏水性较强，其与血液接触时易吸附蛋白质和激活血小板，形成血栓，从而限制了其在生物医学领域，尤其是作为与血液接触材料的应用。所以，为进一步提高聚碳酸酯及其衍生物材料表面的抗凝血性，提高其血液相容性迫在眉睫。
通过近几年不断地研究实验发现，将具有良好血液相容性的内皮细胞、白蛋白、肝素和聚乙二醇引入到聚碳酸酯及其衍生物表面，可以明显改善其材料表面的生物相容性，特别是显著提高其血液相容性。但是，这些方法依然存在一些问题。例如：内皮细胞与材料表面的相互作用较差，抗血液冲击能力不佳、易脱落；白蛋白与体内活性组分在材料表面竞争吸附，导致吸附在材料表面的白蛋白含量降低，甚至变性；肝素易水解，致使其活性明显下降，以致诱导出血、血小板减少症等并发症；而利用聚乙二醇改性的聚碳酸酯所制作的人工肺，在猛烈呼吸过程中，聚乙二醇因超氧阴离子和过氧化氢的共同作用而被氧化，其表面会有不同程度生物污染，从而影响其使用寿命和安全性。
随着研究的不断深入，发现利用仿制生物体的基本组成单位细胞的细胞膜结构或从细胞膜中提取的相关物质（如，磷酰胆碱等）对生物材料表面进行改性，可以显著提高其生物相容性。
其中，磷酰胆碱属于细胞外层膜中的外层官能团，是组成细胞膜基本单元卵磷脂的亲水端基，不仅同时带有正、负异种电荷，还具有较强的亲水的能力。用其组成的表面作用于生理环境时，不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会激活血小板导致凝血等不良反应。因此，利用磷酰胆碱基团及其聚合物对材料表面改性构建仿细胞外层膜结构，可以显著改善材料的生物相容性，尤其是血液相容性。
而目前生物材料表面改性的方法，主要包括等物理方法、化学方法（表面接枝改性）、表面仿生化改性（例如，参考《化学与生物工程》2013，Vol.30 No.1 “生物医用高分子材料的表面改性” 杨颖，李勤，张寒，梁飞）。其中，物理涂覆包括浸涂、旋涂和滴涂等方式，因其具有工艺简单、操作方便和条件温和的优点，是构建仿细胞外层膜结构获得优异生物相容性表面的理想手段。但是，磷酰胆碱基团的亲水性较强，物理涂覆在材料表面的磷酰胆碱聚合物涂层在复杂的生理环境中容易发生溶解、降解，甚至脱落。所以，需要经过化学反应将可光固化基团引入到磷酰胆碱聚合物中，同时，将该聚合物涂层交联或共价键合在材料表面。但这无疑增加了这类磷酰胆碱聚合物合成及应用对表面要求的难度，也使得该技术的处理过程冗长复杂。
虽然，通过化学方法对生物材料表面接枝亲水基团和疏水基团来改善血液相容性是提高材料抗凝血性的一个重要途径，并且通过这种方法获得的表面层与基材结合牢固，不会轻易脱落。但是，利用氨基与羧基反应将仿贻贝粘附的多巴胺接枝到含有羧基的磷酰胆碱聚合物上研究在钛合金表面的涂覆，聚合物粘附力较低，起交联固定作用的多巴胺的含量却仅为4%。为此，用活性酯单体的途径合成了多巴胺含量高且可控的磷酰胆碱聚合物，并将其用于聚丙烯、聚四氟乙烯等多种材料表面修饰，虽然可以在一定程度上可以增加涂层的稳定性，但是仿蚌类粘附涂层的粘附力不强，稳定性还有待提高。
经研究发现仿蚌类粘附除多巴胺的邻苯二酚作用，还有一部分的静电相互作用，而现在许多研究往往忽略这一点。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层，使得涂层稳定存在于医用生物材料表面，并使其具有仿细胞外层膜结构，以提高医用生物材料表面的生物相容性，尤其是提高血液相容性。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，所述方法包括依次进行的以下步骤：
（1）将含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、含有氨基的乙烯基单体、含有羧基的乙烯基单体加入到有机溶剂中，加入引发剂，升温至65～75℃，反应20～28 h，反应完毕后，将多余的溶剂浓缩，然后用截留分子量为6000～8000透析袋进行分离提纯，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A；
（2）将聚合物A与多巴胺溶于甲醇或乙醇中，涂覆在需要改性的材料表面，晾干后置于缓冲剂中加热处理，最后用蒸馏水洗涤，即可完成对需要改性的材料表面进行改性。
作为本发明步骤（1）的限定，所述含有磷酰胆碱的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体；所述含有氨基的乙烯基单体为甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体；所述含有羧基的乙烯基单体为甲基丙烯酸单体。
作为本发明步骤（1）的进一步限定，所述含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、含有氨基的乙烯基单体和含有羧基的乙烯基单体摩尔比为3:6:1~7:2:1。
作为本发明步骤（1）的更进一步限定，所述有机溶剂为乙醇和四氢呋喃体积比为1~5:1的混合溶剂。
作为本发明步骤（1）的另一种限定，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
作为本发明步骤（2）的一种限定，所述涂覆在材料表面的体积为5～11μL/cm2。
作为本发明步骤（2）的另一种限定，所述Tris-HCl溶液的pH为8.0～9.0。
作为本发明步骤（2）的第三种限定，所述加热处理的温度为50~80℃。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
（1）本发明具有仿细胞外层膜结构，能大幅度提高医用生物材料表面的生物相容性，尤其是血液相容性；
（2）本发明的含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，操作简便、实用性强，为医用生物材料表面改性提供了一种新的途径；
（3）本发明的含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，通过对现有生物材料表面的改性，使得原生物材料的使用周期变长，减轻了对新的生物材料的需求压力，同时也为新的生物材料的研发争取了一定的时间；
（4）本发明通过接枝磷酰胆碱聚合物，使得材料表面的亲水性大幅度提升。
综上所述，通过本发明改性后的医用生物材料表面具有仿细胞外层膜结构。本发明适用于血液净化，体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域，用于对血液相容性需求较高的医用生物材料表面改性。
附图说明
下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
图1为本发明改性前聚碳酸酯膜和改性后聚碳酸酯膜的动态接触角；
图2为本发明改性前、后聚碳酸酯膜的表面精细元素能谱图；
图3为本发明改性前聚碳酸酯膜和改性后聚碳酸酯膜的动态接触角；
图4为本发明改性前、后聚碳酸酯膜的表面精细元素能谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
称取18 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、9 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和3 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比5:1)为溶剂，在氮气保护下，65℃聚合反应28h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A1。
用400 MHz核磁共振仪以D2O为溶剂测试聚合物的氢核磁。在5～7 ppm处未见出峰，表明所得共聚物中没有残余单体，并成功合成了该聚合物，以3.28 ppm处为-N+(CH3)3特征峰，4.2 ppm处为与氧相连亚甲基的出峰，0.9～2.2 ppm处为主链上亚甲基和侧链甲基的峰计算聚合物组成，可知该聚合物组成与投料比基本一致。
将聚合物A1配制成2 mL、1 mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺1 mg混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的8 μL/cm2。晾干后，置于pH=8.5的Tris-HCl溶液中在80℃处理6 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
如图1所示，本实施例改性前聚碳酸酯和改性后的聚碳酸酯的动态接触角。经改性处理的聚碳酸酯的前进角和后退角均有所降低，这是因为亲水性好的磷酰胆碱聚合物通过迈克尔加成反应接枝到聚多巴胺粘附涂层表面，依靠聚多巴胺的粘附及聚多巴胺中氨基与聚合物中羧基静电相互作用固定涂层，获得具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，前进角和后退角明显降低。
如图2所示，本实施例改性前后聚碳酸酯表面元素的精细谱图。与改性前聚碳酸酯相比，改性后的聚碳酸酯表面明显有了N、P的特征吸收峰，这说明磷酰胆碱聚合物被固定在聚碳酸酯材料表面上。
实施例2
称取18 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、8 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和4 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比4:1)为溶剂，在氮气保护下，68℃聚合反应20h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A2。
将聚合物A2配制成2 mL、2 mg/mL的乙醇溶液，然后再加入多巴胺0.5 mg混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的5 μL/cm2。晾干后，置于pH=8.0的Tris-HCl溶液中在50℃处理12 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
如图3所示，本实施例改性前聚碳酸酯和改性后聚碳酸酯的动态接触角。经改性处理的聚碳酸酯的前进角和后退角均有所降低，这是因为亲水性好的磷酰胆碱聚合物通过迈克尔加成反应接枝到聚多巴胺粘附涂层表面，依靠聚多巴胺的粘附氨基与羧基静电相互作用固定涂层，获得具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，前进角和后退角明显降低。
如图4所示，本实施例改性前后聚碳酸酯表面元素的精细谱图。与改性前聚碳酸酯相比，改性后的聚碳酸酯表面明显有了N、P的特征吸收峰，这说明磷酰胆碱聚合物被固定在聚碳酸酯材料表面上。
实施例3
称取16 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、9 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和5 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比3:1)为溶剂，在氮气保护下，70℃聚合反应22h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A3。
将聚合物A3配制成2 mL、3 mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺1.5 mg混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的6 μL/cm2。晾干后，置于pH=9.0的Tris-HCl溶液中在55℃处理11 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
实施例4
称取14 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、10 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和6 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比2:1)为溶剂，在氮气保护下，75℃聚合反应26h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A4。
将聚合物A4配制成2 mL、4 mg/mL的乙醇溶液，然后再加入多巴胺2.0 mg混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的7 μL/cm2。晾干后，置于pH=8.3的Tris-HCl溶液中在60℃处理10 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
实施例5
称取12 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、10 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和8 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol过硫酸盐为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比1:1)为溶剂，在氮气保护下，72℃聚合反应24h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A5。
将聚合物A5配制成2 mL、5 mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺2.5 mg混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的9 μL/cm2。晾干后，置于pH=8.9的Tris-HCl溶液中在65℃处理9 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
实施例6
称取10 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、11 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和9 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比5:1)为溶剂，在氮气保护下，74℃聚合反应25h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A6。
将聚合物A6配制成2 mL、6 mg/mL的乙醇溶液，然后再加入多巴胺3.0 mg混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的10 μL/cm2。晾干后，置于pH=8.6的Tris-HCl溶液中在70℃处理8 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
实施例7
称取11 mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、15 mmol 甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体和4 mmol 甲基丙烯酸，以0.1 mmol偶氮二异丁腈为引发剂，以乙醇和四氢呋喃混合溶液(体积比5:1)为溶剂，在氮气保护下，69℃聚合反应23h。反应结束后，浓缩反应液用截留分子量为6000~8000的透析袋进行透析，然后在-50℃下冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A7。
将聚合物A7配制成2 mL、7 mg/mL的甲醇溶液，然后再加入多巴胺3.5 mg混合均匀混合均匀。再将上述的混合溶液滴凃在聚碳酸酯表面，涂覆的11 μL/cm2。晾干后，置于pH=8.8的Tris-HCl溶液中在75℃处理7 h，再用蒸馏水洗涤，即可得到改性后的聚碳酸酯。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，其特征在于，所述方法包括依次进行的以下步骤：
（1）将含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、含有氨基的乙烯基单体、含有羧基的乙烯基单体加入到有机溶剂中，加入引发剂，在非活性气体保护下，升温至65～75℃，反应20～28h，反应完毕后，将多余的有机溶剂浓缩，然后用截留分子量为6000～8000透析袋进行分离提纯，经-50℃冷冻干燥，得到含有氨基和羧基的磷酰胆碱聚合物A；
（2）将磷酰胆碱聚合物A与多巴胺溶于甲醇或乙醇中，涂覆在需要改性的材料表面，晾干后置于Tris-HCl溶液中加热处理6～12 h，最后用蒸馏水洗涤，即可完成对需要改性的材料表面进行改性；
所述含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、含有氨基的乙烯基单体和含有羧基的乙烯基单体摩尔比为3:6:1~7:2:1；
所述Tris-HCl溶液的pH为pH=8.0～9.0。
2.根据权利要求1所述的一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，其特征在于：所述含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体，含有氨基的乙烯基单体为甲基丙烯酸 2-氨基乙基酯单体，含有羧基的乙烯基单体为甲基丙烯酸单体。
3.根据权利要求1所述的一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇和四氢呋喃的体积比为1～5:1的混合溶剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求4所述的一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，其特征在于：所述涂覆在需要改性的材料表面，涂覆量为5～11μL/cm2。
6.根据权利要求5所述的一种含有氨基和羧基的磷酰胆碱涂层的制备方法，其特征在于：所述加热处理的温度为50～80℃。
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