CN106832382A - 一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和多巴胺盐酸盐在极性溶剂和一定温度下进行迈克尔加成反应，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质，然后将该反应溶液稀释并涂覆在待改性材料表面，晾干后，经高温加热、Tris‑HCl溶液处理，粘附基材表面的同时构建仿细胞外层膜结构。本发明的仿细胞外层膜结构涂层的制备方法简单、条件温和，为获得稳定磷酰胆碱仿生涂层提供了一种新的途径，有望改性生物材料生物相容性具有重要的学术意义。本发明的仿细胞外层膜结构修饰材料将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法。
背景技术
材料用于生物体内时易非特异性吸附蛋白，激活补体分子及免疫系统，从而引起凝血、免疫及炎症反应，以致其性能显著降低，甚至失效。这是由于材料生物相容性较差的缘故，因而，生物相容性研究已成为生物材料研究领域中的首要问题。材料表面是材料与生物体接触的媒介，表面的电荷、亲/疏水性、化学组成、形貌等是影响材料与生物体之间界面相互作用的重要因素，是决定材料生物相容性是否优异的主要因素。因此，提高材料表面的生物相容性是解决这一科学问题的关键。将良好生物相容性的物质引入到材料表面改性是改善材料与生物体之间的相互作用，提高材料生物相容性简便而有效的途径。材料表面的生物相容性改性是生物材料研究领域中一个永恒的主题，具有重要的学术意义和巨大的应用前景。
近年来，将具有良好血液相容性的内皮细胞、白蛋白、肝素和聚乙二醇引入到材料表面，可以明显改善其生物相容性，特别是显著提高其血液相容性。但是，这些方法依然存在一些问题。例如：内皮细胞与材料表面的相互作用较差，抗血液冲击能力不佳、易脱落。白蛋白与体内活性组分在材料表面竞争吸附，导致吸附在材料表面的白蛋白含量降低，甚至变性。肝素易水解，致使其活性明显下降，以致诱导出血、血小板减少症等并发症。在猛烈呼吸过程中，聚乙二醇因超氧阴离子和过氧化氢而被氧化，其表面也有不同程度生物污染。
磷酰胆碱(phosphorylcholine，PC)是组成细胞膜基本单元卵磷脂的亲水端基，是细胞外层膜中的外层官能团，同时带有正、负异种电荷，具有较强的结合水的能力和亲水性能，这种结构和组成的表面与生理环境相互作用不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活、导致凝血等不良反应，具有良好生物相容性。近几年来的研究表明，采用磷酰胆碱基团及其聚合物在材料表面构建具有仿细胞外层膜结构，可以显著改善材料的血液相容性。
物理涂覆包括浸涂、旋涂和滴涂等方式，因其具有工艺简单、操作方便和条件温和的优点，是构建仿细胞外层膜结构获得优异生物相容性表面的理想手段。然而，磷酰胆碱基团的亲水性较强，物理涂覆在材料表面的磷酰胆碱聚合物涂层在复杂的生理环境中容易发生溶解、降解，甚至脱落。因而，需要将可光固化基团引入到磷酰胆碱聚合物中，经过化学反应将该聚合物涂层交联或共价键合在材料表面。可光固化磷酰胆碱聚合物的合成对研究开发使用简单、适用面广的表面改性方法具有重要的学术意义和巨大的应用前景。
最近，美国Messersmith课题组将仿蚌类(Mussel)粘附蛋白成分多巴胺(Dopamine)与PEG结合，赋予水溶性聚合物在材料表面优异的粘附性能，获得了具有良好抗生物污染的稳定涂层。该涂层中的多巴胺基团除具有π-π堆积等多种非共价键作用之外，还易氧化聚合形成粘附性聚多巴胺(PDA)，可与包括金属、玻璃和塑料在内的多种基材产生耐水的强粘附作用。此外，多巴胺涂层可通过迈克尔加成或席夫碱反应接枝具有生物功能的分子。这种仿蚌类粘附的表面修饰方法可以弥补目前物理涂覆必须经过复杂的化学处理才能获得稳定涂层的局限性，简化材料表面改性的条件及过程。
Gong等人用含有细胞外层膜成分磷酰胆碱和蚌类粘附蛋白成分多巴胺的双仿生聚合物改性材料表面，聚合物中的多巴胺侧基从水溶液中可粘附到包括聚四氟乙烯在内的多种材料表面，磷酰胆碱侧基则在涂层表面自动形成仿细胞外层膜结构，显著提高了基底材料的生物相容性。该技术为氧化石墨烯的生物相容性提供了值得探索的可能性。然而，多巴胺单体中的酚羟基是自由基聚合的阻聚剂，因而保护酚羟基是这类单体聚合的必要过程，也是多巴胺类聚合物合成的难点。为此，Yao等人利用氨基与羧基反应将多巴胺接枝到含有羧基的磷酰胆碱聚合物上，可略去酚羟基的保护过程。但这种方法制备的双仿生聚合物中多巴胺的接枝率仅为4％，使得该聚合物涂层粘附力较低易脱落。虽然Gong等人用活性酯单体途径合成了多巴胺含量高且可控的双仿生聚合物，但该活性酯单体需要在无水环境制备极其困难。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和多巴胺盐酸盐在极性溶剂和一定温度下进行迈克尔加成反应，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质；
S2、将步骤S1中所得的双仿生多巴胺磷酰胆碱物质反应液稀释并涂覆在待改性材料表面，晾干后，经高温加热、Tris-HCl溶液处理，粘附基材表面的同时构建仿细胞外层膜结构。
优选地，所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱或丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
优选地，所用极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度为30～50℃，反应时间为12～24h。
优选地，所用含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体与多巴胺盐酸盐摩尔比为1∶1.05～1.30，所述的极性溶剂中可适当加入三乙胺调节溶液pH，促进迈克尔加成反应的进度。
优选地，所述双仿生多巴胺磷酰胆碱物质反应液稀释后浓度为2.0～20.0mg/mL，涂覆的体积为20～100μL，所述待改性的材料为壳聚糖或聚碳酸酯。
优选地，所述双仿生多巴胺磷酰胆碱物质在100～120℃下加热1-4h，浸泡Tris-HClpH＝8.5溶液中70～95℃处理2-12h，最后依次用大量的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和多巴胺盐酸盐在极性溶剂和一定温度下进行迈克尔加成反应，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质，然后将该反应溶液稀释并涂覆在待改性材料表面，晾干后，经高温加热、Tris-HCl溶液处理，粘附基材表面的同时构建仿细胞外层膜结构。
2、本发明的仿细胞外层膜结构涂层的制备方法简单、条件温和，为获得稳定磷酰胆碱仿生涂层提供了一种新的途径，有望改性生物材料生物相容性具有重要的学术意义。
3、本发明的仿细胞外层膜结构修饰材料将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例中多巴胺磷酰胆碱物质的合成路线。
图2为本发明双仿生多巴胺磷酰胆碱物质改性壳聚糖及聚碳酸酯的动态接触角。
图3为本发明双仿生多巴胺磷酰胆碱物质改性壳聚糖及聚碳酸酯的XPS精细图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和多巴胺盐酸盐在极性溶剂和一定温度下进行迈克尔加成反应，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质，如图1所示；
S2、将步骤S1中所得的双仿生多巴胺磷酰胆碱物质反应液稀释并涂覆在待改性材料表面，晾干后，经高温加热、Tris-HCl溶液处理，粘附基材表面的同时构建仿细胞外层膜结构。
所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱或丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
所用极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度为30～50℃，反应时间为12～24h。
所用含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体与多巴胺盐酸盐摩尔比为1∶1.05～1.30，所述的极性溶剂中可适当加入三乙胺调节溶液pH，促进迈克尔加成反应的进度。
所述双仿生多巴胺磷酰胆碱物质反应液稀释后浓度为2.0～20.0mg/mL，涂覆的体积为20～100μL，所述待改性的材料为壳聚糖或聚碳酸酯。
所述双仿生多巴胺磷酰胆碱物质在100～120℃下加热1-4h，浸泡Tris-HCl pH＝8.5溶液中70～95℃处理2-12h，最后依次用大量的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例1
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和11mmol多巴胺盐酸盐，用甲醇溶解混合均匀。在N2保护，40℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应20h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液，记为DA/MPC。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到4.0mg/mL，用移液枪移取30μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在110℃下干燥2h，分别记为CS/DA/MPC和PC/DA/MPC。在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热90℃处理8h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料，分别记为CS-DA/MPC和PC-DA/MPC。
如图2所示，本实施例经涂层处理的壳聚糖和聚碳酸酯材料与未经涂层处理的壳聚糖和聚碳酸酯材料相比，经涂层处理的壳聚糖和聚碳酸酯的前进角和后退角均有所降低。与CS/DA/MPC和PC/DA/MPC相比，CS-DA/MPC和PC-DA/MPC前进角和后退角较低，这是因为双仿生多巴胺磷酰胆碱物质DA/MPC通过高温及Tris-HCl溶液处理使得较多的多巴胺粘附固定在基材表面，以致表面磷酰胆碱基团较多，获得具有仿细胞外层膜结构的表面，使得其亲水性显著提高，前进角和后退角明显降低。
如图3所示，本实施例经涂层处理的壳聚糖和聚碳酸酯材料与未经涂层处理的壳聚糖和聚碳酸酯材料相比，经涂层处理的CS-DA/MPC和PC-DA/MPC样品表面有磷酰胆碱基团上P特征吸收峰，这说明通过多巴胺的粘附固定作用，将亲水性好的磷酰胆碱基团固定在基材表面，获得具有仿细胞外层膜结构的表面，出现磷酰胆碱基团上P特征吸收峰。
实施例2
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和12mmol多巴胺盐酸盐，用乙醇溶解混合均匀。在N2保护，30℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应24h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到2.0mg/mL，用移液枪移取100μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在100℃下干燥4h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热70℃处理12h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例3
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和11.05mmol多巴胺盐酸盐，用异丙醇溶解混合均匀。在N2保护，35℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应22h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到6.0mg/mL，用移液枪移取80μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在120℃下干燥1h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热80℃处理10h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例4
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和13mmol多巴胺盐酸盐，用甲醇溶解混合均匀。在N2保护，45℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应18h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到8.0mg/mL，用移液枪移取60μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在115℃下干燥3h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热90℃处理6h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例5
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和11.5mmol多巴胺盐酸盐，用乙醇溶解混合均匀。在N2保护，50℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应12h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到10.0mg/mL，用移液枪移取60μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在105℃下干燥3.5h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热95℃处理2h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例6
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和12.5mmol多巴胺盐酸盐，用异丙醇溶解混合均匀。在N2保护，37℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应21h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到14.0mg/mL，用移液枪移取50μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在108℃下干燥3.5h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热75℃处理11h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例7
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和12.7mmol多巴胺盐酸盐，用异丙醇溶解混合均匀。在N2保护，47℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应15h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到18.0mg/mL，用移液枪移取24μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在118℃下干燥2.5h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热85℃处理9h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
实施例8
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和11.8mmol多巴胺盐酸盐，用异丙醇溶解混合均匀。在N2保护，42℃搅拌条件下，向三颈瓶中加入混合溶液和少量三乙胺，反应16h，反应结束后，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液。
取双仿生多巴胺磷酰胆碱物质溶液并稀释到20.0mg/mL，用移液枪移取20μL滴涂到壳聚糖(CS)和聚碳酸酯(PC)片基表面(18mm×18mm)，待晾干后，样品片在112℃下干燥2h，在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中浸泡并加热95℃处理2h，依次用大量的的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和多巴胺盐酸盐在极性溶剂和一定温度下进行迈克尔加成反应，得到双仿生多巴胺磷酰胆碱物质；
S2、将步骤S1中所得的双仿生多巴胺磷酰胆碱物质反应液稀释并涂覆在待改性材料表面，晾干后，经高温加热、Tris-HCl溶液处理，粘附基材表面的同时构建仿细胞外层膜结构。
2.根据权利要求1所述的一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，其特征在于，所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱或丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
3.根据权利要求1所述的一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，其特征在于，所用极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度为30～50℃，反应时间为12～24h。
4.根据权利要求1所述的一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，其特征在于，所用含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体与多巴胺盐酸盐摩尔比为1∶1.05～1.30。
5.根据权利要求1所述的一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，其特征在于，所述双仿生多巴胺磷酰胆碱物质反应液稀释后浓度为2.0～20.0mg/mL，涂覆的体积为20～100μL，所述待改性的材料为壳聚糖或聚碳酸酯。
6.根据权利要求1所述的一种双仿生多巴胺磷酰胆碱物质的合成及其涂覆方法，其特征在于，所述双仿生多巴胺磷酰胆碱物质在100～120℃下加热1-4h，浸泡Tris-HCl pH＝8.5溶液中70～95℃处理2-12h，最后依次用大量的甲醇、蒸馏水洗涤，即可得到双仿生改性材料。
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