CN111714683A - 一种骨止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种骨止血材料，所述骨止血材料由羧甲基壳聚糖、泊洛沙姆和硅酸钠水溶液制备而成。本发明提供的可吸收骨止血材料具有较好的止血性能，具有较佳的延展性和黏附性，不易脱落，并且可于体内降解吸收，无免疫原性，安全性高，在促进骨止血和骨愈合方面较佳的实施效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种颅脑外科、骨科和矫形外科手术用的骨止血材料及其制备方法。
背景技术
骨科手术中松质骨创面出血不止或难以彻底止血，是颅脑外科、骨科、矫形外科医生经常遇到的棘手问题。松质骨结构松散，血运丰富，加之创面多为锐器切割、暴力打击所致，其出血多为渗血，不同于其他组织出血，难以靠血管收缩自行止血，术中亦难以靠电凝、钳夹、止血纱布、胶原海绵填塞等常规方法完全止血。理想的松质骨创面止血剂应该符合以下要求：①填充创面形态不一的裂隙及血窦；②粘附创面作用；③血小板粘附聚集形成血栓作用；④促进创面修复作用；⑤可吸收、无毒性。目前临床常用骨蜡进行松质骨创面止血，其主要成分为蜂蜡、麻油等，生物相容性差且难以被机体降解、吸收，残留在局部对骨愈合造成很大的阻碍，且不利于原始骨痂的形成，从而造成骨不愈合。因此，国内外学者已经从人工合成高分子材料、生物制剂等，进行了可吸收骨止血材料产品替代骨蜡的研究工作。
专利申请号200910076033.3公开了一种可降解型骨腔系内止血材料，该材料采用海藻酸钠溶液和医用淀粉组成，该材料能够于体内降解吸收，且不引起炎症反应，具有良好的延展性和机械强度。然而，该材料于骨损伤表面黏附性较差，且降解较快。
专利申请号为201210067344.5公开了一种医用可吸收的骨创面止血促愈合材料及其制备方法，该材料采用低聚糖、多聚糖等基质材料，与辅料羟基醇、植物油和乳化剂经共混和胶乳共混的方法制备而成，其能于体内降解，不影响损伤部位骨愈合。然而，该材料仅起到物理填塞止血作用，不具有促进骨愈合的效用。
专利申请号为201610364917.9公开了一种可吸收骨蜡及其制备方法，其主要采用聚氧丙烯聚氧乙烯前段共聚物（PEG-PPG-PEG）、聚氧丙烯聚氧乙烯无规共聚物（PEG-PPG）与壳聚糖共混得到，其能促进凝血，可于体内能存留足够长（约72h）的时间实现骨界面止血，但对于骨损伤部位不能起到修复效用。
专利申请号为201810634183.0的专利公开了一种促成骨的可快速吸收止血骨蜡，用于脊柱外科手术中脊柱骨面的止血，包括：重量份数为60-75％的泊洛沙姆混合物；重量份数为20-30％的壳聚糖；以及重量份数为5-20％的透明质酸钠。该产品能够组织骨面出血，但其于骨面的黏附性仍需提高。
综上所述，我国目前使用较多的骨创面止血材料骨蜡，由于其不可吸收性限制了临床应用，同时增加了异物反应，影响骨创面的修复。虽然目前已有关于可吸收骨创面止血材料的研究，但仍存在黏附性较差、不能促进骨创面愈合、于体内降解较快等尚未解决的实际问题。因此，为了满足临床使用方便性，仍需对现有的可吸收骨止血材料性能进行改善。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种粘附性好、止血性能强、且可促进骨创面愈合的可降解吸收骨止血材料及其制备方法。
为实现本发明的目的，本发明提供了一种骨止血材料，所述骨止血材料由羧甲基壳聚糖、泊洛沙姆和硅酸钠水溶液制备而成。
按照重量份数计，所述骨止血材料由20～60份的羧甲基壳聚糖，10～40份的泊洛沙姆和10～40份的硅酸钠水溶液制备而成。
优选地，按照重量份数计，所述骨止血材料由20～30份的羧甲基壳聚糖，20～30份的泊洛沙姆和30～40份的硅酸钠水溶液制备而成。
优选地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆 188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆335、泊洛沙姆403、泊洛沙姆401中的一种或多种。
优选地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆184。
优选地，所述硅酸钠水溶液中硅酸钠的质量分数为0.1-5%。
另一方面，本发明提供上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将20～60份羧甲基壳聚糖、10～40份的泊洛沙姆和10～40份的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆184，所述硅酸钠水溶液中硅酸钠的质量分数为0.5-3%。
羧甲基壳聚糖，属于可吸收聚合物材料，羧甲基壳聚糖的加入，可有效吸附血液中多余水分抑制血液的流动性，同时能够激发生理止血机制，起到物理止血和生理止血效用，因此壳聚糖衍生物的加入能有效提高骨止血材料的止血性能。
加入泊洛沙姆不仅可提高血液的凝血作用；同时，该物质通过阻碍血管出血起着机械屏障效用。泊洛沙姆的加入，还可与羧甲基壳聚糖于硅酸钠水溶液中形成蜡状或者膏泥状材料，同时通过控制泊洛沙姆用量，可以得到不同粘度的蜡状或者膏泥状材料，便于塑型和临床使用。此外，由于多种泊洛沙姆的组合，从而制备得到亲水性能不同的水溶性骨止血材料，进而改善材料于体内的降解周期，便于用于不同骨损伤创面的止血和修复。
硅酸钠水溶液的加入，不仅可提高骨止血材料的强度，其还能和泊洛沙姆、壳聚糖衍生物共混后增强产品的延展性和黏附性，便于临床使用。
本发明以羧甲基壳聚糖和泊洛沙姆为基础，与硅酸钠水溶液混合，因此具有良好的止血性能、粘附性。
本发明通过采用多种泊洛沙姆的组合，从而制备得到亲水性能不同的水溶性骨止血材料，改善了材料于体内的降解周期，便于用于不同骨损伤创面的止血和修复。
综上所述，本发明提供的可吸收骨止血材料具有较好的止血性能，具有较佳的延展性和黏附性，不易脱落，并且可于体内降解吸收，无免疫原性，安全性高，在促进骨止血和骨愈合方面较佳的实施效果。
附图说明
图1为实施例6中试验组1的兔股骨缺损处手术后8周取材观察缺损部位图。
图2为实施例6中对照组的兔股骨缺损处手术后8周取材观察缺损部位图。
图3为实施例6中空白组的兔股骨缺损处手术后8周取材观察缺损部位图。
图4为实施例6中试验组3的兔股骨缺损处手术后8周取材X射线图。
图5为实施例6中对照组的兔股骨缺损处手术后8周取材X射线图。
图6为实施例6中空白组的兔股骨缺损处手术后8周取材X射线图。
具体实施方式
下面结合实施案例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：骨止血材料的制备
本实施例提供了一种骨止血材料，按照重量份数计，所述骨止血材料由20份的羧甲基壳聚糖，10份的泊洛沙姆184和30份的1%的硅酸钠水溶液制备而成。
另一方面，本发明提供上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将20份的羧甲基壳聚糖和10份的泊洛沙姆184粉末、30份的1%的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
实施例2
本实施例提供了一种骨止血材料，按照重量份数计，本实施例所述骨止血材料由20份的羧甲基壳聚糖，20份的泊洛沙姆184和40份的5%的硅酸钠水溶液制备而成。
另一方面，本发明提供上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将20份的羧甲基壳聚糖和20份的泊洛沙姆184粉末、40份的5%的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
实施例3
本实施例提供了一种骨止血材料，按照重量份数计，本实施例所述骨止血材料由30份的羧甲基壳聚糖，40份的泊洛沙姆184和10份的0.5%的硅酸钠水溶液制备而成。
另一方面，本发明提供上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将30份的羧甲基壳聚糖和40份的泊洛沙姆184粉末、10份的0.1%的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
实施例4
本实施例提供了一种骨止血材料，按照重量份数计，本实施例所述骨止血材料由60份的羧甲基壳聚糖，10份的泊洛沙姆184和30份的1.5%的硅酸钠水溶液制备而成。
另一方面，本发明提供上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将60份的羧甲基壳聚糖和10份的泊洛沙姆184粉末、30份的1.5%的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
实施例5
本实施例提供了一种骨止血材料，按照重量份数计，本实施例所述骨止血材料由40份的羧甲基壳聚糖，30份的泊洛沙姆184和30份的1%的硅酸钠水溶液制备而成。
另一方面，本发明提供上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将40份的羧甲基壳聚糖和30份的泊洛沙姆184粉末、30份的1%的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
在上述制备过程中，三种原料羧甲基壳聚糖、泊洛沙姆、硅酸钠水溶液的配比按照重量份数计量，以上重量配比的比例是经过实验筛选得到的，在本发明的配比范围之内的骨止血材料均可实现止血、促进新骨生成的作用。骨止血材料中羧甲基壳聚糖可有效吸附血液中多余水分抑制血液的流动性，能够激发生理止血机制，起到物理止血和生理止血效用。泊洛沙姆可提高血液的凝血作用，同时，该物质通过阻碍血管出血起着机械屏障效用。硅酸钠水溶液除能够将羧甲基壳聚糖和泊洛沙姆混合均匀外，还可提高骨止血材料的强度，与泊洛沙姆、壳聚糖衍生物共混后能够增强产品的延展性和黏附性，便于临床使用。
（三）效果实施例
实施例6：评估本发明制备的骨止血材料的止血效果、促进骨生成和骨诱导作用
采用实施例1~5制备得到的骨止血材料进行兔子股骨缺损试验，具体操作过程如下：
采用35只新西兰兔为实验动物，平均分成7组，本发明所制备的骨止血材料作为试验组，共5组试验组，骨蜡作为试验对照组，最后一组作为空白组。在每只新西兰兔子股骨处制造缺损模型，即于右侧股骨内踝处，试验组填充本发明实施例所制备的骨止血材料，对照组填充骨蜡，空白组不作填充。沿股骨垂直处钻取直径5mm，深度10 mm隧道。将相应材料填入骨隧道，对周围软组织出血点进行电刀止血，每个缺陷用一块已知重量M1的无菌海绵覆盖。10min后观察洞口渗血情况，取下海绵称重为M2，计算渗出血重量（M3）：M3=M2–M1。
试验结果：
（1）大体观察：
所有的试验动物均未发生明显的术后不良反应。
空白组：大部分骨缺损区域为纤维瘢痕组织填充，骨缺损与填充组织边界清晰，骨缺损直径最大减少了约0.5mm（5mm→4.5mm）。
对照组（骨蜡组）：贯穿整个试验均未发现骨缺损直径发生改变（5mm→5mm）。在第8周，骨蜡依然完全覆盖着骨缺损；
试验组：骨止血材料组术后第8周，骨缺损直径最大减少了约1.5mm（5mm→3.5mm），缺损部位有凹陷，此时材料已基本降解，骨缺损边缘间可观察到一个明显间隙。
图1、图2、图3分别为试验组1、对照组和空白组的兔股骨损伤处8周取材观察缺损部位大小图，可以观察到手术植入实施例1骨止血材料实验组2在手术8周后，缺损部位直径大小变化较骨蜡对照组和空白组明显变小。
（2）渗出血量（M3）：试验组与对照组10 min内渗出血量结果见表1。
表1 试验组与对照组10min内渗出血量结果
通过渗出血量（M3）定量评估骨蜡与本发明制备的骨止血材料的短期止血效果，由表1可以看出，骨蜡对照组与骨止血材料试验组1~5之间的短期止血效果不存在显著差异的统计学差异（p＞0.05）；与空白组对比，骨止血材料试验组1~5显示出显著的止血效果（p＜0.05）。
（3）X射线结果：
试验组1~5、对照组和空白组，在手术8周后X射线照射，评价各组促进新骨形成的效果。其中，试验组2、对照组和空白组的实验结果观察视图分别如图4，图5和图6所示。
通过X射线结果评价止血材料促进新骨形成的效果。对比图4、图5和图6可以看出，试验组3动物股骨处植入实施例3的骨止血材料，手术后8周取材时，试验组3中的骨止血材料已逐渐降解，试验组3（图4）和空白组（图6）均可观察到续状新骨影，骨缺损部位逐渐修复，其中试验组3的骨损修复快于空白组；对照组（图5），植入骨蜡的缺损处几乎无明显变化，骨缺损边缘仍清晰可见。具体地，试验组1~5、空白组和对照组的缺损大小变化率，计算结果如表2所示。
表2 试验组、对照组和空白对照8周取材缺损变化结果
通过手术后骨缺损区域的面积变化，评估止血材料促进新骨形成的效果。整体来看，手术植入本发明实施例1~5制备的骨止血材料的试验组1~5，术后第8周，骨缺损的直径最大减少了约1.05 mm（5mm→3.95mm），效果显著。
结合表2可以看出，植入本发明的骨止血材料的试验组1~5具有不同程度的促进骨修复作用，与空白组对比，实验组骨缺损部位愈合较好，骨缺损部位大小变化率整体具有显著差异（p＜0.05）。填充本发明骨止血材料的试验组1~5和空白组与对照组相比，骨缺损部位大小变化率均具有显著性差异（p＜0.05）。证实了本发明制备的骨止血材料可有效地引发和控制矿化过程，促进新骨的形成，诱导骨生长，有效减少缺损大小。本发明所制备的骨止血材料可于体内降解吸收，且其中所含有的胶原结构对创面骨质的矿物沉积具有诱导作用，与生长因子及其它植骨材料结合，从而发挥引发和控制骨矿化过程，促进新骨的形成，诱导骨生长。
实施例7：通过粘合强度定量评估本发明制备的骨止血材料的黏附性
采用实施例1~5制备得到的骨止血材料进行粘合强度试验，具体操作过程如下：采用牛股骨制备得到两个宽为10 mm的皮质骨环，将试验材料均匀涂抹于其中一个皮质骨环表面（S），将另外一个皮质骨环与样品接触后，以1 mm/min的速度施加压力至78N，持续作用1min。然后将骨环两侧与多功能力学试验机的拉伸夹具相连接，以1mm/min的速度将两个骨环拉开，直到粘合处断裂，记录断裂时的最大拉力F，计算粘合强度（MPa）=F/S。实验结果如表3所示。
表3 试验组和骨蜡对照组粘合强度结果
由表3可以看出，本发明骨止血材料试验组1~5的粘合强度大小为0.13~0.17MPa，相比较骨蜡对照组，本发明的骨止血材料试验组1~5具有较好的粘合强度。
综合以上效果实验证明，本发明制备的骨止血材料于损伤处可有效止血，止血效果优于骨蜡；同时能够有效地引发和控制矿化过程，促进新骨的形成，诱导骨生长，有效减少缺损大小。本发明制备的骨止血材料具有良好的生物相容性、与创面之间具有较好的黏附性，于体内能够降解吸收。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种骨止血材料，其特征在于，所述骨止血材料由羧甲基壳聚糖、泊洛沙姆和硅酸钠水溶液制备而成。
2.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，按照重量份数计，所述骨止血材料由20～60份的羧甲基壳聚糖，10～40份的泊洛沙姆和10～40份的硅酸钠水溶液制备而成。
3.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，按照重量份数计，所述骨止血材料由20～30份的羧甲基壳聚糖，20～30份的泊洛沙姆和30～40份的硅酸钠水溶液制备而成。
4.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆 188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆335、泊洛沙姆403、泊洛沙姆401中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆184。
6.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述硅酸钠水溶液中硅酸钠的质量分数为0.1-5%。
7.如权利要求1-6任一项所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将20～60份羧甲基壳聚糖、10～40份的泊洛沙姆和10～40份的硅酸钠水溶液共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料；
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
8.如权利要求7所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆184，所述硅酸钠水溶液中硅酸钠的质量分数为0.5-3%。
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