ES2714449T3

ES2714449T3 - Parches adhesivos tisulares a base de fibrinógeno

Info

Publication number: ES2714449T3
Application number: ES14788015T
Authority: ES
Inventors: Orgad Laub; Daniel Cohn; Eran Cohen
Original assignee: SEALANTIUM MEDICAL Ltd
Current assignee: SEALANTIUM MEDICAL Ltd
Priority date: 2013-04-22
Filing date: 2014-04-10
Publication date: 2019-05-28
Anticipated expiration: 2034-04-10
Also published as: EP2988771A4; JP2016517738A; WO2014174509A1; CN105555299B; US20160067371A1; KR102244014B1; KR20160004328A; EP2988771B1; EP2988771A1; AU2014258995A1; CN105555299A; JP6446031B2; CA2910017A1; CA2910017C; AU2014258995B2; IL242244B

Abstract

Un parche adhesivo tisular a base de fibrinógeno, que comprende: un soporte hecho de una película hecha de un polímero biocompatible; y, un sellante de fibrinógeno; caracterizado por el hecho de que dicho polímero biocompatible es un copolímero de polietilenglicol - policaprolactona - DL-lactida; dicho sellante de fibrinógeno está incorporado en dicho soporte de polímero biocompatible; y dicho parche adhesivo tisular no incluye ninguna malla o componente tejido.

Description

DESCRIPCION

Parches adhesivos tisulares a base de fibrinogeno

CAMPO DE LA INVENCION

Esta invencion se refiere generalmente a pelfculas de polfmero que contienen coagulante que se utilizan como sellantes tisulares. En particular, se refiere a una pelfcula de polfmero que incorpora fibrinogeno y trombina en la que el fibrinogeno actua para unir la pelfcula de polfmero al tejido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los apositos para heridas, revestimientos tisulares y adhesivos tisulares son ejemplos de dispositivos que sirven para detener o prevenir la fuga de sangre y otros fluidos corporales. Estos apositos pueden servir para sellar heridas abiertas, prevenir infecciones, etc. Muchos tipos de apositos para heridas y adhesivos tisulares conocidos en la bibliograffa incorporan uno o mas coagulantes tal como el fibrinogeno.

Se conocen numerosos ejemplos en la bibliograffa de composiciones sellantes tisulares que contienen coagulante. la patente de Estados Unidos numero 5631011 divulga una composicion para el tratamiento de tejidos que comprende fibrina o fibrinogeno y un polfmero que es biodegradable y biocompatible. La composicion actua como un pegamento para unir tejido, por ejemplo, un vaso sangufneo cortado y suturado. La patente de Estados Unidos numero 6699844 divulga un sellante tisular que contiene fibrina que tambien contiene un derivado de acido hialuronico. La patente de Estados Unidos numero 6162241 divulga un sellante tisular hemostatico que comprende un sellante tisular de hidrogel biocompatible y biodegradable que comprende grupos reticulables que tienen incorporado en los mismos una cantidad eficaz de un agente hemostatico para detener el flujo de sangre del tejido en un periodo de tiempo medicamente aceptable. La patente de Estados Unidos numero 6056970 divulga composiciones, producidas mediante tecnologfa conocida de fabricacion de papel, que comprenden compuestos hemostaticos y polfmeros bioabsorbibles.

Tambien se conocen metodos en la tecnica para preparar composiciones que pueden liberar un agente farmaceuticamente eficaz tal como un agente hemostatico a partir de una matriz polimerica. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos numero 6194005 divulga un metodo en el que se pulveriza un agente farmaceuticamente eficaz en polvo sobre una matriz lipfdica caliente, que de ese modo recubre el agente. La patente de Estados Unidos numero 6579537 divulga un metodo para producir, entre otros, una composicion de fibrinogeno usando un polialquilenglicol. El metodo basico comprende producir una solucion de fibrinogeno y fibronectina y precipitar el fibrinogeno y la fibronectina mediante la adicion de un polialquilenglicol y un aminoacido. La publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos numero 2012/0121532 divulga un metodo para preparar una composicion hemostatica seca y estable. Un agente hemostatico seco se mezcla con un componente polimerico seco en proporciones tales que al anadir un diluyente apropiado (por ejemplo, agua), en cuya matriz polimerica (por ejemplo, un hidrogel) se incorpora el agente hemostatico.

Tambien se conocen en la tecnica las pelfculas o revestimientos de polfmeros no fibrosos que incorporan un agente hemostatico tal como trombina. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos numero 2007/0059346 divulga una pelfcula que contiene nitroglicerina y posiblemente otros agentes terapeuticos; la pelfcula esta hecha de un polfmero soluble en agua que se puede disolver en la boca de un paciente.

Los apositos hemostaticos para heridas que incorporan fibrinogeno tambien se conocen en la tecnica. La patente de Estados Unidos numero 7189410 divulga un vendaje sellante de fibrina en capas que comprende una capa de soporte y una capa de componente hemostatico que contiene fibrinogeno, actuando el fibrinogeno para producir un coagulo cuando el vendaje se aplica a una herida. Una familia de patentes que incluye, entre otras cosas, la patente de Estados Unidos numero 6054122 divulga vendajes sellantes de fibrina que comprenden un soporte oclusivo, una capa adhesiva en la superficie del soporte orientada hacia la herida, y una capa de materiales hemostaticos secos (fibrinogeno, trombina y Ca2+ y/o Factor XIII, segun sea necesario). Los materiales secos se adhieren, pero no se incorporan a, la capa adhesiva y se exponen en el momento de su uso La publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos numero 2006/0155235 divulga un vendaje hemostatico de compresion que comprende un elemento de soporte flexible, una sustancia hemostatica en polvo y un elemento de pelfcula flexible. En este vendaje, la sustancia hemostatica permanece como un polvo libre. Inmediatamente antes de su uso, el elemento de pelfcula flexible se despega, exponiendo el polvo, que despues se coloca directamente sobre la herida. La publicacion de solicitud de patente internacional (PCT) numero WO2006/044882 divulga un aposito de herida hemostatico de multiples capas reabsorbible reforzado que comprende un primer tejido no tejido absorbible que comprende polfmeros de poliesteres alifaticos, copolfmeros o mezclas de los mismos reforzadas por un segundo tejido o de punto absorbible que comprende celulosa regenerada oxidada y trombina y fibrinogeno. La publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos numero 2011/0288462 divulga un aposito de heridas hemostatico que comprende un polfmero superabsorbente y un agente hemostatico.

En las composiciones y apositos conocidos en la bibliograffa, el componente sellante de fibrina cumple la doble funcion de adherirse al tejido y como coagulante. En los apositos hemostaticos conocidos en la bibliograffa, el soporte se utiliza para soportar el fibrinogeno, que debe usarse, por lo tanto, en cantidades relativamente grandes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de un sellante tisular o dispositivo adhesivo que use fibrina para hacer que el componente de pelfcula se adhiera al tejido, pero en el que el componente de la pelfcula, en lugar del componente de fibrina, sea el componente de sellado tisular primario.

La solicitud de patente internacional publicada WO 96/40174 divulga un vendaje de sellante de fibrina que puede complementarse con un factor de crecimiento y/o un farmaco, asf como metodos de produccion y uso.

La solicitud de patente europea publicada EP 2556842 A1 divulga una composicion en forma de pelfcula solida que comprende una capa con un activador de fibrinogeno y un material biocompatible y otra capa con fibrinogeno y un material biocompatible, en la que el activador de fibrinogeno y el fibrinogeno no estan presentes simultaneamente en una misma capa.

La patente de Estados Unidos publicada US 6.503.527 B1 divulga un adhesivo de fibrina.

La solicitud de patente de Estados Unidos publicada US 2007/0162121 A1 divulga un metodo y un medio para la reparacion y la reconstruccion de ligamentos y tendones rotos.

La solicitud de patente internacional publicada WO 2008/019128 A2 divulga apositos solidos para tejido lesionado tratado en pacientes mamfferos, tales como un ser humano.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invencion divulga un parche de adhesivo tisular a base de fibrinogeno de acuerdo con la reivindicacion independiente adjunta 1 y con las reivindicaciones dependientes adjuntas 2-5. Su uso en el tratamiento de una fuga de un lfquido dentro o fuera de una parte del cuerpo tambien se divulga en las reivindicaciones adjuntas 14 y 15.

La invencion tambien describe un metodo para producir un parche adhesivo tisular a base de fibrinogeno de acuerdo con la reivindicacion de metodo independiente adjunta 6 y con las reivindicaciones de metodo dependientes adjuntas 7-13.

La invencion divulgada en el presente documento esta disenada para satisfacer esta profunda necesidad. Por lo tanto, un objeto de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular a base de fibrinogeno, que comprende un soporte fabricado a partir de una pelfcula hecha de un polfmero biocompatible y un sellante de fibrinogeno. Esta dentro de la esencia de la invencion en la que dicho sellante de fibrinogeno se incorpora en dicho soporte de polfmero biocompatible. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicho sellante de fibrinogeno comprende fibrinogeno, trombina y CaCl2. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicho sellante de fibrinogeno comprende fibrinogeno, pero no comprende trombina. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicho sellante de fibrinogeno consiste esencialmente en fibrinogeno, trombina y CaCh. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicho sellante de fibrinogeno consiste esencialmente en fibrinogeno.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular de este tipo, en el que dicho parche adhesivo tisular no incluye ninguna malla o componente tejido.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar dicho parche adhesivo tisular, en el que dicho parche adhesivo tisular no comprende ningun agente hemostatico en forma de polvo libre.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular de este tipo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho polfmero biocompatible no es permeable.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular de este tipo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho polfmero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en copolfmeros de polietilenglicol - policaprolactona; copolfmeros de polietilenglicol - DL-lactida; y copolfmeros de polietilenglicol - policaprolactona - DL-lactida.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular de este tipo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho soporte tiene un espesor de aproximadamente 200 pm.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular de este tipo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho parche comprende entre 0,5 mg y 8 mg de fibrinogeno y entre 20 UI y 1000 UI de trombina por centfmetro cuadrado de pelfcula. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicho sellante de fibrinogeno comprende fibrinogeno, trombina y CaCb en una relacion de 425: 5 : 11 en peso.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular de este tipo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho sellante de fibrinogeno comprende ademas al menos un aditivo. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicho aditivo se selecciona del grupo que consiste en aditivos para prolongar la semivida de adhesion de dicha pelfcula, agentes farmaceuticamente activos y analgesicos. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicho aditivo es un inhibidor de plasmina para prolongar la semivida de adhesion de dicha pelfcula. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicho aditivo es un agente farmaceuticamente activo para liberacion dirigida o controlada.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo para producir un parche adhesivo tisular a base de fibrinogeno, en el que dicho metodo comprende: moldear una pelfcula de polfmero a partir de un polfmero biocompatible; ablandar dicha pelfcula de polfmero; colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero; y presionar dicha pelfcula de polfmero hasta que al menos una porcion de dicho sellante de fibrinogeno se incorpore en la superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion del metodo, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCb en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion del metodo, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, pero que no comprende trombina en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion del metodo, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que consiste esencialmente en fibrinogeno, trombina y CaCb en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion del metodo, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que consiste esencialmente en fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo de este tipo, en el que dicho polfmero biocompatible no es permeable.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo de este tipo, en el que dicho polfmero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en copolfmeros de polietilenglicol - policaprolactona; copolfmeros de polietilenglicol - DL-lactida; y copolfmeros de polietilenglicol - policaprolactona - DL-lactida.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de moldear una pelfcula de polfmero comprende preparar una solucion de un polfmero seco en un disolvente organico y evaporar dicho disolvente organico. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicha etapa de preparar una solucion de polfmero seco en un disolvente organico comprende preparar una solucion al 3 - 5% (p/v). En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicha etapa de preparar una solucion de polfmero seco en un disolvente organico comprende preparar una solucion de polfmero seco en un disolvente organico seleccionado del grupo que consiste en THF, cloroformo, dioxano, acetona, 1-metil-2-pirrolidinona, DMF, y DMA. En algunas formas de realizacion particularmente preferentes de la invencion, dicha etapa de preparar una solucion de polfmero seco en un disolvente organico comprende preparar una solucion de polfmero seco en THF. En algunas formas de realizacion de la invencion, comprende ademas cubrir dicha solucion durante al menos parte del tiempo en el que tiene lugar dicha etapa de evaporacion de dicho disolvente organico.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de moldear una pelfcula de polfmero comprende moldear una pelfcula de polfmero de un espesor de aproximadamente 200 pm.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de moldear una pelfcula de polfmero comprende moldear dicha pelfcula de polfmero sobre una superficie lisa y plana. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicha etapa de colocar dicha pelfcula de polfmero sobre una superficie lisa y plana comprende colocar dicha pelfcula de polfmero sobre una superficie hecha de un material seleccionado del grupo que consiste en vidrio, silicona y politetrafluoroetileno. En algunas formas de realizacion particularmente preferentes de la invencion, dicha etapa de colocar dicha pelfcula de polfmero sobre una superficie plana y lisa comprende colocar dicha pelfcula de polfmero sobre una superficie de vidrio. En algunas formas de realizacion de la invencion, el metodo comprende ademas una etapa de retirar dicha pelfcula de polfmero de dicha superficie plana y lisa despues de dicha etapa de presionar dicha pelfcula polimerica. En algunas formas de realizacion de la invencion, comprende ademas una etapa de colocar dicha pelfcula de polfmero en un congelador despues de dicha etapa de presionar dicho polfmero y antes de dicha etapa de retirar dicha pelfcula de polfmero de dicha superficie plana y lisa. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicha etapa de colocar dicha pelfcula de polfmero en un congelador comprende colocar dicha pelfcula de polfmero en un congelador a una temperatura de entre -25°C y -15°C.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de ablandar dicha pelfcula de polfmero comprende calentar dicha pelfcula de polfmero hasta que dicha pelfcula de polfmero se ablanda. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicha etapa de calentar dicha pelfcula de polfmero hasta que dicha pelfcula de polfmero se ablanda comprende calentar dicha pelfcula de polfmero a una temperatura de entre 55°C y 60°C. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicha etapa de presionar dicha pelfcula de polfmero va seguida de una etapa de enfriamiento de dicha pelfcula de polfmero de manera suficientemente lenta para que la pelfcula vuelva sustancialmente a su morfologfa original.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo de este tipo, en el que dicha etapa de ablandar dicha pelfcula de polfmero comprende ablandar dicha pelfcula de polfmero utilizando un disolvente residual.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCl2 en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar una cantidad suficiente de dicho sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero suficiente para proporcionar entre 0,5 mg y 8 mg de fibrinogeno y entre 20 UI y 1000 UI de trombina por centimetro cuadrado de pelfcula.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCl2 en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y al menos un aditivo en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y al menos un aditivo en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en aditivos para prolongar la semivida de adhesion de dicha pelfcula de polfmero, agentes farmaceuticamente activos y analgesicos en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y al menos un aditivo en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y un inhibidor de plasmina en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero. En algunas formas de realizacion preferentes de la invencion, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y al menos un aditivo en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina, CaCb y al menos un agente farmaceuticamente activo para la liberacion dirigida o sostenida en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, que comprende ademas proporcionar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCb en forma de polvo. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCb en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar dicho polvo en dicha al menos una superficie por un metodo seleccionado del grupo que consiste en la aspersion, difusion, pulverizacion y nebulizacion de una suspension de dicho polvo en un disolvente organico.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, que comprende ademas una etapa de colocar un material liso que tiene una superficie plana en la parte superior de dicha pelfcula antes de dicha etapa de presionar dicha pelfcula de polfmero.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha etapa de presionar dicha pelfcula de polfmero comprende presionar dicha pelfcula de polfmero de acuerdo con un procedimiento de compresion programado. En algunas formas de realizacion de la invencion, dicha etapa de presionar dicha pelfcula de polfmero de acuerdo con un procedimiento de compresion programado comprende presionar dicha pelfcula de polfmero con una fuerza que aumenta continuamente hasta un maximo de aproximadamente 50 N.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el metodo como se define en cualquiera de los anteriores, que comprende ademas una etapa de retirar el exceso de sellante de fibrinogeno de dicha pelfcula de polfmero despues de dicha etapa de presionar dicha pelfcula de polfmero.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un parche adhesivo tisular como se define en cualquiera de los anteriores, producido por un metodo como se define en cualquiera de los anteriores.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo para tratar una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo, que comprende aplicar un parche adhesivo tisular como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho sellante a base de fibrinogeno comprende o consiste esencialmente en fibrinogeno, trombina y CaCl2 en dicha parte del cuerpo, haciendo de este modo que dicho parche adhesivo tisular se adhiera a dicha arteria u organo afectado, sellando asf dicha arteria u organo. En algunas formas de realizacion del metodo para tratar una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo, dicha parte del cuerpo se selecciona del grupo que consiste en arterias y organos. En algunas formas de realizacion, dicha etapa de aplicar un parche adhesivo tisular comprende presionar manualmente dicho parche en la superficie de dicha parte del cuerpo.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo para tratar una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo, que comprende aplicar trombina en dicha parte del cuerpo y aplicar un parche adhesivo tisular como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicho sellante a base de fibrinogeno comprende o consiste esencialmente en fibrinogeno en dicha parte del cuerpo, haciendo de este modo que dicho parche adhesivo tisular se adhiera a dicha arteria u organo afectado, sellando asf dicha arteria u organo. En algunas formas de realizacion del metodo para tratar una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo, dicha parte del cuerpo se selecciona del grupo que consiste en arterias y organos. En algunas formas de realizacion, dicha etapa de aplicar un parche adhesivo tisular comprende presionar manualmente dicho parche en la superficie de dicha parte del cuerpo. Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un metodo de este tipo para tratar una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo como se define en cualquiera de los anteriores, en el que dicha fuga de fluido se selecciona del grupo que consiste en sangrado arterial; sangrado de tejido de organos; anastomosis biliar; fuga de lfquido cefalorraqufdeo; fuga de la duramadre; y fuga de aire en tejido pulmonar danado.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar el uso de un parche adhesivo tisular como se define en cualquiera de los anteriores en el tratamiento de una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo.

Un objeto adicional de esta invencion es divulgar un uso de este tipo, en el que dicha fuga de fluido se selecciona del grupo que consiste en sangrado arterial; sangrado de tejido de organos; anastomosis biliar; fuga de lfquido cefalorraqufdeo; fuga de la duramadre; y fuga de aire en tejido pulmonar danado.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La invencion se describira ahora con referencia a los dibujos, en los que:

La Figura 1 presenta un grafico que muestra el modulo de elasticidad de pelfculas humedas y secas hechas de un copolfmero de polietilenglicol - policaprolactona (PECA) en funcion de la relacion de las unidades de oxido de etileno (EO) con respecto a caprolactona (CL) en el polfmero;

la Figura 2 presenta graficos que muestran el modulo de elasticidad de pelfculas humedas de polietileno -caprolactona - lactida (PECALA) de composiciones variables en comparacion con una pelfcula de PECA con una relacion EO/CL de 2,0;

la Figura 3 muestra trazos de DSC para pelfculas humedas y secas de PECA de diferentes relaciones de oxido de etileno/caprolactona y para pelfculas humedas de PECALA de composiciones variables; la Figura 4 presenta los resultados de las mediciones de la absorcion de agua por pelfculas secas de PECA de diferentes relaciones de oxido de etileno/caprolactona y para pelfculas secas de PECALA de composiciones variables;

la Figura 5 muestra una fotograffa de una pelfcula adhesiva tisular a base de fibrinogeno de acuerdo con una forma de realizacion de la presente invencion;

la Figura 6 muestra una fotograffa de una pelfcula adhesiva tisular a base de fibrinogeno de acuerdo con una forma de realizacion de la presente invencion unida a un trozo de carne cruda despues de 60 minutos de lavado con agua potable;

la Figura 7 muestra una fotograffa de una medicion tfpica de la fuerza requerida para desprender la pelfcula adhesiva de la presente invencion de la carne cruda usada como sustrato;

la Figura 8 muestra fotograffas que ilustran una evaluacion de la biodegradabilidad in vivo y la medicion de la fuerza de adhesion/desprendimiento;

la Figura 9 muestra el uso de un parche adhesivo de la presente invencion para sellar un orificio de 3 mm en un ciego de rata; y,

la Figura 10 muestra el uso de un parche adhesivo de la presente invencion para sellar un orificio de puncion de 5 mm en un hfgado de rata.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACION PREFERENTES

En la siguiente descripcion, se describiran diversos aspectos de la invencion. A los efectos de la explicacion, se exponen detalles especfficos para proporcionar una comprension completa de la invencion. Sera evidente para un experto en la tecnica que existen otras formas de realizacion de la invencion que difieren en detalles sin afectar a la naturaleza esencial de la misma. Por lo tanto, la invencion no esta limitada por lo que se ilustra en la figura y se describe en la memoria descriptiva, sino solo como se indica en las reivindicaciones adjuntas, con el alcance apropiado determinado solo por la interpretacion mas amplia de dichas reivindicaciones.

En la siguiente descripcion, los terminos "PEG" y "PEO" se refieren a polietilenglicol y oxido de polietileno, respectivamente, y se usan de manera intercambiable.

En la siguiente descripcion, el termino "PECA" se refiere a un copolfmero de bloque de PEG - policaprolactona (PCL). Cuando el termino PECA va seguido de un numero, el numero indica la relacion de unidades de repeticion de oxido de etileno en el segmento de PEG a unidades de repeticion de caprolactona en el segmento de PCL. Cuanto mayor sea el numero, mas hidrofilo sera el copolfmero de PECA.

En la siguiente descripcion, el termino "PELA" se refiere a un copolfmero de bloque de PEG con lactida, el diester cfclico del acido lactico.

En la siguiente descripcion, el termino "PECALA" se refiere a un copolfmero de tribloque de PEG - PCL - lactida de tribloque. Cuando el termino PECALA va seguido de dos numeros, el primero indica la proporcion de las unidades de repeticion hidrofilas (PEG) con respecto a las hidrofobas (PCL y lactida), y el segundo con respecto al numero de unidades de lactida por flanco tribloque.

En la siguiente descripcion, el termino "aproximadamente", cuando se aplica a cantidades numericas, se refiere a un intervalo de ±25% del valor nominal.

En formas de realizacion preferentes, el soporte del adhesivo tisular a base de fibrinogeno de la presente invencion comprende una pelfcula hecha de un polfmero biocompatible en la superficie de la cual se incorpora un sellante a base de fibrina. En formas de realizacion mas preferentes, la pelfcula de polfmero biocompatible esta hecha de un material no permeable. En las formas de realizacion mas preferentes, la pelfcula de polfmero biocompatible esta hecha de PECA, PELA o PECALA.

En su formulacion mas basica, el sellante consiste esencialmente en fibrinogeno, trombina y CaCb. En otras formas de realizacion, el sellante comprende fibrinogeno, trombina y CaCb, y puede contener uno o mas componentes adicionales. Los ejemplos no limitantes de estos componentes adicionales incluyen inhibidores de plasmina, que sirven para prolongar la semivida de adhesion; agentes farmaceuticamente activos; y analgesicos.

En algunas formas de realizacion, el sellante contiene fibrinogeno, trombina y CaCb en una relacion de 425: 5 : 11 en peso. Esta relacion corresponde a ~200 mg de fibrinogeno puro, ~250 UI de trombina, y 11 mg de CaCb por 441 mg de la mezcla. En otras formas de realizacion de la invencion, no se anade CaCb al adhesivo, siendo suficiente la cantidad de CaCl2 presente en la trombina segun se recibe de proveedores comerciales para actuar como un cofactor para la actividad enzimatica de la trombina. En formas de realizacion preferentes de la invencion, el sellante es un polvo microparticulado, y la cantidad de sellante incorporado en la pelfcula es suficiente para proporcionar una concentracion de 0,5 - 8 mg de fibrina y 20 - 10000 UI de trombina por centfmetro cuadrado de pelfcula. Esta concentracion corresponde a aproximadamente 3 - 6 mg de la mezcla 425: 5 : 11 descrita anteriormente. En formas de realizacion mas preferentes, la concentracion de fibrinogeno en el adhesivo esta entre 0,5 y 6 mg por centimetro cuadrado de pelfcula. En formas de realizacion aun mas preferentes, el adhesivo proporciona aproximadamente 4 mg de fibrinogeno y aproximadamente 2 - 5 UI de trombina por centimetro cuadrado de pelfcula. En las formas de realizacion mas preferentes, la concentracion de fibrinogeno en el adhesivo es inferior a 2 mg por centimetro cuadrado de pelfcula.

En algunas formas de realizacion de la invencion, el parche se proporciona como un sistema de dos componentes. En estas formas de realizacion, el sellante no contiene ninguna trombina. En algunas de estas formas de realizacion, el sellante consiste esencialmente en fibrinogeno; en otros, el sellante comprende fibrinogeno, pero puede contener otros componentes, cuyos ejemplos no limitativos incluyen inhibidores de plasmina, que sirven para prolongar la semivida de adhesion; agentes farmaceuticamente activos; y analgesicos. En las formas de realizacion en las que el parche se proporciona como un sistema de dos componentes, la trombina se proporciona por separado; como ejemplo no limitativo, se puede proporcionar en una solucion. En estas formas de realizacion de la invencion, el componente de trombina se aplica a la parte del cuerpo afectada, por ejemplo, mediante nebulizacion, y el parche que contiene el sellante a base de fibrinogeno se aplica a la parte del cuerpo afectada. El componente de fibrinogeno del sellante y la trombina aplicados a la parte del cuerpo afectada reaccionan para formar la fibrina, que une el parche a la parte del cuerpo afectada.

Se destaca que, a diferencia de los parches y apositos hemostaticos conocidos en la tecnica, las formas de realizacion preferentes del adhesivo tisular de la presente invencion no incluyen una malla o componente tejido; ni la pelfcula de polfmero, ni el sellante de fibrinogeno, actuan para sellar el tejido, mientras que el fibrinogeno actua para unir la pelfcula de polfmero al tejido. Las formas de realizacion preferentes de la presente invencion tampoco comprenden tejidos o materiales tejidos o no tejidos fabricados mediante tecnicas conocidas en la tecnologfa de fabricacion de papel. La presente invencion divulga en sus formas de realizacion preferentes un adhesivo tisular que comprende una capa unica de pelfcula de polfmero en la que se incorporan el fibrinogeno y la trombina, en contraste con los apositos hemostaticos multicapa conocidos en la tecnica (aunque no se excluyen del alcance de la presente invencion formas de realizacion en las que se anaden capas adicionales para facilitar el manejo o almacenamiento). Ademas, en la presente invencion, el componente sellante de fibrinogeno se incorpora ffsicamente en la pelfcula de polfmero para formar una sola unidad integrada (como se describe a continuacion, en formas de realizacion preferentes, se presiona contra la superficie de la pelfcula), en contraste con esos parches y apositos hemostaticos conocidos en la tecnica en los que el coagulante esta presente como un polvo libre.

La incorporacion de un material sellante de fibrinogeno en un soporte de pelfcula de polfmero no permeable, una configuracion previamente desconocida en la tecnica, permite que el adhesivo tisular de la presente invencion se use en una diversidad de aplicaciones unicas. Los ejemplos no limitativos de aplicaciones en las que se puede usar la presente invencion incluyen cubrir heridas traumaticas y cronicas, detener el sangrado arterial, detener el sangrado del tejido de organos, y sellar otros fluidos corporales, por ejemplo, en el tratamiento de la anastomosis biliar, fuga del lfquido cefalorraqrndeo y fugas de la duramadre, etc.

Una consideracion importante para el diseno del parche son las propiedades ffsicas del polfmero usado para producirlo. Algunas de las relaciones entre la composicion del polfmero y sus propiedades se dan aqrn como ejemplos no limitativos de los tipos de pelfculas de polfmeros que pueden producirse para su uso en la invencion divulgada en el presente documento y, por lo tanto, adaptadas a usos espedficos.

La Tabla 1 resume algunas de las propiedades de los copolfmeros de PECA, segun se determina por GPC y 1H RMN, en funcion de la relacion EO/CL. Los pesos moleculares reportados en la tabla son pesos moleculares verdaderos y no equivalentes de poliestireno.

TABLA 1

Una propiedad de PECA que le hace menos preferido para algunas aplicaciones como material para el soporte de un parche hemostatico es su velocidad de biodegradacion relativamente lenta; por ejemplo, una prueba in vitro de varias pelfculas de PECA de composiciones variables mostro poca degradacion incluso despues de tres meses. Por lo tanto, en algunas formas de realizacion preferentes de la invencion en las que se desea una rapida biodegradacion, se usan pelfculas de PECALA, que incorporan unidades de DL-lactida en los segmentos de CL, y por lo tanto se biodegradan mucho mas rapidamente que las pelfculas de PECA. La Tabla 2 resume las propiedades, segun se determinan por espectroscopfa GPC y 1H RMN, de pelfculas de PECALA de diversas composiciones.

TABLA 2

Las propiedades mecanicas del polfmero usado para producir la pelfcula dependen de la composicion del tribloque y del peso molecular del polfmero de cadena extendida, incluidos los enlaces uretano. Ahora se hace referencia a la Figura 1, que muestra los modulos de elasticidad de pelfculas secas de PECA (Figura 1A) y humedas (Figura 1B) en funcion de la relacion EO/CL. Las diferencias en el comportamiento de las pelfculas de polfmero secas y humedas se deben principalmente a la relacion de la cantidad de PEG hidrofilo con respecto a PCL hidrofobo en las pelfculas de polfmero. Cabe apreciar que, para las pelfculas de polfmero seco, el modulo de elasticidad aumenta desde ~60 MPa para PECA2.0 a ~160 MPa para PECA5.2, pero parece que se estabiliza en relaciones EO/CL mas altas. Por el contrario, el modulo de elasticidad del polfmero humedo disminuye al aumentar EO/CL.

Ahora se hace referencia a la Figura 2A, que muestra graficamente los modulos de elasticidad de varias pelfculas humedas de PECALA. El modulo de elasticidad de una pelfcula humeda de PECA2.0 se muestra con fines comparativos. Ahora se hace referencia a las Figuras 2B y 2C, que muestran los modulos de elasticidad y la tension en la rotura, respectivamente, para dos pelfculas de PECALA diferentes en comparacion con PECA2.8. Estos graficos muestran que las propiedades ffsicas de PECALA son similares a las de PECA.

Ahora se hace referencia a la Figura 3, que presenta trazos de DSC que muestran las transiciones termicas de pelfculas de polfmeros de diversas composiciones. La Figura 3A muestra un trazo para FECA2.0, cuya fusion (trazo 301 en la figura) muestra evidencia de dos componentes, y en la que el enfriamiento de la fusion (trazo 302 en la figura) muestra dos recristalizaciones distintas. El pico mas grande pertenece al segmento de caprolactona. La Figura 3B muestra trazos de DSC para pelfculas secas de PECA de varias relaciones EO/CL, y la Figura 3C muestra trazos de DSC para pelfculas humedas de PECA de diversas relaciones EO/CL.

Ahora se hace referencia a la Figura 3D, que muestra trazos de DSC para pelfculas de PECALA de diversas composiciones, con una traza de DSC de una pelfcula de PECA2.0 para fines comparativos. Estos trazos de DSC apoyan la conjetura de que la unidad de lactida altera la cristalinidad de los segmentos de caprolactona. Los trazos muestran que para las pelfculas de PECALA2.2 DL 2.81 y 3.55, la incorporacion de unidades de lactida destruye la cristalinidad del polfmero.

Otra propiedad ffsica importante de las pelfculas de polfmero con respecto a su uso como soportes para adhesivos tisulares es su absorcion de agua. Ahora se hace referencia a la Figura 4A, que muestra la captacion de agua (p/p, medida gravimetricamente) despues de 5 y 60 minutos de varias pelfculas de PECA de diversas relaciones EO/CL. Los resultados muestran que el agua satura rapidamente el material. La Figura 4B muestra la absorcion de agua (p/p, medida gravimetricamente) para dos composiciones de PECALA en comparacion con dos composiciones de PECA. Al igual que con PECA, PECALA se satura rapidamente.

Se describe ahora un metodo preferido para preparar el adhesivo tisular a base de fibrinogeno de la presente invencion. Se moldea una pelfcula de polfmero biocompatible no permeable; en formas de realizacion preferentes, la pelfcula esta hecha de PECA, PELA o PECALA. La pelfcula se puede preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica. En algunas formas de realizacion preferentes, se prepara una solucion (tfpicamente 3 - 5%) de polfmero seco en un disolvente organico, y luego se deja evaporar el disolvente. En formas de realizacion preferentes de la invencion, el disolvente es THF, pero en su lugar se puede usar cualquier disolvente organico suficientemente volatil. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen cloroformo, dioxano, acetona, 1 -metil-2-pirrolidinona, DMF y DMA. En algunas formas de realizacion preferentes, la solucion esta cubierta, por ejemplo, con papel de aluminio perforado, para que el disolvente no se evapore demasiado rapido y para evitar la contaminacion del polvo, lo que puede provocar defectos en la superficie.

La pelfcula puede ser de cualquier espesor adecuado para la aplicacion final deseada; en formas de realizacion tfpicas, la pelfcula tiene un espesor de aproximadamente 200 pm. La pelfcula de polfmero se coloca luego sobre una superficie horizontal de soporte hecha de un material plano y liso desde el cual sera posible retirar la pelfcula sin danarla; los ejemplos no limitantes de tales superficies incluyen vidrio y laminas hechas de polfmeros inertes, tales como silicona o politetrafluoroetileno. Despues, la pelfcula se ablanda, en formas de realizacion preferentes por calentamiento (tfpicamente a aproximadamente 55 - 60°C) o por un disolvente residual. En formas de realizacion preferentes en las que la superficie lisa es una lamina de polfmero flexible, se coloca una lamina de material rfgido, tal como vidrio, entre la lamina de polfmero y el elemento de calentamiento para facilitar su manejo. La pelfcula ablandada se cubre luego con una mezcla de sellante de fibrina homogenea. La mezcla comprende tfpicamente fibrinogeno, trombina, CaCb y, opcionalmente, aditivos, como se describe anteriormente. En formas de realizacion de la invencion en las que el parche se proporciona como un sistema de dos componentes, la trombina no se incorpora directamente al polfmero, y el sellante de fibrina comprende fibrinogeno y opcionalmente aditivos. Los ejemplos no limitativos de aditivos que pueden incorporarse en la mezcla incluyen aditivos para prolongar la semivida de adhesion, tales como inhibidores de plasmina, agentes farmaceuticamente activos para liberacion dirigida o sostenida, y analgesicos.

La mezcla de sellante de fibrina se anade entonces como un polvo a la pelfcula de polfmero ablandada. El polvo se puede anadir por cualquier metodo conocido en la tecnica. Los metodos no limitantes incluyen pulverizar sobre la pelfcula de polfmero, nebulizar, nebulizar una suspension del polvo en un disolvente organico volatil sobre la pelfcula, o simplemente extender el polvo sobre la superficie de la pelfcula. En formas de realizacion preferentes, la mezcla se anade en una cantidad suficiente para proporcionar 0,5 - 8 mg de fibrinogeno y 20 - 1000 UI de trombina/cm2 de pelfcula. En formas de realizacion en las que el parche se proporciona como un sistema de dos componentes, como se menciona anteriormente, la trombina no se incluye en el sellante de fibrina, pero se aplica por separado a la parte del cuerpo afectada, en formas de realizacion preferentes, en concentraciones suficientes para proporcionar 20 - 1000 Ul/cm de pelfcula aplicada a la parte del cuerpo. La pelfcula de polfmero se cubre entonces con un material liso que tiene una superficie plana; los materiales adecuados descritos anteriormente para la superficie horizontal de soporte tambien son adecuados para su uso como superficie de recubrimiento. En formas de realizacion preferentes en las que la superficie de recubrimiento es un polfmero flexible, el polfmero flexible se cubre con un material rfgido y liso, tal como una placa de vidrio, para que cuando se presione la pelfcula ablandada (vease el parrafo siguiente), la presion sobre la pelfcula se aplique homogeneamente.

La mezcla de sellante de fibrina se presiona luego en la superficie de la pelfcula de polfmero ablandado. La presion se puede hacer por cualquier metodo conocido en la tecnica. En formas de realizacion preferentes de la invencion, se usa un procedimiento de compresion programado en el que la fuerza de compresion aumenta durante la compresion hasta un maximo de 50 N. La fuerza de compresion real puede ajustarse de acuerdo con el espesor y la composicion de la pelfcula especffica que se esta utilizando; la fuerza solo necesita ser suficiente para incorporar el polvo en la superficie de la pelfcula de polfmero ablandada.

Despues de la compresion, la pelfcula (aun entre las dos superficies planas lisas) se retira del aparato de calentamiento y se deja enfriar a temperatura ambiente a una velocidad lo suficientemente lenta como para que regrese esencialmente a su morfologfa original, conservando de este modo sustancialmente las propiedades mecanicas, ffsicas y qufmicas de la pelfcula segun se formo originalmente. Una vez que la pelfcula ha vuelto a la temperatura ambiente, puede colocarse opcionalmente en un congelador (las temperaturas tfpicas del congelador son de -15 a -25°C) durante ~15 minutos para facilitar la retirada de la pelfcula de las superficies entre las que se encuentra. En formas de realizacion en las que la superficie de soporte horizontal y la superficie de recubrimiento superior estan hechas de un material flexible, generalmente no es necesaria la congelacion, ya que la pelfcula puede desprenderse de las superficies de soporte sin riesgo de dano.

El exceso de polvo, si lo hubiera, se elimina (por ejemplo, agitando o soplando suavemente) de la pelfcula y la pelfcula se retira de la superficie plana sobre la que se preparo. El parche resultante esta listo para su uso y se puede aplicar directamente al tejido. Las pelfculas son estables para un almacenamiento a largo plazo en un entorno seco a temperaturas de 2 - 25°C. El almacenamiento a largo plazo se realiza tfpicamente colocando la pelfcula en un sobre de plastico sellado en un entorno seco y refrigerado, tfpicamente a una temperatura de 4 - 8°C.

La invencion divulgada en el presente documento se ilustra ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos que se proporcionan para ayudar a un experto en la tecnica a realizar y usar la invencion segun se reivindica.

EJEMPLO 1

Se preparo una solucion al 4,3% p/v de PECALA seco en THF y se vertio en una placa de Petri de vidrio. La placa se cubrio con papel de aluminio perforado y se dejo durante la noche a temperatura ambiente en una campana extractora. La pelfcula resultante tenia un espesor de aproximadamente 200 pm.

Se escindieron cuadrados de 2 cm de la pelfcula y se colocaron en un portaobjetos de vidrio. Las muestras se colocaron entonces en una placa calefactora a 58°C hasta que el polfmero se ablando. Se rocio una mezcla de sellante de fibrina en polvo que contenfa fibrinogeno, trombina y CaCl2 sobre la superficie de la pelfcula de polfmero ablandada, y la pelfcula se cubrio con un segundo portaobjetos de vidrio. La mezcla de sellante de fibrina se presiono entonces en la superficie de la pelfcula de polfmero ablandado utilizando una maquina de pruebas universal Instron programada para aplicar una fuerza de compresion creciente a un maximo de 50 N. Despues de la compresion, el portaobjetos de vidrio se enfrio lentamente a temperatura ambiente. Despues se coloco el portaobjetos en un congelador a -22°C durante 15 minutos para ayudar a aflojar la pelfcula del portaobjetos. El exceso de polvo se elimino de la superficie mediante agitacion, y el parche se retiro del portaobjetos de vidrio con un bisturf quirurgico. Se hace referencia a la Figura 5, que muestra una fotograffa del parche obtenido de este modo, que esta listo para su uso.

EJEMPLO2

Se preparo un parche adhesivo tisular de acuerdo con una forma de realizacion de la presente invencion y se unio a un trozo de carne cruda y luego se lavo extensamente bajo una corriente de agua. Como se muestra en la Figura 6, el parche permanecio firmemente unido incluso despues de 60 minutos de lavado.

EJEMPLO3

Se realizaron mediciones de la adherencia de un parche adhesivo tisular descrito en la presente invencion. Se preparo un parche y se aplico a un trozo de carne cruda presionando manualmente durante 2 minutos. Se uso un medidor de fuerza de compresion y tension para medir la fuerza necesaria para desprender un parche de 2 cm x 2 cm. La Figura 7 muestra una fotograffa de una medida de fuerza tfpica. Se encontro que se requiere una fuerza de 5-7 Newton para desprender la pelfcula.

EJEMPLO 4

Se realizaron evaluaciones de biodegradabilidad in vivo despues de la implantacion intraperitoneal (IP) de parches de adhesivo de la presente invencion sobre las superficies de hfgado e intestinales (ciego) de ratas. Los implantes no tuvieron un efecto visible sobre los animales, que parecfan saludables y aumentaron de peso durante los catorce dfas posteriores a la implantacion.

Catorce dfas despues de la implantacion de los parches, el animal se sacrifico y se realizo una autopsia general, durante la cual se abrio la cavidad abdominal y se realizo una evaluacion macroscopica del estado del parche. Los parches pudieron detectarse unidos a los objetivos de implantacion.

La Figura 8A muestra el sitio de implantacion para la implantacion del parche adhesivo 100 en el hfgado el dfa 0, y la Figura 8B muestra el sitio de implantacion para la implantacion del parche adhesivo 100 en el hfgado el dfa 14 despues de la implantacion. Las Figuras 8C y 8D muestran el sitio de implantacion para la implantacion en el ciego los dfas 0 y 14, respectivamente.

Como se puede ver a partir de las figuras, los parches adhesivos permanecieron visiblemente unidos al sitio de implantacion 14 dfas despues de la implantacion.

EJEMPLO5

Se preparo un parche como se describe en el Ejemplo 1 anterior, excepto que en lugar de una mezcla de sellante que contema fibrinogeno, trombina y CaCl2, solo se rocio fibrinogeno en polvo sobre la superficie de la pehcula de polfmero ablandada. Se rocio una solucion de trombina sobre un trozo de carne cruda y el parche se presiono sobre la carne durante 2 minutos. La adherencia del parche preparado de esta manera fue identica a la de un parche aplicado como se describe en el Ejemplo 3.

EJEMPLO6

Se realizo un estudio in vivo para demostrar la eficacia del parche de la presente invencion en el sellado de tejido danado. Se usaron ratas (n = 6) como animales de ensayo. Se realizo un orificio de 2 - 3 mm en el ciego de cada uno de los animales sometidos a ensayo utilizando un punzon de biopsia. En el grupo experimental (n = 3), el orificio se cubrio despues con un parche de 1,4 cm de diametro de la presente invencion hecho de PECALA y que contema 2 mg/cm2 de sellante de fibrina. Ahora se hace referencia a la Figura 9, que muestra el area del ciego que se habfa perforado y luego cubierto con el parche de la presente invencion (cfrculo y flecha que indica la region). El ciego de los animales en el grupo de control (n = 3) se perforo, pero no se realizo ningun tratamiento adicional. Una vez realizada la puncion (y sellada con el parche en el caso del grupo de ensayo), el ciego se devolvio a la cavidad abdominal. Se hizo un seguimiento de los animales durante dos semanas despues de la operacion y despues se sacrificaron.

Todos los animales en el grupo experimental aumentaron de peso y no mostraron efectos secundarios. Los datos de la autopsia mostraron que el ciego de los animales tratados se habfa curado completamente, el parche se absorbio en el tejido, y no se pudo detectar una reaccion local. En contraste, dos de los tres animales de control (no tratados) murieron despues de experimentar una inflamacion grave del abdomen.

Los resultados de este estudio demuestran que el parche de la presente invencion es eficaz para sellar las fugas intestinales en un modelo de ciego de rata.

EJEMPLO7

Se realizo un segundo estudio in vivo para demostrar la eficacia del parche de la presente invencion en la detencion del sangrado grave. Se usaron ratas (n = 6) como animales de ensayo. En este estudio, se realizo un orificio de 6 mm en el lobulo izquierdo del Mgado de los animales de ensayo utilizando un punzon de biopsia, lo que provoco un sangrado grave. El orificio se cubrio entonces con un parche de 1,4 cm de diametro de la presente invencion hecho de PECALA y que contema 2 mg/cm2 de sellante de fibrina. El dispositivo se adhirio bien al tejido, sellando el orificio y deteniendo el sangrado instantaneamente. Ahora se hace referencia a la Figura 10, que muestra el hngado de un animal experimental despues de la puncion y la aplicacion del parche (el orificio de la puncion se puede ver debajo del parche transparente). Despues de que la hemostasia fue evidente, el hfgado se devolvio a la cavidad abdominal. Los animales se mantuvieron vivos durante dos semanas despues del tratamiento y luego se sacrificaron.

Todos los animales experimentales aumentaron de peso y mostraron un comportamiento normal sin efectos secundarios. Los datos de la autopsia mostraron que el hfgado se recupero completamente y que el parche se habfa degradado y absorbido sin reaccion en el sitio de la lesion.

Estos resultados demuestran que el parche de la presente invencion es eficaz para detener el sangrado grave sin efectos secundarios.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un parche adhesivo tisular a base de fibrinogeno, que comprende:

un soporte hecho de una pelfcula hecha de un polfmero biocompatible; y,

un sellante de fibrinogeno;

caracterizado por el hecho de que

dicho polfmero biocompatible es un copolfmero de polietilenglicol - policaprolactona - DL-lactida;

dicho sellante de fibrinogeno esta incorporado en dicho soporte de polfmero biocompatible; y dicho parche adhesivo tisular no incluye ninguna malla o componente tejido.

2. El parche adhesivo tisular de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho sellante de fibrinogeno consiste esencialmente en fibrinogeno, trombina y CaCl2.

3. El parche adhesivo tisular de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho parche adhesivo tisular no comprende ningun agente hemostatico en forma de un polvo libre.

4. El parche adhesivo tisular de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho parche comprende entre 0,5 mg y 8 mg de fibrinogeno y entre 20 UI y 1000 UI de trombina por centfmetro cuadrado de pelfcula.

5. El parche adhesivo tisular de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho sellante de fibrinogeno comprende adicionalmente al menos un aditivo.

6. Un metodo para producir un parche adhesivo tisular a base de fibrinogeno, caracterizado por que dicho metodo comprende:

moldear una pelfcula de polfmero a partir de un polfmero biocompatible;

ablandar dicha pelfcula de polfmero;

colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero; y, presionar dicha pelfcula de polfmero hasta que al menos una porcion de dicho sellante de fibrinogeno se incorpore en la superficie de dicha pelfcula de polfmero.

7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCl2 en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero.

8. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que dicho polfmero biocompatible no es permeable.

9. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que dicho polfmero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en copolfmeros de polietilenglicol - policaprolactona; copolfmeros de polietilenglicol - DL-lactida; y copolfmeros de polietilenglicol - policaprolactona - DL-lactida.

10. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que dicha etapa de moldear una pelfcula de polfmero comprende:

preparar una solucion de un polfmero seco en un disolvente organico; y,

evaporar dicho disolvente organico.

11. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que dicha etapa de moldear una pelfcula de polfmero comprende moldear dicha pelfcula de polfmero sobre una superficie plana lisa hecha de material seleccionado del grupo que consiste en vidrio, silicona y politetrafluoroetileno.

12. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado por que dicho metodo comprende colocar dicha pelfcula de polfmero en un congelador despues de dicha etapa de presionar dicho polfmero y retirar dicha pelfcula de polfmero de dicha superficie plana lisa despues de dicha etapa de colocar dicha pelfcula de polfmero en un congelador.

13. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por el hecho de que dicha etapa de colocar un sellante de fibrinogeno que comprende fibrinogeno, trombina y CaCh en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero comprende colocar una cantidad suficiente de dicho sellante de fibrinogeno en al menos una superficie de dicha pelfcula de polfmero suficiente para proporcionar entre 0,5 mg y 8 mg de fibrinogeno y entre 20 UI y 1000 UI de trombina por centfmetro cuadrado de pelfcula.

14. El parche adhesivo tisular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de una fuga de fluido dentro o fuera de una parte del cuerpo.

15. El parche adhesivo tisular de acuerdo con la reivindicacion 14, caracterizado por el hecho de que dicho tratamiento comprende aplicar un parche adhesivo tisular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 a dicha parte del cuerpo, haciendo de este modo que dicho parche adhesivo tisular se adhiera a dicha parte del cuerpo, sellando de este modo dicha parte del cuerpo.