CN105555299B - 纤维蛋白原基组织粘合剂贴片 - Google Patents

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Abstract

在此公开了一种新型的纤维蛋白原基组织粘合剂贴片。该贴片包括背衬，所述背衬由不可渗透的可生物相容的聚合物薄膜制成，其中聚合物薄膜中添加该纤维蛋白原基密封剂。在本发明的优选实施例中，该纤维蛋白原基密封剂包括纤维蛋白原、凝血酶、以及CaCl2。该聚合物背衬用作密封施加贴片处的组织，且所述密封剂仅用于将贴片粘附至受感染的组织。该贴片不包括任何织物或无纺织物成分。生产这种贴片的方法也在此公开。

Description

纤维蛋白原基组织粘合剂贴片
相关公开的引用
本申请为申请号为PCT/IL2014/050347的国际申请的国家阶段，其要求于2013年4月22日提交的申请号为61/814355的美国临时申请的优先权。
技术领域
本发明通常涉及一种在组织密封剂中使用的含有促凝剂的聚合物的薄膜。具体地，本发明涉及一种包括纤维蛋白原和凝血酶的聚合物薄膜，其中该纤维蛋白原起到将聚合物薄膜粘结到组织处的作用。
背景技术
伤口敷料、组织涂敷、和组织粘合剂是用于阻止或防止血液和其它体液渗漏的装置的示例。这些敷料可以用来密封开放性伤口、防止感染等等。在文献中已知许多类型的伤口敷料和组织粘合剂包括一种或多种促凝剂，如纤维蛋白原。
有许多在文献中已知的包含促凝剂的组织密封剂组合物的示例。美国专利5631011公开了一种包含纤维蛋白或纤维蛋白原和可生物降解和生物相容的聚合物的组织处理组合物。该组合物用作胶水以粘结组织，例如：切割和缝合的血管。美国专利6699844公开了一种含纤维蛋白的组织密封剂，还包含透明质酸的衍生物。美国专利6162241公开了一种包含可生物相容和生物降解的水凝胶组织密封剂的止血组织密封剂，这种水凝胶组织密封剂包括具有有效量止血剂的掺入可交联基团，以在医学上可接受的时间内停止血液从组织中流出。美国专利6056970号公开了一种组合物，其通过公知的造纸技术生产，包括止血化合物和生物可吸收的聚合物。
用于制备能够释放出药物有效试剂的组合物，例如来自聚合物基质中的止血剂的方法是公知的。例如，美国专利6194005公开了一种方法，其中将粉末状药物有效试剂喷涂到温脂质基质中，以此涂覆试剂。美国专利6579537公开了一种用聚亚烷基二醇来特别制造纤维蛋白原组合物的方法。该基本方法包括产生纤维蛋白原和纤连蛋白的溶液，并通过添加聚亚烷基二醇和一种氨基酸来沉淀纤维蛋白原和纤连蛋白。公开号为2012/0121532的美国专利申请公开了一种制备干而稳定的止血组合物的方法。以一定比例将干的止血剂与干的聚合成分混合，使得加入适当的稀释剂(例如水)，聚合物基质(例如水凝胶)到已经包含的止血剂当中。
包括例如凝血酶的止血剂的非纤维聚合物薄膜或涂层同样是本领域公知的。例如在公开号为2007/0059346的美国专利申请中公开了一种包含硝酸甘油和其它可能的治疗剂的薄膜，该薄膜由可溶于患者口的水溶性聚合物制成。
包含纤维蛋白原的止血伤口敷料也是本领域已知的。美国专利7189410公开了一种分层的纤维蛋白密封剂绷带，其包括背衬层和含纤维蛋白原的止血成分层，当绷带被施加到伤口处时，该纤维蛋白原作用以产生凝块。特别包括美国专利6054122的专利族公开了一种纤维蛋白密封剂绷带，其包括闭塞性背衬层和在背衬表面朝着伤口的粘合剂层，和一层干止血材料(视需要的纤维蛋白原、凝血酶、及Ca 2+和/或因子XIII)。该干的材料与粘合剂层粘合，但并不包括在所述粘合剂层当中，并在使用的时间内暴露。美国专利申请2006/0155235公开了一种止血压缩绷带，其包括柔性背衬成分，粉末的止血物质，以及柔性薄膜成分。在该绷带中，止血物质保留为自由粉末。在使用前，剥离柔性膜成分，暴露出粉末，随后将其直接地置于伤口上。国际申请WO2006/044882公开了一种加强可吸收多层止血伤口敷料，其包括第一可吸收无纺织布，其具有脂肪族聚酯聚合物、共聚物或它们的混合物，其由第二可吸收无纺织布或包括氧化再生纤维素和凝血酶和以及纤维蛋白原的针织面料所加强。美国专利2011/0288462公开了一种伤口止血敷料，其包括超强吸收聚合物以及止血剂。
在文献公知的组合物和敷料中，纤维蛋白密封剂成分起到粘附到组织和作为促凝剂的双重作用。在文献中已知的止血敷料中，背衬用于支撑纤维蛋白原，因此其必须以相对大的量来使用。因此，仍然需要一种组织密封剂或粘合剂装置，其利用纤维蛋白来使薄膜成分粘附到组织处，但在其中薄膜成分，而非纤蛋白成分为主要的组织密封成分。
发明内容
在此公开的本发明在于达到长期的愿望。因此本发明的目的在于公开一种纤维蛋白原基的组织粘合剂贴片，其包括背衬，背衬由可生物相容的聚合物和纤维蛋白原密封剂制成的薄膜制成。本发明的本质在于其中的纤维蛋白原密封剂被包含在所述可生物相容的聚合物背衬中。在本发明的某些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂包括纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂包括纤维蛋白原，但并不包括凝血酶。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂基本由纤维蛋白原、凝血酶和CaCl2组成。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白密封剂基本由纤维蛋白原组成。
本发明的另一个目的在于公开了这种组织粘合剂贴片，其中所述组织粘合剂贴片不包括任何织物或无纺织物成分。
本发明的另一个目的在于本发明公开了一种组织粘合剂贴片，其中所述组织粘合剂贴片不包括任何以自由粉末形式的止血剂。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其中所述可生物相容聚合物为不可渗透的。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其中所述可生物相容聚合物选自包括以下物质的组：聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-DL-丙交酯共聚物、和聚乙二醇-聚己内酯-DL-丙交酯共聚物。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其中所述背衬具有约200μm的厚度。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其中所述贴片中每平方厘米的薄膜包括0.5mg到8mg之间的纤维蛋白原，以及20IU到1000IU之间的凝血酶。在本发明的一些实施例中，所述纤维蛋白原密封剂包括重量比为425:5:11的纤维蛋白原、凝血酶、和CaCl2。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片，其中所述纤维蛋白原密封剂额外地包括至少一种添加剂。在本发明的优选实施例中，所述添加剂选自：用于延长所述薄膜的粘附性半衰期的添加剂、药物活性试剂、活性试剂、以及止痛剂。在本发明的优选实施例中，所述添加剂为用于延长所述薄膜的粘附性半衰期的纤维蛋白溶酶抑制剂。在本发明的一些优选实施例中，所述添加剂为用于目标或控制释放的药物活性试剂。
本发明的另一个目的在于公开了一种用于产生纤维蛋白原基组织粘合剂贴片的方法，所述方法包括：浇注来自可生物相容的聚合物的聚合物薄膜；软化所述聚合物薄膜；将所述纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上；并按压所述聚合物薄膜，直到至少一部分的所述纤维蛋白原密封剂添加到所述聚合物薄膜的表面内。在所述方法的一些实施例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶和CaCl2的纤维蛋白原密封剂放置到聚合物薄膜的至少一个表面。在该方法的一些实施例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将含有纤维蛋白原而不含有凝血酶的纤维蛋白原密封剂放置在所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在所述方法的一些实施例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将主要包含纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的的纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在方法的所述实施例中，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将主要包含纤维蛋白原的纤维蛋白原的密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
本发明的另一个目的在于公开了一种方法，其中所述可生物相容的聚合物为不可渗透的。
本发明的另一个目的在于公开了一种方法，其中所述可生物相容的聚合物选自以下组：聚乙二醇-聚已酸内酯共聚物、聚乙二醇-DL-丙交酯共聚物、和聚乙二醇-聚己内酯-DL-丙交酯共聚物。
本发明的另一个目的在于公开了如上述任一项所限定的方法，其中浇注所述聚合物薄膜的步骤包括：在有机溶剂中制备干聚合物的溶液，并蒸发所述有机溶剂。在本发明的一些优选实施例中，所述在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括制备3-5％(w/v)的溶液。在本发明的一些优选实施例中，所述在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括在选自以下的有机溶剂中制备干聚合物的溶液：四氢呋喃(THF)、氯仿、二恶烷、丙酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF和DMA。在本发明的特别优选实施例中，所述在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括在THF中制备干聚合物的溶液。在本发明的一些实施例中，其还包括在进行所述有机溶剂蒸发步骤的至少一部分时间内覆盖所述溶液。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的方法，其中浇注聚合物薄膜的步骤包括浇注厚度约为200μm的聚合物薄膜。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的方法，其中浇注聚合物薄膜的所述步骤包括在平滑平坦表面上浇注聚合物薄膜。在本发明的一些优选实施例中，在平滑平坦表面上放置所述聚合物薄膜的步骤包括将聚合物薄膜放置在选自以下材料制成的表面上：玻璃、硅橡胶、和聚四氟乙烯。在本发明的优选实施例中，将所述聚合物薄膜放置于所述平滑平坦表面的所述步骤包括将所述聚合物薄膜放置于玻璃表面上。在本发明的一些实施例中，所述方法还包括在按压所述聚合物薄膜的步骤之后从所述平滑平坦表面上移除所述聚合物薄膜的步骤。在本发明的一些实施例中，其还包括在按压所述聚合物的所述步骤之后，以及在将所述聚合物薄膜从所述平滑平坦表面处移除的步骤之前，将所述聚合物薄膜放置于冷冻器中的步骤。在本发明的优选实施例中，将所述聚合物薄膜放置于冷冻器的所述步骤包括将所述聚合物薄膜放置于温度为-25℃和-15℃之间的冷冻器中。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的方法，其中软化所述聚合物薄膜的所述步骤包括加热所述聚合物薄膜，直到所述聚合物薄膜软化。在本发明的一些实施例中，加热所述聚合物薄膜直到所述聚合物薄膜软化的所述步骤包括将所述聚合物薄膜加热至55℃到60℃之间。在本发明的一些实施例中，按压所述聚合物薄膜的所述步骤是在足够缓慢地冷却聚合物薄膜，以使薄膜大致回到其原始形态的步骤之后。
本发明的另一个目的在于公开了一种方法，其中软化所述聚合物薄膜的所述步骤包括利用剩余溶剂来软化所述聚合物薄膜。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所述的方法，其中将包含纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的所述步骤包括将足够量的所述纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上，其足以提供每平方厘米薄膜的0.5mg到8mg之间的纤维蛋白原，以及20IU到1000IU之间的凝血酶。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的方法，其中将包含纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面的所述步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2、以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在本发明的一些实施例中，所述将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种选自用于延长所述聚合物薄膜的粘附性半衰期、药物活性试剂以及止痛剂的添加剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在本发明的一些优选实施例中，所述将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及血浆抑制剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。在本发明的优选实施例中，将包含所述纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的所述步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及用于目标或可持续释放的至少一种药物活性试剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
本发明的另一个目的在于公开了一种上述任一项所限定的方法，还包括提供包含纤维蛋白原、凝血酶以及粉末形式的CaCl2的纤维蛋白原密封剂。在本发明的一些实施例中，所述将包含纤维蛋白原、凝血酶、以及CaCl2的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的所述步骤包括将所述粉末放置到至少一个表面上，将所述粉末放置到至少一个表面上的方法选自喷雾、铺展、喷洒以及对粉末在有机溶剂中的悬浮液进行喷洒。
本发明的另一个目的在于公开了如上述任一项所限定的方法，还包括在按压所述聚合物薄膜的所述步骤之前将具有平坦表面的平滑材料放置于所述薄膜的顶部。
本发明的另一个目的在于公开了一种上述任一项所限定的方法，其中按压所述聚合物薄膜的所述步骤包括根据所编程的压缩程序来按压所述聚合物薄膜。在本发明的一些实施例中，根据所编程的压缩程序来按压所述聚合物薄膜的所述步骤包括利用持续增加到最大约50N的力来按压所述聚合物薄膜。
本发明的另一个目的在于公开了如上述任一项所限定的方法，还包括在按压所述聚合物薄膜的所述步骤之后将过多的纤维蛋白原密封剂从所述聚合物薄膜中去除掉。
本发明的另一个目的在于公开了一种利用如上述任一项所限定的方法所制造的如上述任一项所限定的组织粘合贴片。
本发明的另一个目的在于公开了一种处理流体的渗漏流入身体部分或从身体部分流出的方法，包括将如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片施加至所述身体部分，以使组织粘合剂贴片粘附至受感染的动脉或器官，从而密封动脉或器官，其中组织密封贴片包括或主要由纤维蛋白原、凝血酶和CaCl2构成贴片。在流体的渗漏流入身体部分或从身体部分流出的方法的实施例中，所述身体部分选自：动脉和器官。在一些实施例中，所述施加组织粘合贴片的步骤包括人工地将所述贴片施加于所述身体部分的表面上。
本发明的另一个目的在于公开了一种处理流体的渗漏流入身体部分或流出身体部分的方法，包括将凝血酶施加于所述身体部分，并将上述任一项所限定的组织粘合剂贴片施加于所述身体部分，以使组织粘合剂贴片粘附至受感染的动脉或器官，从而密封动脉或器官，其中组织密封贴片包括或主要由纤维蛋白原构成。在处理流体的渗漏流入身体部分或流出身体部分的方法中，所述身体部分选自动脉和器官。在一些实施例中，施加组织粘合剂贴片的步骤包括人工地将所述贴片按压到所述身体部分的表面上。
本发明的另一个目的在于公开了一种处理流体的渗漏流入身体部分或流出身体部分的如任何上述所限定的方法，其中所述流体的渗漏选自：动脉出血、器官组织出血、胆管吻合、脑脊液漏、硬脑膜泄露、和破坏肺组织的漏气。
本发明的另一个目的在于公开了一种如上述任一项所限定的组织粘合剂贴片在治疗流体的渗漏流入或流出所述身体部分的应用。
本发明的另一个目的在于公开了一种用途，其中所述流体的渗漏选自：动脉出血、器官组织出血、胆管吻合、脑脊液漏、硬脑膜泄露、和破坏肺组织的漏气。
附图说明
现在将结合以下附图来描述本发明，其中：
图1A和1B展示了由聚乙二醇-聚己内酯共聚物(PECA)制成的湿润和干薄膜的拉伸模量作为聚合物中环氧乙烷(EO)与己内酯(CL)单元比例的函数。
图2A–2C展示了与EO/CL比例为2.0的PECA相比，变化组分的湿润聚乙烯-己内酯-丙交酯(PECALA)薄膜的拉伸模量。
图3A–3D展示了不同环氧乙烷/己内酯比例的以及用于变化组分的PECALA薄膜的湿润和干PECA薄膜的DSC曲线。
图4A和4B展示了不同环氧乙烷/己内酯比例的干PECA薄膜以及用于变化组分的干PECALA薄膜所吸收的水的测量结果。
图5展示了根据本发明一个实施例的纤维蛋白基组织粘合剂薄膜的图片。
图6展示了根据本发明一个实施例的粘附至生肉的纤维蛋白原基组织粘合剂薄膜在自来水冲洗60分钟之后的图片。
图7展示了从作为基质的生肉分离开本发明粘合剂薄膜的所需的力的一般测量。
图8A–8D展示了体内生物可降解性评估以及粘附力/分离力测量的图片。
图9展示了本发明粘合剂贴片的用途，以密封在大鼠盲肠中3mm孔。
图10展示了本发明粘合剂贴片的用途，以密封大鼠肝脏中的5mm穿孔。
具体实施方式
在以下的说明中，本发明的不同方面将在此被阐述。为了解释，现阐明特定的细节以提供本发明通彻的解释。很明显，本领域的技术人员应当明白本发明的其它实施例在不影响本发明实质的情况下可在细节上不同。因此，本发明并不限于说明书和附图，但仅限于权利要求书，其具有权利要求所阐明的最广泛范围。
在以下的说明中，术语“PEG”以及“PEO”分别指代聚乙二醇和聚环氧乙烷，并可相互替代地使用。
在以下的说明中，术语“PECA”指代PEG-聚己内酯(PCL)的嵌段共聚物。当术语PECA跟随着一个数字的话，该数字表示在PEG部分中环氧乙烷重复单元与PCL部分中己内酯重复单元的比例。该数字越大，该PECA共聚物的亲水性越强。
在以下的说明中，术语“PELA”指代具有丙交酯(乳酸的环状二酯)的PEG嵌段共聚物。
在以下的说明中，术语“PECALA”指代三嵌段PEG-PCL-丙交酯三嵌段共聚物。当术语PECALA跟随两个数字的话，第一个是指亲水(PEG)与疏水(PCL以及丙交酯)重复单元的比例，而第二个数字是指每个三嵌段共聚物中的丙交酯单元的数量。
在以下的说明中，当用于指代数量时，术语“约”是指正常值的±25％。
在优选的实施例中，本发明的该纤维蛋白原-基组织粘合剂的背衬包括由可生物相容的聚合物制成的薄膜，在该可生物相容的聚合物的表面含有纤维蛋白基密封剂。在优选的实施例中，该可生物相容的聚合物薄膜由不可渗透材料制成。在最优选的实施例中，该可生物相容的聚合物薄膜由PECA、PELA、或PECALA制成。
在最基本的配方中，密封剂主要由纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2组成。在其它实施例中，该密封剂包括纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2，并可以包含一种或多种添加的成分。该添加成分的非限制性示例包括用于延长粘附性半衰期的血浆抑制剂、药物活性剂以及止痛剂。
在一些实施例中，该密封剂包括重量比例为425:5:11的纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2。该比例对应于每441mg混合物的约200mg的纯纤维蛋白原、约250IU的凝血酶、以及11mg的CaCl2。在本发明的一些实施例中，没有将CaCl2加入所述粘合剂中，从商业供应商而来的凝血酶中存在的CaCl2量足以用作凝血酶酶活性的辅助因子。在本发明的优选实施例中，该密封剂为微粒粉末，薄膜中包含的密封剂的量足以提供每平方厘米的薄膜中浓度为0.5-8mg的纤维蛋白和20-10000IU的凝血酶。该浓度对应约3-6mg的上述的425:5:11混合物。在更优选的实施例中，粘合剂中的纤维蛋白原的浓度为每平方厘米薄膜的0.5到6mg之间。在更优选的实施例中，该粘合剂提供了每平方厘米薄膜中的约4mg纤维蛋白原以及约2-5IU的凝血酶。在最优选的实施例中，粘合剂中该纤维蛋白原浓度为每平方厘米薄膜小于2mg。
在本发明的一些实施例中，所提供的贴片为两成分系统。在这些实施例中，该密封剂并非包括任何凝血酶。在这些实施例中，该密封剂主要由纤维蛋白原组成，在其它中，该密封剂包括纤维蛋白原，但可包括其它成分，其非限制性的实施例包括用于延长粘附性半衰期的血浆抑制剂、药物活性试剂、以及止痛剂。在实施例中，其中的贴片被提供为两成分系统，凝血酶被分开提供，作为非限制性的实施例，其可提供在溶液中。在本发明的这些实施例中，该凝血酶组分别施加于被感染的身体部分，例如，通过喷雾；而包含纤维蛋白原基密封剂的贴片被随后施加于感染的身体部分。施加至被感染的身体部分的密封剂的纤维蛋白原成分和凝血酶随后反应以形成纤维蛋白，其将贴片粘附至被感染的身体部分。
应当强调的是，与本领域熟悉的止血剂贴片和敷料相比，本发明的组织粘合剂的优选实施例不包括织物或无纺织物成分；聚合物薄膜，而不是纤维蛋白原密封剂，用作密封组织，同时纤维蛋白原用作将聚合物薄膜组织处。并没有本发明的优选实施例包括织布或无纺织布，或由造纸技术所熟悉的方法来制造的材料。，与本领域所熟悉的多层止血剂敷料相比(加入便于处理或运输的额外层的实施例并非不属于本发明的范围)，本发明在其优选的实施例中公开了一种组织粘合剂，其包括单一层的聚合物薄膜，纤维蛋白原和凝血酶都添加到单一的聚合物薄膜层中。此外，与抗凝剂作为自由粉末存在的本领域所熟悉的止血剂贴片以及敷料相比，在本发明中，纤维蛋白原密封剂组分一般添加到聚合物薄膜中，以形成单一的整体单元(如以下所述，在优选实施例中，其被按压到薄膜的表面中)。
将纤维蛋白原密封剂材料添加到不可渗透的聚合物薄膜背衬中的这种先前本领域所未知的结构，使得本发明的组织粘合剂用于各种特定应用中。本发明可使用的非限制性实施例包括覆盖炎症和慢性伤口、停止动脉出血、停止器官组织出血、以及密封其它身体流体、例如，胆管吻合、脑脊液和硬脑膜泄漏等。
用于这种贴片的设计的最重要的考虑为用于生产贴片的聚合物的物理性质。聚合物的组成及其性质之间的关系在此为聚合物薄膜的类型的非限制性实施例，该聚合物薄膜的类型可用作在此公开的发明，以及以此被修剪至特定用途。
表1总结了PECA共聚物的一些性质，如GPC和1H-NMR所测定的，为EO/CL比例的函数。在表中所报道的分子量为真实分子量，并非聚苯乙烯当量。
表1
Figure GDA0004013975870000091
PECA的一个对于某些应用来说作为止血贴片背衬材料的不太优选性质是其相对慢速的可生物降解性，例如，在一些具有不同组分的PECA薄膜的体外测试中甚至在3个月之后表现出很少的降解。因此，在本发明的优选实施例中，快速的生物降解性是理想的，使用将DL-丙交酯单元添加到CL段中的PECALA薄膜，且因此生物降解比PECA薄膜更快速。表2总结了由GPC和1H-NMR光谱测定的不同组分的PECALA薄膜的性质。
表2
Figure GDA0004013975870000101
用于产生薄膜的聚合物的机械性质取决于三嵌段的组成以及链延长聚合物的分子量，包括氨基甲酸酯键。现在参考附图1A-1B，其展示了干(图1A)和湿润(图1B)PECA薄膜的拉伸模量为EO/CL比例的函数。干和湿润聚合物薄膜的行为差异主要是由于聚合物薄膜中亲水PEG和疏水PCL的量的比例决定。注意对于干聚合物薄膜，拉伸模量从PECA2.0的约60MPa上升到PECA5.2的约160MPa，但似乎在更高的EO/CL比例上的停滞。相反，湿润聚合物的拉伸模量随着EO/CL增加的而下降。
现在参考图2A，其图示地展示了几个湿润PECALA薄膜的拉伸模量。湿润PECA2.0薄膜的拉伸模量用于对比展示。现在参考附图2B和2C，其分别展示了与PECA2.8相比，两个不同PECALA薄膜断裂时的拉伸模量和拉伸强度。这些图展示了PECALA的物理性质与PECA的物理性质类似。
现在参考图3A–3D，其展示了表示不同组分的聚合物薄膜的热转换的DSC曲线。图3A展示了FECA2.0曲线，其熔化(图中的曲线301)展示了两种成分的证据，并在其中熔化的冷却(图中的曲线301)表现出两种不同的再结晶。较大的峰属于己内酯段。图3B展示了不同EO/CL比例的干PECA薄膜的DSC曲线，图3C展示了不同EO/CL比例的湿润PECA膜的DSC曲线。
现参考图3D，其展示了不同组分的PECALA膜的DSC曲线，其具有用于对比的PECA2.0膜的DSC曲线。这些DSC曲线支持推测，即该丙交酯中断己内酯段的结晶。该曲线展示了用于PECALA2.2DL2.81和3.55薄膜，丙交酯单元的添加破坏了聚合物的结晶。
聚合物薄膜的另一个重要的与它们用作组织粘合剂的背衬相关的物理性质是他们的吸水性。现参考图4A，其展示了不同EO/CL比例的大量PECA膜在5分钟和60分钟之后的吸水性(w/w,重力测定来测量)。该结果展示了水快速地使材料饱和。图4B展示了与两种PECA组合物对比的两种PECALA组合物的吸水性(w/w,重力测定来测量)。正如PECA相同，PECALA快速饱和。
在此公开了制备本发明的纤维蛋白原基组织粘合剂的优选方法。浇注不可渗透的可生物相容的聚合物薄膜；在一个优选的实施例中，该薄膜由PECA、PELA或PECALA所制得。该薄膜可通过本领域所熟悉的任何方法来制备。在一些优选的实施例中，制备在有机溶剂中的干聚合物的溶液(一般为3-5％)，然后使溶剂蒸发。在本发明的优选实施例中，该溶剂为THF，但可使用任何具有足够挥发性的有机溶剂。合适溶剂的非限制性实施例包括：氯仿、二恶烷、丙酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF和DMA。在一些优选的实施例中，例如通过被穿孔的铝箔覆盖该溶液，，以使溶剂不会太快蒸发，且防止了可导致表面缺陷的灰尘污染。
薄膜可为适于理想最后应用的任何厚度，在典型的实施例中，该薄膜具有大致200μm的厚度。该聚合物薄膜随后被放置于由平滑平坦材料制成的支撑水平表面上，可在不损坏的情况下将薄膜从该平滑平坦材料处去除，这种表面的非限制性实施例包括玻璃，以及由惰性聚合物，例如硅胶或聚四氟乙烯制成的薄片。在优选实施例中，通过加热(一般在约55-60℃)或剩余溶剂，软化该薄膜。在优选的实施例中，其中的平滑表面为柔性聚合物薄片，将刚性材料，例如玻璃的薄片被放置于聚合物薄片和用于容易处理的加热元件之间。该软化薄膜随后通过均匀的纤维蛋白密封剂混合物来覆盖。如上所述，该混合物一般包括纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及可选择的添加剂。在提供了两组分系统的本发明的实施例中，凝血酶并没有直接添加到聚合物中，而纤维蛋白密封剂包括纤维蛋白原以及可选择的添加剂。可添加到混合物中的添加剂的非限制性实施例包括用于延长粘附性半衰期的添加剂，例如血浆抑制剂；用于目标或持续释放的药物活性试剂，以及止痛剂。
纤维蛋白密封剂混合物随后作为粉末加入到软化的聚合物薄膜中。可以本领域所熟悉的任何方法添加该粉末。非限制的方法包括在聚合物薄膜上进行喷雾、喷洒、在薄膜上喷洒挥发性有机溶剂中的粉末悬浮液、或仅在薄膜表面上铺展粉末。在一个优选的实施例中，该混合物以足够的量加入，以提供每平方厘米的薄膜中0.5-8mg的纤维蛋白原，以及20-1000IU的凝血酶。在贴片设置为两成分系统的实施例中，如上所述，凝血酶并未包含在纤维蛋白密封剂中，而是单独施加至受感染的身体部分，在优选实施例中，施加的凝血酶的浓度足以提供施加至身体部分的每平方厘米的膜中20-1000IU。随后用具有平坦表面的平滑材料覆盖该聚合物薄膜，上述的用于支撑水平表面的合适材料也适于作为覆盖表面。在优选的实施例中，其中的覆盖表面为柔性聚合物，该柔性聚合物用刚性平滑材料来覆盖，例如玻璃板，以便当按压所述软化薄膜时(请见以下段落)，在薄膜上均匀地施加压力。
随后将该纤维蛋白密封剂混合物按压到软化聚合物薄膜的表面中。该按压可通过本领域任何熟悉的方法来完成。在本发明的优选实施例中，使用编程压缩程序，其中在压缩过程中，压缩力增大至最大50N。可根据使用的具体薄膜的厚度和组成调节实际的压缩力；所需要的力仅足以将粉末添加到软化聚合物薄膜表面内。
在按压之后，该薄膜(仍然在两个平滑平坦表面之间)从加热设备处被去除，并允许以足够慢的速度冷却到室温，使其基本回到其原有的形态，因此大致保持了如原来形成的薄膜的机械、物理、以及化学性质。一旦薄膜回到室温，其可选择地被放置在冷冻器中(一般的冷冻器温度在-15到-25℃)约15分钟，以便更容易地将薄膜从其所处的表面之间移除。在水平支撑表面以及上部覆盖表面由柔性材料制成的实施例中，由于薄膜可在没有损害风险的情况下从背衬表面处去除，冷冻一般并非是必要的。
如果有过多的粉末，从薄膜处去除(例如通过抖落或轻轻地吹)，且薄膜从制备的平坦表面处被去除。得到的贴片可被使用，并可直接用于组织。该薄膜可稳定于2-25℃温度的干燥环境的长期存储，该长期存储一般通过将薄膜放置在干燥冷藏环境的密封塑料封套中，其温度一般在4-8℃。
在此公开的发明通过以下非限制性实施例来限制，其有助于普通的本领域技术人员来制造并使用所要保护的本发明。
实施例1
制备4.3％w/v的THF中的干PECALA，并将其倒入玻璃培养皿。该培养皿用穿孔的铝箔所覆盖，并在室温下的通风柜中放置过夜。所得到的薄膜具有大致200μm的厚度。
摘除2平方厘米的薄膜，并被置于载玻片上。该样品被随后放置在58℃的热板上，直到聚合物得到软化。将包含纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的粉末纤维蛋白密封剂喷洒到软化的聚合物薄膜的表面上，且薄膜覆盖有第二载玻片。该纤维蛋白密封剂混合物随后利用英斯特朗万能试验机(Instron Universal Testing Machine)被压到软化聚合物薄膜的表面中，这种试验机被编程来施加增加的压缩力直到最大的50N。在这种压缩之后，该载玻片慢慢地冷却至室温。该载玻片随后放置于-22℃的冷冻器中长达15分钟，以便帮助薄膜从该载玻片中松下来。通过振动将过多的粉末从表面上去除掉，且利用手术刀从该载玻片中去除贴片。请参考附图5，其展示了所获得的准备使用的贴片的图片。
实施例2
制备根据本发明一个实施例的组织粘合剂贴片，并使其粘附至一块生肉，并随后通过水流大量冲洗。如图6所示，在冲洗60分钟之后该贴片仍保持牢固的粘附。
实施例3
进行本发明所公开的组织粘合剂贴片的粘附性测量。制备该贴片，并通过手动按压2分钟来将其施加至一块生肉上。利用拉力和压力计来测量分离该2cm x 2cm的贴片的力。图7展示了典型力测量的图片。现发现需要5-7牛顿的力来分离该薄膜。
实施例4
在将粘合剂贴片腹膜内(IP)的植入大鼠的肝脏和肠(盲肠)表面之后，进行体内生物降解性评估。该植入对动物并没有可见效果，其看起来在植入的14天期间是健康以及体重增长的。
在植入该贴片的14天之后，处死动物并进行大体尸检，在该期间打开腹腔，并进行贴片状态的宏观评估。这些贴片可从粘附的植入目标处脱离。
图8A展示了在0天时，在肝脏上植入的粘合剂贴片100的植入位置，图8B展示了植入后第14天时在肝脏上植入的粘合剂贴片100的植入位置。图8C以及8D分别展示了在0和14天时的在盲肠上植入的植入位置。
如上述图中所示，该粘合剂贴片在植入之后14天仍明显粘附至植入位置。
实施例5
制备上述的示例1中所述的贴片，除了替代的包含纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的密封剂混合物之外，只有粉末纤维蛋白原喷雾到软化的聚合物薄膜的表面上。凝血酶溶液喷洒到一块生肉上，且贴片被按压到肉上达2分钟。以这种方式制备的贴片的粘附性与实施例3中所使用的贴片的粘附性相同。
实施例6
进行体内研究，以证明本发明贴片在密封损伤组织中的功效。利用大鼠(n＝6)作为测试动物。利用活检穿孔而每个测试动物的盲肠中制造2-3mm的孔。在实验组(n＝3)中,该孔随后被本发明的由PECALA制成以及包含2mg/cm的纤维蛋白密封剂的直径为1.4cm的贴片所覆盖。现参考附图9，其展示了穿孔的盲肠的区域，并随后用本发明的贴片来覆盖(圆形和箭头表示的区域)。在对照组(n＝3)的该动物的盲肠为穿孔的，但不再进行进一步的处理。在穿孔之后(如果是测试组，则由贴片进行密封)，该盲肠回到腹腔中。手术后，对这些动物追踪了两周，然后将其处死。
在实验组中的所有动物增长体重，并展示了没有副作用。剖检数据展示了治疗动物的盲肠完全康复了，该贴片完全被吸收到组织当中，没有检测到局部反应。相反，三个对照(未治疗)动物的其中两个在经历了腹部严重的炎症之后死亡。
该研究的结果展示了本发明的贴片在大鼠盲肠模型中的肠道渗漏的密封性中是有效的。
实施例7
进行第二体内研究，以证明本发明的贴片在停止严重流血时的功效。使用大鼠(n＝6)作为测试动物。在该研究中，利用活检穿孔在测试动物的肝脏的左叶制造了6mm的孔，导致了严重流血。该孔随后通过本发明的，由PECALA制成并具有2mg/cm纤维蛋白密封剂的直径为1.4cm贴片所覆盖。该装置与组织粘合得很好，密封孔并立刻停止流血。参照图10，其展示了实验动物在穿孔并施加贴片之后的肝脏情况(该穿孔可见于透明贴片之下)。在止血明显之后，该肝脏回到腹腔中。动物在治疗之后继续生存了两周，之后被处死。
所有的实验动物体重增长并展示了没有副作用的正常行为。剖检数据展示了肝脏完全恢复且贴片已经被降解和吸收，并在受伤位置没有反应。
这些实验结果证明本发明的贴片没有副作用地有效用于停止严重流血。

Claims (51)

1.纤维蛋白原基组织粘合剂贴片，包括：
背衬，其由可生物相容的聚合物的制成的薄膜制成；以及
纤维蛋白原密封剂；
其中所述可生物相容的聚合物是聚乙二醇-聚己内酯-DL-丙交酯三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物选自PECALA2.0LLA0.34和PECALA2.0LLA0.66，其中“PECALA”是指所述三嵌段共聚物，第一个数字表示聚乙二醇重复单元与聚己内酯加上丙交酯重复单元的比例，第二个数字表示每个三嵌段侧具有的丙交酯单元的数目；
所述纤维蛋白原密封剂添加至可生物相容的聚合物的所述背衬的表面当中，且所述组织粘合剂贴片不包括任何织物或无纺织物成分。
2.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于：所述纤维蛋白原密封剂包括纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2。
3.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于：所述纤维蛋白原密封剂包括纤维蛋白原，但并不包括凝血酶。
4.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述纤维蛋白原密封剂主要由纤维蛋白原、凝血酶和CaCl2组成。
5.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述纤维蛋白原密封剂主要由纤维蛋白原构成。
6.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述组织粘合剂贴片不包括以自由粉末形式存在的任何止血剂。
7.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述可生物相容的聚合物为不可渗透的。
8.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述背衬具有200μm±50μm的厚度。
9.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述贴片在每平方厘米的薄膜中包括0.5mg至8mg之间的纤维蛋白原，以及20IU至1000IU之间的凝血酶。
10.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述贴片包括添加至所述可生物相容的聚合物的所述背衬中的纤维蛋白原密封剂，所述纤维蛋白原密封剂以粉末形式被按压到所述可生物相容的聚合物的所述背衬的表面当中。
11.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述纤维蛋白原密封剂包括重量比为：425:5:11的纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2。
12.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述纤维蛋白原密封剂额外地包括至少一种添加剂。
13.根据权利要求12所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述添加剂选自：用于延长所述薄膜的粘附性半衰期的添加剂、药物活性试剂以及止痛剂。
14.根据权利要求12所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述添加剂为用于延长所述薄膜的粘附性半衰期的血浆抑制剂。
15.根据权利要求12所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，所述添加剂为用于目标或控制释放的药物活性试剂。
16.一种用于制造纤维蛋白原基组织粘合剂贴片的方法，所述方法包括：
从可生物相容的聚乙二醇-聚己内酯-DL-丙交酯共聚物浇注聚合物薄膜，所述聚乙二醇-聚己内酯-DL-丙交酯三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物选自PECALA2.0LLA0.34和PECALA2.0LLA0.66,其中“PECALA”是指所述三嵌段共聚物，第一个数字表示聚乙二醇重复单元与聚己内酯加上丙交酯重复单元的比例，第二个数字表示每个三嵌段侧具有的丙交酯单元的数目；
软化所述聚合物薄膜；
将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上；并按压所述聚合物薄膜，直到至少一部分所述纤维蛋白原添加至所述聚合物薄膜的表面内。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包括纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包括纤维蛋白原，但不包括凝血酶的纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将主要由纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2构成的纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将主要由纤维蛋白原构成的纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
21.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括：
提供用于提供所述纤维蛋白原密封剂的粉末；以及
将所述粉末置于所述聚合物薄膜的所述至少一个表面上。
22.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述可生物相容的聚合物为不可渗透的。
23.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述浇注聚合物薄膜的步骤包括：
在有机溶剂中制备干聚合物的溶液；以及
蒸发所述有机溶剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括制备3-5％w/v的溶液。
25.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括在选自四氢呋喃、氯仿、二恶烷、丙酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF和DMA的有机溶剂中制备干聚合物的溶液。
26.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，在有机溶剂中制备干聚合物的溶液的步骤包括在THF中制备干聚合物的溶液。
27.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，还包括在进行蒸发所述有机溶剂的步骤的至少部分时间中覆盖所述溶液。
28.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述浇注聚合物薄膜的步骤包括浇注厚度为200μm±50μm的聚合物薄膜。
29.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述浇注聚合物薄膜的步骤包括在平滑平坦表面上浇注所述聚合物薄膜。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述将聚合物薄膜浇注在平滑平坦表面上的步骤包括将所述聚合物薄膜放置于由选自玻璃、硅和聚四氟乙烯的材料制成表面上。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，将所述聚合物薄膜浇注于平滑平坦表面上的步骤包括将所述聚合物薄膜放置在玻璃表面上。
32.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，将所述聚合物薄膜浇注在平滑平坦表面上的所述步骤包括将所述聚合物薄膜放置在位于硬表面上的硅片上。
33.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，还包括在按压所述聚合物薄膜的所述步骤之后，从所述平滑平坦表面上移除所述聚合物薄膜的步骤。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，还包括在按压所述聚合物薄膜的所述步骤之后，以及从所述平滑平坦表面处移除所述聚合物薄膜之前，将所述聚合物薄膜放置在冷冻器内的步骤。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，将所述聚合物薄膜放置在所述冷冻器内的所述步骤包括将所述聚合物薄膜放置在温度为-25℃到-15℃之间的冷冻器内。
36.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述软化所述聚合物薄膜的步骤包括加热所述聚合物薄膜，直到所述聚合物薄膜软化。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，加热所述聚合物薄膜，直到所述聚合物薄膜软化的步骤包括加热所述聚合物薄膜直到达到55℃至60℃之间的温度。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述按压所述聚合物薄膜的步骤是在足够缓慢地冷却所述聚合物薄膜使该聚合物薄膜大致回到其原始形态的步骤之后进行的。
39.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述软化所述聚合物薄膜的步骤包括通过剩余溶剂来软化所述聚合物薄膜。
40.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，将纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将足够量的所述纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上，其足以提供每平方厘米薄膜的0.5mg到8mg之间的纤维蛋白原，以及20IU到1000IU之间的凝血酶。
41.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，将所述纤维蛋白原密封剂置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于：将包括纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的所述步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种选自用于延长所述聚合物薄膜的粘附性半衰期的添加剂、药物活性试剂以及止痛剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于：所述将包括纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及血浆抑制剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
44.根据权利要求42所述的方法，其特征在于：所述将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种添加剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括将包含纤维蛋白原、凝血酶、CaCl2以及至少一种用于目标或持续释放的药物活性试剂的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上。
45.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：还包括提供包含纤维蛋白原、凝血酶以及粉末形式的CaCl2的纤维蛋白原密封剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述将包含纤维蛋白原、凝血酶以及CaCl2的纤维蛋白原密封剂放置于所述聚合物薄膜的至少一个表面上的步骤包括通过选自：喷雾、铺展、喷洒以及喷洒所述粉末在有机溶剂中的悬浮液的方法来将所述粉末放置于所述至少一个表面上。
47.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括在按压所述聚合物薄膜的步骤之前，将具有平坦表面的平滑材料放置于所述薄膜的顶部的步骤。
48.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，按压所述聚合物薄膜的所述步骤包括根据编程压缩程序来按压所述聚合物薄膜。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，所述根据编程压缩程序来按压所述聚合物薄膜的所述步骤包括利用持续增加至最大50N±12.5N的力来按压所述聚合物薄膜。
50.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括在按压所述聚合物薄膜的所述步骤之后从所述聚合物薄膜中去除过多纤维蛋白原密封剂的步骤。
51.根据权利要求1所述的组织粘合剂贴片，其特征在于，其根据权利要求17-50中任一项所述的方法来制得。
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