KR102244014B1 - 피브리노겐­기반 조직 접착 패치 - Google Patents

피브리노겐­기반 조직 접착 패치 Download PDF

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Abstract

신규한 피브리노겐-기반 조직 접착 패치가 기술된다. 패치는 피기브리노겐-기반 밀봉제가 혼입된 비투과성 생체적합성 폴리머 필름으로부터 제조된 배면을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 피브리노겐-기반 밀봉제는 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2를 포함한다. 폴리머 배면은 패치가 가해지는 조직을 밀봉하는 역할을 하며, 밀봉제는 단지 패치를 발병된 조직에 결합시키는 작용을 한다. 패치는 어떠한 메쉬 또는 직조된 구성요소도 포함하지 않는다. 패치의 생성 방법이 또한 기술된다.

Description

피브리노겐­기반 조직 접착 패치 {FIBRINOGEN-BASED TISSURE ADHESIVE PATCHES}
관련 공개문헌 참조
본 출원은 PCT 출원 번호 PCT/IL2014/050347의 국내 단계 유입건이며, 이는 2013년 4월 22일 출원된 미국 가출원 번호 61/814355의 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 조직 밀봉제로서 사용되는 혈액응고제-함유 폴리머 필름에 관한 것이다. 특히, 이는 피브리노겐이 폴리머 필름을 조직에 부착시키는 작용을 하는 피브리노겐 및 트롬빈을 혼입시킨 폴리머 필름에 관한 것이다.
환부 드레싱, 조직 코팅 및 조직 접착제는 혈액 및 기타 체액의 누출을 중단시키거나 방지하는 작용을 하는 장치의 예이다. 이들 드레싱은 개방 환부를 밀봉하고, 감염을 방지하는 등의 작용을 할 수 있다. 문헌에 공지된 많은 유형의 환부 드레싱 및 조직 접착제는 하나 이상의 혈액응고제 예컨대, 피브리노겐과 통합되어 있다.
혈액응고제-함유 조직 밀봉제 조성물의 많은 예가 문헌에 공지되어 있다. 미국 특허 번호 5631011에는 생분해성 및 생체적합성인 폴리머 및 피브린 또는 피브리노겐을 포함하는 조직 치료 조성물이 기재되어 있다. 조성물은 조직 예를 들어, 절단되고 봉합된 혈관을 결합시키기 위한 아교로서 작용한다. 미국 특허 번호 6699844에는 히알루론산의 유도체를 또한 함유하는 피브린-함유 조직 밀봉제가 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6162241에는 의약적으로 허용되는 기간 안에 조직으로부터 혈액의 흐름을 중단시키는 유효량의 지혈제가 혼입된, 가교성 기를 포함하는 생체적합성, 생물분해성 하이드로겔 조직 밀봉제를 포함하는 지혈성 조직 밀봉제가 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6056970에는 지혈성 화합물 및 생흡수가능한 폴리머를 포함하는, 공지된 제지 기법에 의해 생성된 조성물이 기술되어 있다.
폴리머 매트릭스로부터 지혈제와 같은 약제학적으로 유효한 제제를 방출할 수 있는 조성물을 제조하기 위한 방법이 당해 분야에 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6194005는 분말화된 약제학적으로 유효한 제제가 따뜻한 지질 매트릭스 상으로 분무되어 제제를 코팅하는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6579537에는 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여 특히 피브리노겐 조성물을 생성하는 방법이 기술되어 있다. 기본적 방법은 피브리노겐 및 피브로넥틴의 용액을 생성하고, 폴리알킬렌 글리콜 및 아미노산을 첨가함으로써 피브리노겐 및 피브로넥틴을 침전시키는 것을 포함한다. 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0121532에는 건식의 안정한 지혈성 조성물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 건식 지혈제는 적절한 희석제 (예를 들어, 물)의 첨가시 지혈제가 혼입되는 폴리머 매트릭스 (예를 들어, 하이드로겔)에 혼입되게 하는 비로 건식 폴리머 성분과 혼합된다.
지혈제 예컨대, 트롬빈을 혼입시킨 비-섬유성 폴리머 필름 또는 코팅이 또한 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0059346에는 니트로글리세린 및 가능하게는 기타 치료제를 함유하는 필름이 기재되어 있으며; 상기 필름은 환자의 입에서 용해될 수 있는 수용성 폴리머로 제조된다.
피브리노겐을 혼입시킨 지혈성 환부 드레싱이 또한 당해분야에 공지되어 있다. 미국 특허 번호 7189410에는 배면층 및 피브리노겐을 함유하는 지혈성 구성요소 층을 포함하는 적층된 피브린 밀봉제 밴드가 기재되어 있으며, 상기 피브리노겐은 밴드가 환부에 가해질 때 응결을 유도하는 작용을 한다. 특히 미국 특허 번호 6054122를 포함하는 특허 패밀리에는 폐색성 배면, 배면의 환부-접합면 상의 접착제 층 및 건식 지혈성 물질 (필요에 따라 피브리노겐, 트롬빈, 및 Ca2 + 및/또는 인자 XIII) 층을 포함하는 피브린 밀봉제 밴드가 기재되어 있다. 건식 물질은 접착제 층에 접착되나 혼입되지 않으며 사용시 노출된다. 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0155235에는 가요성 배면 요소, 분말화된 지혈성 물질 및 가용성 필름 요소를 포함하는 밴드인 지혈성 압박 밴드가 기재되어 있다. 이러한 밴드에서, 지혈성 물질은 자유 분말로서 유지된다. 사용 직전에, 가요성 필름 요소를 벗기고 분말을 노출시키고, 이어서 이는 환부에 직접 위치하게 된다. 국제 (PCT) 특허 출원 공개 번호 WO2006/044882에는 산화되고 재생된 셀룰로스 및 트롬빈 및 피브리노겐을 포함하는 제 2의 흡수성 직물 또는 니트 패브릭에 의해 보강된 지방족 폴리에스테르 폴리머, 코폴리머 또는 이의 블렌드를 포함하는 제 1의 흡수성 부직포를 포함하는 보강된, 흡수성의 다층 지혈성 환부 드레싱이 기재되어 있다. 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0288462에는 고흡수성 폴리머 및 지혈제를 포함하는 지혈성 환부 드레싱이 기재되어 있다.
문헌에 공지된 조성물 및 드레싱에서, 피브린 빌봉제 구성요소는 조직에 접착하고 혈액응고제로서의 이중의 역확을 수행한다. 문헌에 공지된 지혈성 드레싱에서, 배면은 피브리노겐을 지지하는데 사용되며, 따라서 이는 비교적 다량으로 사용된다. 따라서, 피브린을 사용하여 필름 구성요소가 조직에 접착되게 하나, 여기에서 피브린 구성요소보다는 필름 구성요소가 주요 조직 밀봉 구성요소인, 조직 밀봉제 또는 접착 장치가 여전히 요구된다.
본원에 기재된 발명은 이러한 오랫동안 요망되었던 요건을 충족시키도록 설계되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 생체적합성 폴리머 및 피브리노겐 밀봉제로 제조된 필름으로부터 제조된 배면을 포함하는 피브리노겐-기반 조직 접착 패치를 밝히는 것이다. 이는 상기 피브리노겐 밀봉제가 상기 생체적합성 폴리머 배면으로 혼입되는 본 발명의 본질에 속한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 피브리노겐 밀봉제는 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 피브리노겐 밀봉제는 피브리노겐을 포함하나 트롬빈을 포함하지 않는다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 피브리노겐 밀봉제는 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 필수적으로 포함하여 구성된다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 피브리노겐 밀봉제는 피브리노겐을 필수적으로 포함하여 구성된다.
본 발명의 추가의 목적은 어떠한 메쉬 또는 직조된 구성요소도 포함하지 않는 그러한 조직 접착 패치를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 자유 분말 형태의 어떠한 지혈제도 포함하지 않는 그러한 조직 접착 패치를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 그러한 조직 접착 패치로서, 상기 생체적합성 폴리머가 비투과성인 조직 접착 패치를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 그러한 조직 접착 패치로서, 상기 생체적합성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 - DL-락티드 코폴리머; 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 - DL-락티드 코폴리머로 구성된 군으로부터 선택되는 조직 접착 패치를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 그러한 조직 접착 패치로서, 상기 배면의 두께가 약 200㎛인 조직 접착 패치를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 그러한 조직 접착 패치로서, 상기 패치는 필름의 제곱 센티미터당 0.5 mg 내지 8 mg의 피브리노겐 및 20 IU 내지 1000 IU의 트롬빈을 포함하는 조직 접착 패치를 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 피브리노겐 밀봉제는 425 : 5 : 11 중량비의 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 그러한 조직 접착 패치로서, 상기 피브리노겐 밀봉제가 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 조직 접착 패치를 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 상기 접착제는 상기 필름의 접착 반감기를 연장시키기 위한 첨가제, 약제학적 활성제 및 진통제로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 상기 접착제는 상기 필름의 접착 반감기를 연장시키기 위한 플라스민 억제제이다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 상기 접착제는 표적화된 또는 제어된 방출을 위한 약제학적 활성제이다.
본 발명의 추가의 목적은 피브리노겐-기반 조직 접착 패치를 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 생체적합성 폴리머로부터 폴리머 필름을 주조하는 단계; 상기 폴리머 필름을 연화시키는 단계; 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 피브리노겐 밀봉제를 위치시키는 단계; 상기 피브리노겐 밀봉제 중 적어도 일부가 상기 폴리머 필름의 표면 내로 혼입될 때까지 상기 폴리머 필름을 가압하는 단계를 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 방법의 일부 구체예에서, 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2을 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 피브리노겐은 포함하나 트롬빈은 포함하지 않는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2을 필수적으로 포함하여 구성된 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다. 본 방법의 일부 구체예에서, 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 피브리노겐을 필수적으로 포함하여 구성된 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 생체적합성 폴리머가 비-투과성인 상기 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 생체적합성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 - DL-락티드 코폴리머; 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 - DL-락티드 코폴리머로 구성된 군으로부터 선택된 상기 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 폴리머 필름을 주조하는 상기 단계가 유기 용매 중의 건조 폴리머의 용액을 제조하고 상기 유기 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 유기 용기 중의 건조 폴리머의 용액을 제조하는 상기 단계가 3 - 5% (w/v) 용액을 제조하는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 유기 용매 중의 건조 폴리머의 용액을 제조하는 상기 단계가 THF, 클로로포름, 디옥산, 아세톤, 1-메틸-2-피롤리디논, DMF, 및 DMA로 구성된 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 건조 폴리머의 용액을 제조하는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 구체예에서, 유기 용매 중의 건조 폴리머의 용액을 제조하는 상기 단계가 THF 중의 건조 폴리머의 용액을 제조하는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 유기 용매의 상기 증발 단계가 발생하는 시간 중 적어도 일부 동안 상기 용액을 덮는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 폴리머 필름을 주조하는 상기 단계가 약 200㎛ 두께의 폴리머 필름을 주조하는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 폴리머 필름을 주조하는 상기 단계가 매끄러운 편평한 표면 상에 상기 폴리머 필름을 주조하는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 매끄럽고 편평한 표면 상에 상기 폴리머 필름을 위치시키는 단계가 유리, 실리콘, 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 제조된 표면 상에 상기 폴리머 필름을 위치시키는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 구체예에서, 매끄럽고 편평한 표면 상에 상기 폴리머 필름을 위치시키는 상기 단계가 유리 표면 상에 상기 폴리머 필름을 위치시키는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계 후에 상기 매끄럽고 편평한 표면으로부터 상기 폴리머 필름을 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계 후 및 상기 매끄럽고 편평한 표면으로부터 상기 폴리머 필름을 제거하는 상기 단계 전에 냉동고에 상기 폴리머 필름을 위치시키는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 냉동고에 상기 폴리머 필름을 위치시키는 상기 단계가 상기 폴리머 필름을 -25℃ 내지 -15℃ 온도의 냉동고에 위치시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 상기 폴리머 필름을 연화시키는 상기 단계가 상기 폴리머 필름이 연화될 때까지 상기 폴리머 필름을 가열하는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴리머 필름이 연화될 때까지 상기 폴리머 필름을 가열하는 상기 단계가 상기 폴리머 필름을 55℃ 내지 60℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계 후에 상기 폴리머 필름을 충분히 서서히 냉각시켜 필름을 이의 원래의 형태로 실질적으로 되돌아오게 하는 단계가 이어진다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 폴리머 필름을 연화시키는 상기 단계가 잔여 용매를 사용함으로써 상기 폴리머 필름을 연화시키는 것을 포함하는 상기 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2을 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 필름의 제곱 센티미터 당 0.5 mg 내지 8 mg의 피브리노겐 및 20 IU 내지 1000 IU의 트롬빈을 제공하기에 충분한 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 충분한 양의 상기 피브리노겐 밀봉제를 위치시키는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2을 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2 및 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2 및 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가, 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2, 및 상기 폴리머 필름의 접착 반감기를 연장시키기 위한 첨가제, 약제학적 활성제 및 진통제로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2 및 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가, 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2 및 플라스민 억제제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2 및 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가, 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2 및 표적화된 또는 서방형 방출을 위한 적어도 하나의 약제학적 활성제를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 분말 형태의 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2을 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2을 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가, 유기 용매 중의 상기 분말의 현탁액을 스프링클링하고, 스프레딩하고, 분무하고 스프레잉하는 것으로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 상기 적어도 하나의 표면 상에 상기 분말을 위치시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계 전에 상기 필름의 상단에 편평한 표면을 갖는 매끄러운 물질을 위치시키는 단계를 추가로 포함하는 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계가 프로그래밍된 압착 절차에 따라 상기 폴리머 필름을 가압하는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 프로그래밍된 압착 절차에 따라 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계가 최대 약 50N으로 계속해서 증가되는 힘으로 상기 폴리머 필름을 가압하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법으로서, 상기 폴리머 필름을 가압하는 상기 단계 후 상기 폴리머 필름으로부터 과량의 피브리노겐 밀봉제를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 조직 접착 패치로서, 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 방법에 의해 생성된 조직 접착 패치를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 신체의 일부 안으로 또는 밖으로의 유체 누출을 치료하는 방법으로서, 상기 피브리노겐-기반 밀봉제가 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 필수적으로 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성되는 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 조직 접착 패치를 상기 신체 일부에 적용하여, 상기 조직 접착 패치가 상기 발병된 동맥 또는 기관에 접착되게 하여 상기 동맥 또는 기관을 밀봉하는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 신체 일부의 안으로 또는 밖으로의 유체 누출을 치료하는 방법의 일부 구체예에서, 상기 신체 일부는 동맥 및 기관으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 조직 접착 패치를 적용하는 상기 단계는 상기 신체 일부의 표면에 상기 패치를 수동으로 가압하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 신체의 일부 안으로 또는 밖으로의 유체 누출을 치료하는 방법으로서, 트롬빈을 상기 신체 일부에 가하고, 상기 피브리노겐-기반 밀봉제가 피브리노겐을 필수적으로 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성되는 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 조직 접착 패치를 상기 신체 일부에 가하여, 상기 조직 접착 패치가 상기 발병된 동맥 또는 기관에 접착되게 하여 상기 동맥 또는 기관을 밀봉하는 것을 포함하는 방법을 밝히는 것이다. 신체 일부 안으로 또는 밖으로의 유체 누출을 치료하는 방법의 일부 구체예에서, 상기 신체의 일부는 동맥 및 기관으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 조직 접착 패치를 적용하는 상기 단계는 상기 신체 일부의 표면에 상기 패치를 수동으로 가압하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 신체 일부 안으로 또는 밖으로의 유체 누출을 치료하는 그러한 방법으로서, 상기 유체의 누출이 동맥 출혈; 기관 조직 출혈; 담즙 연결 (bile anastomosis); 뇌척수액 누출; 경질막 누출; 및 손상된 폐 조직에서의 공기 누출로 구성된 군으로부터 선택되는 방법을 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 신체 일부의 안으로 또는 밖으로의 유체 누출의 치료에 있어서 상기 중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 조직 접착 패치의 용도를 밝히는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 유체 누출이 동맥 출혈; 기관 조직 출혈; 담즙 연결; 뇌척수액 누출; 경질막 누출; 및 손상된 폐 조직에서의 공기 누출로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 용도를 밝히는 것이다.
본 발명은 이제 도면을 참조로 기술될 것이다:
도 1은 폴리머 중 에틸렌 옥사이드 (EO) 대 카프로락톤 (CL) 단위체의 비의 함수로서 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 코폴리머 (PECA)로부터 제조된 습식 및 건식 필름의 인장 탄성률을 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 2는 2.0의 EO/CL 비를 갖는 PECA 필름과 비교하여 다양한 조성의 습식 폴리에틸렌 - 카프로락톤 - 락티드 (PECALA) 필름의 인장 탄성률을 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 3은 다양한 에틸렌 옥사이드 / 카프로락톤 비의 습식 및 건식 PECA 필름 및 다양한 조성의 습식 PECALA 필름에 대한 DSC 기록을 보여준다.
도 4는 다양한 조성의 건식 PECALA 필름 및 다양한 에틸렌 옥사이드 / 카프로락톤 비의 건식 PECA 필름에 의한 수분 흡수 측정 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 구체예에 따른 피브리노겐-기반 조직 접착 필름의 사진을 보여준다.
도 6은 흐르는 물 하에 60분 동안 세척 후 날고기 조각에 부착된 본 발명의 일 구체예에 따른 피브리노겐-기반 조직 접착 필름의 사진을 보여준다.
도 7은 기재로서 사용된 날고기로부터 본 발명의 접착 필름을 분리하는데 요구되는 힘의 전형적 측정 사진을 보여준다.
도 8은 생체내 생분해성 평가 및 접착력/분리력 측정을 설명하는 사진을 보여준다.
도 9는 쥐 맹장에서 3 mm 구멍을 밀봉하기 위한 본 발명의 접착 패치의 사용을 보여준다.
도 10은 쥐 간에서 5 mm 펑크 구멍을 밀봉하기 위한 본 발명의 접착 패치의 사용을 보여준다.
하기 설명에서, 본 발명의 다양한 양태가 기술될 것이다. 설명 목적에 있어서, 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 특정한 상세한 사항이 제시된다. 본 발명의 본질적 특성에 영향을 끼치지 않으면서 세부 사항이 상이한 본 발명의 다른 구체예가 존재함이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 명세서에 기술되고 도면에 묘사된 것에 의해 제한되지 않으며, 단지 청구된 청구범위에서 나타낸 바와 같으며, 상기 청구범위의 단지 가장 넓은 해석에 의해서 결정되는 적절한 범위를 갖는다.
하기 설명에서 용어 "PEG" 및 "PEO"는 각각 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드를 나타내며, 상호 교환적으로 사용된다.
하기 설명에서, 용어 "PECA"는 PEG - 폴리카프로락톤 (PCL) 블록 코폴리머를 나타낸다. 용어 PECA가 숫자 앞에 오는 경우, 숫자는 PCL 세그먼트중 카프로락톤 반복 단위체에 대한 PEG 세그먼트 중 에틸렌 옥사이드 반복 단위체의 비를 나타낸다. 숫자가 더 클 수록, PECA 코폴리머는 더욱 친수성이 될 것이다.
하기 설명에서, 용어 "PELA"는 PEG와 락티드 즉, 락트산의 시클릭 디에스테르의 블록 코폴리머를 나타낸다.
하기 설명에서, 용어 "PECALA"는 삼중블록 PEG - PCL - 락티드 삼중블록 코폴리머를 나타낸다. 용어 PECALA가 두 숫자 앞에 오는 경우, 첫 번째 수는 친수성 (PEG) 대 소수성 (PCL 및 락티드) 반복 단위체의 비를 나타내며, 두 번째 수는 삼중플록 플랭크 당 락티드 단위체의 수를 나타낸다.
하기 설명에서 용어 "약"은 수량에 적용될 때, 액면 값의 ±25%의 범위를 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 피브리노겐-기반 조직 접착제의 배면은 필름 표면에 피브린-기반 밀봉제가 혼입된, 생체적합성 폴리머로부터 제조된 필름을 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 생체적합성 폴리머 필름은 비-투과성 물질로 제조된다. 가장 바람직한 구체예에서, 생체적합성 폴리머 필름은 PECA, PELA, 또는 PECALA로부터 제조된다.
이의 가장 기본적인 포뮬레이션에서, 밀봉제는 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2을 필수적으로 포함하여 구성된다. 기타 구체예에서, 밀봉제는 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 포함하며, 하나의 추가적인 구성요소를 함유할 수 있다. 이들 추가적인 구성요소의 비제한적 예는 접착 반감기를 연장시키는 작용을 하는 플라스민 억제제; 약제학적 활성제; 및 진통제를 포함한다.
일부 구체예에서, 밀봉제는 425 : 5 : 11 중량비의 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2을 함유한다. 이러한 비는 혼합물 441 mg 당 ~200 mg의 순수 피브리노겐, ~250 IU의 트롬빈, 및 11 mg의 CaCl2에 상응한다. 본 발명의 다른 구체예에서, CaCl2는 접착제에 첨가되지 않으며, 시중 공급업자로부터 받은 트롬빈에 존재하는 CaCl2의 양이 트롬빈의 효소 활성을 위한 공동인자로서 작용하기에 충분하다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 밀봉제는 미세미립자 분말이며, 필름으로 혼입되는 밀봉제의 양은 필름 제곱 센티미터 당 0.5 - 8 mg의 피브린 및 20 - 10000 IU의 트롬빈의 농도를 제공하기에 충분하다. 이러한 농도는 상기 기술된 약 3 - 6 mg의 425 : 5 : 11 혼합물에 상응한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 접착제 중의 피브리노겐 농도는 필름의 제곱 센티미터 당 0.5 내지 6 mg이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, 접착제는 필름의 제곱 센티미터 당 약 4 mg의 피브리노겐 및 약 2 - 5 IU의 트롬빈을 제공한다. 가장 바람직한 구체예에서, 접착제 중의 피브리노겐의 농도는 필름의 제곱 센티미터 당 2 mg 미만이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 패치는 2-구성요소 시스템으로서 제공된다. 이들 구체예에서, 밀봉제는 어떠한 트롬빈도 함유하지 않는다. 이들 구체예 일부에서, 밀봉제는 피브리노겐을 필수적으로 포함하여 구성되며; 다른 구체예에서, 밀봉제는 피브리노겐을 포함하나 다른 구성요소를 함유할 수 있으며, 이의 비제한적 예로는 접착 반감기를 연장시키는 작용을 하는 플라스민 억제제; 약제학적 활성제; 및 진통제를 포함한다. 패치가 2-구성요소 시스템으로서 제공되는 구체예에서, 트롬빈이 별도로 제공되며; 비제한적 예로서, 이는 용액으로 제공될 수 있다. 본 발명의 이들 구체예에서, 트롬빈 구성요소가 예를 들어, 분무에 의해 발병된 신체 일부에 가해지고, 이어서 피브리노겐-기반 밀봉제를 함유하는 패치가 발병된 신체 일부에 가해진다. 이어서 발병된 신체 일부에 가해진 밀봉제의 피브리노겐 구성요소와 트롬빈이 반응하여 피브린을 형성하고, 이는 패치를 발병된 신체 일부에 결합시킨다.
당해분야에 공지된 지혈성 패치 및 드레싱과 반대로, 본 발명의 조직 접착제의 바람직한 구체예는 메쉬 또는 직조된 구성요소를 포함하지 않으며; 피브리노겐 밀봉제가 아닌 폴리머 필름이 조직을 밀봉시키는 작용을 하는 반면, 피브리노겐은 폴리머 필름을 조직으로 부착시키는 작용을 함이 강조된다. 본 발명의 바람직한 구체예는 직물 또는 부직포 또는 제지 기법에 공지된 기법에 의해 제조된 물질을 포함하지 않는다. 본 발명은 이의 바람직한 구체예에서, 당해 분야에 공지된 다층 지혈성 드레싱과 반대로, 피브리노겐 및 트롬빈이 혼입된 폴리머 필름의 단일 층을 포함하는 조직 접착제를 기술하고 있다 (추가적인 층이 조작 또는 저장의 용이성을 위해 부가된 구체예가 본 발명의 범위로부터 배제되지 않지만). 게다가, 본 발명에서 피브리노겐 밀봉제 구성요소는, 혈액응고제가 자유 분말로서 존재하는 당해 분야에서 공지된 그러한 지혈성 패치 및 드레싱과 반대로, 폴리머 필름 내로 물리적으로 혼입되어 단일의 일체화된 단위체를 형성한다 (하기 기술된 바와 같이, 필름의 표면으로 가압된다).
피브리노겐 밀봉제 물질의 비-투과성 폴리머 필름 배면으로의 혼입은 당해 분야에서 이전에 공지되지 않았던 형태로서 본 발명의 조직 접착제가 다양한 독특한 적용에 사용될 수 있게 해준다. 본 발명이 사용될 수 있는 적용의 비제한적 예는 외상 및 만성 환부를 덮고, 동맥 출혈을 중단시키고, 유기 조직 출혈을 중단시키고, 예를 들어, 담즙 연결, 뇌척수액 및 경질막 누출 등의 치료에서 기타 체액을 밀봉시키는 것을 포함한다.
패치 설계에서 중요한 한 고려 사항은 이를 생성하는데 사용된 폴리머의 물리적 특성이다. 폴리머의 조성과 이의 특성 간의 일부 상관관계가, 본원에 기재된 본 발명에서 사용하기 위해 생성되고 특정 용도에 맞춰질 수 있는 폴리머 필름의 유형의 비제한적 예로서 본원에 제시되어 있다.
표 1은 EO/CL 비에 따른, GPC 및 1H-NMR에 의해 측정된 바와 같은 PECA 코폴리머의 특성의 일부를 요약한 것이다. 표에 보고된 분자량은 진정한 분자량이며 폴리스티렌 당량이 아니다.
표 1
EO/CL 사이드 당 CL 단위체의 # CL 플랭크의 분자량 [g/mol] 수-평균 MW [g/mol] 중량-평균 MW
[g/mol]		 다분산성 중합도
2.0 34.1 3,890 16,431 23,660 1.44 1.72
2.4 28.4 3,240 18,289 24,873 1.36 2.00
2.8 24.4 2,780 24,296 31,585 1.30 2.73
3.2 21.3 2,430 19,729 27,621 1.40 2.54
3.6 18.9 2,160 21,772 29,174 1.34 2.83
4.0 17.0 1,940 16,724 24,585 1.47 3.02
4.4 15.5 1,770 20,498 27,058 1.32 2.84
4.8 14.2 1,620 19,082 26,334 1.38 2.85
5.2 13.1 1,490 19,643 26,124 1.33 2.89
지혈성 패치의 배면을 위한 물질로서 일부 적용에 있어서 덜 바람직하게 하는 PECA의 한 특성은 이의 비교적 느린 생분해 속도이다; 예를 들어, 다양한 조성의 많은 PECA 필름의 시험관내 평가는 심지어 3달 후에도 분해를 거의 나타내지 않았다. 따라서, 신속한 생분해가 요망되는 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, CL 세그먼트로 DL-락티드 단위체가 혼입되어 PECA 필름보다 훨씬 더욱 신속하게 생분해되는 PECALA 필름이 사용되었다. 표 2는 다양한 조성의 PECALA 필름의 GPC 및 1H-NMR 분광법에 의해 측정된 바와 같은 특성을 요약하였다.
표 2
친수성/소수성 비 사이드 당 락티드 단위체의 # 수-평균 MW [g/mol] 중량-평균 MW
[g/mol]		 다분산성 중합도
2.0 0.34 20,375 28,117 1.38 2.02
2.0 0.66 18,295 24,515 1.34 2.05
2.2 2.81 21,411 27,834 1.30 2.24
2.2 3.55 17,254 25,363 1.47 1.93
필름을 생성하는데 사용된 폴리머의 기계적 특성은 우레탄 결합을 포함하는 사슬 연장된 폴리머의 분자량 및 삼중블록의 조성에 좌우된다. 이제 도 1을 참조하면, 이는 EO/CL 비에 따른 건식 (도 1a) 및 습식 (도 1b) PECA 필름의 인장 탄성률을 보여준다. 건식 및 습식 폴리머 필름의 성향에서의 차이는 주로 폴리머 필름에서 소수성 PCL에 대한 친수성 PEG의 양의 비로 인한 것이다. 건식 폴리머 필름에 있어서, 인장 탄성률은 PECA2.0에 있어서 ~60 MPa로부터 PECA5.2에 있어서 ~160 MPa로 증가하나, 더 높은 EO/CL 비에서는 정체기를 나타냄을 주목하라. 이와 반대로, 습식 폴리머의 인장 탄성률은 EO/CL이 증가함에 따라 감소한다.
이제 도 2a를 참조하면, 이는 여러 습식 PECALA 필름의 인장 탄성률을 그래프로 보여준다. 습식 PECA2.0 필름의 인장 탄성율은 비교를 위해 나타내었다. 이제 도 2b 및 2c를 참조하면, 이는 PECA2.8과 비교하여 2개의 상이한 PECALA 필름에 대한 인장 탄성률 및 파괴시 스트레스를 각각 보여준다. 이들 그래프는 PECALA의 물리적 특성이 PECA의 특성과 유사하다는 것을 보여준다.
이제 도 3을 참조하면, 이는 다양한 조성의 폴리머 필름의 열 전이를 보여주는 DSC 기록을 나타낸다. 도 3a는 FECA2.0에 대한 기록을 보여주며, 이의 용융 (도면에서 기록 301)은 2개 구성요소에 대한 증거를 보여주며, 용융물의 냉각 (도면에서 기록 302)은 2개의 구별되는 재결정화를 보여준다. 더 큰 피크가 카프로락톤 세그먼트에 속한다. 도 3b는 다양한 EO/CL 비의 건식 PECA 필름에 대한 DSC 기록을 보여주며, 도 3c는 다양한 EO/CL 비의 습식 PECA 필름에 대한 DSC 기록을 보여준다.
이제 도 3d를 참조하면, 이는 비교를 위해 제시된 PECA2.0 필름의 DSC 기록과 다양한 조성의 PECALA 필름에 대한 DSC 기록을 보여준다. 이들 DSC 기록은 락티드 단위체가 카프로락톤 세그먼트의 결정도를 파괴한다는 추측을 지지한다. 기록은 PECALA2.2 DL 2.81 및 3.55 필름에 있어서, 락티드 단위체의 혼입이 폴리머의 결정도를 파괴함을 보여준다.
조직 접착제에 대한 배면으로서 폴리머 필름의 용도와 관련하여 폴리머 필름의 또 다른 중요한 물리적 특성은 이들의 수분 흡수이다. 이제 도 4a를 참조하여 보면, 이는 다양한 EO/CL 비의 많은 PECA 필름에 있어서 5분 및 60분 후의 수분 흡수 (w/w, 중량 측정됨)를 보여준다. 결과는 수분이 물질을 신속하게 포화시킴을 보여준다. 도 4b는 2개의 PECA 조성물과 비교하여 2개의 PECALA 조성물에 있어서의 수분 흡수 (w/w, 중량 측정됨)를 보여준다. PECA와 마찬가지로, PECALA는 신속하게 포화된다.
본 발명의 피브리노겐-기반 조직 접착제를 제조하는 바람직한 방법이 이제 기술된다. 비-투과성 생체적합성 폴리머 필름이 주조된다; 바람직한 구체예에서, 필름은 PECA, PELA, 또는 PECALA로부터 제조된다. 필름은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 유기용매 중 건조 폴리머의 용액 (전형적으로 3 - 5%)이 제조되며, 이어서 용매는 증발되게 한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 용매는 THF이나, 임의의 충분히 휘발성인 유기 용매가 대신 이용될 수 있다. 적합한 용매의 비제한적 예로는 클로로포름, 디옥산, 아세톤, 1-메틸-2-피롤리디논, DMF, 및 DMA를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 용액은 예를 들어, 다공성 알루미늄 호일에 의해 덮여져서, 용매가 너무 빠르게 증발되지 않게 하고 표면 결함으로 이어질 수 있는 먼지 오염을 방지한다.
필름은 요망되는 최종 적용에 적합한 임의의 두께일 수 있다; 전형적인 구체예에서, 필름의 두께는 대략 200㎛이다. 이어서, 폴리머 필름은 매끄럽고 편평한 물질로 제조된 수평한 지지 표면 상에 위치하며, 이러한 표면으로부터 필름의 손상 없이 제거하는 것이 가능할 것이다; 이러한 표면의 비제한적 예로는 유리 및 불활성 폴리머 예컨대, 실리콘 또는 폴리테트라플루오로에틸렌으로 제조된 시트를 포함한다. 이어서 필름은 바람직한 구체예에서, 가열 (전형적으로 약 55 - 60 ℃)에 의해 또는 잔여 용매에 의해 연화된다. 매끄러운 표면이 가요성 폴리머 시트인 바람직한 구체예에서, 유리와 같은 강성 물질의 시트는 폴리머 시트와 조작 용이를 위한 가열 요소 사이에 위치한다. 이어서, 연화된 필름은 균질한 피브린 밀봉제 혼합물에 의해 덮여진다. 혼합물은 전형적으로 피브리노겐, 트롬빈, CaCl2, 및 선택적으로 상기 기술된 바와 같은 첨가제를 포함한다. 패치가 2-구성요소 시스템으로서 제공되는 본 발명의 구체예에서, 트롬빈은 폴리머 내로 직접 혼입되지 않으며, 피브린 밀봉제는 피브리노겐 및 선택적으로 첨가제를 포함한다. 혼합물로 혼입될 수 있는 첨가제의 비제한적 예는 접착 반감기를 연장시키기 위한 접찹제 예컨대, 플라스민 억제제, 표적화된 또는 서방형 방출을 위한 약제학적 활성제, 및 진통제를 포함한다.
이어서, 피브린 밀봉제 혼합물은 연화된 폴리머 필름에 분말로서 첨가된다. 분말은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 첨가될 수 있다. 비제한적 방법은 폴리머 필름 위로 스프링클링하거나, 분무하거나, 휘발성 유기 용매 중의 분말 현탁액을 필름 상으로 스프레이하거나, 필름 표면 위로 분말을 단순히 스프레딩하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 혼합물은 0.5 - 8 mg의 피브리노겐 및 20 - 1000 IU의 트롬빈/필름 cm2을 제공하기에 충분한 양으로 첨가된다. 패치가 상기 언급된 바와 같이 2-구성요소 시스템으로서 제공되는 구체예에서, 트롬빈은 피브린 밀봉제에 포함되지 않으나, 바람직한 구체예에서, 20 - 1000 IU/신체 일부에 가해진 필름 cm2을 제공하기에 충분한 농도로 발병된 신체 일부에 별도로 가해진다. 그 후, 폴리머 필름은 편평한 표면을 갖는 매끄러운 물질로 덮여진다; 수평한 지지 표면을 위한 상기 기술된 적합한 물질이 커버링 표면으로서 사용하기에 또한 적합하다. 커버링 표면이 가요성 폴리머인 바람직한 구체예에서, 연화된 필름이 가압되는 경우 (하기 단락 참조) 필름 상의 압력이 균일하게 가해지게 하기 위해 가요성 폴리머는 강성의 매끄러운 물질 예컨대 유리 플레이트로 덮인다.
이어서, 피브린 밀봉제 혼합물은 연화된 폴리머 필름의 표면으로 가압된다. 가압은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 최대 50 N 까지 압착 동안 압착력이 증가하는 프로그래밍된 압착 절차가 이용된다. 실제 압착력은 사용되는 특정 필름의 조성 및 두께에 따라 조절될 수 있다; 필요한 힘은 단지 연화된 폴리머 필름의 표면으로 분말을 혼입시키는데 충분한 힘이다.
압착 후, 필름 (여전히 2개의 매끄럽고 평탄한 표면 사이의)이 가열 장치로부터 제거되고, 이의 원래의 형태로 실질적으로 되돌아와 원래 형성된 바와 같은 필름의 기계적, 물리적 및 화학적 특성을 실질적으로 보유하도록 충분히 느린 속도로 실온으로 냉각되게 한다. 일단 필름이 실온으로 되돌아오면, 이는 필름이 사이에 위치하는 표면들로부터 필름이 더욱 용이하게 제거되게 하기 위해 선택적으로 냉동고 (전형적인 냉동고 온도는 -15 내지 -25℃임)에서 ~15분 동안 위치할 수 있다. 지지 수평 표면 및 상위 커버링 표면이 가요성 물질로 제조된 구체예에서, 냉동은 일반적으로 필요하지 않는데, 필름이 손상 위험 없이 배면으로부터 벗겨질 수 있기 때문이다.
존재하는 경우 과량의 분말이 필름으로부터 제거되며 (예를 들어, 쉐이킹 또는 완만한 송풍에 의해), 필름이 제조된 편평한 표면으로부터 필름이 제거된다. 생성된 패치는 사용할 준비가 되어 있으며 조직으로 직접 가해질 수 있다. 필름은 2 - 25℃ 온도에서 건조한 환경하에 장기간 저장에 안정적이다. 장기간 저장은 전형적으로 4 - 8℃의 온도에서 건조한 냉장 환경하에 밀봉된 플라스틱 봉투에 필름을 넣음으로써 수행된다.
이제 본원에 기재된 본 발명은 청구된 바와 같은 본 발명을 제작하고 이용하도록 당업자를 돕기 위해 제공되는 하기 비제한적 예에 의해 설명된다.
실시예 1
THF 중의 건조 PECALA의 4.3% w/v 용액을 제조하고 유리 페트리 디쉬에 부었다. 디쉬를 다공성 알루미늄 호일로 덮고 퓨움 후드에서 실온하에 밤새 방치하였다. 생성된 필름은 대략 200㎛의 두께를 가졌다.
2 제곱 cm의 필름을 잘라내고, 유리 슬라이드 상에 위치시켰다. 이어서, 샘플을 폴리머가 연화될 때까지 58℃ 핫플레이트 상에 위치시켰다. 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 함유하는 분말화된 피브린 밀봉제 혼합물을 연화된 폴리머 필름의 표면 상으로 뿌리고, 필름을 제 2 유리 슬라이드로 덮었다. 이어서, 피브린 밀봉제 혼합물을 최대 50 N으로 증가하는 압착력을 가하도록 프로그래밍된 Instron Universal Testing Machine을 사용하여 연화된 폴리머 필름의 표면으로 가압시켰다. 압착 후, 유리 슬라이드를 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 슬라이드로부터 필름이 느슨해지는 것을 돕기 위해 슬라이드를 15분 동안 -22℃의 냉동고에 넣었다. 과량의 분말을 흔들어서 표면으로부터 제거하고, 패치는 외과 메스를 사용하여 유리 슬라이드로부터 제거하였다. 도 5를 참조하면, 사용할 준비가 된 이렇게 수득된 패치의 사진을 보여준다.
실시예 2
본 발명의 일 구체예에 따른 조직 접착 패치를 제조하고 날고기 조각에 부착하고 이어서 물줄기 아래에서 광범위하게 세척하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, 세척 60분 후에도 패치는 단단하게 부착된채 유지되었다.
실시예 3
본 발명에 기재된 조직 접착 패치의 접착에 대한 측정을 수행하였다. 패치를 제조하고, 2분 동안 수동으로 가압하여 날고기 조각에 가하였다. 인장력 및 압착력 게이지를 이용하여 2cm x 2cm 패치를 분리하는데 필요한 힘을 측정하였다. 도 7은 전형적인 힘 측정의 사진을 보여준다. 필름을 제거하는데 5-7 뉴턴의 힘이 필요하다는 것이 밝혀졌다.
실시예 4
쥐의 간 및 창자 (맹장) 표면 상에 본 발명의 접착 패치의 복강내 (IP) 이식 후 생체내 생분해성 평가를 수행하였다. 이식은 동물에 가시적인 영향을 끼치지 않았으며, 이식 후 14일 동안 건강하고 체중이 증가하는 것으로 보였다.
패치 이식 후 14일째에, 동물을 희생시키고 총 부검을 수행하였으며, 부검 동안 복강을 개방하고 패치 상태의 거시적 평가를 수행하였다. 패치는 이식 표적에 부착된 채 검출될 수 있었다.
도 8a는 0일째에 간에서 접착 패치 (100)의 이식을 위한 이식 부위를 보여주며, 도 8b는 이식 후 14일째에 간에서 접착 패치 (100)의 이식을 위한 이식 부위를 보여준다. 도 8c 및 8d는 각각 0일 및 14일째에 맹장에서 이식을 위한 이식 부위를 보여준다.
도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 접착 패치는 이식 후 14일에 이식 부위에 분명히 부착된 채 유지되어 있었다.
실시예 5
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 패치를 제조하였으며, 단 피브리노겐, 트롬빈, 및 CaCl2를 함유하는 밀봉제 혼합물 대신, 단지 분말화된 피브리노겐만을 연화된 폴리머 필름의 표면 상에 뿌렸다. 트롬빈 용액을 날고기 조각 상에 분무시키고, 패치를 2분 동안 고기 상으로 가압하였다. 이러한 방식으로 준비된 패치의 접착은 실시예 3에 기술된 바와 같이 가해진 패치의 접착과 동일하였다.
실시예 6
생체내 연구를 수행하여 손상 조직 밀봉에서 본 발명의 패치의 효율을 입증하였다. 쥐 (n = 6)를 평가 동물로 사용하였다. 생검 펀치를 사용하여 평가 동물 각각의 맹장에 2 - 3 mm 구멍을 만들었다. 이어서, 실험 군 (n = 3)에서, 2 mg/cm2 피브린 밀봉제를 함유하며 PECALA로 제조된 본 발명의 1.4 cm 직경 패치로 구멍을 덮었다. 이제 도 9를 참조하면, 이는 구멍나고 이어서 본 발명의 패치 (원형의 화살표로 나타낸 영역)로 덮인 맹장 부위를 보여준다. 대조군 (n = 3)에서 동물 맹장에 구멍을 뚫고, 추가의 처리는 수행하지 않았다. 구멍을 뚫은 (그리고, 평가 군의 경우에 패치로 밀봉시킨) 후, 맹장을 복강으로 되돌려 놨다. 이어서, 동물을 수술시키고 2주 후에 희생시켰다.
실험 군의 동물 모두는 체중이 증가하였으며 부작용을 보이지 않았다. 부검 데이타는 처리된 동물의 맹장이 완전하게 밀봉되었으며, 패치는 조직 내로 흡수되었으며 국소 반응이 관찰되지 않았음을 보여주었다. 이에 반해, 3마리의 대조군 (비처리된) 동물 중 2마리는 복부의 심각한 염증을 겪은 후 사망하였다.
본 연구의 결과는 본 발명의 패치가 쥐 맹장 모델에서 창자 누출 밀봉에 효과적임을 입증한다.
실시예 7
심각한 출혈을 중단시키는데 있어서 본 발명의 패치의 효율을 입증하기 위한 두 번째 생체내 연구를 수행하였다. 쥐 (n = 6)를 평가 동물로서 사용하였다. 본 연구에서, 생검 펀치를 사용하여 평가 동물의 간의 왼쪽 엽에 6 mm 구멍을 만들었으며 이는 심각한 출혈을 발생시켰다. 이어서, 2 mg/cm2 피브린 밀봉제를 함유하며 PECALA로부터 제조된 본 발명의 1.4cm 직경의 패치로 구멍을 덮었다. 장치는 조직에 잘 부착되어, 구멍을 밀봉시키고 출혈을 즉시 중단시켰다. 이제 도 10을 참조하면, 이는 구멍을 뚫고 패치의 적용 (펀치 구멍은 투명 패치 아래에서 볼 수 있음) 후의 실험 동물의 간을 보여준다. 지혈이 발생한 후, 간을 복강으로 되돌려 놨다. 동물은 치료 후 2주 동안 살아 있었으며 이어서 희생시켰다.
실험 동물 모두는 체중이 증가하였으며 부작용 없이 정상적인 성향을 보여주었다. 부검 데이타는 간이 완전히 회복되었으며, 패치는 상해 부위에서의 반응 없이 분해되어 흡수되었다.
이들 결과는 본 발명의 패치가 부작용 없이 심각한 출혈을 중단시키는데 효과적임을 입증한다.

Claims (62)

  1. 생체적합성 폴리머로 제조된 필름으로부터 제조된 배면; 및
    피브리노겐 밀봉제를 포함하는 피브리노겐-기반 조직 접착 패치로서,
    상기 생체적합성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 - DL-락티드 코폴리머이고;
    상기 피브리노겐 밀봉제가 상기 생체적합성 폴리머 배면의 표면으로 혼입되고;
    상기 조직 접착 패치는 어떠한 메쉬 (mesh) 또는 직조된 구성요소도 포함하지 않는 조직 접착 패치.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 피브리노겐 밀봉제가 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2를 포함하는 조직 접착 패치.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조직 접착 패치가 자유 분말 형태의 어떠한 지혈제도 포함하지 않는 조직 접착 패치.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 패치가 필름의 제곱 센티미터 당 0.5 mg 내지 8 mg의 피브리노겐 및 20 IU 내지 1000 IU의 트롬빈을 포함하는 조직 접착 패치.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 피브리노겐 밀봉제가 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 조직 접착 패치.
  6. 피브리노겐-기반 조직 접착 패치를 생성하는 방법으로서, 상기 방법이
    생체적합성 폴리머로부터 폴리머 필름을 주조하는 단계;
    상기 폴리머 필름을 연화시키는 단계;
    상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 피브리노겐 밀봉제를 위치시키는 단계; 및
    상기 피브리노겐 밀봉제의 적어도 일부가 상기 폴리머 필름의 표면으로 혼입될 때까지 상기 폴리머 필름을 가압시키는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 피브리노겐 밀봉제를 위치시키는 상기 단계가 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 생체적합성 폴리머가 비-투과성인 방법.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 생체적합성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 - DL-락티드 코폴리머; 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리카프로락톤 - DL-락티드 코폴리머로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 6항에 있어서, 폴리머 필름을 주조하는 상기 단계가
    유기 용매 중의 건조 폴리머 용액을 제조하고;
    상기 유기 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 제 6항에 있어서, 폴리머 필름을 주조하는 상기 단계가 유리, 실리콘 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 제조된 표면 상에 상기 폴리머 필름을 주조하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 방법이
    상기 폴리머를 가압하는 상기 단계 후 상기 폴리머 필름을 냉동고에 위치시키는 단계; 및
    상기 폴리머 필름을 냉동고에 위치시키는 상기 단계 후 상기 표면으로부터 상기 폴리머 필름을 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제 6항에 있어서, 피브리노겐, 트롬빈 및 CaCl2를 포함하는 피브리노겐 밀봉제를 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 위치시키는 상기 단계가 상기 폴리머 필름의 적어도 하나의 표면 상에 소정량의 상기 피브리노겐 밀봉제를 위치시켜 필름의 제곱 센티미터 당 0.5 mg 내지 8 mg의 피브리노겐 및 20 IU 내지 1000 IU의 트롬빈을 제공하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 안으로 또는 밖으로의 유체 누출을 치료하는데 사용하기 위한 조직 접착 패치.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 치료가 상기 조직 접착 패치를 상기 신체 일부에 적용하여 상기 조직 접착 패치가 상기 신체 일부에 접착되도록 하여 상기 신체 일부를 밀봉하는 것을 포함하는 조직 접착 패치.
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