JPH05503864A - 外科的縫合材料のための被覆材料としてのグリコール酸又は乳酸と多価アルコールとからなるポリマーの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外科的縫合材料のための被覆材料としてのグリコール酸又は乳酸と多価アルコー ルとからなるポリマーの使用本発明は、外科的縫合材料のための被覆材料として の、グリコール酸及び乳酸並びに多価アルコールよりなるポリマーの使用に関す る。

そのような被覆材料の目的は、単繊維又は複繊維縫合材料の滑り易さ及び結紮特 性を改善することである。

本発明の被覆材料は、吸収性又は非吸収性のいずれの縫合材料の被覆にも通して おり、該被覆材料自身は吸収性である。本発明の目的のための吸収性材料とは、 そのような材料が、ヒト又は動物の身体の代謝過程によってヒト又は動物の体内 で一定期間内に完全に分解され除去され得ることを意味する。

本発明の縫合材料の特有の利点は、そのワックス様の硬度のために、それが熱可 塑性を有しそして、例えば熱処理又は溶液法のような寛容の被覆方法を用いて、 その都度縫合材料に通用できることである。

本発明は従って、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの薬理学的に許 容し得る誘導体と多価アルコール（好ましくはグリ体のオリゴマーを、外科的縫 合材料のための吸収性の被覆材料として使用することに関する。

被覆材料として使用するに適した本発明のオリゴマーは、使用されるヒドロキシ カルボン酸の平均のオリゴマー化度が約１００まで、及び好ましくは約５０まで であることによって特徴づけられるが、一方、使用されるヒドロキシカルボン酸 の平均約３５単位までのオリゴマー化度でさえも、オリゴマーとグリセリン又は 後述の許容し得る誘導体の他の可能な組合せを考慮すれば、流動的乃至固形にわ たる充分に広い硬度範囲を与える。

グリコール酸及び乳酸が、ヒト又は動物の身体の正常な代謝過程においてさえも 検出でき、そして身体によって更に反応を受け又は除去されることのできる低級 ヒドロキシカルボン酸であることはよく知られている。ここに乳酸は、ラセミ体 の形態、すなわちＲ−及びＳ−立体配置をとっている形態、又はそれらの光学的 反対物の形態（この場合特に自然の代謝過程に存在する！一体（Ｓ〜立体配置） ）でも、又は各光学的反対物のいかなる所望の混合物の形態においても使用する ことができる。

それらのモノマー構造の故に、ヒドロキシカルボン酸のオリゴマー又はポリマー は、残存量の遊離のヒドロキシル基又はカルボキシル基を当然に含んでおり、そ のことは、例えば、該被覆材料中への薬剤学的に活性な物質の取込み番二関し又 は治癒を促進するための周囲の組織との相互作用のために重要であり得る。しか しながら他方、非常に多くの用途においては、特に遊離のカルボキシル基の存在 は慎重に回避される。このような場合のために、そして一般的に言って本発明の ような種類のオリゴマーの誘導体化のために、七ツマ−又はオリゴマーの２個の エステル形成基、すなわち一方においてはヒドロキシル基そして他方においては カルボキシル基の使用が推奨される。再反応点は、複数の誘導体の製造の可能性 を開いているが、ここでもまた、特に重要な誘導体は、身体との所望の適合性及 び／又は代謝による該材料の吸収に対して影響を及ぼさないものである。

オリゴマーの誘導体化のためには、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を含み且 つ上述の要求を、特に身体適合性の点で満たす反応体とエステル化を行うのが特 に有用である。

オリゴマー性の乳酸及び／又はグリコール酸エステルは、従って、単官能性又は 多官能性のアルコール及び／又は単官能性及び／又は多官能性のカルボキシル基 と結合されることができる。好ましい具体例において、それらがアルコール性ヒ ドロキシル基と結合される場合、４個まで、特に３個までのヒドロキシル基を有 するアルコールとの対応するエステルが通するが、一方、１価のアルコールが特 に重要であり及び、他方、２価及び特に３価のアルコールが決定的重要性を有す る。後の場合において、例外的に多面的な被覆材料を製造するために本発明によ ってグリコール酸及び／又は乳酸オリゴマーとともに使用することができるのは 、特にグリセリドである。

カルボン酸が一緒に用いられる場合には、生理学的に許容しうるモノカルボン酸 が適する一方、多官能性のカルボン酸も適する。例えば、ジー又はトリカルボン 酸は多くの用途に適する有用且つ生理学的に無害なオリゴマー誘導体をもたらす 。

オリゴマー性ヒドロキシカルボン酸又はそれらの誘導体は、既知の方法にて製造 される。グリコール酸及び／又は乳酸のオリゴマーは、追加の反応体なしに、例 えば、モノマー性又はダイマー性の出発原料（例えばラクチド）の既知の反応に よって製造することができる。ポリ縮合反応すなわちポリマー化は通常、所望に より適当な触媒（例えば多価金属の酸化物若しくはそれらの誘導体又はイオン交 換剤）の存在下にて及び／又は水捕捉剤の存在下にて湿気を排除しそして不活性 ガス雰囲気下にて、原料をその融点以上の温度に加熱することにより行われる。

適当な触媒の例としては、錫酸化物、又は炭酸銀、塩基性炭酸銀、２−エチルヘ キサン酸錫、酢酸錫、ステアリン酸錫、ジエチル錫等の錫塩、アルミニウム、チ タン、マグネシウム、バリウム及び／又は鉛化合物が含まれる。使用される触媒 の性質と量とが、工程の温度と反応の長さを決する。反応又は反応混合物が可能 な限り均一であることを保障するために、ポリマー化の間反応混合物を撹拌する ことが推奨される。

反応は、数段階にて、すなわち、異なる温度レベル及び／又は異なる圧力レベル での操作、例えば反応の開始時は常圧でそして反応の進行に伴って圧を減少させ て操作することにより行うことができる。反応温度は、所望の中等度のレベルの オリゴマー化が達成されるまで高められる０次いで、もしこれらの触媒がオリゴ マー生成物をヒト又は動物の身体に使用するに際して懸念を引き起こす場合には 、反応生成物からは、導入されたいかなる触媒をも通常の方法により除去するこ とができる。

本発明の重要な具体例は、遊離のヒドロキシカルボン酸に加え又はこれらに代え て、それらの反応性誘導体、特に低級アルコールとのそれらのエステルが使用さ れることを要求する。こうして、グリコール酸及び乳酸のいずれも、例えば、１ 乃至３個の炭素原子を有するモノアルコールとのエステルの形態、特にエチルエ ステルの形態で使用することができる。他方、共反応体としての単官能性アルコ ールの分野においては、いわゆる脂肪アルコールの範晴に属する長鎖モノアルコ ール、例えば、炭素数０８乃至Ｃ２２、より好ましくはＣ１，０乃至Ｃ１Ｂのア ルコールが特に重要であろう。これらは天然の又は合成起源のものでよい。これ らの共反応体の身体適合性に関しては、物質についての一般的な知見がこれらの 成分について当てはまる。それら通常何ら問題なく代謝に含まれている。硬化長 鎖アルコール、たとえば獣脂アルコールの性質のものは、縫合点におけるオリゴ マー性の反応生成物の硬度及び／又は永続性に関する一定のパラメーターを設定 するか又はこれらのパラメーターの設定を促進することができる。特に、長鎖ア ルコールが使用される場合には、飽和及び不飽和アルコールのいずれも使用する 可能性があり、それらは所望により薬理学的に無害な官能基又は置換基を有して いてよい。

単官能性アルコールは出発原料として使用でき、ヒドロキシカルボン酸そのもの と又はそれらの反応性誘導体、例えばそれらの低級アルコールとのエステル化生 成物と反応させることができる。

多価アルコールを使用する場合には、低級多価アルコールを共反応体として使用 するのが特に便利である。例としては、エチレングリコール、グリセリン及びト リメチロールプロパンが含まれる。エチレングリコール及び、特に、グリセリン の双方とも特に重要である。

グリセリンは、糸上での硬度及び永続性に関する種々の性質を葺するオリゴマー 置換モノ−、ジー及び／又はトリグリセリドを作る可能性を開く特に適した共反 応体であることが判明している。そのようなグリセリドに言及して次に論する限 定は、他の多官能性アルコールの使用にもまた当てはまるが、そのことは、本発 明の明細書を合理的に解釈するには本発明の比較しつる諸要素を別々に論しる必 要のないことを意味する。

天然に存する脂肪若しくは脂肪性物質又は合成的製造工程より得られる対応する 生成物は、一般的に、グリセリンとカルボン酸との反応によって得られるいわゆ るトリグリセリドの形をとる。修飾された脂肪性物質は、当該モノ−又はジグリ セリドを生じる対応するグリセリドの部分的な切断によって又はグリセリンの部 分的なエステル化によって製造することができる。グリコール酸及び／又は乳酸 のオリゴマー性構造要素をグリセリンでエステル化することによって、及び特に 、天然の及び／又は合成起源の脂肪又は部分的脂肪中にオリゴマー性の構造要素 を導入することによって、種々の特性を有する本発明の広範な被覆材料を製造す ることが可能となる。油状の硬度を有する物質及び固い脂肪を得ることができ、 一方、拡散性のある粘性の軟膏様物質から、乾いた感触の、例えば一層ワックス 様の物質に至るまでの広い範囲が、意図する用途に応じて特に利益のあるもので あり得る。

この種類の被覆材料を製造する場合、天然に存する油及び／又は脂肪を出発原料 として使用でき、単に乳酸及び／又はグリコール酸又はそれらのオリゴマーと反 応させることによって修飾して、本発明の対応する被覆材料を製造することがで きる。この種の反応は、多かれ少なかれ複合混合エステルを生じ、それは、多官 能性アルコールの部分的構造及びオリゴマー性ヒドロキソカルボン酸の構造単位 に加えて、使用したグリセリドの元々はアルコールでエステル化されていたカル ボン酸の部分的構造を有する。

オリゴマーとの反応によって得られる反応生成物の個々の特性は、今度は、例え ば天然に存する油、脂肪及び／又はワックス類中に得られる高い炭素数を有する カルボン酸の性質によって左右でき、それによって、複合ポリエステル生成物の 構造を決定することにより所望の最終生成物の硬度を左右し又は予め決定する広 範囲の可能性を開く。

これとともに、糸上での又は周囲組織との境界面上での被覆組成物の保持時間、 すなわちその永続性の度合を特定の用途に適合させることも可能である。例えば 、被覆材料が単に結紮性を改善するためにのみ使用される場合には、保持時間は 比較的短いことが望ましく、一方、例えば、傷を治療するために活性物質が使用 される場合には、より長い保持時間が望ましい。本発明は、こうして、ヒト及び 動物のいずれにおいても、縫い目の周囲ｖＬｌ中におけるいかなる所望の薬剤学 的活性物質の制御された使用にも新たな可能性を開く。

共反応体としてカルボン酸を一緒に使用することについては、単官能性及び／又 は多官能性アルコールに関してなしたのと同様の考察が当てはまる。このことは 、オリゴマーを形成するヒドロキシカルボン酸の構造及びカルボキシル基及びヒ ドロキシル基の双方を介したエステル結合の形成の玉たる可能性に照らせば理解 し得る。

適当なモノカルボン酸はそれ故、約Ｃ２２まで、好ましくは約ＣＩ８まで、特に 、天然の及び／又は合成の飽和の又はオレフィンのように不飽和の約ＣＩＯ乃至 ０１８の範囲のカルボン酸である。しかしながら、皮膚科学的及び／又は他の薬 剤学的禁忌がないならば、一層低級のモノカルボン酸も理論上同様に適する。同 様な考察は、ポリカルボン酸、特にジー及び／又はトリカルボン酸の一緒の使用 にも当てはまり、ここにおいては全体で１０個まで、好ましくは６個までの炭素 原子を有する対応する低級カルボン酸が特に重要であろう。多官能性及び単官能 性反応体を一緒にアルコール及び／又はカルボン酸の側に用いることによって、 比較的複雑な縮合生成物も合成することができるが、それらは常に本発明に従っ て乳酸及び／又はグリコール酸のオリゴマー単位の存在によって特徴づけられ、 これらのオリゴマー単位は、特に記述した他の共反応体と一緒になって、決定的 な重要性を有している。固体の硬度を調節するためには、特に、本発明は他の原 理を利用してもよい。すなわち、オリゴマー性の反応生成物中のいかなる遊離の カルボキシル基をもそれらの塩へと変換することができる。既知の、薬理学的に 無害な塩基がこの目的のために使用される。

最終的に使用される活性物質混合物の形態は、ヒト及び動物のいずれにおいても 、健康な、病気の及び／又は傷ついた皮膚のため及び皮膚を通して身体へ薬物を 作用させるための全範囲の処置を含む。

本発明のオリゴマー成分を使用した可能な混合物及び完成された活性物質混合物 の製造は、同様に広範囲にわたる。本発明が関係する皮膚治療の分野にとっては 、オリゴマー性の反応生成物が、それらと活性物質又はいかなる補助薬とを混合 するに際しても問題がないように、全ての官能基をマスキングすることにより、 ある程度まで中性の形態に変換できることは、特に有利である。他方、ｍ織の該 当部位を（所望の）僅かに酸性の水準に低下させるために、遅くとも加水分解的 攻撃がオリゴマー構造に加えられたときに、限定された量の遊離のカルボキシル 基が同部位に再形成されることができるという事実に、特別の利点がある。既に 述べたように、最初から遊離のカルボキシル基を一緒に用いる可能性、及びそれ によって制御された効果、特に止血性の凝固を開始する機会もある。適切に選択 されたオリゴマー基質が使用されるときには、油性の又は軟膏の又はペーストの 形態の慣用の皮膚治療剤又は防護剤と混合するに際して問題がない。しかしなが ら、本発明のオリゴマー基質の一緒の使用によって、ｍ織中における使用した物 質の混合物の永続性を、制御された仕方で変化させる、例えば延長することが可 能となる。本発明のオリゴマー成分の噴霧又は粉末調製物は、特定の所望の効果 を強化するために、例えば病原体の侵入阻止を促進するために、皮膚又は傷治療 に使用される他の粉末成分と混合することができる。

該薬剤学的活性物質はまた、両方の物質に適する溶媒中の本発明の被覆材料のｆ ４液とともに、該被覆材料に導入された形で、縫合材料に適用することもできる 。本発明の被覆材料に適する溶媒には、例えば、アセトンのようなケトン類、エ タノール又はイソプロパツールのようなアルコール類、ヘキサフルオロイソプロ パツールのようなハロゲン化アルコール類、又は酢酸エチルのようなカルボン酸 エステル類、及び／又は炭酸プロピレンのような炭酸誘導体が含まれる。必要な 場合は、これらの溶媒の混合物を使用することもできる。

縫合材料を被覆する方法は、先行技術、例えば、ヨーロノノマ特許出願第２５８ ，７４９号より知られる。

要約書 本発明は、ヒト又は動物の身体によって吸収されることのできる、外科的縫合材 料のための被覆材料としての、グリコール酸及び／又は乳酸及び多価アルコール よりなるポリマーの使用に関する。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年６月１日匹

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導 体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポリマーの、外科的縫合材料のた めの被覆材料であってヒト又は動物の身体によって吸収されるものである被覆材 料としての使用。
2. ２．約１００までの平均オリゴマー化度を有するオリゴマーを使用することを特 徴とする、請求項１に記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの 薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポリマ ーの使用。
3. ３．約５０までの平均オリゴマー化度を有するオリゴマーを使用することを特徴 とする、請求項１に記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの薬 理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポリマー の使用。
4. ４．約３５までの平均オリゴマー化度を有するオリゴマーを使用することを特徴 とする、請求項１に記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの薬 理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポリマー の使用。
5. ５．反応性のヒドロキシル基又はカルボキシル基を供給する成分を介して結合し たオリゴマー性の乳酸及び／又はグリコール酸エステルを使用することを特徴と する、請求項１乃至４のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／ 又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至 固体のポリマーの使用。
6. ６．オリゴマー性の乳酸及び／又はグリコール酸エステルが、単官能性及び／又 は多官能性カルボン酸に結合されているものであり、単官能性又は多官能性アル コールとのエステル化の場合には好ましくは４個までのヒドロキシル基を有する ものであることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の、乳酸及び／ 又はグリコール酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アル コールよりなる液体乃至固体のポリマーの使用。
7. ７．乳酸及び／又はグリコール酸又はそれらの２２個までの炭素原子を有する単 官能性アルコールとの反応性の誘導体のオリゴマー性反応生成物を使用すること を特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール 酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる 液体乃至固体のポリマーの使用。
8. ８．乳酸及び／又はグリコール酸又はそれらの１８個までの炭素原子を有する単 官能性アルコールとの反応性の誘導体のオリゴマー性反応生成物を使用すること を特徴とする、請求項７に記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれ らの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポ リマーの使用。
9. ９．乳酸及び／又はグリコール酸又はそれらの反応性の誘導体、特にそれらのカ ルボン酸との部分的な及び／又は完全なエステルのオリゴマー性の反応生成物を 使用することを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の、乳酸及び／又 はグリコール酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコ ールよりなる液体乃至固体のポリマーの使用。
10. １０．乳酸及び／又はグリコール酸を含み追加的に生理学的に許容し得るモノカ ルボン酸を含んでいてもよいオリゴマー性のグリセリンエステルを使用すること を特徴とする、請求項９に記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれ らの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポ リマーの使用。
11. １１．乳酸及び／又はグリコール酸又はそれらの反応性の誘導体とモノ−、ジ− 及び／又はトリ脂肪酸グリセリドとの反応生成物であって、オリゴマー性の乳酸 及び／又はグリコール酸残基を含む反応生成物を使用することを特徴とする、請 求項９又は１０に記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの薬理 学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポリマーの 使用。
12. １２．オリゴマー性の乳酸及び／又はグリコール酸残基で修飾した天然及び／又 は合成の脂肪、ワックス及び／又は油を使用することを特徴とする、請求項９乃 至１１のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれらの薬 理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポリマー の使用。
13. １３．油状乃至粘性のあるペースト上の拡散し得るオリゴマー性の反応生成物を 使用することを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれかに記載の乳酸及び／又 はグリコール酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコ ールよりなる液体乃至固体のポリマーの使用。
14. １４．ワックス状乃至固体のオリゴマー性の反応生成物を使用することを特徴と する、請求項１乃至１３のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び ／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃 至固体のポリマーの使用。
15. １５．遊離のカルボキシル基を含む被覆材料を使用することを特徴とする、請求 項１乃至１４のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／又はそれ らの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至固体のポ リマーの使用。
16. １６．縫い目の周囲の組織におけるその保持時間が反応生成物のオリゴマー化度 によって制御されるものである前記種類の被覆材料が使用されることを特徴とす る、請求項１乃至１５のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び／ 又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる液体乃至 固体のポリマーの使用。
17. １７．該オリゴマー性の被覆材料が薬理学的に活性な物質と又は組織の再生に役 立つか若しくは殺菌性を有する活性物質と混合して使用されるものであることを 特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール 酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなる 液体乃至固体のポリマーの使用。
18. １８．グリコール酸及び／又は乳酸及び／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘 導体及び多価アルコールよりなる１又はより多くのポリマーで被覆されているこ とを特徴とする外科的縫合材料。
19. １９．請求項１乃至１７のいずれかに記載の、乳酸及び／又はグリコール酸及び ／又はそれらの薬理学的に許容し得る誘導体及び多価アルコールよりなるポリマ ーより構成されることを特徴とする、外科的縫合材料のための被覆材料。