JPH11502228A

JPH11502228A - 皮膚への塗布のためのポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体

Info

Publication number: JPH11502228A
Application number: JP8528448A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．クーリー，アーサー; ゼット．アビラ，ルイス; ピー．パサック，チャンドラシュカー; ピー．バーマン，シカ
Original assignee: フォーカル，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-03-09
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1999-02-23
Also published as: EP0814815A4; CA2214884C; US5618850A; CA2214884A1; US5879688A; EP0814815A1; WO1996029080A1; US6261544B1

Abstract

(57)【要約】化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和する方法が記載される。薬学的または化粧品的に受容可能なビヒクル中のポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー結合体の有効量が提供される。他の化粧品または皮膚病学的試薬との結合体の局所的組成物、および生理学的に活性な官能基を結合した結合体の化合物もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚への塗布のためのポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー結合体発明の背景本発明は、化粧および皮膚病学的皮膚への塗布のためのポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体製剤、ならびにその使用方法に関する。皮膚障害は、種々の化粧状態から深刻な皮膚病学的疾患までの範囲にわたる。これらの障害の多くに対する従来の処置には、オイル、皮膚軟化薬、湿潤剤、薬物および薬剤の局所的塗布が挙げられる。このような処置は、成功の程度がさまざまである。種々の皮膚状態の処置において、ヒドロキシ酸（特に、αおよびβヒドロキシ酸）を使用することはまた公知であり、例えば、YuおよびVan Scottの米国特許第5,091,171号、および同第4,363,815号に概説され、これらは、皮膚の処置における種々のヒドロキシ酸モノマーおよびオリゴマー（２個または３個のユニットを含む）の使用を記載する。ヒドロキシ酸による皮膚の処置に関する他の特許には、米国特許第3,988,470号、同第4,105,782号、同第4,234,599号、同第4,380,5 49号、および同第5,258,391号が挙げられる。皮膚の処置におけるヒドロキシ酸の使用を記載する他の特許には、PerieraのEP 0 358 528号、Wildnauerらの米国特許第4,294,852号、およびOchsの米国特許第2,726,982号が挙げられる。ヒドロキシ酸は皮膚の処置において周知であるが、特に安全という観点から、それらの皮膚への塗布に特有である種々の問題がある。特に、遊離のモノマーヒドロキシ酸を含む製剤の使用は、皮膚への塗布の際に、全用量を直接に１回で導入することになり、これは皮膚の剥離、化学的熱傷、そして瘢痕（scarring）さえも引き起こし得る。この問題は、特により濃縮された用量（上記のYuらの特許に記載される）について深刻である。主に、この問題は、ヒドロキシ酸（HA）を重合してポリヒドロキシ酸（PHA）を形成することで克服し得る。ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリカプロラクトンのようなポリヒドロキシ酸は、分解性医学デバイス（例えば、縫合糸造において周知である。これらは、このような使用に適切である。なぜなら、PH Aは比較的低い重合度においては非水溶性になるからである。ポリヒドロキシ酸は、ほぼ中性のpHにおいて、水または体液の存在下で徐々に分解して、モノマーの酸に戻る。これらの材料の主な欠点は、ポリマーの分解の間の、部位での穏やかな度合いの刺激または炎症である。これは創傷修復の場合においては容認し得るが、化粧品による問題を軽減するための皮膚の処置には容認の可能性が低い。さらに、PHAを溶媒に溶解または分散することによってこの影響を除去することは難しい。ポリグリコール酸のようなポリヒドロキシ酸は、皮膚適合性溶媒に溶解しないが、ヘキサフルオロアセトン六水和物またはヘキサフルオロイソプロパノール、アセトン、および塩化メチレンのような有機溶媒にのみ溶解することが知られている。従って、純粋なPHAを化粧製剤の他の成分に分散させる試みは難しく、そして、製剤中でPHA豊富な相の相分離を引き起こし得るので、製剤が塗布される皮膚上で、ヒドロキシ酸の異なる濃度の勾配をもたらす。ゆえに、本発明の目的は、化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和するための、安全で効果的でかつ容易な方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和するためにヒトの皮膚上で、ヒドロキシ酸の放出を制御するための方法を提供することである。本発明の別の目的は、湿潤剤とヒドロキシ酸の利点を組み合わせた、化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和するための方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、ヒドロキシ酸の皮膚への実質的に均一な塗布をもたらす製剤を提供することにより、化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和するための方法を提供することである。発明の要旨薬学的または化粧品的に受容可能なビヒクル中のポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー結合体の有効量が局所的に皮膚に塗布される、化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和するための方法が提供される。ビヒクルには、粉末剤、ローション、ゲル、スプレー、粘着物（stick）、クリーム、軟膏、液体、エマルジョン、発泡体、およびエアロゾルが挙げられる。結合体は、骨格に結合して櫛型（ brush）、直鎖状、または分枝状コポリマーを形成する、ポリ（ヒドロキシ酸）またはその誘導体を有する、骨格ポリマーからなる。所望の特性を付与するために、および分解速度すなわちヒドロキシ酸の皮膚への放出速度を制御するために、骨格の選択が使用され得る。結合体はまた、生理学的に活性な官能基（例えば、芳香剤（fragrance）、殺菌剤または防カビ剤のような抗菌剤、にきび用薬剤、他のヒドロキシ酸を有するかまたは有さないサリチル酸のようないぼ除去剤、皮膚斑（skin spot）を漂白するための還元剤（例えば、ヒドロキシキノン）、ビタミンＡまたは他のビタミンのような栄養剤、および日焼け止め剤）を皮膚に送達する方法として使用され得る。発明の詳細な説明薬学的または化粧品的に受容可能なビヒクル中のポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー結合体の有効量が局所的に皮膚に塗布される、化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和するための方法が開発された。塗布本明細書中で使用されるように、化粧品への使用、皮膚への塗布、または局所的使用に対して言及される組成物は、特に医学的である処置および使用、ならびに美容補助および化粧品のような従来的な化粧品への使用を包含する。皮膚状態は、その症状が、本明細書中に記載されるポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー結合体により緩和され得る、任意の皮膚状態を意味する。皮膚状態の例には、乾燥皮膚、乾皮症、魚鱗癬、ふけ、褐色斑、角化症、黒皮症、ほくろ、加齢斑（age spots）、肝斑、色素斑（pigmented spots）、斑点、しわ、皮膚線（sk in lines）、微線（fine lines）、脂性皮膚、にきび、いぼ、湿疹、かゆみ性皮膚（pruritic skin）、乾癬、炎症性皮膚症（inflammatory dermatoses）、角質化の障害、加齢に関連する皮膚の変化、洗浄剤、コンディショナー、またはトリートメントを必要とする爪または皮膚、ならびにシャンプーまたはコンディショニングを必要とする毛髪または頭皮が挙げられる。さらなる使用は、抗生物質、抗菌剤、殺シラミ薬、制汗剤、かゆみ止め剤、鎮痛剤、麻酔薬、水疱、口腔潰瘍、虫刺されおよびおむつかぶれの処置剤、昆虫忌避薬、および日焼け止め剤の皮膚への塗布に関連する。この結合体の好ましい使用は、乾燥皮膚またはしわへの使用である。ポリマー結合体上記のように、医学的および化粧品への適用に代表的に用いられるヒドロキシ酸は、ヒドロキシ酸モノマーまたはヒドロキシ酸のポリマーである。対照的に、本明細書中で記載されるように、ヒドロキシ酸結合体またはコポリマーは、より規定された放出速度および濃度勾配の回避のために有利であることが見出されている。ポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー結合体は、以下の式ＰａＨｂで表され得、ここでＰはモノマーサブユニットＭを有するポリマーブロックであり、ここでモノマーサブユニットは同じまたは異なり、そしてそれらの多数はヒドロキシ酸ではなく；Ｈはポリ（ヒドロキシ酸）ブロックであり；そしてａおよびｂは１以上の整数であり、かつコポリマー中のＰブロックの数およびＨブロックの数を示す。ＰブロックおよびＨブロックは、任意の便利な配列で結合され得る。ブロックがP-H、P-H-P、またはH-P-Hで結合される、単純な直鎖状の配列が意図される。好ましい実施態様である最後の配列は、モノマーまたはダイマーヒドロキシ酸誘導体（例えば、ラクチド、グリコリド、またはカプロラクトン）を、ポリエチレングリコールのようなジヒドロキシ末端化合物上で重合させることにより、容易に作製される。ＰおよびＨの他の配列には、複数のＨブロックが単一のＰ鎖からぶらさがる（dependent from）、星型コポリマーまたは櫛型コポリマー（P-Hb）が挙げられ、ここで、ｂは２より大きい。反対に、ａが２より大きい場合のPaHは、一般にあまり好ましくないが、Ｈブロックを構成する１つ以上のヒドロキシ酸が、グリセリン酸のように１つより多いヒドロキシル基を含む場合は、可能である。さらに、ＰおよびＨブロックは、より大きなポリマーに変換され得、これは例えば、PHPHPH……のような直鎖状または分枝ポリマーであり得る。この種のポリマーが所望の場合、これはヒドロキシ酸を二価または多価の開始剤（例えば、エチレングリコール、グリセロール、またはエリトリトール）上で重合することによって、対称的なＨブロックを形成することにより作製され得る。得られるＨブロックは、活性化されたＰ基（例えば、イソシアネート末端化ポリエチレングリコール）によって架橋され、本発明に有用なコポリマーを形成し得る。各ポリマーのモノマーサブユニットは、最も代表的には直鎖状の配列であるが、分枝状でもあり得る。ポリマーＰは、それ自身他のポリマー成分のブロック、グラフト、または櫛型コポリマーであり得、その多くはポリヒドロキシ酸ポリマーではない。Ｐは約200ダルトン〜約200,000ダルトン、好ましくは約400ダルトン〜50,000ダルトン、そしてより好ましくは約500ダルトン〜約25,000ダルトンの全分子量を有する。Ｐは、その上にＨブロックが重合またはグラフトされ得る、少なくとも１つの反応性基を有する。任意の十分に反応性である基が適切である。反応性基の例には、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、イミン、アミド、アジド、スルフィド、スルフヒドリル、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ハロゲン、エステル、フェノール、アセタール、ヘミアセタール、イソシアネート、シアネート、アリル、ビニル、アクリリル、ニトロ、ニトリル、およびアルデヒドが挙げられる。適切な反応性基の他の例は、当業者に明らかである。好ましい反応性基は、ヒドロキシル、カルボキシル、およびアミンである。ヒドロキシルが最も好ましい。反応性基は、この基の化学的性質に対して適切な活性化試薬を用いて誘導体化することによりさらに増強された反応性を有し得る。これらは当該分野で周知である；例示の例には、カルボキシル基またはアミン基を活性化するためのカルボジイミド；アルデヒド基を安定化するためのビスルファイト；スルフヒドリルに対する脱離基としてのアリールジスルフィド試薬；アミン、アルコール、およびフェノールのためのホスゲン；ならびにヒドロキシル、アミン、またはカルボキシルのためのジイソシアネートが挙げられる。ポリ（ヒドロキシ酸）/ポリマー合体中のポリ（ヒドロキシ酸）ブロックの重量比は、約１重量％〜少なくとも約60重量％、好ましくは約２重量％〜約40重量％、そしてより好ましくは、約３重量％〜約25重量％の範囲にあり得る。ヒドロキシ酸基の濃度が低くなると、結合体はより水溶性になり、かつより容易に分散し得る；より高い濃度は、単位重量当たりより有効であり得る。組成物中のヒドロキシ酸の重量濃度をより詳細に選択することは、一部結合体の正確な最終的使用によって指示される。（骨格ポリマーとのポリ（ヒドロキシ酸）の）結合体の全分子量は重要ではなく、そしてこれは約300Ｄ〜300,000Ｄを越える範囲で変化し得る。より代表的な分子量は、約500Ｄ〜100,000Ｄであり、そして多くの例では、約1000Ｄ〜50,000 Ｄの結合体分子が使用される。ポリマーの粘度は、特定の用途における正確な塗布性（spreadability）および感触を有する化粧または治療組成物を得るのに重要であり、これは確立された原理を用いて、分子量およびブロックの相対比を選択することにより制御し得る。骨格ポリマーＰは、Ｈブロックとグラフトするか、そうでなければ結合する場合に、化粧成分に所望の特性を与える、任意のポリマーであり得る。これらの性質は湿潤性；化粧ベース成分（例えば、ローション）への分散性、または皮膚上での容易な塗布性；およびヒドロキシ酸が遊離し、これらの効果を発揮した後に皮膚上に残存し得るポリマーＰによる皮膚の非炎症性を包含する。ポリマー性ヒドロキシ酸は、一般に、湿潤性が低いので、Ｐが湿潤剤であることが所望され、このことは、好ましくは、Ｐが親水性であることを暗示する。さらに、ポリマーであるＰが、皮膚への塗布に対して承認されるか、または安全であるとして一般的に認識されているのが、非常に好ましい。このようなポリマーの個々の具体例およびリストは、文献中に見出し得る；特に、Cosmetics，Fragrance and Toiletries Dictio naryは、一般に化粧製剤に使用されるほとんどの成分を挙げる。潜在的な化粧成分の承認された用途は、Merck Indexで見出し得る。Ｐの実例として以下が挙げられる：ポリエチレングリコールまたはポリオキシエチレンとしても知られる、ポリエチレンオキシド（PEG）；ポリプロピレンオキシド；特に、PEGとポリプロピレンオキシドまたはポリブチレンオキシドとのブロックコポリマーのような、ポリエチレンオキシドと他のアルキレンオキシドとのコポリマー（BASFより入手可能な、Pluronic、TetronicもしくはButyronic として知られる）；他の、単一成分のポリアルキレンオキシドおよび混合ポリアルキレンオキシド；ポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル；ポリビニルピロリドン（Povidone）；ポリエチルオキサゾリン；ポリエチレンイミン；（メタ）アクリレートベースのポリマー（すなわち、アクリレート、メタクリレートおよびそれらのコポリマー）であって、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート（例えば、HEMA）、他のカルボキシル置換された（メタ）アクリレート誘導体、これらのコポリマー、ならびに、これらと他のエチレン性不飽和モノマー（エチレン、マレイン酸もしくは無水マレイン酸、スチレン、およびフマル酸を含む）とのコポリマーを含むホリマー；上記物質のモノマーの混合コポリマー（例えば、ポリ（エチレン-酢酸ビニル）(EVAC)）。適切な天然または半合成ポリマーとして、以下が挙げられる：多糖類（例えば、デンプン、セルロース、誘導体化セルロース（ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびジエチルアミノエチルセルロースを含む）、デキストランおよびデキストラン硫酸、レブラン、キチンおよびキトサン、キサンタン、ガラクトマンナン（例えば、イナゴマメガム（locust bean gum）、ゲラン（gellan）、キサンタン、シゾフィラン、寒天、アガロース、ヒドロキシエチルアガロース、カラギーナン、アルギネートおよびプロピレングリコールアルギネート、コンニャクグルコマンナン、イナゴマメガム（イナゴマメ粉）、グアー、プルラン、シゾフィラン、デキストリン、マルトデキストリン、ならびにデンプン））；ヘパリンおよび関連の多糖類；グリコサミノグリカン（glycosoaminoglycan）（例えば、ヒアルロン酸）；核酸（DNAおよびRNAを含む）；タンパク質（ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オバルブミンおよびポリアミノ酸を含む）；ペプチド；脂質（脂肪酸、ステロイド、リン脂質、リゾ脂質（lysolipid）および脂肪酸ダイマーを含む）；ならびにポリフェノール（例えば、タンニン）；あるいは、これらの組合せ物。特定の実施態様では、脱アセチル化ヒアルロン酸以外のグリコサミノグリカンが、使用される。好ましくは、Ｐは、PEG（ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシド）、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリアクリル誘導体（ polyacrylic derivative）、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、デンプンまたはこれらの組合せ物である。最も好ましくは、Ｐは、PEG（ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシド）である。PEGを好適なポリマーにする特性は、その高い親水性および水溶性、その湿潤性、およびその優れた生体適合性である。特定の実施態様では、Ｐは非両性または擬両性ポリマーである。両性は、酸または塩基のいずれかとして振る舞い、そして有機または無機化合物であり得る基質を意味する。両性有機化合物分子は、少なくとも１つの塩基性基および１つの酸性基からなり得る。塩基性基として、アミノ、イミノおよびグアニド基が挙げられる。酸性基として、カルボン酸基、リン酸基およびスルホン酸基が挙げられる。両性無機化合物として、特定の金属酸化物（例えば、酸化アルミニウムまたは酸化亜鉛）が挙げられる。擬両性化合物は、本来の両性化合物に実質的に関連するか、あるいはこれらをポリ(ヒドロキシ酸)を含有する組成物に組み込んだ場合に、同一の機能を誘導し得るかのいずれかの化合物を意味する。ヒドロキシ酸Ｈはブロックを表し、このブロックは、実質的に、主として、または完全にヒドロキシ酸モノマーから構成される。Ｈは、好ましくは、ｎ個のヒドロキシ酸サブユニットＡの縮合によって形成される（Ｈはまた、A_nとして示され得る）。Ｈ中のヒドロキシ酸サブユニット間の結合は、代表的にはエステルである。所定のＨブロックのｎ個のヒドロキシ酸サブユニットは、それぞれ、同じであっても異なってもよい。代表的には、組成物および長さに関して、多くの重合プロセスの統計学的な性質の制限の範囲内で、実質的に他のＨブロックと同一の各Ｈブロックを作製することが、合成においてより簡便である。これは、平均的な組成物および平均的な鎖長に関してランダムな変化を生み出す。コポリマー中のＨブロックの数はｂであり、これは少なくとも１に等しい整数、好ましくは、１〜約100、より好ましくは、用途に依存して２〜約50または４〜約80である。より大きなｂの値は、活性、塗布性および湿潤性の所望のバランスを保持するために、次に記載するように、ｎの値がｎの範囲の下限に近づくことを必要とし得る。ヒドロキシ酸は、少なくとも１つのカルボン酸基と、カルボキシルに加えて少なくとも１つのヒドロキシル基とを含む有機分子である。代表的なヒドロキシ酸は、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸およびサリチル酸であり；本明細書中に記載されるように、炭酸はヒドロキシ酸として定義される。化粧または皮膚病学的な皮膚状態の症状を緩和する任意のヒドロキシ酸が使用され得る。ヒドロキシ酸は、α、β、γ、δ、εまたはωヒドロキシ酸であり得る。好適なヒドロキシ酸は、任意の、約400ダルトン未満のモノマー分子量を有する有機小分子（少なくとも１つのヒドロキシル基と少なくとも１つのカルボキシル基を含む）である。より好適なヒドロキシ酸は、ヒドロキシルまたはカルボキシル基のいずれか１つのみを含む。最も好適なヒドロキシ酸（例えば、カルボキシル基を形成するために１位で誘導体化され、そして２以上の番号の炭素原子をヒドロキシル基で置換した、直鎖状のアルカンまたはアルケン）は、１つのヒドロキシル基および１つのカルボキシル基を含む。ヒドロキシ酸はまた、炭酸を包含することを意味し、これは1-ヒドロキシカルボン酸と類似する。ヒドロキシ酸が、ヒドロキシルまたはカルボキシルの他に、アミン、硫黄または他の反応性基を、このような他の反応性基がブロックまたは保護されない限り含まないことが好ましい。ヒドロキシ酸サブユニットＡは、式(HO)RC(=O)OHを有し、ここで、Ｒは、共有結合、およびアルキル（直鎖状、分枝状もしくは環状）、アルケニルまたはアリール基（１〜25個、好ましくは、１〜10個、最も好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する）から選択される。Ｒは、さらなる基（ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、低級アルキルモノおよびジアミド、低級アルキルエステル、ハロゲン、スルフェート、スルホネートならびにホスフェートから選択される）によってさらに置換されてもよく、ここで、低級アルキルは、１〜６個の炭素を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカンまたはアルケンであり、そして、２個までのヒドロキシル基を含んでもよい。さらなる基は、エーテル結合を介してＲに結合してもよい。この式に基づくと、炭酸がヒドロキシ酸として定義されることを、留意すべきである。必須のOH（ヒドロキシル）は、Ｒの任意の炭素でＲに結合されるが、好ましくは、カルボキシル基に関して、α（または2-）β（または3-）あるいはγ（または4-）位で結合される。好ましくは、ヒドロキシ酸は、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシカプロン酸およびサリチル酸である。サブユニットＡは、好ましくは、エステル結合によって結合される。サブユニットがそれぞれ、１つのカルボキシルおよび１つのヒドロキシルのみを有する場合、A_n（すなわち、Ｈ）ブロックは以下のように表され得る：Ｑ-(-ＲＣ(=Ｏ)Ｏ-)_n-1ＲＣ(=Ｏ)-Ｓここで、ＱおよびＳの一方は骨格ポリマーＰへの共有結合であり、そして他方は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、または低級アルキル（上記で定義した通り）エーテルまたはエステル、あるいは重合性基また生理学的活性官能基、あるいは同じまたは別の骨格ポリマーＰへの共有結合から選択され；そしてここで、それぞれのＲ基は、上記で定義した通りのＲであり、そしてそれぞれのＲ基は同じであっても異なってもよい。１つ以上のＲがヒドロキシルまたはカルボキシル基を含む場合、ヒドロキシ酸ポリマーブロックA_nは分枝状であってもよい。結合が水の存在下で自発的な遅い加水分解の特性を結合に付与する限り、他の結合はエステル結合以外を使用してもよい。Ｒが共有結合である特定の場合には、環状カーボネート（例えば、トリメチレンカーボネート）を重合して以下のポリマー：ＨＯＣ(=Ｏ)ＯＣ₃Ｈ₆ＯＣ(=Ｏ)Ｏ.....Ｃ(=Ｏ)ＯＨを形成するのが都合がよい。これは、「1-ヒドロキシカルボン酸」（炭酸）とプロパン1,3-ジオールとのコポリマーとして考えられ得る。従って、ヒドロキシ酸は、特に、Ｒが共有結合である場合に、ジヒドロキシ低級アルキル基によって結合され得る。ポリ（ヒドロキシ酸）の合成では、ヒドロキシ酸の種々の形態（遊離酸、塩、無水物またはラクトンを含む）が、重合に使用され得る。好ましくは、ラクトン（例えば、環状ラクトンダイマー（ラクチドまたはグリコリド）あるいはラクトン（例えば、カプロラクトン、バレロラクトンまたはブチロラクトン））が使用される。潜在的に適切なヒドロキシ酸のリストは文献（例えば、Yuおよびvan Scottによる種々の特許）中に見出され得る。アルキル-α-ヒドロキシ酸の例として、以下が挙げられる：2-ヒドロキシエタン酸（グリコール酸）、2-ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、2-メチル2-ヒドロキシプロパン酸（メチル乳酸）、2-ヒドロキシブタン酸、2-ヒドロキシペンタン酸、2-ヒドロキシヘキサン酸、2-ヒドロキシヘプタン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、2-ヒドロキシノナン酸、2-ヒドロキシデカン酸、2-ヒドロキシウンデカン酸、2-ヒドロキシドデカン酸（α-ヒドロキシラウリン酸）、2-ヒドロキシテトラデカン酸（α-ヒドロキシミリスチン酸）、2- ヒドロキシヘキサデカン酸（α-ヒドロキシパルミチン酸）、2-ヒドロキシオクタデカン酸（α-ヒドロキシステアリン酸）および2-ヒドロキシエイコサン酸（ α-ヒドロキシアラキドン酸）。好適なα-ヒドロキシ酸は、グリコール酸および乳酸である。アラルキルまたはアリール-α-ヒドロキシ酸の例として、以下が挙げられる： 2-フェニル2-ヒドロキシエタン酸（マンデル酸）、2,2-ジフェニル2-ヒドロキシエタン酸（ベンジル酸）、3-フェニル2-ヒドロキシプロパン酸（フェニル乳酸）、2-フェニル2-メチル2-ヒドロキシエタン酸（アトロ乳酸）、2-(4'-ヒドロキシフェニル)2-ヒドロキシエタン酸、2-(4'-クロロフェニル)2-ヒドロキシエタン酸、2-(3'-ヒドロキシ-4'-メトキシフェニル)2-ヒドロキシエタン酸、2-(4'-ヒドロキシ-3'メトキシフェニル)2-ヒドロキシエタン酸、3-(2'-ヒドロキシフェニル )2-ヒドロキシプロパン酸、3-(4'-ヒドロキシフェニル)2-ヒドロキシプロパン酸および2-(3',4'-ジヒドロキシフェニル)2-ヒドロキシエタン酸。ポリ(α-ヒドロキシ酸)の例として、以下が挙げられる：2,3-ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、2,3,4-トリヒドロキシブタン酸（異性体；エリトロン酸、スレオン酸）、2,3,4,5-テトラヒドロキシペンタン酸（異性体；リボン酸、アラビン酸、キシロン酸、リキソン酸）、2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサン酸（異性体；アロン酸、アルトロン酸、グルコン酸、マンノン酸、グロン酸、イドン酸、ガラクトン酸、タロン酸）2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロキシヘプタン酸（異性体；グルコヘプトン酸、ガラクトヘプトン酸）、2-ヒドロキシプロパン-1 ,3-ジ酸（タルトロン酸）、2-ヒドロキシブタン-1,4-ジ酸（リンゴ酸）、2,3-ジヒドロキシブタン-1,4-ジ酸（酒石酸）、2-ヒドロキシ-2-カルボキシペンタン-1 ,5-ジ酸（クエン酸）、2,3,4,5-テトラヒドロキシヘキサン-1,6-ジ酸（異性体；サッカリン酸、ムチン酸）。環状ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）および適切な誘導体もまた、結合体中に使用し得る。ポリ(ヒドロキシ酸)ユニットを形成し得るβ-ヒドロキシ酸の例として、以下が挙げられる：ヒドロアクリル酸3-ヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシペンタン酸および3-ヒドロキシカプロン酸。好適なβ-ヒドロキシ酸は、3-ヒドロキシ-1-アルカン酸であり、ここで、アルカンは、約３〜約25個の炭素原子、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を有するアルカンから選択される。サリチル酸もまた、β- ヒドロキシ酸として考えられ得る。ポリ(ヒドロキシ酸)ユニットを形成し得るγ-ヒドロキシ酸の例として、以下が挙げられる：4-ヒドロキシ酪酸、4-ヒドロキシ吉草酸（4-ヒドロキシペンタン酸）、4-ヒドロキシイソ吉草酸、4-ヒドロキシカプロン酸および高級脂肪酸の4- ヒドロキシ置換誘導体。ポリ（ヒドロキシ酸）ユニット中で、好ましくはラクトン形態の4-ヒドロキシ酪酸が、好ましい。δ-ヒドロキシ酸の例として、以下が挙げられる：5-ヒドロキシペンタン酸、5-ヒドロキシカプロン酸、および高級脂肪酸の5-ヒドロキシ置換誘導体。ε-ヒドロキシ酸の例は、6-ヒドロキシカプロン酸（好ましくは、ラクトン形態（カプロラクトンとして一般に知られている）の）、およびポリ（ヒドロキシ酸）ユニット中の高級脂肪酸の6-ヒドロキシ置換誘導体である。さらに、当業者に公知のように、上記のαまたはβ-ヒドロキシ酸を使用し、γまたは高級ヒドロキシ（もし、既に存在しないのであれば）をγ または高級炭素（もし存在するのであれば）に付加し、そして必要とされるように、任意のαまたはβ-ヒドロキシルを削除することによって、γおよび高級ヒドロキシ酸の例が構築され得る。普通の脂肪酸のヒドロキシ誘導体（例えば、オレイン酸、リノール酸またはリノレン酸の9-または10-ヒドロキシ誘導体）もまた使用し得る。ポリヒドロキシモノカルボン酸（おそらく、これは本明細書中に記載される結合体中のブロックに重合される）として、グリセリン酸、ジヒドロキシ酪酸、アスコルビン酸およびグルクロン酸、マンヌロン酸ならびに他のヘキソース酸およびペントース酸が挙げられる。他の適切なヒドロキシ酸として、１つより多いカルボキシル基と少なくとも１つのヒドロキシルを含むヒドロキシ酸が挙げられ、タルトロン酸、ヒドロキシマロン酸、リンゴ酸、シトラマル酸、ヒドロキシグルタル酸、酒石酸、ヒドロキシフマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシフマル酸、ジヒドロキシ酒石酸、クエン酸およびイソクエン酸を含むが、これらに限定されない。ポリ（ヒドロキシ酸）は、純粋な種、エナンチオマー混合物、または異なる酸の混合物として存在し得る。ヒドロキシ酸の、少なくとも一部分（例えば、約５％〜約10％）がαまたはβ-ヒドロキシ酸であることが、好ましい。その割合は、モル基準で、ポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー共役物に存在するヒドロキシ酸モノマーの、好ましくは、約10％〜約20％、より好ましくは、約20％〜約50％、そして最も好ましくは、約50％以上である。結合体ＨまたはＡ_nポリ（ヒドロキシ酸）ブロックをＰポリマーに結合させ、ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体を得る。好ましくは、結合は共有結合である。特別の結合は、ヒドロキシ酸の活性を保護する結合であり得る。好ましくは、このような結合は、ポリ（ヒドロキシ酸）のヒドロキシまたはカルボキシ末端との反応から生じる。好ましいポリマーの基は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアミンである。結合の例として、エステル、アミド、無水物、アセタール、ヒドロキサメート、カルボネート、および尿素、ならびに上記の他の結合が挙げられる。好ましい結合は、エステルおよびアミドである。これらの結合の合成法は、当業者に周知である。これらの方法は、例えば、合成有機化学の教科書、例えばBeilst ein(Beilstein Handbook of Organic Chemistry，pub．Springer-Verlag，Berli n; 複数巻)および「有機化学のためのFieserおよびFieser試薬」(John Wiley，N .Y.；複数巻)に見出される。ポリマー骨格がポリエチレングリコールである反応のためには、Harris，J.M. ，Rev．Macromol．Chem．Phys．C25(3):325-373(1985)が有用である。合成の特定の例は、下記の実施例に例示する。好ましくは、結合は、水中で加水分解可能である。次いで、分解は、結合の加水分解を介して起こり、ポリマーおよびヒドロキシ酸およびそのオリゴマーを放出する。本明細書中で使用されるように、「分解性」または「生分解性」は、１年未満の有限且つ予測可能な期間以内で皮膚または体液の存在下で自然に加水分解することを言う。好ましい分解時間は、月、週、そしてより好ましくは、日または時間のオーダーでより短い。ポリ(ヒドロキシ酸)ブロックが骨格ポリマーに結合するブロックコポリマーは公知である。これらのコポリマーは、水に曝すと徐々に分解し、モノマーのヒドロキシ酸および元の骨格ポリマーを遊離する。例えば、PEG(ポリエチレングリコール、またポリエチレンオキシドまたはポリオキシエチレンと呼ばれる)に結合したポリマー化ヒドロキシ酸(PHA)のブロックを含むコポリマーは、Vitalisの米国特許第2,917,410号、潤滑性を付与するための織物糸の処置に記載される。Cri tchfieldらの米国特許第3,689,531号は、ヒドロキシ酸と他のモノマーとの共重合によって作製されるプラスチックを記載する。Schmittらの米国特許第3,784,5 85号は、プラスチックを生分解性にするための種々のポリマーとのPGA(ポリグリコール酸)との結合について記載する。Caseyらの米国特許第4,857,602号およびH ermesらの米国特許第5,312,437号は、縫合糸の潤滑化のためのPEG-PHA(ポリエチレンオキシド−ポリヒドロキシ酸)結合体について記載する。 Caseyらの米国特許第4,882,168号およびChurchillらの米国特許第4,526,938号は、薬物送達のためのPEG-PHAタイプコポリマーを使用する。Uristの米国特許第 4,563,489号は薬物送達のための非結合ポリ乳酸を使用する。Cohnらの米国特許第4,826,945号は、吸収性縫合糸の作製のためのPEG-PHA結合体について記載する。Churchillらの米国特許第4,942,035号は、PHAのPVA(ポリビニルアルコール)との結合について記載する。テキサス大学のWO93/17669は、種々の分子量のPEG、他のポリアルキレンオキシドおよび混合ポリアルキレンオキシド(例えば、Pluro ni ビニルピロリドン、デキストラン、および可溶性セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシエチルセルロース)を含む、種々の非イオン性骨格ポリマーとのPHAのブロックコポリマーについて記載する。これらは、接着防止、および生分解性ゲルバリアの適用に対して応答する他の内在性医学的条件における使用のための光反応性ゲル化マクロマーの製造における中間体として使用する。これらのコポリマーは、水溶性であり；骨格を変えることにより、他の皮膚親和性溶媒において可溶性が得られ得る。これらの刊行物全て(本明細書中で参考として援用される教示)は、このようなブロックコポリマーの作製法を教示する。さらなる基を骨格ポリマーまたはPHA ／骨格コポリマーへ結合させる方法はまた、テキサス大学のWO93/17669およびCl over Consolidated およびZalipskyら、Eur ．Polymer J．19,1177-1183(1983)を含むその他のものにより開示される。化粧品におけるポリエチレングリコールの使用は周知である；例えば、Schmol kkaの米国特許第4,668,430号、またはBlackmanらの米国特許第4,883,660号を参照のこと。さらなる外来性成分、例えば、ヒアルロン酸およびデオキシリボ核酸の使用はまた、Garridoらの米国特許第5,194,253号に記載される。特定の実施態様において、１つまたはそれ以上の結合したポリ(ヒドロキシ酸) ユニットを、ポリ(ヒドロキシ酸)の末端に結合した重合性基でキャップする。「重合性」は、基が、個々のポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体間に架橋をもたらすさらなる共有結合を形成する能力を有することを言う。このような架橋は、ゲル、例えば、ヒドロゲルの形成をもたらし得る。適切な重合基の例として、２重結合および３重結合を有する小分子、例えば、アクリレート、(メタ)アクリレート、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、アリル基、ビニル基、アセチレン基、プロピオール酸、(イソ)クロトン酸、アコニット酸、クエン酸、イソクエン酸、ケイ皮酸、および他の生物学的に受容可能な重合性基を含み、その重合性基は、１つまたはそれ以上のこのような重合性基を有する骨格ポリマーと結合し得る分子を含む。好ましくは、架橋が炭素−炭素２重結合に由来するアクリレートタイプの分子が使用される。架橋密度は、ポリマー分子量を変えることより変え得、それによりゲルの特性に影響を与える。好ましい結合体はアクリル酸PEG乳酸である。ゲルは、光重合または化学重合により重合し得る。光重合は、特定の染料および化学化合物の光子吸収から最終的にフリーラジカルを生成する、フリーラジカルの形成により特徴的に開始される。結合体は、重合性領域を発生したフリーラジカルに曝すことにより重合される。例えば、アクリレートは、いくつかの開始系、例えば、エオシン染料を使用して、短時間、紫外線、長波長、または可視光線に曝すことにより重合され得る。有用な光開始剤は、細胞障害性を伴わずに、そして短い時間内で、好ましくは数分以内、そして最も好ましくは数秒以内に、結合体のフリーラジカル発生重合により開始するのに用いられ得る光開始剤である。長波長紫外線または可視光線開始のための選択の開始剤として好ましい染料は、エチルエオシン、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン、他のアセトフェノン誘導体、およびカンファーキノンである。架橋および重合は、光活性化フリーラジカル重合開始剤、例えば、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノンまたはエチルエオシン(10^-1〜10^-2 Ｍ)およびトリエタノールアミン(0.001〜0.1Ｍ)(例えば)の組み合わせにより、結合体の間で開始される。光開始剤の選択は、主に光重合性領域に依存し得る。結合体が、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含む場合、染料による光吸収の結果、染料が励起状態、例えば、３重項状態、またはアニオンラジカルになる。励起した分子は、次いで、アミンと反応し、重合を開始するフリーラジカルを形成する。このような開始剤を使用して、コポリマーを紫外線または可視光線により、インサイチュで重合し得る。重合の開始は、約200〜700nmの間の波長、好ましくは長波長紫外線領域または可視領域の、320nmまたはそれ以上、最も好ましくは約514nmまたは365n mの光の照射により達成される。いくつかの光酸化性、および光還元性染料が重合の開始に使用され得る。これらは、例えば、アクリブラリン、チオニンのようなチアジン染料、ローズベンガルのようなキサンチン染料、およびメチレンブルーのようなフェナジンなどのアクリジン染料を含む。これらは、トリエタノールアミンを含むアミン、ＲＳＯ₂ Ｒ¹を含む硫黄化合物、イミダゾール、エノレート、有機金属を含む複素環、およびN-フェニルグリシンを含む他の化合物のような補触媒とともに使用される。他の開始剤には、カンファーキノン誘導体およびアセトフェノン誘導体が挙げられる。熱重合開始剤系もまた使用し得る。このような系は、37℃で不安定であり、そして生理学的温度でフリーラジカル重合を開始する。例として、テトラメチルエチレンジアミン、過酸化ベンゾイルを伴うまたは伴わない、トリエタノールアミンを伴うまたは伴わない過硫酸カリウム、および重亜硫酸ナトリウムを伴う過硫酸アンモニウムが挙げられる。アゾ化合物もまた使用し得る。フリーラジカル開始の他に、他の開始化学を使用し得る。これらは、重合領域として使用する結合体を含む、イソシアネートおよびイソチオシアネートを伴う水およびアミン開始スキームを含む。生侵食性ヒドロゲルは、例えば、ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体の水性溶液の光重合により形成し得る。結合体中のポリマーがPEGである場合、好ましくは、特に水をベースとした製剤においては、皮膚上の分散を提供するためには、PEG成分は約40重量％より大きくあるべきである。末端をキャップされた結合体の重合は、皮膚への塗布の前に起こり得るか、または溶液から皮膚上に「マスク」を形成するように、皮膚上に生じ得る。ゲル中の化学的架橋は、テキサス大学のWO93/17669、表６および表９に記載されるように、好ましくは、ゲルが水溶性生成物へと分解し得るように加水分解性の不安定な基に結合させる。例えば、結合体が、その末端でグリコリドと反応しポリ(グリコール酸)を形成し、そして重合性アクリレート基と全てのポリ(グリコン酸)末端で末端キャップ化され、そして結合体がゲル化される場合、得られたゲルは、ポリ(グリコール酸)結合体の加水分解を介して加水分解的に不安定である。このようなゲルは、水溶性非毒性生成物、主にPEG、グリコール酸およびそのオリゴマー、ならびにアクリル酸のオリゴマーに分解する。ゲルの分解速度は、分解が、数時間から２、３か月の範囲の時間内に実質的に完了するように、ポリ(ヒドロキシ酸)の適切な選択により、調節され得る。化粧品への適用には、より短時間(数時間から数日の範囲)がしばしば好まれる。このような調節因子は当業者に公知であり、加水分解の所望の速度を提供するために容易に適用される。重要な因子は、α-ヒドロキシ酸を含むエステルが、より遠位で置換された酸を有するエステルよりも速く分解する、β-ヒドロキシ酸を有するエステルよりも一般に速く分解することである。この結果は、エステル結合上でさらに遠位で置換された酸の、増加する疎水性の結果である。類似のシフトが、α、β、およびさらに遠位で他の電子吸引性基を置換する場合に見られる。２次的な設計要素は、エステルまたは他の結合が、水分子による結合への接近の容易性のために、アモルファス状態ではより速く、結晶状態においてはより遅く分解することである。結晶性は、エナンチマー的に純粋な、単一のヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸またはL-乳酸の使用により増加し、D,L-乳酸のような混合物により、減少する。第３の要素は、pHであり、高いpHまたは３より低いpHでは、より速い分解が生じる。従って、皮膚に塗布可能な範囲における特定のpH、約pH４と約pH９との間へのポリマーを含む組成物の緩衝化はヒドロキシ酸結合の分解速度に重要な影響を与える。分解速度はまた、皮膚の特定の状態により、影響され得る。例えば、Aliら、J．Biochemial Materials Res．27:1409-14 18(1993)を参照のこと。分解時間は、意図する適用のために、調節される。例えば、いぼの除去において、いぼをヒドロキシ酸に曝す時間は、好ましくは数日から数週間である。長時間はまた、例えば、加齢斑を軽減するために好ましい。ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリー結合体の除去を防ぐために包帯で覆う場合、約１週間〜約２週間の期間に渡り結合体が分解することが、これらの使用には適切であり得る。後者の使用のための結合製剤における取り込みのための好ましいヒドロキシ酸はサリチル酸である。遅い送達のためのもう一つのヒドロキシ酸は、グリコール酸のようにエナンチオマー的に純粋であり得、好ましいpHは、約pH６〜約pH７である。別の適用のためには、例えば、しわの発現を減少させるために、しわをヒドロキシ酸に約１日未満曝すことが好ましい。この使用のために好ましい製剤は、D,L-乳酸である(わずかにアルカリ性で、約pH７から約８)。加水分解速度は、製剤中の他の化合物により影響され得るため、全ての製剤に対する結合体組成物の調製もまた好ましい。従って、ヒドロキシ酸のポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体からの放出の制御は、結合体が皮膚に接触する場合に得られ得る。送達のための他の化合物他の実施態様として、生理学的に活性な機能性分子または基を、末端の基、例えば、ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体のヒドロキシまたはカルボキシ末端基への結合が挙げられる。特定の実施態様において、結合体は、多数のヒドロキシ末端基を有し、そして生理学的に活性な官能基が少なくとも１つのヒドロキシ末端基に結合し、そしてさらに重合性基、例えば、アクリレートは少なくとも１つの他のヒドロキシ末端基に結合する。生理学的に活性な官能基の例として、芳香剤、殺菌剤および防カビ剤を含む抗微生物剤、他のヒドロキシ酸を伴うまたは伴わないサリチル酸を含むいぼ除去剤、ヒドロキシキノンなどの皮膚斑を脱色する還元剤、ビタミンＡ、レチノン酸(RetinA)または他のビタミンのような栄養素、染料および日焼け止め剤が挙げられる。好ましい官能分子または基はレチノン酸(RetinA)または他のビタミンＡ誘導体または前駆体である。生理学的に活性な官能基が結合する好ましいポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体はPEG-乳酸ジオールである。ヒドロキシルおよびカルボキシルを含む、ヒドロキシ酸カップリングにおける使用のためのこれらの好ましいもの以外の結合を介して、生理学的に活性な官能基を結合することは、合成的に有用であり得る。このような場合、不飽和な基の特異的機能を利用して、ポリマー上の二重結合官能性は、活性な誘導体と直接結合し得るか、またはこのような結合基を生成するために化学的に修飾され得る。例えば、Larock，R．C.，「包括的有機的変換」、New York(1989)391頁を参照のこと。例えば、第１級および第２級アミンが二重結合に付加され得る。例えば、 Michael反応は、二重結合への活性化カルボアニオンの付加を可能にする。例えば、Merck Index 第10版、Merck & Co.,N.J．(1983),ONR-60の頁を参照のこと。ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体は、結合した生理学的に活性な官能基を有し得る。ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体および生理学的に活性な官能基として、上記のものが挙げられる。生理学的に活性な官能基は、好ましくは共有結合によって結合し、それは好ましくは(必ずしも必要ではない)皮膚上で自然に加水分解され、活性な基を放出する。好ましい実施態様において、結合体は、少なくとも１つのヒドロキシ末端基を有し、そして生理学的に活性な官能基は少なくとも１つのヒドロキシ末端基に結合する。特定の実施態様において、その結合体は、個々のポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体間での架橋を可能にするように結合体の１つまたはそれ以上のＡ_nユニットの末端に結合した重合性基を有する。好ましくは、重合性基は、特に皮膚への塗布中または塗布後にゲルを形成するように、架橋される。他の実施態様において、重合性基のいくつかまたは全てを、生理学的に活性な官能基を結合体に結合させるために使用する。結合体およびキャリアの局所用組成物ほとんどの使用において、結合体は、化粧品または治療的ビヒクル中に分散する。例えば、局所用化粧品用組成物は、化粧品用として受容可能なビヒクル中に有効量のポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体および化粧品用薬剤を含む。皮膚に塗布する場合、物質の必要量は、塗布のタイプ、所望の有効期間、および皮膚の上層部への浸透に必要とされる任意の補償、または皮膚の剥離および脱落の程度に依存する。結合体は、製剤の用途に依存して、約0.1重量％〜約100重量％の量で、全体の製剤中に存在する。ほとんどの使用において、好ましくは約１％〜約80％の範囲であり、より好ましくは約２％〜約50％の範囲である。高い比率のヒドロキシ酸を必要とするそれらの使用において、好ましくは数％の安定剤、緩衝液または他の加水分解を制御する成分で希釈された、本質的に純粋な結合体が好ましい。結合体は、重合性基、または生物学的に活性な基で末端をキャップされ得る。結合体は、ゲル形態であり得る。好ましくは、皮膚に塗布する場合、製剤のpH は、約4.0〜約9.0、さらに好ましくは、約5.0〜約8.5である。好ましくは、投与形態は、実質的にヒトに有害な影響を与えない形態である。薬学的または化粧品用として受容可能なビヒクルとして、粉末剤、ローション、ゲル、スプレー、粘着物、クリーム、軟膏、液体、エマルジョン、発泡体またはエアロゾルが挙げられ得る。ポリ(ヒドロキシ酸)／ポリマー結合体は、溶解形態またはコロイド形態で、液体中に取り込まれ得る。液体は、溶媒、部分的溶媒または非溶媒であり得る。多くの場合、有機溶媒が使用され得る。好ましい溶媒または分散剤は、保存中にポリ(ヒドロキシ酸)の不安定なエステル結合を攻撃しない。従って、好ましくは組成物は保存中は実質上無水物であるが、水および水溶液が、皮膚への塗布の直前に活性化コポリマーと混合され得る。結合体は、粉末剤として塗布し得る。結合体を、湿性の皮膚には乾燥粉末剤として、または乾燥性の皮膚には、前もって湿らせた粉末剤として塗布し得る。好ましくは、得られたペーストまたは溶液を、本質的に目に見えない皮膚のコーティングを形成するために乾燥させる。上記のように、経時的に、結合したポリ( ヒドロキシ酸)ユニットは、徐々に加水分解され、ヒドロキシ酸を皮膚に提供する。従って、結合体からのヒドロキシ酸の制御された放出が、結合体が皮膚に接触する際に得られ得る。結合体を含む固形製剤はまた、ヒドロキシ酸の皮膚への均一な塗布を実質的に可能にし、そして骨格ポリマーに結合していないポリマーヒドロキシ酸を含む製剤において生じ得る種々の化合物の相分離を防ぐ。組成物は、コポリマーの希釈剤での皮膚への送達を可能にするために、任意の固体、半固体、または液体の、化粧品用としておよび／または生理学的に受容可能なビヒクルを含み得る。ビヒクルの性質は、組成物の局所投与のために選択された方法に依存する。ビヒクルそれ自身不活性であり得るか、またはビヒクルは、生理学的もしくは薬学的にそれ自身の利点を有し得る。ビヒクルの選択は、組成物の必要とされる生成物の形態に依存する。適切なビヒクルは、本明細書中で後に記載されるように、分類され得る。化粧品用の薬剤の例として、皮膚軟化剤、湿潤剤、染料、顔料、芳香剤、保湿剤、粘性調節剤および他の従来の化粧品形成剤が挙げられる。１つまたはそれ以上の化粧品剤が、その化粧品組成物に含まれ得る。その化粧品用組成物の形態は、粉末剤、ローション、ゲル、スプレー、粘着物、クリーム、軟膏、液体、エマルジョン、発泡体またはエアロゾルであり得る。このような物質のリスト、およびローション、クリーム、日焼け止め、リップスティックおよび他のこのような形態の特定のタイプの作製のための製剤は、特許の文献および市販のハンドブックにおいて広範に利用でき、そしてこのような製剤を調製する当業者らによって、本明細書で記載されるブロックコポリマー結合体を取り込むために使用され得る。改良された成分および化粧品、トイレタリー、および局所的薬剤において習慣的に使用されている成分の総括的なリストは、International Cosmetic Ingredi ent Dictionary 、第５版、１＆２巻、J．A．Wenninger編; pub．The Cosmetics ，Toiletry and Fragrance Ass'n.,Washington DC 20036-4702に記載される。コポリマーと使用される製剤成分は、これらの成分から通常選択される。このような情報の有用性を実証するために、製剤成分のリストを下記のいくつかの特許(米国特許第4,673,571号;同第5,158,955号; 同第5,208,355号；および同第5,244,665号)から抜粋し;そして本明細書中に記載される結合体との使用に適切なように改良した。化粧品組成物中に通常存在する成分として、香水、着色剤、染料、保存剤、濃縮剤、マスキング剤、乳化剤、遮光剤、充填剤、および安定剤が挙げられる。組成物はまた、湿潤剤および治療剤のような、種々の活性物質を含み得る。組成物は、手または顔用のトリートメントクリームまたはローション、日焼け止めクリーム、着色クリーム、メイクアップリムーバル乳液、入浴用の泡状液体、ひげ剃り後のローション、「オードトワレ」、シェービングフォーム、ブラシ用ペンシル、唇用色づけするためのペンシル、メイクアップ用、または身体衛生用、もしくはデオドラント用組成物を含む。機能による下記の物質の種々のクラス分けのリストにおいて、個々の成分は、１つ以上の機能的分類で有用であり得、そしていくつかは分類間で重複することに留意する(例えば、保湿剤を有する液体ビヒクル、または界面活性剤を有する湿潤剤)。液体ビヒクル組成物は、水以外の化粧的に受容可能な少なくとも１つのビヒクルを含み得る。水以外のビヒクルは、固体または液体（例えば、皮膚緩和剤、溶剤、湿潤剤、増粘剤、および粉末剤）を含む。適切な液体ビヒクルは、鉱油、シリコーン油、脂質（例えば、レシチン、植物油、ビタミンＥ、およびラノリンの誘導体）、低分子量グリコール（例えば、PEG-4、PEG-6、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの低級アルキル結合体）、ならびにケトン（例えば、アセトン）を含む。非複合化ヒドロキシルを含む溶剤は、ポリヒドロキシ酸のエステル基で徐々に交換され得る；これは、調製のバルクコンシステンシー(bulk consistency) に影響し得るが、ヒドロキシ酸モノマーの緩やかな放出をなおももたらす。溶剤は、エチルアルコール、イソプロパノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびアセトンを含む。湿潤剤湿潤剤は、グリセリン、ソルビトール、2-ピロリドン-5-カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、ゼラチン、およびポリ（アルキレンオキシド）（例えば、ポリエチレングリコール）を含む。粉末剤単独で乾燥組成物に、または液体組成物の充填剤として有用な粉末剤は、チョーク、タルク、酸性白土、カオリン、スターチ、ガム、コロイドシリコンオキサイド、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルおよび／またはトリアルキルアリールアンモニウムシリケート、有機改変されたモンモリロナイトクレー、水和アルミニウムシリケート、発煙シリカ、カルボキシビニルポリマー、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。クリームクリームは、乳化剤の存在下における石けんベースの構造または脂肪アルコールベースの構造である支持物で製造され得る。石けんは、化粧製剤分野において公知の任意のものであり得、そして化粧的に受容可能な塩で中和された、10〜30 ％の濃度の、12〜20個の炭素原子を有する天然脂肪酸または合成酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、およびこれらの混合物）を含み得る。この化粧的受容可能な塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニア、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびこれらの混合物を含む。ゲル化粧ゲルは、必要に応じて溶剤の存在下での増粘剤またはゲル化剤（例えば、アルギン酸ナトリウム、あるいはアラビアゴム、またはセルロース誘導体）を含み得る。増粘剤の濃度範囲は、0.5〜30重量パーセント、そして好ましくは0.5〜 15重量パーセントの範囲である。使用される溶剤は、溶剤濃度が２〜20％の範囲である脂肪族低級アルコール、グリコール、およびこれらのエーテルであり得る。皮膚緩和剤皮膚緩和剤は、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ポリジメチルシロキサン、ジ-n-ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、アセチレート化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチルミリステートを含む。スプレー推進剤(propellant) スプレー組成物は、プロパン、ブタン、イソブタン、二酸化炭素、および一酸化二窒素を含む推進剤を必要とし得る。芳香剤組成物はまた、組成物を消費者にとって受容可能にし、そして使用感を良くするのに充分な量で香料を含み得る。通常、香料は組成物の0.01重量％〜10重量％で形成する。界面活性剤化粧組成物に有用な界面活性剤（洗剤）は、アニオン界面活性剤（例えば、脂肪酸の塩（例えば、ナトリウムラウレートおよびトリエタノールアミンオレエート）、アルキルベンゼンスルホネート（例えば、トリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホネート）、硫酸アルキル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸アルキルエーテル、硫酸モノグリセリド）、イセチオネート、メチルタウリド、アシルサルコシネート、アシルペプチド、アシルラクチレート、ポリアルコキシレート化エーテルグリコレート（例えば、トリデセト(trideceth)-7カルボン酸）、およびホスフェート（例えば、ナトリウムジラウリルホスフェート））を含む。両性界面活性剤は、イミダゾール化合物、N-アルキルアミノ酸（例えば、コカミノプロピオン酸ナトリウム(sodium cocaminopropionate)およびアスパラギン誘導体）、およびベタインを含む。非イオン界面活性剤は、例えば、脂肪酸アルカノールアミド（例えば、オレイン酸エタノールアミド）；ポリアルコールのエステル（例えば、Span）；ポリグリセロールエステル；ポリアルコキシル化誘導体（例えば、TRITON X-100^TM、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、およびTWEEN^TM）；ならびに酸化アミン（例えば、ドデシルジメチルアミンオキシド）を含む。カチオン界面活性剤は、組成物中に使用され得る。２つまたはそれ以上の上記界面活性剤の混合物は、組成物中に使用され得る。上記で述べたように、多くの界面活性剤はまた、皮膚緩和剤、湿潤剤、またはビヒクルとしてこれらの機能性のために使用され得る。日焼け止め剤および酸化防止剤組成物は、日光に過剰に曝されることで生じる有害な効果から保護するために有効な量の日焼け止め剤を含み得る。これは、皮膚がヒドロキシ酸の塗布により部分的に切除される場合、特に重要であり得る。適切な有機日焼け止め剤の例としては、ベンゾフェノン-3、DEAメトキシシンナメート、エチルジヒドロキシプロピルPABA、グリセリルPABA、オクチルメトキシシンナメート、オクチルサリシレート、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸、およびブチルメトキシジベンゾイルメタンを、必要ならば含む。無機日焼け止め剤（例えば、二酸化チタンまたは酸化亜鉛）もまた、使用され得る。日焼け止め剤成分は、製剤中に遊離して存在し得る。有機日焼け止め剤はまた、上記の結合体ブロックコポリマーにカップリングされ得る。老化防止添加剤組成物はまた、紫外線に曝された後の皮膚への光ダメージ(photodamage)を修復するのを高めるために、さらなる老化防止活性剤（例えば、レチノール（ビタミンA)および／またはこれらの誘導体）を含み得る。レチノール自体に加えて、レチノールの誘導体の例としては、レチニルアセテート、レチニルブチレート、レチニルプロピオネート、レチニルオクタノエート、レチニルラウレート、レチニルパルミテート、レチニルオレエート、およびレチニルリノレートが挙げられる。組成物中に存在する場合、レチノールまたは化粧的に受容可能なこれらの誘導体の量は、組成物の0.01〜10重量%、そして好ましくは0.1〜5重量%である。レチノールまたは誘導体は、結合体にカップリングされ得る。酸化防止剤組成物はまた、添加剤またはレチノール酸化防止剤としてトコフェロール（ビタミンE類）またはその誘導体を含み得る。これは、組成物中に存在する場合、皮膚の酸化的ダメージを制限する。ビタミンE類は、α−トコフェロール、β− トコフェロール、γ−トコフェロール、およびδ−トコフェロールを含む。組成物中に存在する場合、トコフェロールの量は、組成物の0.0001〜50重量%、好ましくは0.001〜10重量%である。トコフェロールは、結合体にカップリンングされ得る。顔料顔料は、皮膚に塗布したときに所望の色を達成するために化粧製剤にしばしば添加される。このような顔料は公知であり、そして所望の色を達成するために必要な濃度は、容易に決定できる。顔料は、無機物であってもよく、または有機物であってもよい。無機顔料は、鉄酸化物（赤、黒、ブラウンカラー）、マンガンバイオレット、ウルトラマリン（緑、青、ピンク、赤、またはバイオレットのアルミニウムスルホシリケイト）、アクアマリン、銅粉末、雲母、クレー、シリカ、および二酸化チタンを含む。化粧的使用のためにUS FDAにより認定されている有機染料は、一般的に接頭辞「D&C」および色と数との接尾辞（例えば、D&C Gre en #3）を有する。少なくとも27のD&C染料があり、これらの各々は、「湖(lake) 」（すなわち、染料のアルミニウム、ジルコニウム、ストロンチウム、バリウム、カルシウム、カリウム、または他の金属カチオンとの塩）として存在し得、基質への密着を増加させ得る。ヨーロッパにおいて、アメリカでは認可されていない多くの同様の着色料およびさらなる着色料は、「CI」染料として列挙される；例えば、CI 61570は、化学的にD&C Green #5と同様である。これら顔料の各々は、さらにいくつかの異なる商用名があり得、または混合された組成物中に存在し得る。他の添加剤組成物はまた、意図される生成物の形態に依存して上述のもの以外の補助剤を含み得る。例えば、組成物の安定性および消費者の要望を改善し得る防腐剤、保存料、および着色剤を含み得る。上述の他の物質の例としては、抗細菌剤および防カビ剤を含む抗微生物剤、アクネ薬物、ならびにサリチル酸を含むイボ除去剤が挙げられる。状態（例えば、水疱、昆虫のかみ傷、おむつかぶれ、および口内炎）の処置のために当該分野で公知の試剤が含まれ得る；これらは、局所麻酔薬、皮膚緩和剤、および他の公知の材料を含み得る。組成物の保存組成物の保存を達成するのに使用され得る方法の例としては、（例えば、濾過または加熱処理による）殺菌処理；一般的に0.05%〜5重量%、好ましくは0.1%〜2 重量%の化学保存剤（例えば、エタノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、ならびにp-ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル）の添加；および（１から0.9未満、好ましくは0.85未満、そして最も好ましくは0.8未満に水活性を減少させるのに十分な量のグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、糖、および塩を含むことによる）水活性低下剤を含む。結合体製剤の投与ポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体は、局所的に適用される。結合体は、皮膚状態が現れる前にまたは後に投与され得る。特定の実施熊様において、結合体は、特定の年齢に達し、それゆえに皮膚状態の１つがより発生しやすい人に投与される。他の実施態様において、結合体は、皮膚状態の初期症状または進んだ症状のいずれかが現れる人に投与される。ポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体は、効果的な量で投与される。上述の皮膚状態の症状を緩和することの例としては、状態を処置すること、状態を癒すこと、状態の発現を減らすこと、状態の発現を改善すること、皮膚に快い感覚をつくること、状態の症状を改変すること、状態を妨げること、または状態の悪化を妨げることを包含する。効果的な量は、個々の人を基準に決定され得、そして少なくとも１部分は、特定の皮膚状態の重要性、特定の皮膚状態の重篤さ、塗布される人の年齢、塗布される特定の人の皮膚の感受性、使用される特定のポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体、使用される結合体の分解速度、結合体が使用されるビヒクル、および使用される投与量養生法に基づく。効果的な量は、このようなファクターを用い、そしてせいぜい日常の実験を行うことにより当業者により決定され得る。例えば、シワになった皮膚にアクリレート化キャップされたPEGポリラクテート結合体の局所塗布に関して、クリーム形態の製剤（10重量%のポリ（ラクテート））は、人の皮膚のシワになった領域に塗布される。次いで、これは、含まれる開始剤を介して可視光または長波長UV光でゲル化される。得られたゲル「マスク」は、これらを除去した後１時間〜４時間はそこにとどまる。局所的な1日１回の塗布は、４週間続けられる。皮膚は、シワの出現の減少を示す。同様の好都合な結果は、他のポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体で得ることができる。別の実施態様において、結合したヒドロキシキノン基を有するアクリレート化キャップされたPEG-ポリ（グリコール酸）結合体は、局所的に皮膚に塗布されて皮膚のシミを白くし得る。粉末形態の結合体の組成物（6重量%のポリ（グリコール酸））は、皮膚のシミを有する人の皮膚領域に、1日2回、３週間塗布される。同様の結果は、他のポリ（ヒドロキシ酸）／ポリマー結合体、および組成物の他の形態で得ることができる。製剤を塗布したとき、乾燥皮膚、乾皮症、魚鱗癬、ふけ、角化症、黒皮症、ホクロ、斑点、シワ、皮膚線、微線、脂性皮膚、にきび、いぼ、湿疹、かゆみ性皮膚、乾癬、炎症性皮膚症、角質化の障害、褐色斑、加齢斑、肝斑、色素斑、および加齢に関連する皮膚の変化の症状を緩和する同様の有益な結果が得られ得る。生成物の形態および容器組成物は、塗布具（例えば、ロールボール塗布具）と組み合わせて使用される液体（例えば、ローション、シャンプー、ミルク、またはクリーム）として調製され得、スプレーデバイス（例えば、エーロゾル）は、推進剤またはポンプに合うように作られた容器を含み、液体生成物を分散し得る。例えば、局所的な皮膚処理組成物は、4,000〜10,000mPasの粘度を有するローション、10,000〜20,000m Pasの粘度を有する液体クリーム、または20,000〜100,000mPASの粘度を有するクリーム、あるいはそれ以上のものとして処方され得る。組成物は、その粘度および消費者の意図する用途に合った適切な容器に詰められ得る。あるいは、本発明の組成物は、適切な塗布具、あるいは単純にチューブ、ボトル、またはふたのあるジャー、あるいは液体で飽和した布（例えば、ティッシュ拭き）と組み合わせて使用するための固体、または半固体（例えば、粘着物、粉末、クリーム、またはゲル）であり得る。実施例本発明は、局所的な応用および化粧的応用のための結合体および結合体製剤の以下の限定されない実施例を参照することによりさらに理解される。実施例１：PEG-ポリラクテート結合体の合成本実施例は、PEG-ポリラクテート（ポリ乳酸エステル）結合の合成を示す。1k gの水溶性ポリエチレングリコール(PEG)（MW8K）を、トルエン中にポリマーを溶解させ、そして不活性ガスの強制気流の存在下でトルエン−水共沸混合物を蒸留することにより、共沸乾燥した。得られた乾燥溶液を、約80℃に冷却し、53.2g のD,L-ラクチドを反応フラスコに仕込んだ。得られた熱い反応混合物を沸騰するまで再加熱し、そしてさらにトルエンを蒸留して共沸混合物を介して残りの水を除去した。反応物を約16時間還流し、そしてその後約50℃まで冷却した。この暖められたトルエン溶液を、ヘキサン中に注いでPEG-ラクテートジオール(PLD)を沈殿させた。これを、濾過により回収し、新たなヘキサンで洗浄し、そしてフィルター上で不活性ガスの十分な気流で大部分乾燥させた。湿気のある粉末を40℃ の減圧オーブンで一定量になるまで乾燥した。実施例２：アクリレート化によるキャップされたPEG-ポリラクテート結合体の合成本実施例は、アクリレート化によるキャップされたPEG-ポリラクテート結合体の合成を示す。実施例１と同様に調製した溶媒湿潤PEG-ラクテートジオール（PL D）を、トルエンに再溶解し、そして不活性ガスの強制気流下でトルエン−水共沸混合物を蒸留することにより、共沸乾燥した。PLDの乾燥トルエン溶液を約55 ℃まで冷却し、そして46.2gの蒸留トリエチルアミンおよび25.3gの蒸留アクリロイルクロライドをそれぞれ添加した。約50℃で約20分間反応させた後、得られた混合物を、中位の多孔性焼結ガラス漏斗を通して約40℃で加温濾過し、大部分の副生成物の塩を除去した。まだ温かい濾過物をヘキサン中に注ぎ、粗アクリレート化PLDを沈殿させた。これを濾過により回収し、新たなヘキサンで洗浄し、次いで不活性ガスの十分な気流でフィルター上に大部分乾燥させた。ヒドロキノンの保護量（約25ppm）と共に、わずかにトルエン湿潤の粗アクリレート化PLDを、新たな加温（約40℃）トルエン中に溶解し、再び濾過して残りの塩を除去し、そして400gの中性アルミナカラムを素早く通して未反応のラクチドおよび他のプロセス不純物を除去した。少量のトルエン洗浄を行い、そして全てのカラム溶離液を、少量(約150ppm)添加したヒドロキノン（加温しながら溶解させる）と共に回収した。この溶液を、ヘキサン中に注ぎ、無色に近い固体を沈殿させた。これを濾過により回収し、新たなヘキサンで洗浄し、そしてその後約40℃で重量が一定になるまで真空乾燥し、約900gの精製アクリレート化PLDを得た。これは、少量のヒドロキノンを含んでいた。アクリレート化PLDは、分子の各末端に平均約3 .7±0.5ラクテート基を含んでいることがわかった。実施例３：アクリレート化キャップされたPEG-ポリラクテート結合体の架橋本実施例は、実施例２で調製されたアクリレート化キャップされたPEG-ポリラクテート結合体の光重合による架橋を示す。結合体を、遊離ラジカル開始剤を使用して、素早いゲル化を導く、鎖当たり２つのアクリル二重結合の存在下で光重合によりゲル化した。3mlの開始剤溶液(N-ビニルピロリドン中の300mg/mlの2,2- ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン)を含むHEPES緩衝化生理食塩水中の23%w/ wの結合体溶液を使用した。100マイクロリットルの溶液をガラスカバースリップ上に置き、低強度の長波長UV(LWUV)ランプ（Blak-Ray、モデル3-100A、flood付き）を照射した。ゲル化を起こすのに必要な時間は、約10秒であった。実施例４：高分子量PEGからのPEG-ラクテートおよびPEG-ラクテートアクリレートの合成本実施例は、高分子量PEG-ラクテートジオールおよびPEG-ラクテートアクリレートの合成を示す。40gmのPEG(MW 20,000)および0.865gのD,L-ラクチドを実施例１のようにカップリングさせた。30gmの生成物を0.299gのトリエタノールアミンおよび0.268gのアクリル酸で実施例２のようにアクリレート化した。実施例５：低分子量PEGからのPEG-ラクテートジオールの合成本実施例は、低分子量PEG-ラクテートジオールの合成を示す。60gのPEG-600 N F（MW 600：Union Carbide）を、50mlのトルエンで共沸乾燥後、溶融状態で0.33 8gのオクタン酸第一スズの存在下、24gのラクチドでエステル化した。オイル状生成物をヘキサンから回収し、トルエン中に溶解させ、ヘキサンで再沈殿させ、そして真空下、丸底フラスコ中で乾燥した。実施例６：F127-（ラクテート）-OH、ラクチルD.P．10.91の合成および特性本実施例は、F127-(ラクテート)-OHの合成および特性を示す。100gのPluronic^TM F127ポロキサマー(poloxamer)（BASF）を、250mlのSchlenk装置中に仕込み、そして100℃真空下で少なくとも４時間溶融乾燥した。22.68gのD,L,ラクチド（B oehringer Ingelheim、Lot#27689）を、窒素雰囲気下170℃で溶融物に添加し、続いて0.5モル％の2-エチルヘキサン酸第一スズ（Sigma）を添加し、200:1のモノマー：触媒比を得た。反応温度を、窒素雰囲気下で４時間170-180℃の間に維持した。反応生成溶融物を、100℃まで冷却させ、次いで200mlの無水トルエンを添加して希釈した。冷却反応混合物を、大過剰のヘキサン（EM Sciences）中に沈殿させ、粗フィルター上に回収し、そして40℃減圧下で一定量になるまで乾燥した。収量：85g。ラクチル置換の程度は、NMRにより10.91であった。10%(w/v) 水溶液の粘度は、14.98センチポアズであった。実施例７：PEG-ラクテート-シンナメートの合成本実施例は、シンナメートに結合したPEG-ラクテート結合体の合成を示す。これは、日焼け止め剤として使用され得る。（I）ラクテートD.P.4〜5のPEG-ラクテートジオールの合成 100gのポリエチレングリコール(MW 8000；Union Carbide，Lot#1s596679)を、 250mlのSchlenk装置中に仕込み、そして真空下100℃で少なくとも4時間溶融乾燥した。18.0gのD,L,ラクチド(Boehringer Ingelheim、Lot #27689)を、窒素雰囲気下170℃で溶融物に添加し、続いて0.5モル％の2-エチルヘキサン酸第一スズ（ Sigma、Lot #1554）を添加して200:1のモノマー：触媒比を得た。反応温度を窒素雰囲気下で４時間、150-180℃の間に維持した。反応生成溶融物を100℃に冷却し、次いで200mlの無水トルエン（Aldrch; 水含量0.0005%未満）を添加して希釈した。冷却した反応混合物を、大過剰のヘキサン（Omnisolv; EM Sciences）に沈殿させ、粗フィルター上に回収し、そして真空下で40℃、一定量になるまで乾燥した。収量:96g。（II）PEG ラクテートシンナメートの合成 95gのPEG-ラクテートジオールを、110℃、窒素ブランケット下で900mlの無水トルエン（Aldrich、Lot#5114）に溶解した。150mlのトルエンを共沸蒸留して反応混合物から共沸蒸留物として微量の水を除去した。反応混合物を65℃まで窒素気流下で冷却した。再蒸留トリエチルアミン（Amresco，Lot#9078）を、反応混合物（6.958ml、３×モル過剰）に滴下した。11.464g（３モル過剰）のシンナモイルクロライド（Aldrich，Lot#67891）を窒素気流下で添加した。反応混合物は、トリエチルアミンヒドロクロライドの形成とともに濁ったイエローに変化した。反応混合物を65℃窒素雰囲気下で12時間撹拌した。熱い反応混合物を,10-15M の多孔性焼結ガラス漏斗を通して濾過し、そして10容量過剰のヘキサン（EM Sci ences）中に沈殿させた。粗生成物を、40-60多孔性焼結ガラス漏斗上に回収した。粗生成物を50℃でTHF（EM Sciences）に再溶解させ、そして10-15Mの多孔性フィルターを通して濾過した。濾過物を、アルミナベッドを詰めたフィルター(100 g)を通して精製した。透明な濾過物を10容量過剰のヘキサン（EM Sciences）に沈殿させ、濾過により回収し、そして40℃で真空乾燥した。シンナメート誘導体の特性収量：81.6g（乾燥重量）ラクチルD.P.：3.98(NMR,IC) シンナミルD.P.：2.15(見かけ上)(NMR) 粘度(脱イオン水中10%w/w)：13.23センチポアズ：ブルックフィールド粘度計Mod el 201 UV-Vis分光器 Imax=275nm：Nicolet UV-Vis 分光器 2.0 臨界ミセル濃度：脱イオン水中4.34%：UV-Vis 分光器、Nicolet；Wyatt Dawn 光散乱分光光度計実施例８：PEG-トリメチレンカルボネート結合体の合成および特性本実施例は、PEG-トリメチレンカルボネート結合体の合成および特性を示す。 100gのポリエチレングリコール（MW8000；Union Carbide、Lot#1s596679）を、2 50mlのSchlenk装置に仕込み、そして100℃真空下で少なくとも4時間溶融乾燥した。9.358gのトリメチレンカルボネート（Boehringer Ingelheim，Lot#81567）を、180℃窒素雰囲気下で溶融物に添加し、続いて（モノマーの）0.5モル％2-エチルヘキサノエート第一スズ（Sigma，Lot#1554）を添加した。反応温度を窒素雰囲気下で170℃と190℃との間の温度に４時間維持した。反応生成溶融物を100 ℃に冷却し、次いで200mlの無水トルエンを添加して希釈した。冷却した反応混合物を、大過剰のヘキサン（EM Sciences）に沈殿させ、粗フィルター上に回収し、そして40℃真空下で一定量になるまで乾燥させた。特性収量：92.1g（乾燥重量）トリメチレンカルボネートD.P．4.16(NMR:Varian:Gemini 300 MHz) 粘度（脱イオン水中10%w/w）15.79センチポアズ：(ブルックフィールド粘度計 M odel 201) 実施例９：PEG-カプロラクトン結合体の合成本実施例はPEG-カプロラクトン結合体の合成を示す。100gのポリエチレングリコール（MW 8000）を、プロピレングリコール浴中で100℃に加熱した。溶融した PEGを排気して水分を除去し、次いでアルゴンでブランケットした。排気を3回繰り返した。真空蒸留したε−カプロラクトン（e-CL）14mlを、溶融PEGに添加した。温度を180℃に上昇させた。200:1モノマー:触媒モル比のエチレンヘキサン酸第一スズを、0.5mlの無水トルエン中に構成させ、そして反応混合物に添加した。180℃で4時間後、溶液を冷却し、そして200mlの無水トルエンで希釈した。次いで、大過剰のヘキサン中に沈殿させた。沈殿したポリマーを、真空オーブン中で乾燥させた。乾燥重量は96.6gであった。実施例１０：PEG-カプロラクトンアクリレートの合成本実施例は、アクリレート化キャップされたPEG-カプロラクトン結合体の合成を示す。実施例９で合成された90gのPEG-カプロラクトンを、1000mlの３口フラスコに添加した。900mlの無水トルエンを添加し、そして150mlのトルエンを110 ℃で蒸留して水を除去した。溶液を60℃に冷却し、そして8.5mlのトリエチルアミンを添加し、続いて4.8mlのアクリロイルクロライドをピペットで滴下した。1 5分後、反応混合物をヘキサン中に沈殿させた。ヘキサン沈殿物を、中位のBuchn er漏斗上に回収し、そして40℃、水浴上でTHF（テトラヒドロフラン）中に溶解させた。次いで、THF溶液を、Buchner漏斗上で、THFであらかじめ湿潤した90gm のアルミナに通した。回収した濾過物を、エバポレートしてロータリーエバポレーター上で乾燥させた。そして真空下で一晩置いた。収量は約65gmであった。実施例１１：ポリエチレングリコール−グリコレート結合体の合成本実施例は、ポリエチレングリコール−グリコレート結合体の合成を示す。数平均分子量5000g/モル（PEG 5K）を有する市販のポリエチレングリコールモノメトキシエーテルを、100℃10mmHgの圧力下で16時間、完全に乾燥した。100mlの丸底フラスコおよびマグネチックスターラーバーを、完全に炎乾燥し、そしてアルゴン下で冷却した。10グラムの乾燥PEG 5Kモノエトキシエーテル、1.16gのグリコリド、および10mgのオクタン酸第一スズを、窒素雰囲気下でフラスコに仕込んだ。反応混合物を、窒素雰囲気下オイルバス中で170℃で16時間加熱した。生成物を20mlのメチレンクロライド中に溶解させ、そして500mlの乾燥ヘキサン中に沈殿させた。コポリマーを60℃の真空オーブン中で16時間乾燥させた。実施例１２：ポリエチレングリコール−グリコレート（三官能性）結合体の合成本実施例はポリエチレングリコール−グリコレート（グリコール酸エステル）（三官能性）結合体の合成を示す。合成は上記実施例１１に記載のように行われるが、10gのエトキシレート化トリメチロールプロパントリオール（平均分子量1 000g/モルを有する三官能性ポリエチレングリコール）および17.4グラムのグリコリドを使用した。実施例１３：PEG-（グリコレート）₁（カプロラクテート）₄アクリレートの合成本実施例は、PEG-（グリコレート）₁（カプロラクテート）₄アクリレートの合成を示す。100gのポリエチレングリコール（分子量8000g/モル）を、アルゴン雰囲気下110℃でトルエンを蒸留することにより水分を共沸蒸留により乾燥した。反応混合物を、さらに120℃真空下で1時間乾燥して、全てのトルエンの除去を促進した。この乾燥工程終了時に、反応混合物を180℃まで加熱した。グリコリド（Boehringer Ingelheim）を、水分がサンプル中に微量で存在するのを妨げるために窒素下乾燥ボックス中で2.339gに計り出した。カプロラクトン (10.167ml)を、窒素下で反応容器に仕込んだ。オクタン酸第一スズ（触媒として、比1:100で使用した）を、無水トルエン中で保存溶液として調製し、そして100 ml量に添加した。反応混合物の温度を、窒素雰囲気下4時間の反応時間の間、180 -190℃の間に維持した。4時間後に反応混合物を80-100℃に冷却し、そして50ml の無水トルエン（Aldrich）を撹拌しながら添加した。トルエン溶液を、大過剰のヘキサン中に激しく撹拌しながら注いだ。沈殿した粉末を濾過により回収し、そして40℃真空下で乾燥した。上記工程より得られたPEG-(Gly)₁(Cap)₄-OHを、1000mlの無水トルエン中に再溶解させ、そして100mlを蒸留して共沸蒸留により水を除去した。反応混合物を、窒素下65℃に冷却した。トリエチルアミン(2モル過剰)を、激しく撹拌しながら反応混合物に滴下した。前もって蒸留したアクリロイルクロライドを、窒素気流下2モル過剰に添加した。反応時間は15分であった。熱い反応混合物を、中位の多孔性Buchner漏斗を通して濾過し、そして大過剰のヘキサン中に沈殿させた。粗生成物を濾過により回収し、（過酸化物について試験された）過酸化物のないTHF中に再溶解させ、そして中位のメッシュフィルターを通して熱濾過した。透明な濾過物を、アルミナベッド（1:1）を通して濾過し、そして大過剰のヘキサン中に沈殿させた。生成物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させた。収量：82g。実施例１４：PEG-ポリラクテート結合体の局所的塗布 PEG-ポリラクテート（本発明のコポリマー）を、実質的に実施例１のように製造した。剥奪剤(exfoliant)になれたボランティアは、以下のように自分の皮膚にコポリマーをテストした：指の皮膚、または額の皮膚を湿らせた。乾燥コポリマー粉末を指に塗布し（それにより塗布された水によって湿った）組成物の「感触」を決定した。組成物は非常に「絹の様」な感触で、そしてねばねばすることなく乾燥して見えなくなった。次いで、湿らせた額に粉末を塗布し、そして乾燥させた。持続性を味により測定した。時間ごとにきれいな水で湿らせた指を額にあて、次いで舌の先に触れ、味により酸度を決定した。最初は、酸味はなかったが、実験の1時間以内に酸味が検出された。この方法による酸味は少なくとも6〜8時間持続した。モノマー性ヒドロキシ酸（「Alpha Hydrox」ゲル）を含む市販の生成物による比較テストでは、最初の2時間〜4時間の間だけ酸味を感じた。さらにコポリマーの塗布により、永続的な皮膚の赤味または炎症はなかった。皮膚は、塗布直後2,3分間はわずかにピンク色であった。これは顔に水を使用したことにより得られた結果と同様であった。実施例１５：レチノイン酸結合体レチノイン酸（レチノール酸）を、加水分解性エステル結合を介してPEGラクテートジオールに結合体化した。実施例１のように合成したPEGラクテートジオール(8.1g)を減圧下でベンゼンを用いて(3x)共沸乾燥した。乾燥したPEGラクテートジオール、レチノイン酸(0.90g)、およびジメチルアミノピリジン(触媒的) を50mlのジクロロメタン中に溶解した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却した。2ml のジクロロメタン中のジシクロヘキシルカルボジイミド(Dicylohexylcarbodilmi de)(0.62g)を徐々に添加した。反応混合物を、（ホイルカバーして）24時間撹拌し水浴で室温まで加温した。ポットの全ての内容物を、撹拌したヘキサン(200mL )中に滴下し黄色生成物を回収した。粗生成物を100mlのジエチルエーテルで2回リンスした。空気乾燥した粗生成物を、テトラヒドロフラン(40ml)中に再溶解させ、そして濾過して混入したジクロロヘキシルウレアを除去した。濾過物を撹拌したヘキサン(200ml)中に滴下した。精製された生成物を濾過漏斗中に回収し、そして真空乾燥して黄色固体を得た(5.8g)。別のアプローチでは、レチノイン酸をレチノイルクロライドに変えた。次いで、レチノイルクロライドを、単離することなく使用してPEGラクテートジオールと反応させ得る。結合体に他の物質をカップリングさせることは、上記の手順の応用により容易に達成し得る。例えば、Eosin Y染料のポリエチレングリコール−グリコレート結合体との結合は以下のように達成され得る。実施例11で合成された4.306グラムのポリエチレングリコール−グリコレート結合体を、アルゴン雰囲気下で100m lの乾燥アセトン：ベンゼン（1:1）混合物中に溶解する。0.081グラムのカルボニルジイミダゾールを混合物に添加し、そして反応をアルゴン下で室温にて4時間続ける。10mlのアセトン：ベンゼン(1:1)混合物中に溶解した1gのEosin Yを、反応混合物に徐々に添加する。反応をアルゴン下室温にて12時間続ける。生成物を、メチレンクロライドからヘキサン中に繰り返し沈殿させることにより分離した。同様に、ペプチドのポリエチレングリコール−グリコリド結合体との結合は簡単である。実施例11で合成された4.306グラムのポリエチレングリコール−グリコリド結合体を、100mlの乾燥DMF中に溶解させる。0.081グラムのカルボニルジイミダゾールを混合物に添加し、そして活性化反応をアルゴン雰囲気下室温にて 4時間続ける。0.301グラムのRGDトリペプチド（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸、特定の細胞レセプターのリガンドとして公知の生物学的活性ペプチド）を、反応混合物中に徐々に導入する。反応を6時間続け、そして生成物を、大過剰のヘキサン中に沈殿させることにより分離する。当業者は、日常的な実験をするだけで本明細書中に記載の発明の特定の実施態様の多くの等価なものを確かめ得る。これら、および他の全ての等価なものは、以下の請求の範囲により包含されることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/59 ＡＢＥＡ６１Ｋ 31/59 ＡＢＥＡＣＪＡＣＪＡＥＣＡＥＣＡＧＺＡＧＺ 31/78 ＡＤＥ 31/78 ＡＤＥ 31/79 ＡＤＬ 31/79 ＡＤＬ 45/00 ＡＤＺ 45/00 ＡＤＺ 47/48 47/48 Ｚ (72)発明者パサック，チャンドラシュカーピー. アメリカ合衆国マサチューセッツ 02154，ウォルサム，スターンズヒルロード 3102 (72)発明者バーマン，シカピー. アメリカ合衆国マサチューセッツ 01854，ローウェル，イーストメドウレーンナンバー19 61

Claims

【特許請求の範囲】１．皮膚の処置のための組成物であって、処置に必要な、１つ以上のヒドロキシ酸コポリマーを皮膚への局所的塗布に適切なキャリアと組み合わせて含む有効量の組成物を含み、ここで、該ヒドロキシ酸コポリマーが、ポリマー骨格に共有結合した、化粧活性または治療活性を有する重合ヒドロキシ酸を含み、該ヒドロキシ酸コポリマーが、式ＰａＨｂを有し、ここで、Ｐが主に非ヒドロキシ酸サブユニットからなるポリマー骨格ブロックであり、Ｈが主にヒドロキシ酸サブユニットからなるポリマーブロックであり、ａがＰブロックの数であり、ｂがＨブロックの数であり、ａおよびｂが少なくとも１の整数であり、そして該コポリマーが、直鎖状、櫛型、または分枝状のコポリマーのいずれかである、組成物。２．ａおよびｂの和が約100未満である、請求項１に記載の組成物。３．前記ヒドロキシ酸サブユニットと前記ポリマー骨格との間の結合が、キャリア中で皮膚上に存在する条件下で分解性である、請求項１に記載の組成物。４．前記ヒドロキシ酸サブユニットが、600以下の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。５．前記ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシヘキサン酸、炭酸、グリセリン酸、およびサリチル酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。６．前記ヒドロキシ酸ブロック中のヒドロキシ酸サブユニットの数が、１と100 との間である、請求項１に記載の組成物。７．前記骨格ポリマーが、アルキレンオキシド、（メタ）アクリレート、エチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ピロリドン、オキサゾリジン、糖類、アミノ酸、ヌクレオチド、およびフェノールからなる群から選択されるサブユニットを含む、請求項１に記載の組成物。８．前記骨格ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、デキストラン、デンプン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、およびポリアクリル酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。９．前記骨格ポリマーブロックが、200と100,000との間の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。１０．前記コポリマーが、皮膚に対して生物学的に官能性である共有結合した基をさらに有する、請求項１０に記載の組成物。１１．前記生物学的官能基が、日焼け止め剤、ビタミン、トコフェロール、レチノール酸誘導体、芳香剤、抗菌剤、いぼ除去剤、漂白剤、および染料からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。１２．前記コポリマーが、重合してブロックコポリマーを架橋し得る基をさらに含む、請求項１に記載の組成物。１３．前記重合性基が、エチレン性不飽和である、請求項１に記載の組成物。１４．前記基が、不飽和モノカルボン酸基、不飽和ジカルボン酸、不飽和トリカルボン酸、アリル基、ビニル基、およびエステル、エーテル、ならびに12個以下の炭素を含むアミドからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。１５．前記組成物が、抗生物質、抗菌剤、殺シラミ薬、制汗剤、かゆみ止め剤、鎮痛剤、麻酔薬、水疱処置剤、口腔潰瘍処置剤、虫刺され処置剤、おむつかぶれ処置剤、昆虫忌避薬、および日焼け止め剤からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。１６．前記キャリアが、粉末剤、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、粘着物、エマルジョン、発泡体、エアロゾル、スプレー、およびローションからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。１７．前記組成物が実質的に無水物である、請求項１に記載の組成物。１８．前記重合性ヒドロキシ酸コポリマーが、皮膚上で重合してゲルコーティングを形成する、請求項１２に記載の組成物。