DE4112489C2 - Verwendung von resorbierbaren, physiologisch unbedenklichen Copolymeren für die topische Behandlung menschlicher oder tierischer Haut - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung resorbierbarer, physiologisch unbedenklicher Copolymere für die topische Behandlung menschlicher oder tierischer Haut.

Es ist bekannt, daß hochpolymere Hydroxycarbonsäure wie Polylactid und Polyglykolid physiologisch unbedenklich sind und eine hohe Körperverträglichkeit aufweisen, so daß sie bereits seit längerem in der Chirurgie als langsam resorbierbare Fäden oder als Osteo­ syntheseimplantate eingesetzt werden. Diese hochpolymeren Polycar­ bonsäuren werden im Verlauf von Wochen bis Monaten abgebaut und vom menschlichen oder tierischen Körper in üblicher Weise über den Zitronensäurezyklus oder den Fettstoffwechsel abgebaut. Aus diesem Grund können beispielsweise derartige Polymere auch unbedenklich als Osteosyntheseimplantate benutzt werden, wobei sich noch der Vorteil ergibt, daß die Sekundäroperation zur Entfernung der Implantate nicht mehr oder nur noch für den nicht aus Polymer bestehenden Teil des Implantates notwendig ist.

So sind als Stand der Technik aus der DE-OS 39 28 933 Copolymere von Lactid/ε-Caprolacton oder Lactid/Glycolid als biologisch abbaubare/resorbierbare hochmolekulare Dentalmaterialien bekannt, die zur regenerativen Behandlung des Periodontiums verwendet werden.

Nachteilig an diesen Folien ist, daß sie nicht flexibel sind und einer Reihe von zusätzlichen Verfahrensschritten bedürfen, um den Anwendungszweck zu entsprechen.

Aus der WO 84/04331 sind resorbierbare Copolymere aus optisch aktivem oder inaktivem Lactid und ε-Caprolacton bekannt, wobei Mischungen von 60-95 Gew.-% ε-Caprolacton und 5-40 Gew.-% Lactid bei einer Temperatur von 140-150°C in Gegenwart eines Katalysators - z. B. Zink- oder Zinnaktanoat in einer Menge von 0,01-1% der Gesamtmenge der Reaktionsmischung zur Reaktion ge­ bracht wurden bei einer Polymerisationsdauer von mindestens 45 Stunden. Die auf diese Weise erhaltenen thermoplastischen Copolymere werden als Filme bzw. Überzüge für Carbonfasersubstrate verwendet, die als Körperimplantate zur Ausheilung geschädigter Muskelbänder oder Sehnen bzw. als Ersatzimplantate zur Anwen­ dung kommen.

Außerdem sind aus der DE-OS 36 20 685 Mittel auf der Basis von fließfähigem bis festem oligomeren Estern der Milchsäure und/oder Glykolsäure zur Abdeckung unverletzter und/oder verletzter mensch­ licher oder tierischer Haut bekannt. Diese Zubereitungen bestehen im wesentlichen aus den oligomeren Estern als resorbierbarem Träger oder Filmbildner und können zusätzlich hautpflegende, regenerierende, desinfizierende oder das Epithel stimulierende Substanzen enthalten. Außerdem sind aus der FR-OS 21 26 270 filmbildende Polymere aus Milchsäure und Glykolsäure in Lösungs­ mitteln wie beispielsweise Ethylacetat bekannt, die zusätzlich noch pharmakologische Wirkstoffe enthalten und beispielsweise als Sprühverband eingesetzt werden können.

Außerdem sind aus der US-PS 4,045,418 oder 4,148,871 Copolymere aus Lactid und ε-Caprolacton bekannt, die physiologisch unbedenk­ lich sind und beispielsweise als subdermal einpflanzbare Behält­ nisse für Arzneimittel eingesetzt werden können. Über die Ver­ träglichkeit und die biologische Abbaubarkeit solcher Behält­ nisse wird beispielsweise in Journal of Biomedical Materials Research, Band 13, Seiten 497 bis 507, 1979 und in Naltrexone: Research Monograph 28, National Institute on Drug Abusus, 1983 von der Arbeitsgruppe Colin G. Pitt et al. referiert.

Nachteilig an den bisher bekannten Mono- und Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure ist die Tatsache, daß es sich um Verbindungen handelt, die in der Regel in Lösungen aufgetragen werden und die von sich aus relativ hart und wenig flexibel sind, so daß derartige aufgesprühte Filme nach dem Verdunsten des Lösungsmittels schnell brüchig und rissig werden, wobei noch hinzukommt, daß die Anhaftung auf Haut- oder Wundfläche nicht besonders gut ist. Die bisher verwendeten Polymere aus Lactid und ε-Caprolacton andererseits sind in der Regel steife Thermoplasten, die sich beispielsweise zur Herstellung von Be­ hältnissen eignen, aber nicht für eine topische Anwendung ge­ eignet waren.

Es besteht daher immer noch ein Bedarf nach physiologisch unbe­ denklichen auf der Haut verwendbaren Polymeren, die die geschil­ derten Nachteile nicht aufweisen.

Erfindungsgemäß wird nun die Verwendung von Copolymeren aus racemischem Lactid und ε-Caprolacton, δ-Valerolacton, race­ mischem γ-Decalacton oder β-Hydroxybuttersäure vorgeschlagen, wobei die Copolymeren durch Umsetzung der Monomere im Molver­ hältnis Lactid zu Reaktionspartner von 95 bis 70 zu 5 bis 30 unter Zugabe von an sich bekannten Metallcarboxylaten als Initia­ tor, einem Verhältnis von Reaktionspartner zu Initiator von 100 : 1 bis 500 : 1, bei Temperaturen von 150°C über eine Zeitspan­ ne von 16 bis 48 Stunden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Copolymere sind der Kettenlänge nach als Poly- und Oligomere anzusehen und liegen als Gemisch aus Mono-, Oligo- und Polymeren vor. Es handelt sich um farblose trans­ parente Verbindungen, die je nach dem Molverhältnis der Monomer­ anteile zäh verfließlich bis starr sind. Hergestellt werden die beanspruchten Verbindungen durch Umsetzen der Monomere im Molverhältnis von Lactid zu Reaktionspartner von 95 bis 70 zu 5 zu 30, wobei die Erhöhung des Lactidanteiles zu einer Erhöhung einer Erweichungstemperatur führt. Die Umsetzung erfolgt unter Zugabe von an und für sich bekannten Metallcarboxylaten als Initiator bei Temperaturen um 150°C während einer Zeitdauer von 16 bis 48 Stunden. Das Verhältnis von Reaktionsmischung zu Initiator beträgt 100 : 1 bis 500 : 1, wobei bei Erhöhung dieses Verhältnisses bei der Reaktion der Anteil der längeren Molekül­ ketten erhöht wird und dadurch auch eine Erhöhung des Erweichungs­ punktes bedingt ist. Als Initiator wird vorzugsweise Zinn-II- diethylhexanoat eingesetzt, da sich herausgestellt hat, daß andere an und für sich bekannte Initiatoren in der Regel eine geringere Ausbeute ergeben oder zu Trübung/Färbung führen. Aus­ serdem wurde gefunden, daß eine Temperatur von 150°C und eine Umsetzungszeit von 16 bis 48 Stunden nicht überschritten werden soll, da es durch zu langes Erhitzen bereits zu einem beginnen­ den Abbau des Polymers kommen kann. Die Reaktion wird nach der gewünschten Umsetzungsdauer entweder durch Abkühlung der Umsetzungs­ mischung oder durch Zugabe von beispielsweise Chelatisierungsmit­ teln abgebrochen. Zur Entfernung von verbleibenden Monomeren, kurzkettigen Oligomeren oder ggf. auch überschüssigen Weich­ machern wird die Reaktionsmasse in der Regel mit der 600- bis 800-fachen Menge Alkohol ausgefällt; ggf. kann die Reaktionsmas­ se auch mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung ausgewaschen wer­ den, da sich hierdurch auch bereits ein großer Teil von Monome­ ren, kurzkettigen Oligomeren oder Weichmachern entfernen läßt.

Falls erwünscht, können der Reaktionsmasse Weichmacher zugesetzt werden, um die Erweichungstemperatur und die Diffundibilität zu verändern. Als Weichmacher werden vorzugsweise überschüssiges Caprolacton, Tributylcitrat oder Phthalsäureester verwendet. Der Anteil an Weichmachern sollte in der Regel 10 bis 20%, be­ zogen auf das Gewicht, nicht überschreiten.

Die erfindungsgemäßen Copolymere können in geeigneten orga­ nischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Essigester, Aceton, Methylenchlorid oder THF in Lösung gebracht werden. Sie lassen sich ohne weiteren Zusatz zu Folien auswalzen, die allerdings beispielsweise auch durch Verdunsten hergestellt werden können. Andere für Kunststoffe geeignete Verarbeitungsmethoden sind ebenfalls anwendbar.

Sowohl die Monomere als auch die Polymere werden in vivo und in vitro durch Hydrolyse abgebaut. Die Copolymere und ihre Abbau­ produkte sind medizinischen unbedenklich und nicht allergen. Die Monomere werden in vivo über den Zitronensäurezyklus bzw. über den Fettsäurestoffwechsel weiter metabolisiert. Es hat sich herausgestellt, daß die Zeiten für den hydrolytischen Ab­ bau um so kürzer sind, je höher der Lactidanteil liegt.

Die erfindungsgemäß beanspruchten Polymere können für viel­ fältige medizinische und kosmetische Zwecke eingesetzt wer­ den. Ein Haupteinsatzgebiet ist die Verwendung als chirurgische Operationsinzisionsfolie. Die in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton oder Essigester vor­ liegenden Verbindungen lassen sich ohne weiteres mit bekannten Desinfektionsmitteln versetzen; auch ist eine Kombination mit lokal wirkenden Anästhetika möglich. Bei Verwendung von Essig­ ester ist eine desinfizierende Wirkung bereits aufgrund dieses Lösungsmittels gegeben.

Für topische Anwendungen am geeignetsten sind Copolymere mit einem Molverhältnis zwischen 70 zu 30 bis 85 zu 15 und einem Verhältnis von Reaktionspartner zu Initiator von 300 : 1 bis 500 : 1 und einer Polymerisationszeit von 24 Stunden. Hierbei handelt es sich um gewaschene Copolymere; aber auch ungewaschene Copoly­ mere mit Molverhältnissen zwischen 80 zu 20 bis 90 zu 10 und einem Verhältnis von Reaktionspartner zu Initiator von 100 : 1 bis 400 : 1 bei gleicher Polymerisationszeit sind gut verwendbar. Dieselben Verbindungen lassen sich in gleicher Weise für Inzi­ sionsfolien einsetzen, wobei der große Vorzug vor allen Dingen in der Umweltfreundlichkeit, der einfachen Applikation, der Umbegrenztheit der abzudeckenden Flächen und den geringen Kosten der Herstellung und Aufbereitung liegt, wobei hinzukommt, daß im Gegensatz zu Lactid-Glykolid-Polymeren eine wesentlich ver­ besserte Anhaftung auf Haut- und Wundflächen und eine hohe Flexi­ bilität und Modellierbarkeit festzustellen ist. Außerdem fallen die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch die geringe Ablösbar­ keit durch wäßrige Flüssigkeiten wie Blut, Lymphe usw. auf. Der natürliche hydrolytische Abbau der Sprühfolie beansprucht etwa 3-30 Wochen in vitro.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Mittel besonders günstig als flüssiger Handschuh bzw. beim Umgang mit Allergenen eingesetzt werden. So sind sie beispielsweise auch für Allergiker bei Spül- oder Waschmittelallergien eine echte Alternative. Aufgrund der langen Haltbarkeit und der guten Haftung können derartige Lö­ sungen auch als Hilfsmittel bei der Camouflage Verwendung fin­ den und insbesondere bei Kombinationen mit Sonnenschutzfakto­ ren als langanhaftender Sonnenschutz, der beispielsweise das erneute Auftragen nach dem Schwimmen tagelang unnötig macht.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher er­ läutert:

Beispiel 1 Herstellung der Copolymere

Zur Herstellung der Copolymere werden D L-Lactid und ε-Capro­ lacton in einem Molverhältnis von 85 zu 15, entsprechend 70,2 Gramm zu 9,8 Gramm langsam auf 150°C erhitzt. Sodann wird als Polymerisationsinitiator 1,16 ml Zinn-II-diethyl-hexanoat (Ver­ hältnis Reaktionsmasse zu Initiator= 100 : 1) zugegeben. Die Poly­ merisation erfolgt über 24 Stunden bei 150°C im Ölbad. Anschlie­ ßend wird die Mischung abgekühlt und bei 70°C mit Ethylacetat auf 1 Liter aufgefüllt. Diese Lösung verbleibt dann für 36 Stun­ den auf einer Schüttelmaschine und kann danach als solche verwen­ det werden.

In entsprechender Weise und Berücksichtigung der Molverhältnisse lassen sich auch die Copolymere von Lactid und den anderen Lac­ tonen wie Valerolacton, Heptalacton, Decalaton oder auch von β-Hydroxysäuren wie β-Hydroxybuttersäuren herstellen.

Beispiel 2 Herstellung einer Operationsinzisionsfolie

D, L-Lactid und ε-Caprolacton werden in einem Molverhältnis von 90 zu 10 entsprechend 73,5 Gramm zu 6,5 Gramm langsam auf 150°C erhitzt. Durch Zugabe von 0,6 ml Zinn-II-diethylhexanoat (Verhältnis von Reaktionsmasse zu Initiator 100 : 1) wird die Polymerisation initiert. Die Masse wird dann 24 Stunden bei 150°C im Ölbad erhitzt. Anschließend wird die Masse abgekühlt und kann bei 70°C mit Essigester auf 1 Liter aufgefüllt und 36 Stunden auf einer Schüttelmaschine behandelt werden. Die fertige Lösung kann dann direkt als flüssiger Spray eingesetzt werden.

In gleicher Weise können für die Verwendung als Sonnenschutzspray oder als Schminkgrundlage die entsprechend hergestellten Lösungen Einsatz finden. Bei der Verwendung als Sonnenschutz werden der fertigen Lösung die an und für sich bekannten und üblichen UVA- und UVB-Filter beigemischt.

Beispiel 3 Herstellung eines flüssigen Handschuhs

Die nach Beispiel 1 hergestellte Lösung wird in an und für sich bekannte Pumpsprays oder Aerosolsprays abgefüllt.

Claims (5)

1. Verwendung von Copolymeren aus racemischem Lactid und ε-Ca­ prolacton, δ-Valerolacton, γ-Decalacton oder β-Hydroxybutter­ säure, hergestellt durch die Umsetzung der Monomere im Molver­ hältnis Lactid zu Reaktionspartner von 95 bis 70 zu 50 bis 30 unter Zugabe von an und für sich bekannten Metallcarboxylaten als Initiator, einem Verhältnis von Reaktionspartner zu Initia­ tor von 100 : 1 bis 500 : 1 bei Temperaturen von 150°C über eine Zeitspanne von 16 bis 48 Stunden, für die topische Behandlung menschlicher oder tierischer Haut.

2. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als Operations­ inzisionsfolie.

3. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als flüssiger Handschuh.

4. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als Sonnenschutz­ mittel.

5. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als Hilfsmittel bei der Camouflage.