DE4230154C2 - Verwendung von Lactidpolymeren zur Wundabdeckung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung und Verbesserung der in den Patenten 41 12 489 und 42 29 924 beschriebenen Verwendung von resorbierbaren physiologisch unbedenklichen Copolymeren aus razemischem Lactid und bestimmten Lactonen.

Es ist bekannt, daß hochpolymere Hydroxycarbonsäure wie Polylactid und Polyglykolid physiologisch unbedenklich sind und eine hohe Körperverträglichkeit aufweisen, so daß sie bereits seit längerem in der Chirurgie als langsam resorbierbare Fäden oder als Osteosyntheseimplantate eingesetzt werden. Diese hochpolymeren Polycarbonsäuren werden im Verlauf von Wochen bis Monaten abgebaut und vom menschlichen oder tierischen Körper in üblicher Weise über den Zitronensäurezyklus oder den Fettstoffwechsel abgebaut. Aus diesem Grund können beispielsweise derartige Polymere auch unbedenklich als Osteosyntheseimplantate benutzt werden, wobei sich noch der Vorteil ergibt, daß die Sekundäroperation zur Entfernung der Implantate nicht mehr oder nur noch für den nicht aus Polymer bestehenden Teil des Implantates notwendig ist.

So sind als Stand der Technik aus der DE-OS 39 28 933 Copolymere von Lactid/ε-Caprolacton oder Lactid/Glykolid als biologisch abbaubare/ resorbierbare hochmolekulare Dentalmaterialien bekannt, die zur regenerativen Behandlung des Periodontiums verwendet werden.

Nachteilig an diesen Folien ist, daß sie nicht flexibel sind und einer Reihe von zusätzlichen Verfahrensschritten bedürfen, um dem Anwendungszweck zu entsprechen.

Aus der WO 84/04331 sind resorbierbare Copolymere aus optisch aktivem oder inaktivem Lactid und ε-Caprolacton bekannt, wobei Mischungen von 60-95 Gew.-% ε-Caprolacton und 540 Gew.-% Lactid bei einer Temperatur von 140-150°C in Gegenwart eines Katalysators - z. B. Zink- oder Zinnoktanoat in einer Menge von 0,01-1% der Gesamtmenge der Reaktionsmischung zur Reaktion gebracht wurden bei einer Polymerisationsdauer von mindestens 45 Stunden. Die auf diese Weise erhaltenen thermoplastischen Copolymere werden als Filme bzw. Überzüge für Carbonfasersubstrate verwendet, die als Körperimplantate zur Ausheilung geschädigter Muskelbänder oder Sehnen bzw. als Ersatzimplantate zur Anwendung kommen.

Außerdem sind aus der DE-OS 36 20 685 Mittel auf der Basis von fließfähigen bis festen oligomeren Estern der Milchsäure und/oder Glykolsäure zur Abdeckung unverletzter und/oder verletzter menschlicher oder tierischer Haut bekannt. Diese Zubereitungen bestehen im wesentlichen aus den oligomeren Estern als resorbierbarem Träger oder Filmbildner und können zusätzlich hautpflegende, regenerierende, desinfizierende oder das Epithel stimulierende Substanzen enthalten. Außerdem sind aus der FR-OS 21 26 270 filmbildende Polymere aus Milchsäure und Glykolsäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylacetat bekannt, die zusätzlich noch pharmakologische Wirkstoffe enthalten und beispielsweise als Sprühverband eingesetzt werden können.

Außerdem sind aus der US-PS 4,045,418 oder 4,148,871 Copolymere aus Lactid und ε-Caprolacton bekannt, die physiologisch unbedenklich sind und beispielsweise als subdermal einpflanzbare Behältnisse für Arzneimittel eingesetzt werden können. Über die Verträglichkeit und die biologische Abbaubarkeit solcher Behältnisse wird beispielsweise im Journal of Biomedical Materials Research, Band 13, Seiten 497 bis 507, 1979 und in Naltrexone: Research Monograph 28, National Institute on Drug Abusus, 1983 von der Arbeitsgruppe Colin G. Pitt et al. referiert.

Nachteilig an den bisher bekannten Mono- und Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure ist die Tatsache, daß es sich um Verbindungen handelt, die in der Regel in Lösungen aufgetragen werden und die von sich aus relativ hart und wenig flexibel sind, so daß derartige aufgesprühte Filme nach dem Verdunsten des Lösungsmittels schnell brüchig und rissig werden, wobei noch hinzukommt, daß die Anhaftung auf der Haut- oder Wundfläche nicht besonders gut ist. Die bisher verwendeten Polymere aus Lactid und ε- Caprolacton andererseits sind in der Regel steife Thermoplasten, die sich beispielsweise zur Herstellung von Behältnissen eignen, aber nicht für eine topische Anwendung geeignet waren.

In dem Patent 41 12 489 werden Copolymere aus razemischem Lactid und ε- Caprolacton, δ-Valerolacton, γ-Decalacton oder β-Hydroxybuttersäure und deren Verwendung zur Behandlung menschlicher oder tierischer Haut beschrieben, wobei die Herstellung dieser Copolymeren durch die Umsetzung der Monomere im Molverhältnis Lactid zu Reaktionspartner von 95-70 : 5-30 unter Zugabe von Initiatoren im Verhältnis Reaktionsmischung zu Initiator von 100 : 1 bis 500 : 1 und bei Temperaturen um 150°C über eine Zeitspanne von 16-48 Std. erfolgt. In dem ersten Zusatzpatent 42 29 924 werden entsprechende Polymere beschrieben, bei denen das Molverhältnis von Lactid zu Lacton 85-80 : 15-20 beträgt und die Reaktion bei Temperaturen um 150°C über eine Zeitspanne von 16-48 Std. und bei Einsatz eines Monomer-Initiatorverhältnisses von über 500 : 1 erfolgt. Die in den beiden Patenten beschriebenen Copolymere sind für die topische Anwendung auf menschlicher oder tierischer Haut geeignet, z. B. als Inzisionsfolie für Operationen, als Sonnenschutz- oder Insektenabwehrmittel nach Zusatz geeigneter Wirkstoffe oder als flüssiger Handschuh.

Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß die Copolymeren nicht nur in Form von Folien oder Sprays auf die intakte Haut aufgebracht werden können, sondern daß sie aufgrund ihrer physiologischen Unbedenklichkeit und mangelnden Toxizität auch hervorragend zur Behandlung von Wunden als Wundabdeckungen in Form von Sprays oder Folien geeignet sind. Die besonderen Vorzüge solcher Sprays oder Folien bestehen in der einfachen Applikation, da die Substanzen gut auf Haut und Wundfläche haften, der hohen Flexibilität der Folien oder des Filmes, der Unbegrenztheit der abzudeckenden Fläche und der geringen Ablösbarkeit durch wäßrige Körperflüssigkeiten wie Blut usw. Ein weiterer gegenüber den bisher bekannten Wundabdeckungen wesentlicher Vorzug liegt in der Tatsache, daß diese Wundabdeckung adsorbierbar sind, d. h. also, daß die Wundabdeckung nicht mehr entfernt werden muß und dadurch keine neuerliche Traumatisierung des Wundgrundes oder des Wundrandes eintritt. Von großer Bedeutung ist ferner die Transparenz der eingesetzten Copolymeren, da damit eine Wundbeurteilung ohne Entfernung des Verbandes möglich ist und daher eine große Erleichterung für Ärzte und Patienten bedeutet.

Außerdem ist es möglich, den Folien oder Sprays für die Wundabdeckung, soweit erwünscht, Wirkstoffe zuzusetzen wie beispielsweise Lokalanaesthetika, Antibiotika, Antiseptica usw.

Als Wundsprays oder -folien sind besonders Copolymere geeignet, die innerhalb der angegebenen Grenzen einen möglichst geringen Lactidanteil aufweisen und bei deren Herstellung das Monomer-Initiatorverhältnis niedrig war, also beispielsweise im Bereich von über 1000 : 1 lag. Die hierbei entstehenden Copolymeren sind relativ langkettig und daher gegenüber Hydrolyse widerstandsfähiger als kurzkettige Copolymere. Von der Hydrolysebeständigkeit hängt aber die Transparenz der Folien oder Filme ab, denn mit Beginn der Hydrolyse trüben sich die Folien ein und verlieren dann einen ihrer wichtigsten Vorzüge, nämlich die Inspektionsmöglichkeit der Wunden ohne Verbandwechsel.

Außerdem hat sich herausgestellt, daß die beanspruchten Copolymere nicht nur für die topische Behandlung der Haut, sondern auch besonders gut als Carrier für Zellkulturen eingesetzt werden können, wobei sie sich im Vergleich zu konventionellen Trägern als deutlich verbessertes Substrat erwiesen haben.

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Beispiels näher erläutert:
Razemisches Lactid und ε-Caprolacton werden in einem Molverhältnis von 85 : 1 5 gemischt und langsam auf 150°C erhitzt. Durch Zugabe von 0,04 ml Zinn II-Diethylhexanoat wird die Polymerisation eingeleitet. Die Masse wird dann 20 Std. bei 150°C im Ölbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse mit Essigester auf 1 l aufgefüllt und 36 Std. geschüttelt.

Diese Lösung kann als solche als Wundspray eingesetzt werden. Falls erwünscht, können der Lösung aber auch weitere arzneiliche Substanzen, beispielsweise Antiseptica oder Antibiotika in den üblichen Mengen zugesetzt werden.

Claims (4)

1. Verwendung von Copolymeren aus razemischem Lactid nach Patent 41 12 489 oder 42 29 924 zur Wundabdeckung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Copolymeren in Form eines Sprays oder einer Folie eingesetzt werden.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen zusätzlich arzneilich wirksame Substanzen, insbesondere Antiseptika oder Antibiotika enthalten.

4. Verwendung von Copolymeren aus razemischem Lactid nach Patent 41 12 489 oder 42 29 924 als Carrier für Zellkulturen.