CH637835A5

CH637835A5 - Synthetisches, absorbierbares chirurgisches nahtmaterial.

Info

Publication number: CH637835A5
Application number: CH24677A
Authority: CH
Inventors: Namassivaya Doddi; Charles Versfelt; David Wasserman
Original assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1976-01-12
Filing date: 1977-01-10
Publication date: 1983-08-31
Also published as: DE2700729C2; ATA9377A; CA1124943A; JPS6036785B2; SE8600027L; SE448206B; SE8600027D0; SE448205B; IL51240A; TR19478A; SE8600096L; JPS60185562A; IN145409B; AT352898B; SE445297B; JPS6128347B2; BR7700141A; AU506167B2; PT66060B; FR2361092B1

Description

Die Erfindung betrifft synthetisches, absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial, insbesondere synthetisches, absorbierbares Nahtmaterial, das extrudierte und orientierte Filamente von Polymeren des P-Dioxanons oder des 1,4-Dioxe-pan-2-on enthält.

Absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial besteht üblicherweise aus natürlichem Kollagen, das aus Schaf- oder Rinderdärmen gewonnen wird und unter der Bezeichnung Catgut bekannt ist. In jüngerer Zeit wurde beispielsweise vorgeschlagen, synthetische, absorbierbare chirurgische Nahtmaterialien aus Polyestern von Hydroxysäuren, insbesondere Polylactid und Polyglycolid und Copolymeren von Lactid und Glycolid herzustellen. Solch ein synthetisches, absorbierbares Nahtmaterial ist in den US-PS 3 636 956, 3 297 033 und in anderen Literaturstellen beschrieben.

An ideales absorbierbares Nahtmaterial werden beispielsweise unter anderem folgende Forderungen gestellt: Gute Handhabungseigenschaften; gutes Aneinanderbringen und Zusammenhalten von Gewebe zum guten Heilen bei geringstem Reiss- und Gewebeschaden; angemessene Längszugfestigkeit und Knotfestigkeit; Nachprüfbarkeit der Gleichmässigkeit seiner Eigenschaften, einschliesslich der Dimensionsstabilität innerhalb des Körpers; Sterilisierbar-keit, Absorptionsfähigkeit durch lebendes Gewebe, vorzugsweise unabhängig von der Stelle im Körper oder dem Zustand des Patienten mit einer konstanten Geschwindigkeit,

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ohne solche ungünstigen Gewebereaktionen wie Aufklaffen oder Abgrenzen, Granulombildung, übermässiges Ödem usw. hervorzurufen; genaues und leichtes Binden von chirurgischen Knoten.

Während Nahtmaterial aus mehreren Filamenten, das aus Lactid- und Glycolid-Polymeren hergestellt wird, obige Bedingungen in weitem Masse erfüllt, ist ein einfädiges Nahtmaterial aus diesen Stoffen beträchtlich weniger biegsam als Catgut, und deshalb ist dieses synthetische Nahtmaterial im allgemeinen auf eine mehrfadige, geflochtene Ausführungsform beschränkt. Ferner ist Nahtmaterial aus Glycolid-Polymeren für Sterilisation durch Bestrahlung ohne schwere Schädigung der physikalischen Eigenschaften normalerweise nicht geeignet.

Erfindungsgemäss erhält man synthetisches, absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial mit einem hohen Grad an Weichheit und Biegsamkeit, das es ermöglicht, das Nahtmaterial beispielsweise in Form von Monofilamenten zu verwenden. Es kann auch mit Kobalt 60-Strahlung ohne ernsthaften Verlust seiner Fadenfestigkeit sterilisiert werden.

Aufgabe der Erfindung ist daher die eines synthetischen, absorbierbaren chirurgischen Nahtmaterials, das beispielsweise einzigartige, erwünschte Eigenschaften aufweist, die das bekannte Nahtmaterial nicht besitzt.

Es wurde festgestellt, dass Polymere von p-Dioxanon und l,4-Dioxepan-2-on, die aus Monomeren von sehr hoher Reinheit hergestellt werden, aus der Schmelze zu biegsamen Monofilamenten extrudiert werden können, die in tierischem Gewebe ohne bedeutende Gewebe-Abwehr-Reaktion langsam absorbiert werden. Die Fasern oder Filamente weisen gute Zugfestigkeit und Knotenfestigkeit auf und behalten in vivo die Festigkeit in hohem Masse bei und können mit Kobalt 60 ohne ernsthaften Verlust dieser Eigenschaften sterilisiert werden.

Polymere von p-Dioxanon und daraus extrudierte Fasern oder Filamente sind nach dem Stand der Technik bekannt. Z.B. beschreiben die US-PS 3 063 967 und 3 063 968 die Polymerisation von p-Dioxanon und die Herstellung von Filmen und Fasern daraus. Die geringe Zugfestigkeit der gemäss diesen Druckschriften hergestellten Fasern macht diese jedoch allgemein zur Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial ungeeignet. Ferner findet sich in diesen Literaturstellen kein Hinweis auf die Absorbierbarkeit solcher Fasern, die gegen die Wirkungen von Salz- und destilliertem Wasser beständig sein sollen.

Andere Literaturstellen, wie z.B. die US-PS 3 190 858, 3 391 126 und 3 645 941, welche die Polymerisation von p-Dioxanon betreffen, beschreiben verschiedene Katalysatoren für die Polymerisierung von Lactonen, wie z.B. p-Dioxa-non oder (wie die US-PS 3 020 289) die Polymerisation von p-Dioxanon in Anwesenheit von Schwefelsäure. Keine der genannten Druckschriften legt die Verwendung von p-Dioxanon oder l,4-Dioxepan-2-on-Polymeren zur Herstellung von synthetischem, absorbierbarem chirurgischem Nahtmaterial gemäss der Erfindung nahe.

Gegenstand der Erfindung ist ein synthetisches, absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial, das orientierte Fasern oder Filamente aus Polymeren enthält, wobei die Polymeren mindestens teilweise aus Monomeren der allgemeinen Formel bestehen, in der R' und R jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und n 1 oder 2 bedeuten,

wobei wenigstens zwei Gruppen R Wasserstoff sind, wenn n s 2 ist.

Durch Polymerisierung von im allgemeinen sehr reinen Monomeren hergestellte Polymere werden aus der Schmelze zu Filamenten oder Fasern extrudiert, die zur Verwendung als synthetisches, absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial io geeignet sind. Die Filamente sind vorzugsweise durch hohe Zug- und Knotenfestigkeit, gute Beibehaltung der Festigkeit in vivo und einen Young-Modul von weniger als etwa 42 000 kp/cm2 (600 000) entsprechend einem hohen Grad an Weichheit und Biegsamkeit gekennzeichnet.

i5 In der Zeichnung ist die Erfindung beispielsweise und schematisch veranschaulicht. Es zeigen:

Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Kombination von Nadel und Nahtmaterial,

Fig. 2 eine perspektivische Ansicht einer Nahtmaterial-20 Nadel-Kombination in einem hermetisch abgeschlossenen Behälter, und

Fig. 3 einen Querschnitt aus einem zusammengesetzten Garn, das Filamente verschiedener Zusammensetzung enthält.

25 Polymere gemäss Erfindung sind zusammengesetzt aus Einheiten der allgemeinen Formel

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r

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in der R' und R jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, n 1 oder 2 mit der Massgabe, dass wenigstens zwei Gruppen R Wasserstoff sind, wenn n 2 ist, und x den Polymerisations-40 grad bedeuten, der ein faserbildendes Polymer ergibt.

Das Polymerisat wird auf bequeme Weise aus hochgereinigtem Monomer, d.h. Monomer mit wenigstens 98% Reinheit, der allgemeinen Formel:

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hergestellt, in der R, R' und n die oben angegebenen Be-55 deutungen besitzen. Wenn n 1 ist, ist das Monomer vorzugsweise p-Dioxanon, Methyl-p-dioxanon oder Dimethyl-p-dioxanon. Wenn n 2 ist, ist das Monomer vorzugsweise 1,4-Dioxepan-2-on.

Ein besonders bevorzugtes Monomer ist p-Dioxanon, 60 und die folgende Beschreibung sowie die Beispiele, die zur Verdeutlichung gegeben werden, sind hauptsächlich auf die Herstellung und Polymerisierung dieses Monomeren gerichtet. Es ist dem Fachmann klar, dass beispielsweise bei der Anwendung anderer Monomeren und Polymeren, die unter 65 die oben angegebene allgemeine Formel fallen, gewisse Abänderungen oder Variationen auftreten. Monomeres p-Dioxanon wird bequem hergestellt, indem man beispielsweise Äthylenglycol, metallisches Natrium und Chloressigsäure

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miteinander umsetzt, wie im folgenden im einzelnen beschrieben ist.

Das erhaltene Monomer wird vorzugsweise durch mehrfache Destillationen und Umkristallisationen auf eine Reinheit von 99% und darüber gereinigt. Es wurde festgestellt, dass gewöhnlich eine hohe Monomerenreinheit nötig ist, um ein hochmolekulares Polymer und schliesslich eine Faser oder ein Filament von guter Zugfestigkeit und Trocken-Knotfestigkeit zu erhalten.

Das gereinigte Monomer wird in der Regel bei einer Temperatur von 20-130 °C, insbesondere oberhalb 75 °C, in Anwesenheit eines organo-metallischen Katalysators, wie unten im einzelnen beschrieben wird, zu einem hochmolekularen p-Dioxanon polymerisiert, das durch eine inhärente Viskosität von wenigstens etwa 0,50, gemessen als 0,l%ige Lösung in Tetrachloräthan bei 25 °C, und einer Kristallinität von wenigstens etwa 20%, bestimmt durch Röntgen-beugung, gekennzeichnet ist.

Das Polymerisat wird im allgemeinen auf übliche Weise durch eine Düse schmelz-extrudiert und ergibt ein oder mehrere Filamente, die anschliessend etwa um das Vier- bis Sechsfache gezogen werden, um molekulare Ausrichtung zu erhalten und die Zugeigenschaften zu verbessern. Die erhaltenen orientierten Filamente weisen beispielsweise gute Zug-und Trocken-Knotfestigkeit und gute Beständigkeit in Vivo auf.

Um die Dimensionsstabilität und die Erhaltung der Zugfestigkeit weiter zu verbessern, können die orientierten Fasern und Filamente einer Temper-Behandlung ausgesetzt werden. Diese fakultative Temper-Behandlung besteht gewöhnlich darin, dass man die Filamente auf Temperaturen von etwa 50-105 °C, vorzugsweise etwa 50-80 °C erwärmt, während man sie unter Spannung hält, um jedes wesentliche Schrumpfen zu verhindern. Die Filamente werden beispielsweise einige Sekunden bis einige Tage oder länger je nach den Temperatur- und Verarbeitungsbedingungen, auf der Temper-Temperatur gehalten.

Im allgemeinen ist eine Wärmebehandlung von 50-80 °C für bis zu etwa 24 Stunden für p-Dioxanon ausreichend. Die optimale Temper-Zeit und Temperatur für eine maximale Verbesserung der Beibehaltung der Festigkeit in Vivo und der Dimensionsstabilität der Faser kann für jede Faser-Zusammensetzung leicht bestimmt werden.

Da die Funktion von chirurgischem Nahtmaterial darin liegt, Gewebe zu vereinigen und miteinander verbunden zu halten, bis die Heilung weit fortgeschritten ist, und eine Trennung aufgrund einer Stellungsänderung oder Körperbewegung zu verhindern, muss chirurgisches Nahtmaterial im allgemeinen einen gewissen Mindest-Festigkeitsstandard erfüllen. Es ist beispielsweise insbesondere wichtig, dass beim Knotenbinden und während des Festziehens eines geeigneten Knotens die Festigkeit erhalten bleibt. Orientierte Filamente oder Fasern gemäss der Erfindung sind durch eine Längszugfestigkeit von wenigstens etwa 2800 kp/cm2 (40 000 psi) und eine Knotenfestigkeit von wenigstens etwa 2100 kp/cm2 (30 000 psi) gekennzeichnet, wobei im allgemeinen beträchtlich höhere Festigkeiten möglich sind, wie aus den folgenden Beispielen hervorgeht.

Die Herstellung von orientierten Filamenten hohen Molekulargewichts aus Poly-p-dioxanon und anderen Polymeren kann ferner durch die folgenden Beispiele erläutert werden, in denen alle Prozentsätze Gewichtsprozent bedeuten, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel I A. Herstellung von p-Dioxanon

Metallisches Natrium wird in einem grossen Überschuss an Äthylenglycol gelöst; man erhält Glycolat, das mit etwa

0,5 Mol Chloressigsäure pro Mol Natrium weiter zu dem Natriumsalz der Hydroxysäure umgesetzt wird.

Überschüssiges Äthylenglycol und Reaktions-Nebenprodukte werden durch Destillation und durch Waschen mit Aceton entfernt. Das Natriumsalz wird durch Zugabe von Salzsäure in die freie Hydroxysäure überführt und das entstandene Natriumchlorid durch Ausfällen mit Äthanol und anschüessendes Abfiltrieren entfernt.

Das Filtrat, das die Hydroxysäure enthält, wird vorzugsweise in Gegenwart von MgC03 bis zu etwa 200 °C erhitzt, um Alkohol und Wasser destillativ zu entfernen. Nach weiterem Erhitzen bei Atmosphärendruck bildet sich das p-Di-oxanon und destilliert bei einer Kopftemperatur von etwa bis 220 °C über. Die Reinheit des rohen Dioxanons beträgt im allgemeinen etwa 60-70%, wie gaschromatographisch bestimmt wurde, und die Ausbeuten liegen im Bereich von 50-70%.

Das rohe p-Dioxanon wird weiter durch erneute Destillation bis auf etwa 98% gereinigt und schliesslich durch mehrere Kristallisationen und/oder Destillationen auf 99% und mehr gereinigt.

B. Polymerisation des p-Dioxanons

Hochgereinigtes p-Dioxanon wird in Anwesenheit eines organometallischen Katalysators, wie Diäthylzink oder Zirkoniumacetylacetonat zu hochmolekularen, faserbildenden Polymeren gemäss dem folgenden typischen Verfahren polymerisiert.

0,1 M (10,2 g) trockenes, 99+% reines monomeres p-Dioxanon wird unter inerter Atmosphäre von trockenem Stickstoff in einen trockenen Kolben eingewogen und 0,36 ml 0,138 M Diäthylzink in Heptan werden zugesetzt. Das Verhältnis von Monomer zu Katalysator ist mit 2000:1 berechnet. Nach vollständigem Vermischen von Katalysator und Monomer wird der Kolben in Abständen während eines Zeitraums von etwa einer Stunde oder weniger bei Raumtemperatur geschüttelt und umgedreht, bis eine Initiierimg und Polymerisierung durch das Auftreten von Gel-Bildung sichtbar wird, der Kolben wird dann an ein Vakuum von etwa 356 Torr angeschlossen. Der verschlossene Kolben wird etwa 72 Stunden lang in einem Temperaturbad von konstant 80 °C gehalten, um die Polymerisation zu Ende zu führen. Das erhaltene Polymerisat ist durch eine inhärente Viskosität L.V. von 0,70, gemessen an einer 0,l%igen Lösung des Polymerisats in Tetrachloräthan bei 25 °C, eine Glasübergangstemperatur Tg von —16 °C, eine Schmelztemperatur Tm von 110 °C und eine Kristallinität von 37% gekennzeichnet.

Beim Polymerisationsverfahren ist die anfängliche Wartezeit von einer Stunde zur Initiierung der Polymerisation nur nötig, wenn man flüchtige Katalysatoren verwendet, die verloren gingen, wenn das Polymerisationsgemisch unmittelbar unter Vakuum gesetzt wird. Wenn mchtflüchtige Katalysatoren wie z. B. Zirkoniumacethylacetonat verwendet werden, kann diese Wartezeit fortfallen und das Polymerisa-tionsreaktionsgemisch unmittelbar nach Zugabe und Vermischen des Katalysators unter Vakuum gesetzt werden. Als andere Alternative kann die gesamte Polymerisationsreaktion unter inerter Atmosphäre und Atmosphärendruck durchgeführt werden.

C. Extrudieren des Polymerisats

Das im vorangegangenen Schritt erhaltene Polymerisat wird sorgfältig getrocknet und unter Verwendung üblicher Spinnverfahren für Textilfasern durch eine Düse aus der Schmelze gespritzt. Man erhält ein oder mehrere kontinuierliche Monofilamente, die zur Verwendung als synthetisches, absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind.

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Die gesponnenen Filamente werden bei einer Temperatur von etwa 43 °C etwa fünffach gezogen, um ihre molekulare Ausrichtung zu erhöhen und ihre physikalischen Eigenschaften, insbesondere die Zugfestigkeit, zu verbessern. Die gezogenen Monofilamente weisen einen Durchmesser von etwa 0,28 mm (11 mils) auf, was chirurgischem Nahtmaterial der Grösse 2-0 entspricht, und werden durch eine inhärente Viskosität von 0,64, eine Kristallinität von 30%, eine Längszugfestigkeit von 2570 kp/cm2 (36 000 psi), eine Dehnung von 99,4% und eine Knotenfestigkeit von 2240 kp/cm2 (31 900 psi) gekennzeichnet.

Beispiel II

Das Verfahren gemäss Beispiel I wird wiederholt, wobei man 0,13 ml Zirconiumacethylacetonat als Katalysator (Verhältnis von Monomer zu Katalysator wie 7500:1) bei der Polymerisations-Reaktion verwendet. Die Eigenschaften des Polymerisats und der Faser sind folgende:

Polymerisat: I.V. 0,71

Tg—16°C Tm 111 °C Kristallinität 49%

Faser: I.V. 0,57

Zugfestigkeit 2710 kp/cm2 (38 600 psi) Dehnung 88,5%

Knotenfestigkeit 2270 kp/cm2 (32 300 psi)

Beispiel III

Gemäss dem Polymerisationsverfahren in Beispiel I wird Polydioxanon unter Verwendung von Zirkoniumacethyl-acetonat als Katalysator (Verhältnis von Monomer zur Katalysator wie 5000:1) bei einer Polymerisationstemperatur von 90 °C hergestellt. Die Eigenschaften des Polymerisats sind folgende:

I.V. 0,65 Tg—19°C Tm 109°C Kristallinität 35%

Beispiel IV

Das Verfahren von Beispiel III wird unter Verwendung von 0,50 ml Zirkoniumacethylacetonat als Katalysator wiederholt (Verhältnis Monomer zu Katalysator wie 2000:1). Die Eigenschaften des Polymerisats sind folgende:

I.V. 0,59 Tg—17°C Tm 111 °C Kristallinität 44%

Beispiel V

Das Verfahren von Beispiel I wird bei einem Verhältnis von Monomer zum Katalysator wie 4000:1 mit einer dreitägigen Polymerisationsreaktion bei 80 ~C wiederholt. Das erhaltene Polymer weist eine inhärente Viskosität von 0,86 und eine Kristallinität von 30% auf. Aus dem Polymerisat gespritzte Fasern, die sechsfach bei 87 C gezogen werden, weisen einen Durchmesser von 0,23 mm (9 mils), eine Zugfestigkeit in Längsrichtung von 4580 kp/cm2 (65 100 psi), eine Dehnung von 47,6% und eine Knotenfestigkeit von 3260 kp/ cm2 (46 400 psi) auf.

Beispiel VI

Das Verfahren gemäss Beispiel I wird unter Verwendung von Tetraoktylenglycoltitanat als Polymerisations-Katalysator wiederholt. Das Verhältnis von Monomer zu Katalysator beträgt 12 300:1, bezogen auf Titangehalt, und die Polymerisationsreaktion wird 6 Tage lang bei 80 °C durchgeführt. Das erhaltene Polymerisat weist eine inhärente Viskosität von 0,86 und eine Kristallinität von 33% auf. Ex-trudierte Filamente, die 6mal bei 83 °C gezogen werden, weisen einen Durchmesser von 0,28 mm, eine Zugfestigkeit von 3900 kp/cm2 (55 500 psi), eine Knotenfestigkeit von 3430 kp/cm2 (48 800 psi), und einen Young-Modul von 11 740 kp/cm2 (167 000 psi) auf.

Beispiel VII

Zwei Anteile Polydioxanon werden entsprechend dem Verfahren gemäss Beispiel VI bei einem Verhältnis von Monomer zu Katalysator wie 26 700:1 und einer 6- bzw. 12tägigen Polymerisationsreaktion hergestellt. Die erhaltenen Polymerisate weisen inhärente Viskositäten von 0,81 bzw. 0,84 auf. Die Polymerisate werden vereinigt und zu Fasern gespritzt, die nach 6maligem Ziehen die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweisen:

Faserdurchmesser 0,23 mm (9 mils)

Zugfestigkeit 4960 kp/cm2 (70 600 psi)

Dehnung 46,3

Trockenknotenfestigkeiten 3540 kp/cm2 (50 300 psi) Die Monofilamente besitzen einen hohen Grad an Weichheit und Biegsamkeit.

Absorption in Vivo

Zwei Abschnitte des Monofilaments von 2 cm Länge aus Beispiel I mit einem Durchmesser, der der Grösse 2-0 für chirurgisches Nahtmaterial entspricht, werden aseptisch in die linken Glutäus-Muskeln von 24 weiblichen Long-Evans-Ratten implantiert. Die Implantationsstellen werden nach 60, 90,120 und 180 Tagen entnommen und mikroskopisch auf das Ausmass der Absorption untersucht. Nach 60 Tagen sind die Querschnitte der Fäden noch transparent und intakt. Die Gewebereaktionen sind gering und die meisten Fäden sind von fasrigem Gewebe eingekapselt. Das chirurgische Nahtmaterial ist zu diesem Zeitpunkt unter polarisiertem Licht doppelbrechend.

Nach 90 Tagen werden die Fäden durchscheinend und verlieren einen Teil ihrer doppelbrechenden Eigenschaften. Einige Filament-Querschnitte sind rosa (eosinophil) um den Umfang gefärbt und die Kanten sind nicht zu unterscheiden, was den Beginn der Absorption anzeigt. Die Gewebereaktionen bestehen im allgemeinen aus einer fasrigen Kapsel und einer Schicht von Makrophagen zwischen der Kapsel und der Filamentoberfläche.

Nach 120 Tagen ist das Nahtmaterial durchscheinend, die meisten Querschnitte nehmen eine eosinophile Verfärbung an und die Filamente erscheinen im Prozess der aktiven Absorption zu sein. Die Gewebereaktionen bestehen aus einer äusseren Schicht von Fibroblasten, mit einer Zwischenschicht aus Macrophagen, die mehrere Zellschichten dick ist. Die Absorption nach 120 Tagen wird auf etwa 70% geschätzt.

Nach 180 Tagen ist die vollständige Absorption des Nahtmaterials im wesentlichen beendet. Der Einschnitt verheilte mit geringster Gewebeabwehrreaktion.

Erhaltung der in Vivo-Festigkeit Abschnitte von Filamenten einiger Beispiele werden in die hintere dorsale Subkutis von weiblichen Long-Evans-Ratten für Zeiträume von 14, 21 und 28 Tagen implantiert. Die Filamente werden nach den angegebenen Zeiträumen entnommen und auf Zugfestigkeit in Längsrichtung geprüft; dabei werden folgende Ergebnisse erzielt:

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Test

Faser

Implantationszeit (Tage)

Zugfestigkeit kp (Pounds)

Erhaltung der Festigkeit %

a) EX. I-

b) EX. I - (sterilisiert)1

c) EX. VI - (ungetempert)

d) EX. VI - (getempert)2

e) EX. VI - (getempert)2

f) EX. V - (sterilisiert)1

g) EX. V - (sterilisiert)3

0 14 21 28 0 14 21 28 0 14 21 28 0 14 21 28 0 14 21 28 0 14 21 28 0 14 21 28

1 Sterilisiert mit Äthylenoxid bei 30 °C

2 24 Stunden unter Stickstoff bei 65 °C getempert

3 mit Kobalt 60 sterilisiert

1,53 0,66 0,52

1,40 0,53 0,44 0,32 1,57 1,03 0,73 0,69 2,93 2,44 2,21 1,95 1,73 0,94 0,62 0,30 1,84 1,26 1,09 0,98 1,56 0,96 0,62 0,42

(3,37)

(1.46)

(1.14)

(3,08) (1,16) (0,97) (0,70)

(3.47) (2,27)

(1.62) (1,53) (6,47)

(5.39) (4,87) (4,30) (3,82) (2,07)

(1.63) (0,68) (4,05) (2,77)

(2.40)

(2.15) (3,45) (2,11) (1,36) (0,92)

43,4 33,8

37.6

31.4 22,9

65,3

46.7

44.1

83,3

75.3

66.5

54,0 35,5

17.8

68.4 59,3

53.2

61.3 39,3 26,0

Beispiel VIII

Gemäss dem allgemeinen Verfahren nach Beispiel I werden geringe Mengen an Polydioxanon unter Verwendung von chromatographisch reinem monomerem p-Dioxanon und Diäthylzink und Tetraoktylenglycoltitanat als Katalysatoren hergestellt.

Das mit Diäthylzink als Katalysator und einem Verhältnis von Monomer zu Katalysator wie 4000 bei dreitägiger Polymerisationsreaktion bei 80 °C hergestellte Polymerisat weist eine inhärente Viskosität von 1,18 auf. Das mit Tetra-octylenglycoltitanat als Katalysator mit einem Verhältnis von Monomer zu Katalysator wie 12 250 und sechstägiger Polymerisationsreaktion bei 80 °C hergestellte Polymerisat weist eine inhärente Viskosität von 1,15 auf. Ein zweiter Ansatz von hochreinem monomeren p-Dioxanon, das zweifach in einer Ringboden-Destillationsanlage unter Vakuum von 0,10 bis 0,15 Torr destilliert ist, wird in Anwesenheit von Tetraoctylenglycoltitanat als Katalysator bei einem Verhältnis von Monomer zu Katalysator wie 13 300 und bei 80 °C 6 Tage lang polymerisiert. Das erhaltene Polymerisat besitzt eine inhärente Viskosität von 2,26.

Beispiel IX Herstellung von Methyl-p-dioxanon

Gemäss dem allgemeinen Verfahren in Beispiel I wird metallisches Natrium in einem grossen Überschuss von 1,2 Propandiol gelöst und Chloressigsäure bei 110 bis 115 °C zugegeben. Überschüssiges Diol wird durch Destillation entfernt und das Natriumsalz der Hydroxysäure durch Zugabe von Wasser und Salzsäure in die freie Säure überführt. Natriumchlorid wird durch Zusatz von Äthanol ausgefällt und abfiltriert. Das erhaltene Produkt wird dann über MgC03 destilliert, um überschüssigen Alkohol und Wasser 40 zu entfernen und rohes monomeres Methyldioxanon als Destillat bei 196-202 °C zu gewinnen. Nach der Reinigung kann das Monomer polymerisiert und zu Filamenten extrudiert werden, die als absorbierbares, chirurgisches Nahtmaterial verwendet werden können, wie in Beispiel I be-45 schrieben ist.

Beispiel X Herstellung von Dimethyl-p-dioxanon Das Verfahren von Beispiel IX wird wiederholt, wobei so man metallisches Natrium mit 2,3-Butandiol und Chloressigsäure bei etwa 130 °C umsetzt. Aus der Destillation wird rohes, monomeres Dimethyldioxanon bei 190-213 °C gewonnen. Nach der Reinigung kann das Monomer polymerisiert und zu Fasern und Filamenten gespritzt werden, die zur 55 Verwendung als absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind, wie in Beispiel I beschrieben ist.

Beispiel XI

60 Herstellung von l,4-Dioxepan-2-on

Das Verfahren von Beispiel VI wird wiederholt, wobei man metallisches Natrium mit 1,3-Propandiol und Chloressigsäure umsetzt. Rohes monomeres l,4-Dioxepan-2-on wird aus der Destillation bei 300-310 °C gewonnen. Nach 65 der Reinigung kann das Monomer polymerisiert und zu Fasern und Filamenten gespritzt werden, die als absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind, wie in Beispiel I beschrieben ist.

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Es wurde festgestellt, dass in der Regel eine ausserordentlich hohe Reinheit des monomeren p-Dioxanon benötigt wird, um Polymere zu erhalten, die eine genügend hohe inhärente Viskosität zur Erzeugung von starken Fasern nach dem Spritzen aufweisen. Im allgemeinen werden die Monomeren vor der Polymerisation durch Destillation und Umkristallisieren auf 99+% gereinigt, und die erhaltenen Polymeren weisen eine inhärente Viskosität von wenigstens etwa 0,5 vorzugsweise 0,8 oder höher (gemessen wie oben angegeben) auf. Wie in Beispiel VIII verdeutlicht, besitzen aus hochgereinigtem Dioxanon hergestellte Polymerisate inhärente Viskositäten von gut über 1,10.

Verstreckte Filamente aus Polydioxanon besitzen üblicherweise eine einzigartige Kombination erwünschter Eigenschaften. Insbesondere verbinden die Monofilamente hohe Zugfestigkeit und Knotenfestigkeit mit einer Biegsamkeit, die bei keinem bekannten, natürlichen oder synthetischen absorbierbaren chirurgischen Nahtmaterial gefunden wird.

Z.B. beträgt der Young-Modul für die Polydioxanon-faser gemäss Beispiel VI, 11 700 kp/cm2 (167 200 psi). Zum Vergleich dazu beträgt beispielsweise der Young-Modul für Polyglycolid-Monofilamente und für Filamente aus einem 90/10-Copolymerisat von Glycolid und Lactid etwa 70 000-140 000 kp/cm2 (1-2 Mill. psi), während er für feuchtes Catgut etwa 24 600 kp/cm2 (350 000 psi) beträgt. Der niedrigere Young-Modul von Polydioxanon macht diese Faser im allgemeinen besonders gut geeignet zur Verwendung als einfadiges chirurgisches Nahtmaterial, während bekanntes, synthetisches, absorbierbares Nahtmaterial in weitem Masse auf geflochtene, mehrfädige Ausführungsformen beschränkt ist, das meistens weicher und biegsamer ist als entsprechende Grössen von Monofilamenten. Natürlich werden Monofilamente als chirurgisches Nahtmaterial in vielen chirurgischen Anwendungen, wie z.B. bei ophtalmologischen Verfahren, bevorzugt, wo die Glattheit der Fadenoberfläche von besonderer Bedeutung ist.

Die Polymere von p-Dioxanon sind üblicherweise gegenüber bekanntem, synthetischem, absorbierbarem Material ferner darin einzigartig, dass das chirurgische Nahtmaterial aus diesen Polymerisaten sowohl durch Bestrahlung mit Kobalt 60 als auch durch Äthylenoxyd sterilisiert werden kann. Wie bei der Erhaltung der in Vivo-Festigkeit gezeigt, behält das sterilisierte Filament, trotz einer geringen Verminderung der Faserfestigkeit und einer gewissen Erhöhung bei der in Vivo-Rate des Festigkeitsverlustes durch die Sterilisierung mit Kobalt 60, nichtsdestoweniger noch eine ausreichende Anfangsfestigkeit und Festigkeiten nach 28 Tagen in Vivo bei, um die Faser beispielsweise zur Verwendung in chirurgischen Verfahren geeignet zu machen.

Die vorstehenden Beispiele betreffen die Herstellung von Homo-Polymerisaten von p-Dioxanon, Methyldioxanon, Dimethyldioxanon und l,4-Dioxepan-2-on. Sie dienen jedoch nur zur Verdeutlichung und grenzen die Erfindung nicht ein. Zur Erfindung gehören ebenso Gemische dieser Polymerisate, Copolymerisate von zwei oder mehr der oben aufgezählten Monomeren und Copolymerisate dieser Monomeren mit bis zu etwa 50 Gewichtsprozent an anderen copo-lymerisierbaren Monomeren, die nichttoxische und absorbierbare Polymerisate erzeugen.

Zum Beispiel sind solche Copolymerisate von Dioxanon mit Lactid und/oder Glycolid zur Herstellung von absorbierbarem chirurgischem Nahtmaterial brauchbar, und die physikalischen und chemischen Eigenschaften solcher Fäden, wie z.B. Festigkeit und Steifheit und Absorptionsrate, können durch Variieren der relativen Anteile der Monomer-Bestandteile eingestellt werden. Ferner können die Copolymerisate durch statistische Polymerisation, Block- oder Pfropf-

Copolymerisation hergestellt werden, um besondere Kombinationen der Zusammensetzung und der physikalischen und chemischen Eigenschaften zu erhalten. Bei gewissen Anwendungen, bei denen die Absorptionsrate von Polydioxan 5 geringer als gewünscht ist, können Copolymerisate aus Dioxanon mit etwa 5-25% oder mehr Glycolid, die eine raschere Absorptionsrate besitzen, bevorzugt werden. Es ist zu betonen, dass in das chirurgische Nahtmaterial inerte Zusätze wie z.B. färbende Stoffe und Weichmacher, eingearbeitet io werden können; falls gewünscht, kann ein beliebiger Weichmacher aus einer grossen Anzahl wie z.B. Glyceryltriacetat, Äthylbenzoat, Diäthylphthalat, Dibutylphtalat und Bis-2-methoxyäthylphtalat verwendet werden. Die Weichmachermenge kann von ein bis 20% oder mehr, bezogen auf das i5 Polymerisat-Gewicht, reichen. Der Weichmacher macht die Filamente beispielsweise nicht nur schmiegsamer, sondern hilft auch beim Spinnen. Der Ausdruck «inert» bedeutet hier gewöhnlich Stoffe, die chemisch gegenüber dem Polymer und biologisch gegenüber lebendem Gewebe inert sind, d.h. 20 keinen der vorstehend diskutierten nachteiligen Effekte hervorrufen.

Die Filamente werden durch Feuchtigkeit nachteilig verändert und deshalb vorzugsweise in einer vollständig trok-kenen Umgebung und in hermetisch abgeschlossenen Pak-25 kungen verpackt, wobei eine bevorzugte Form in Fig. 2 wiedergegeben ist. Fig. 2 zeigt eine Nahtmaterialverpackung 14 mit einer Windung von Nahtmaterial 12, dessen eines Ende mit einer Nadel 13 verbunden ist. Nadel und Filament liegen in einer Höhlung 16, die evakuiert oder mit einer trockenen 30 Atmosphäre, wie Luft oder Stickstoff gefüllt ist. Die Verpackung wird gewöhnlich aus zwei Blatt Aluminiumfolie oder einem Aluminiumfolie-Kunststoff-Laminat hergestellt und wärmeversiegelt oder mit einem Klebstoff am Rand 16 verklebt, um den Hohlraum hermetisch abzuschliessen und 35 den Verpackungsinhalt von der äusseren Atmosphäre zu isolieren.

Die Filamente können als Monofilamente oder Multifila-mente verwendet werden oder können allein oder zusammen mit absorbierbaren Fasern oder Filamenten, wie z.B. Poly-40 glycolid oder Poly(lactid-co-glycolid), oder mit nichtabsorbierbaren Fasern oder Filamenten wie Polyamid, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat oder Polytetrafluor-äthylen zu Multifilament-Nahtmaterial gewebt, geflochten oder gestrickt werden und zu rohrförmigen Strukturen, die 45 bei der chirurgischen Wiederherstellung von Arterien, Venen, Gefässen, Speiseröhren usw. dienen, verarbeitet werden.

Mehrfädige Garne, die polymere Filamente zusammen mit nichtabsorbierbaren Filamenten enthalten, sind in Fig. 3 so abgebildet, in der nichtabsorbierbare Fasern und Filamente durch einen gestrichelten Querschnitt 19 wiedergegeben werden. Die Fasern 20 in Fig. 3 werden aus homopolymeren oder copolymeren Massen extrudiert, wie oben beschrieben ist. Die relativen Anteile an absorbierbaren Filamenten 20 55 und nichtabsorbierbaren Filamenten 19 können variiert werden, um die Absorptionseigenschaften zu erhalten, die in dem gewebten Stoff oder in rohrförmigen Implantaten erwünscht sind. Verfahren zum Weben und Krimpen von Vas-kulär-Prothesen sind in der US-PS 3 096 560 beschrieben. 60 Zusammengesetzte Gewebe und Stoffbahnen aus absorbierbarem und nicht absorbierbarem Material, die durch Textil-Bearbeitungs-Verfahren wie Weben, Stricken und durch Herstellung von Faser-Vliesen oder Filzen gebildet werden, sind beispielsweise in den US-PS 3 108 357 und US-65 PS 3 463 158 beschrieben. Ähnliche Techniken können bei der Herstellung von chirurgischen Hilfsmitteln angewandt werden, bei denen nichtabsorbierbare Fasern mit absorbierbaren Fasern aus den Polymerisaten kombiniert werden.

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Die chirurgische Anwendung von Zweikomponenten-Fi- Die Polymere sind beispielsweise auch zur Herstellung lamenten, die absorbierbare und nicht absorbierbare Kom- von gegossenen Filamenten und anderen festen chirurgi-ponenten enthalten, ist beispielsweise in der US-PS 3 463 158 sehen Hilfsmitteln, wie z.B. Skleral-Verschluss-Prothesen, beschrieben, die hiermit zum Gegenstand der Offenbarung brauchbar. So können zylindrische Nägel, Schrauben, Vergemacht wird. Monofilamente der Polymerisate können zu s stärkungsplatten usw. aus dem gegossenen Polymer gear-einem absorbierbaren Gewebe gewebt oder gestrickt werden, beitet werden, die je nach der Polymerzusammensetzung und das chirurgisch bei Bruchoperationen und zur Unterstüt- dem Molekulargewicht in Vivo absorbierbar sind.

zung der geschädigten Leber, Nieren und anderer innerer Zusammenfassend betrifft die Erfindung synthetisches,

Organe anwendbar ist. absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial aus Polymerisa-

Die erfindungsgemässen Produkte sind beispielsweise bei io ten von p-Dioxanon und 1,4-Dioxepan-2-on und ihren Me-

chirurgischen Anwendungen brauchbar, wo eine absorbier- thyl- oder Ethylsubstituierten Derivaten hergestellt werden,

bare Hilfe oder Stütze benötigt wird, wie z. B. bei der Bil- Chirurgisches Nahtmaterial in Form von Monofilamenten dung chirurgischer Maschen oder Schlingen, absorbierbaren ist durch gute Zug- und Knotfestigkeit und hohe Biegsam-

Krampen oder Klammern, künstlichen Sehnen oder Knor- keit und Weichheit gekennzeichnet. Das chirurgische Naht-

pel-Material und bei anderen Anwendungen, wo eine tem- 15 material weist gute Beständigkeit der in Vivo-Festigkeit auf poräre Unterstützung während der Heilung benötigt wird. und wird ohne signifikante Gewebereaktion langsam absor-

Sie können auch vorteilhaft bei Bruchoperationen und zur biert.

Verankerung von Organen, die sich gelöst haben, verwendet werden.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Synthetisches, absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial, das orientierte Fasern oder Filamente aus Polymeren enthält, wobei die Polymeren mindestens teilweise aus Monomeren der allgemeinen Formel

^0

R-CH C=0

(H-C-R ;^_R,

^ 0

bestehen, in der R' und R jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und n 1 oder 2 bedeuten,

wobei wenigstens zwei Gruppen R Wasserstoff sind, wenn n 2 ist.
2. Chirurgisches Nahtmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R' Wasserstoff bedeuten.
3. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n 1 und das Monomer p-Dioxanon ist.
4. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die orientierte Faser oder das orientierte Filament durch eine Zugfestigkeit in Längsrichtung von mehr als 2800 kp/cm2 und einen Young Modul von weniger als 42 000 kp/cm2 charakterisiert ist.
5. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Homopoly-merisat von p-Dioxanon enthält.
6. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymerisat durch eine inhärente Viskosität von über 0,50, gemessen als 0,l%ige Lösung des Polymerisats in Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 25 °C, charakterisiert ist.
7. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Polymerisat von Methylen-p-dioxanon enthält.
8. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Polymerisat von Dimethyl-p-dioxanon enthält.
9. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Copolymeri-sat von p-Dioxanon und bis zu 50 Gewichtsprozent wenigstens eines anderen Monomeren enthält, das mit p-Dioxanon zu einem absorbierbaren Polymeren copolymerisierbar ist.
10. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymerisat aus p-Dioxanon und Glycolid oder Lactid besteht.
11. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass an wenigstens einem seiner Enden eine chirurgische Nadel befestigt ist.
12. Chirurgisches Nahtmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer sterilen und trockenen Umgebung in einem hermetisch abgeschlossenen und im wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässigen Behälter verpackt ist.
13. Verfahren zur Herstellung eines synthetischen, absorbierbaren chirurgischen Nahtmaterials nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Monomer der allgemeinen Formel

R-CH C=0

(R-C-R)n hc-R'

\ o in der R' und R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und n 1 oder 2 bedeuten,

wobei wenigstens zwei Gruppen R Wasserstoff sind, wenn n 2 ist,

mit einer Reinheit von wenigstens 98% unter einer trok-kenen inerten Atmosphäre in Anwesenheit eines organo-me-tallischen Katalysators homo- oder copolymerisiert,

b) das Polymerisat zu kontinuierlichen Längen von Filamenten oder Fasern extrudiert, und c) die Filamente wenigstens 4mal verstreckt, um eine molekulare Ausrichtung und eine Faser- oder Filament-Zugfe-stigkeit von wenigstens 2800 kp/cm2 zu erhalten.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Monomer p-Dioxanon, Methyl-p-dioxa-non und/oder Dimethyl-p-dioxanon einsetzt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monomer mit bis zu 50 Gewichtsprozent wenigstens eines anderen Monomers, das ein absorbierbares faserbildendes Polymerisat ergibt, copolymerisiert.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Diäthyl-zink, Zirkoniumacetylacetonat oder Tetraoctylenglycol-titanat einsetzt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation bei Temperaturen von 20 bis 130 °C durchgeführt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur wenigstens 75 °C beträgt.