SE448206B - Kirurgisk absorberbar protes av polymerer av p-dioxanon - Google Patents

Description

. 15 20 A25 30 35 age _ ' 2 a oss se? och 3 oss ses beskrivas' exempelvis pslymsriaaf-.ionen av p-dioxanon och framställningen av filmer och fibrer därav» Den låga draghàllfastheten för fibrerna som framställts i .enlighet med dessa patentskrifter gör emellertid att dessa fibrer i allmänhet är olämpliga till användning för kirurgiska ändamål. Dessutom har i dessa referenser absorberbarheten av sådana fibrer ej indikerats, vilka fibrer angavs vara resis- tenta mot inverkan av salin och destillerat vatten.V Andra referenser som behandlar polymerisationen av 7p~dioxanon är exempelvis de amerikanska patentskrifterna 3 190 858, 3 391 126 och 3 6457941 som bskriver olika kataly- satorer för polymerisationen av laktoner, såsom p-dioxanon och den amerikanska patentskriften 3 020 289 som beskriver polyme¥ .risationen_av p-dioxanon i närvaro av svavelsyra. Ingen av dessa referenser antyder användningen av polymerer av p-di- oxanon vid framställning av syntetiska absorberbara produkter enligt föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning avser en kirurgisk protes, kän- netecknad av ett fast kirurgiskt hjälpmedel framställt av en absorberbar polymer uppvisande enheter med formeln: __ _..- x _ vari R' och R betecknar individuellt väte, metyl eller etyl, ooh x är en polymerisationsgrad sadan att en fiberbildande ~pqlymer erhålles, vilken protes är torr i en sådan utsträck- ning att den är väsentligen fri från fukt.

I ,Ovanstàende polymerer som framställts genom polymeriea- tion av mycket rena monomerer kan gjutas till filmer och andra fasta kirurgiska hjälpmedel, såsom skleral-utbuktningsprote- fser. Vidare kan stift, skruvar, förstärkningsplattor, etc framställas av den gjutna polymeren, som uppvisar absorptions- egenskaper in vivo beroende pä polymerens komposition och "molekylvikt.

Uppfinningen àskàdliggöres på den bifogade ritningenlf varpa fig i belyser en skruv tillverkad av polymeren enligt .L Polymererna som användes enligt föreliggande uppfinning utgöres av enheter med den allmänna formeln: :ß- §öreliggande.uppfinning. - 5 ' - ]' Ä _ e 10 15 20 25 30 35 40 448 206 o a' -c - CH - o w~o-w gi l o i vari R' och R oberoende betecknar väte, metyl ellr etyl och x betecknar en polymerisatíonsgrad, som ger en fiberbildande polymer.

Polymeren framställes bekvämt av höggradigt renad monomer, dvs monomer med en renhet av åtminstone cirka 98 procent uppvisande formeln: -o / R-ca \\"c=o R-c-R Hc-R' \\. O vari R och R' har ovan angiven betydelse. Monomeren utgöres företrädesvis av p-dioxanon, metyl-p-dioxanon eller dimetyl-p- dioxanon.

En speciellt föredragen monomer är p-dioxanon och föl- jande beskrivning och exempel som belyser uppfinningen är huvudsakligen riktade pà framställningen och polymerisationen av denna monomer varvid det är självklart att vissa variatio- ner kan vara tillämpbara pà andra monomerer och polvmerer som omfattas av ovanstående formel vilket är uppenbart för fack- mannen. Para-dioxanoner framställes enkelt genom reaktion av etylenglykol, metalliskt natrium och kloroättiksyra vilket beskrivas närmare i det följande. Erhàllen monomer renas före- trädesvis till 99-procentig renhetsgrad genom flertaliga des- tillationer och omkristallisationer. Det har visat sig att hög monomerrenhetsgrad är nödvändig för att en polymer med hög molekylvikt skall uppnås och för att gjutna konstruktioner med hög draghallfaethet i torrt tillstànd skall uppnås.

Den renade monomeren polymeriserae vid en temperatur av 20~130°C, företrädesvis över 75°C, tallkatalysator som beskrives närmare i det följande för er- i närvaro av en organome- hållande av en polymer med hög molekylvikt av p-dioxanon kän- netecknad av en inre viskositet av atminstone cirka 0,50 mätt såsom en 0,1-prooentig lösning i tetrakloroetan vid 25°C och med en kristallinitet av åtminstone cirka 20 % bestämd medelst röntgenstràlediffraktion. 10 15 20 25 30 35 40 448 206 4 Polymeren kan sedan gjntas för framställning av fasta kirurgiska hjälpmedel såsom angivits tidigare.

Framställningen av poly-p-dioxanonpolymerer och andra polymerer enligt föreliggande uppfinning med hög molekylvikt belyses ytterligare av följande exempel vari samtliga procent- a värden har beräknats pa vikt om ej annat indikeras. För test- ning av polymerens egenskaper, t ex absorberbarhet och hàll- fasthet, har i vissa fall fibrer framstallts i dessa exempel.

EXEMPEL I gå Framställningen av p-dioxanon genomfördes pà följande sätt: Metalliskt natrium löstes i ett stort överskott av etylenglykol för erhållande av ett glykolat som bringades att reagera ytterligare med cirka 0,5 mol kloroättiksyra per mol natrium varvid natriumsaltet av hydroxisyran erhölls. Över- skott av etylenglykol och biprodukter fràn reaktionen avlägs- nades genom destillation och genom tvättning med acston.

Natriumsaltet överfördes till den fria hydroxisyran genom tillsats av klorvätesyra och erhàllen natriumklorid avlägsna- dee genom utfällning med etanol följt av filtrering.

Hydroxisyrafiltratet upphettades långsamt till cirka 200°C, företrädesvis i närvaro av MgCO3, för avlägsnande av alkohol och vatten genom destillation. Efter ytterligare upp- _hettning vid atmosfärstryck bildades p-dioxanon och destille- rade över vid en huvudtemperatur av mellan cirka 200 och 220°C. Renheten av den ràa dioxanonprodukten är i allmänhet cirka 50-70 procent bestämd medelst gaskromatografi och utbytena är i storleksordningen 50-70 procent.

Den ràa p-dioxanonen renas ytterligare till cirka 98 procent genom omdestillation och renas slutligen till 99 procent eller mer genom flertaliga kristallisationer och/eller destillationer. gå Polvmerisation av D-dioxanon genomfördes pà följande sätt: Höggradigt renad p-dioxanon polymeriserades i närvaro av en organometallkatalysator, sásom dietylzink eller zirko- niumacetylacetonat för erhållande av fiberbildande polymerer av hög molekylvikt enligt följande allmänna metoder. 0,1-M (10,2 g) av torr p-dioxanonmonomer med en renhet av 99 % eller mer uppvägdes i en torr kolv i inert atmosfär av torr kvävgas och 0,36 ml av 0,138-M dietylzink i heptan till- à sattes. Monomer-katalysatorförhàllandet beräknades till 10 15 20 25 30 35 40 448 206 5 2000:1. Efter fullbordad blandning av katalysatorn och monome- ren skakades kolven i intervaller under en period av cirka 1 timme eller kortare tid vid rumstemperatur tills initiering och polymerisation bekräftades genom uppträdandet av gelning.

Kolven anslöts därefter till ett vakuum av cirka 350 mm Hg.

Den förseglade kolven hölls vid 80°C i ett had av konstant temperatur under cirka 72 timmar för fullbordande av polymeri- sationen, Erhàllen polymer kännetecknas av en inre viskositet (I.V.) av 0,70 mätt i en 0,1-procentig lösning av polymer i tetrakloroetan vid 25°C, en glasövergàngstemperatur Tg av -16°C, en smälttemperatur Tm av l10°C och en kristallinitet av 37 %.

Under polymerisationsförloppet är den ursprungliga tiden av 1 timme för polymerisationsinitiering erforderlig endast när flyktiga katalysatorer användes som skulle ga förlorade om polymerisationsblandninngen omedelbart placeras under vakuum.

När icke flyktiga katalysatorer, sàsom zirkoniumacetylacetonat användes, kan denna tid utelämnas och polymerisationsbland- ningen placeras under vakuum omedelbart efter tillsatsen och blandningen av katalysatorn. Såsom ett ytterligare alternativ kan hela polymerisationsreaktionen genomföras i inert atmosfär vid atmosfärstryck.

Q; Strängsgrutning av golymeren genomföras pà följande sätt: Den i föregående steg erhållna polymeren torkades nog- grant och smältsträngsprutades genom ett spinnmunstycke med användning av konventionella textilfiberspinnmetoder för erhållande av en eller flera kontinuerliga enkeltràdsfibrer.

De spunna tradarna drages cirka 5x vid en temperatur av cirka 43°C för ökning av molekylorientering och förhöjning av fysi- kaliska egenskaper, speciellt draghàllfastheten. De dragna enkeltràdarna uppvisar en diameter av cirka 0,28 mm motsvaran- de en suturstorlek av 2-0 och kännetecknas av en inre viskosi- tet av 0,64, en kristallinitet av 30 %, en rak draghállfasthet av 250 MPa, en töjning av 99,4 % och en knuthallfasthet av 200 MPa.

EXEMPEL II. Förfarandet i exempel I upprepades med använd- ning av 0,13 ml av zirkoniumacetylacetonatkatalysator <7500:1 monomer:katalysator-förhållande) i polymerisationsreaktionen.

Egenskaperna av polymeren och fibern var följande: 10 15 20 25 30 35 40 448 206 6 Polymer: Inre vießositet 0,71, Tg ~16°C, Tm 111°C, Kristallinitet 49 %; Fiber Inre viskositet 0,57, Draghàllfaethet 260 MPa, Töjning 88,5 %, Knuthàllfasthet 220 MPa.

Exemgel III. Polydioxanonpolymerer framställdes enligt poly- merisationsförfarandet i exempel I med användning av 0,20 mlzirkoniumacetylacetonatkatalysator (5000:1 monomerzkatalysa- tor-förhållande) och en polymerisationstemperatur av 90°C.

Polymerens egenskaper var följande: Inre viskositet 0,65, Tg -19°C, Tm 109°C, Kristallinitet 35 %.

EXEMPEL IV. ning av 0,50 ml zirkoniumacetylacetonatkatalysator (2000:1 Förfarandet i exempel III upprepades med använd- monomer:katalyator-förhållande). Polymerens egenskaper var följande: Inre viskositet 0,59, Tg -17°C, Tm 111oC Kristallinitet 44 % EXEMPEL V: Förfarandet i exempel I upprepades med ett monomer i katalyeator~förhallande av 4000 1 och med en polymerisa- tionsreaktion under_tre dagar vid 80°C. Erhàllen polymer hade en inre viskositet av 0,86 och en kristallinitet av 30 pro- cent. Fibrer strängsprutade av polymeren och dragna Ex vid B7°C hade en diameter av 0,23 mm, en rak draghàllfasthet av 450 MPa, en töjning av 47,6 % och en knuthàllfasthet av 310 MPa.

EXEMPEL VI. ___.__-_-____..

Förfarandet i exempel I upprepades med användning av tetraoktylenglykoltitanat såsom polymerisationskatalysator.

Monomer:katalysator-förhållandet av 12 300:1 baserat pà titan- halten och polymerisationsreaktionen upprätthölls vid 80°C under sex dagar. Erhàllen polymer hade en inre viskositet av 0,86 och en kristalllinitet av 33 procent. Strängsprutade trå- dar dragna Sx vid 83°C hade en diameter av 0,28 mm, en drag- hàllfasthet av 380 MPa, en knuthàllfasthet i torrt tillstànd av 340 MPa och en elasticitetsmodul av 1150 MPa. 10 15 20 25 30 35 448 206 7 EXEMPEL VII. Tvà satser av polydioxanon framställdes enligt förfarandet i exempel VI med användning av ett monomerzkataly- sator-förhållande av 26 700:1 och med en polymerisationereak- tion under sex dagar och 12 dagar. Erhallna polymerer hade inre viskoaiteter av 0,51 respektive 0,84. Pclymererna kombi- neradee och strängeprutades till fibrer som efter dragning Gx hade följande fysikaliska egenskaper.

Fiberdiameter 0,23 mm; Draghallfasthet 520 MPa; Töjning 46,3 %; Knuthallfasthet i torrt tillstànd 370 MPa.

Enkeltràdfibrerna hade en hög mjukhetagrad och var höggradigt lättböjliga.

EXEMPEL VIII. I föliande exempel undersöktes abeorptionen in Elïâ Tvà 2-cm segment av enkeltradfiber från exempel I upp- visande en diameter motsvarande en euturstorlek 2-0 implanta- rades aseptiskt i den vänstra eätesmuekeln hos 24 Long Evans honrattor. Implantatetallena uttoge efter perioder av 60, 90, 120 och 180 dagar och undersöktes mikroekopiekt med avseende pa absorptionagraden.

Efter 60 dagar var suturtvärsnitten fortfarande genom- synliga och intakta. Vävnadereaktionerna var svaga och de flesta euturerna var inkapslade med fibröe vävnad. Suturerna 'fràn denna period förblev dubbelbrytande i polarieerat ljus, Efter 90 dagar började suturerna bli genomskinliga och hade förlorat det mesta av dubbelbrytningeegenskaperna. Ett fatal av auturtváranitten uppvisade skar färg runt periferin och kanterna var indistinkta, vilket indikerade att absorptionen hade påbörjats. Vavnadareaktionerna bestod allmänt av en fibröe kapsel och ett skikt av makrofager anord- nade mellan den och suturytan. _ Efter 120 dagar var auturerna genomskinliga, de flesta tvarenitten hade antagit en eosinofil färg och auturerna före- föll vara 1 ett stadium av aktiv absorption. Vävnadsreaktio- nerna bestod av ett vtterekikt av fibroblaeter med en gräneyta av makrofager som var flera cellekikt tjock, Abeorptionen efter 120 dagar uppskattades till ungefär 70 % av fullständigt värde. 448 206 8 Efter 189 dagar var abeerptfonen av euturen väsentligen «- fullbordad. Snittet hade läkt med minimal ogynneañtväånads- reaktion. __ _ EKEMPEL IX: Hàllfaetbibehàllandet in viyo undersöktes 5' ._ gà följande sätt: Segment av fibrerna fràn §lera av de föregående exemplen implanterades subkutant i den bakre delen av ryggen i Long Evans honràttor under perioderna av 14, 21 ocn 28 dagar. Fib- reyna uttogs efter dessa periode;¿ech testades med avseende på 10 rak draghállfaethet med följande resultat. 448 206 9 Implanta- 2Draghåll- Hàllfasthets-I 2 tionstid fastnat bibehållande Test_ Fiber dagar (N) - ,% 1) Ex. I ~ o 15,0 14 6,5 43,4 21 5,1 33,8 28 _ ---- 6) Ex. 1 ~ (scer111seraa)1 o 13,7 14 5,2 37,6 121 4,3 31,4 28 3,1 22,9 c) EX.VI - (icke värme- O 15,4 behandlad) 14 10,1 , 21 7,2 46,7 as 6,8 4,1 d) EX.VI - (värme- 2 O 28,8 behandlad) 14 24,0 83,3 21 21,7 75,3 28 19,1 66,5 e) 9 Ex.v1 - (värme- 2 3 o 16,0 behandlad) * 14 9,2 . 54,0 21 6,1 35,5 28 3,1 17.8 f) Ex. v - (scer111seraa)1 o 18,0 6 14 12,3 68,4 21 10,7 59,3 28 9,6 53,2 2) Ex. v - (ster111seraa)3 o 15,3 14 9,4 61,3 21 6,1 39,3 28 4,1 26, lSteril1serad med etylenoxid vid 3000. 2värmebenana1aa 1 kväve 24 n v1a 65°c. 3Steriliserad med kobolt 60. 10 15 20 25 30 35 40 448 206 10 EXEMPEL X. Smà mängder polydioxanonpolymer framställdes i enlighet med det allmänna förfarandet i exempel I med använd- ning av kromatografisk ren p-dioxanonmonomer och dietylzink och tetraoktylenglykoltitanat saaom katalysatorer. Polymeren framställd med dietylzinkkatalysator vid ett monomerzkatalyea- tor-förhållande av 4000 och med en polymerisationsreaktion av tre dagar vid 80°C uppvisade en inre viskositet av 1,18. Poly- meren framställd med tetraoktylenglykoltitanatkatalysator vid ett monomer:katalysator-förhållande av 12 250 och med en poly- merisationsreaktion av 6 dagar vid 80°C uppvisade en inre vis- kositet av l,l5. En andra sats av höggradigt ren p-dioxanonmo- nomer som destillerats tva ganger i en ringformig destilla- tionsuppsatsfunder ett vakuum av 0,10-0,15 mm Hg po1ymerisera~ des i närvaro av tetraoktylenglykoltitanatkatalysator i ett monomer:katalysator-förhållande av 13 300 och vid 80°C under 6 dagar. Erhàllen polymer hade en inre viskositet av 2,26.

EXEMPEL XI. Metvl-p-dioxanon framställes pà fölíande sätt: Med användning av det allmänna förfarandet i exempel I 7 löstes metalliskt natrium i stort överskott av 1,2-propandiol och kloroättiksyra tillsattes vid 110-l15°C. Överskottet diol avlägsnades genom destillation och natriumsaltet av hydroxisy- ren överfördes till fri syra genom tillsats av vatten och klorvätesyra. Natriumklorid utfälldes genom tillsats av etanol -och avlägnsades genom filtrering. Erhàllen produkt destillera- des i närvaro av MgCO3 för avlägsnande av överskott av alkohol och vatten och för utvinning av ra metyldioxanonmonomer såsom ett destillat vid 196-202°C. Efter rening kan monomeren poly- meriseras till enligt uppfinningen användbara polymerer.

EXEMPEL XII. Dimetyl-Q-dioxanon framställdes pà följande satt: Förfarandet enligt exempel XI upprepades varvid metal- liekt natrium bringades att reagera med 2,3-butandiol och kloroättiksyra vid cirka 130°C. Ra dimetyldioxanonmonomer utvanns vid destillation vid 190-21300. Efter rening kan mono- meren polymeriseras till enligt uppfinningen anvandbara poly- merer.

Enligt föreliggande uppfinning har det visat sig att eáceptionellt hög renhetsgrad av p-dioxanmonomeren fordras för att polymerer skall erhållas uppvisande tillräckligt hög inre viskositet. I allmänhet renas monomererna till 99 % eller mer genom destillaticn och omkristallisation före polymerisation lül 15 20 25 30 35 40 H 448 20.6 och erhållna polymerer uppvisar en inre viskositet av åtmins- tone cirka 0,50 och företrädesvis 0,80 eller högre mätt sàsom beskrivits tidigare. Såsom framgår av exempel X uppvisar poly- merer framställda av höggradigt renad dioxanon inre viskosite- ter gott och väl överstigande 1,10.

Polymererna av p-dioxanon som användes enligt föreliggande uppfinning är även unika i jämförelse med tidigare kända syntetiska absorberbara material i det att dessa polymerer kan steriliseras med kobolt-60-bestralning saväl som med etvlenoxid. Såsom framgar av exempel IX bibehåller den steriliserade polymeren, även om kcblt-60-sterilisering medför en viss reduktion av fiberhàllfasthet och en viss ökning av hàllfast- hetsförlnsthastigheten in vivo, ändock tillräckligt av initi- ell hellfasthet och hàllfasthet under 28 dagar in vivo för att polymsren skall vara lämplig för användning i kirurgiska för- faranden.

Fastän de föregående exemplen har avsett framställning av homopolymerer av p-dioxanon, metyldioxanon och dimetyldi- oxanon är dessa exempel endast belysande. Blandningar av dessa polymerer, sampolymerer av tva eller flera av dessa monomerer och sampolymerer av dessa monomerer med upp till cirka 50 viktprocent av andra sampolymerisebara monomerer som ger icke toxiska och absorberbara polymerer kan likaledes användas enligt uppfinningen. Exempelvis är sådana sampolymerer av dioxanon med laktid och/eller glykolid användbara, varvid de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos framställda produk- ter, såsom hàllfasthet, styvhet och absorptionshastighet, kan regleras genom att de relativa mängderna av monomerbestàndsde- larna varieras. Dessutom kan sampolymererna framställas genom metoder för slumpvis polymerisation, segment- eller ymppolyme- risation för uppnaende av speciella kombinationer av komposi- tioner och fysikaliska och kemiska egenskaper. För vissa ända- màl de absorptionshastigheten av polydioxanon ar lägre än önskvärt kan sampolymerer av dioxanon med cirka 5-25 % eller mer glykolid uppvisande snabbare absorptionshastighet föredra- gas.

Det är uppenbart att insrta tillsatsmedel, såsom färg- ningsmaterial och mjukningsmedel kan inneslutaa i proteserna, Vilket som helst av ett flertal mjukningsmedel, exempelvis glyceryltriacetat, etylbensoat, dietylftalat, dibutylftalat 15 20 25 30 448 206 12 och bis-2-metoxietylftalat kan användas om så är önskvärt.

Mängden mjukningsmedel kan variera fràn 1 till cirka 20 % eller mer baserat pà vikten av polymeren, Enligt föreliggande uppfinning avses med uttrycket "inert" material som är kemiskt inerta gentemot polymeren och biologiskt inerta gentemot le- vande vävnad, dvs ej ger upphov till några av de tidigare die- kuterade ogynneamma effekterna. ?roteserna enligt föreliggande uppfinning påverkas ogynnsamt av fuktighet och förpackas följaktligen företrä- desvis i vasentligen fuktighetsfri omgivning och i hermetiskt förseglade förpackningar. I en sådan förpackning kan produkten vara anordnad i en hålighet som är evakuerad eller fylld med en torr atmosfär, sàsom luft eller kväve. Förpackningen är lämpligen framställd av tvâ skikt av aluminiumfolie eller ett aluminiumfolie-plastlaminat och är varmförseglad eller samman- bunden med lim länge kanten så att hàligheten är hermetiskt förseglad och innehållet i förpackningen isolerat fran den_ yttre atmosfären.

Enligt föreliggande uppfinning användes polymererna vid framställning av gjutna filmer och andra fasta kirurgiska hjälpmedel, såsom skleral-utbuktningsproteser. Vidare kan cylindriska stift, skruvar, förstärkningsplattor, etc fram- ställas av den gjutna polymeren, vilka uppviear in-vivo-ab-'K sorptionskarakteristika Beroende pà polymerene komposition och molekylvikt. I ritningsfiguren visas en skruv 11, såsom ett exempel pà ett lämpligt kirurgiskt hjälpmedel enligt uppfin- ningen.

I det föregående har belysande utföringsformer av före- liggande uppfinning beskrivits. Manga variationer och modifi- 'kationer av uppfinningen är dock möjliga. v,

Claims (5)

\3 448 206 i Patentkrav

1. Kirurgisk protcs, k ä n n e t e c k n a d av ett fast kirurgiskt hjälpmedel framställt av en absorberbar polymer upp- visande enheter med formeln: f (i n' n n ¿ I I l l --«»~--c-cn-o-c-cn-o~_ \ R L x vnri R' och R betecknar individuellt väte, metyl eller etyl, och x är en polymerisationsgrad sådan att en fiberbildande poly- mer erhålles, vilken protes är torr i en sådan utsträckning att den är väsentligen fri från fukt. Z.

2. Kirurgisk protes enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att polymeren utgöres av en homopolymer av p-dioxanon upp- visande en inre viskositet av åtminstone 0,50 i en 0,1-procentig lösning av tetrakloretan vid ZSOC.

3. Kirurgisk protes enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att polymeren utgöres av en sampolymer av minst 50 vikt- procent p-dioxanon med mindre än 50 viktprocent av åtminstone en annan monomer sampolymeriserbar därmed till en absorberbar polymer.

4. Kirurgisk protes enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att polymeren utgöres av en homopolymer av metyl-p-dioxanon med mindre än 50 viktprocent av åtminstone en annan monomer sam- polymeriserbar därmed till en absorberbar polymer.

5. Kirurgisk protes enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att polymeren utgöres av en homopolymer av dimety1-p-di- oxanon eller en sampolymer av mer än 50 viktprocent dimetyl-p- .dioxanon med mindre än 50 víktprocent av åtminstone en annan monomer sampolymeriserbar därmed till en absorberbar polymer.